專利名稱：：含有利尿劑、他汀和葉酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有利尿劑、他汀類降脂藥物和葉酸的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的耙器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：心血管疾病是人類死亡的主要原因之一，其中主要是冠心病和中風(fēng)。已經(jīng)證實的心血管疾病的主要危險因子有三個血脂異常，包括高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C);高血壓；吸煙。研究表明，8090%的冠心病患者至少有這三種危險因子中的一種。其他的危險因素還有年齡(>55歲)，男性，中風(fēng)史，周圍動脈疾病，糖尿病，蛋白尿，左心室肥大及冠心病家族史。心血管疾病的危險因子很少單獨發(fā)生，而是常常共同聯(lián)合存在于患者體內(nèi)。高血壓和血脂異常是兩種最普遍共同發(fā)生的心血管疾病危險因子，大于50%的高血壓患者伴隨有血脂異常。最近研究表明，在英國20。/。的成人患有高血壓合并血脂異常[WilliamsB，etal.EurHeartJ.2004;25:528-529]。WHO—項分析發(fā)現(xiàn)，在西歐約有30%的成人患有高血壓合并血脂異常[Tunsta11-PedoeH，etal.Pha憩coepidemiolDrugSaf.2004;13(S卯pl1):S307]?；€血壓和血清膽固醇升高可以急劇增加心血管疾病的發(fā)生率和冠心病的危險性，大量臨床研究表明，降壓藥和降脂藥的應(yīng)用可以顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。然而多數(shù)患者沒有達(dá)到令人滿意的療效[Clinicalrealityofcoronarypreventionguidelines:acomparisonofEUROASPIREIandIIinninecountries.EUROASPIREIandIIGroup.EuropeanActiononSecondaryPreventionbyInterventiontoReduceEvents-Lancet,2001;357:995-1001]，其原因之一是處方治療的堅持度問題，50%以上的患者選擇停止這類多藥丸的治療[InsullWJ.InternMed.1997;241:317-325]，這種現(xiàn)象的直接影響就是心血管疾病的發(fā)病率和死亡率升高[FlackJM，etal.EurHeartJ.1996;17(S卿lA):16-20]。因此，簡化藥方和減少藥丸負(fù)擔(dān)可以增強(qiáng)患者的堅持度。一項回顧性調(diào)査顯示，從治療的初始階段就同時給予降壓和降脂治療，而很少再相繼給予其它藥物，就可以提高患者的堅持度[ChapmanRH，etal.ArchInternMed.2005;165:1147-1152];尤其對于高危心血管疾病患者，其效果更明顯，因為他們經(jīng)常被給予多種復(fù)雜藥物以治療不同的心血管疾病危險因素。近來，固定劑量的聯(lián)合用藥被廣泛應(yīng)用。但唯一針對高血壓合并高血脂的己上市復(fù)方藥是氨氯地平與阿托伐他汀組合成的"Caduet"，臨床已經(jīng)證明，兩者的聯(lián)合應(yīng)用可以明顯降低血壓和血膽固醇水平，可使80%以上的心血管疾病患者達(dá)到目標(biāo)血壓和目標(biāo)LDL-C水平[DorvalJF，etal.AmJCardiol.2005;95:249-253]。因此，開發(fā)更多同時具有降壓和降脂作用的復(fù)方藥物對于心血管疾病的治療具有重大的臨床意義。2004年2月召開的國際高血壓學(xué)會(ISH)第20屆學(xué)術(shù)年會報道了一項在北美地區(qū)進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照短期臨床試驗AVALON研究，該研究目的是通過與氨氯地平或阿托伐他汀單藥治療比較，觀察氨氯地平(5mg/d)和阿托伐他汀(10mg/d)的聯(lián)合治療使高血壓合并血脂異常患者血壓與血脂的達(dá)標(biāo)情況；該研究納入高血壓合并血脂異常的患者847例，經(jīng)過8周治療，各組達(dá)到美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第三次報告(ATPIII)中的LDL-C控制目標(biāo)和美國高血壓防治指南JNC-6中的血壓控制目標(biāo)的患者比例分別為聯(lián)合用藥組82.1%與51.1%，氨氯地平組12.4%與54.0%，阿托伐他汀組78.2%與32.3%，安慰劑組6.6%與29.7%;在聯(lián)合用藥組中，LDL-C和血壓的同時達(dá)標(biāo)率(45.5%)顯著高于氨氯地平組(8.3%)、阿托伐他汀組(28.6%)與安慰劑組(3.5%)。另一項針對多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗，入選1220例高血壓患者(51.9。/。合并LDL-C水平異常)，基線平均血壓146.6/87.9mmHg，平均LDL-C水平為152.9mg/dl，除推薦調(diào)整生活方式外，選擇給予不同配比的氨氯地平/阿托伐他汀(5/10，5/20，5/40，5/80，10/10，10/20，10/40，and10/80mg)進(jìn)行降壓降脂治療，14周后，57.7。/。的患者同時達(dá)到LDL-C和血壓的控制目標(biāo).[Blank,-R;etal.Single-pilltherapyinthetreatmentofconcomitanthypertensionanddyslipidemia(theamlodipine/atorvastatingeministudy).JClinHypertens(Greenwich),2005;7(5):264-273]?？梢姡瑑H僅氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合對于高血壓合并血脂異常的心血管患者仍有一定局限性?；颊叩陌衅鞴贀p傷還需要進(jìn)一步控制和干預(yù)，心血管事件的預(yù)防或治療仍未得到臨床數(shù)據(jù)的驗證[Wilson,etal.Amlodipine/Atorvastatin(Caduet)forPreventingHeartDisease.AmericanFamilyPhysician,2006;73(6):1067-1068]。由于治療患有心血管疾病病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險，因此，開發(fā)一種具有靶器官保護(hù)作用和降低心腦血管事件危險性的降壓降脂藥物組合物對于心血管疾病的治療具有重大的臨床意義。冊o和我國高血壓治療指南推薦的一線抗高血壓藥物分別是利尿劑、e-腎上腺素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑，或者由上述藥物組成的固定劑量的復(fù)方降壓制劑。早在1978年，利尿劑即被世界衛(wèi)生組織列為一線降壓藥，常單獨應(yīng)用于治療輕、中度高血壓。在一項大規(guī)模降壓降脂預(yù)防心臟病發(fā)作的研究(ALLHAT)中，共有33000高血壓病人，病人至少有另一個心血管危險因子。研究三種降壓藥物(氨氯地平、賴諾普利與多沙唑嗪)的防止心臟病發(fā)作的療效，與一種噻嗪類利尿藥氯噻酮作比效。多沙唑嗪這一組提早結(jié)束，因為該組的心血管事件較氯噻酮組明顯增多。整個研究平均追訪4.9年，以致死與非致死性心梗做為觀察終點，發(fā)現(xiàn)氨氯地平與賴諾普利組的終點發(fā)生率沒有區(qū)別；心衰在氨氯地平組較多；總的心血管事件在賴諾普利組較多。結(jié)論噻嗪類利尿藥劑不比任何其他價格昂貴的藥物降壓效果差。任何聯(lián)合用藥降壓都是應(yīng)當(dāng)首選噻嗪類利尿藥作為聯(lián)合用藥之一。美國高血壓防治指南JNC-7中，強(qiáng)化了噻嗪類利尿劑作為抗高血壓一線治療藥物的重要地位，在6項強(qiáng)適應(yīng)癥中有4項(心力衰竭、冠心病高危、糖尿病和預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā))列有噻嗪類利尿劑；并且從成本一效益角度分析，噻嗪類利尿劑列為最值得選擇的抗高血壓藥物。現(xiàn)有的降脂藥物主要包括3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)類、苯氧芳酸類和煙酸類降脂藥物。他汀類降脂藥物是肝臟合成膽固醇的限素酶羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的總稱，不僅能有效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，還能輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及冠心病和腦中風(fēng)的防治。目前國內(nèi)外常用的他汀類降脂藥物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin),匹伐他汀(pit認(rèn)statin)，普伐他汀(pravastatin),洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fl畫tin)等。臨床和現(xiàn)有研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)利尿劑、他汀類降脂藥物和葉酸聯(lián)用的報道，基于以上多方面考慮，我們對利尿劑、他汀類降脂藥物和葉酸的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了研究，取得了令人滿意的結(jié)果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有靶器官保護(hù)作用和降低心腦血管事件危險性的降壓降脂藥物組合物。本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的耙器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的利尿劑；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物；(3)藥用劑量的葉酸類化合物；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。上述藥用劑量的利尿劑選自氫氯噻嗪、n引噠帕胺、依普利酮、或螺內(nèi)酯中的一種，含量為2.550mg。上述藥用劑量的他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fl謹(jǐn)statin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(羅蘇伐他汀rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)、或西立伐他汀(cerivastatin)中的——禾中。上述藥用劑量的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪，含量為12.525mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選0.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪，含量為12.525mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪，含量為12.525mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0rag。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為吲噠帕胺，含量為2.55mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.Omg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為吲噠帕胺，含量為2.55mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為吲噠帕胺，含量為2.55mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選0.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為螺內(nèi)酯，含量為2080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080rag;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為O.2~1.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為螺內(nèi)酯，含量為2080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的利尿劑為螺內(nèi)酯，含量為2080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.Omg。我們運用本發(fā)明提供的藥物組合物對高血壓伴血脂異常治療的研究過程中，著重針對靶器官保護(hù)和降低心腦血管事件危險性方面。高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害，包括左室肥厚、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、或高血壓眼底病變。當(dāng)上述這些靶器官損害仍不能給予有效控制，則發(fā)展成為更嚴(yán)重的后果，即心腦血管事件的發(fā)生，心腦血管事件包括心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腦梗塞、或腦出血，其中腦梗塞和腦出血合稱腦卒中。因此，治療高血壓伴血脂異常病人的主要目的是最大限度地降低心腦血管病的死亡和病殘的總危險，耙器官保護(hù)與降壓并舉，是高血壓伴血脂異常治療的核心。研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物不僅具有降壓降脂作用還具有靶器官保護(hù)作用；當(dāng)將利尿劑、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降壓，且其協(xié)同作用強(qiáng)于僅應(yīng)用利尿劑/葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強(qiáng)于單用利尿劑，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)將利尿劑、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降脂，且其協(xié)同作用強(qiáng)于僅應(yīng)用他汀類降脂藥物/葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強(qiáng)于單用他汀類降脂藥物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)將利尿劑、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，還能協(xié)同增強(qiáng)耙器官保護(hù)作用，且其協(xié)同作用強(qiáng)于僅應(yīng)用利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強(qiáng)于單用葉酸類化合物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步，在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將利尿劑、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降低心腦血管事件危險性，且作用強(qiáng)于僅應(yīng)用利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強(qiáng)于單用葉酸類化合物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的利尿劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途。高血壓伴血脂異常引起的耙器官損害，是指由于高血壓和/或血脂異常引起的心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害，包括腦卒中、動脈粥樣硬化、冠心病、左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心功能減退、良性小動脈性腎硬化癥、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟停、腎功能減退、惡性小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病、視網(wǎng)膜動脈硬化或高血壓眼底病變。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。其中降低心腦血管事件危險性是指降低腦卒中、急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟?；蚬谛牟「呶５陌l(fā)生率。本發(fā)明提供的藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。本發(fā)明提供的藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型，其中優(yōu)選片劑、膠囊或顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物也可以是指含有兩個或三個獨立藥物的藥盒。當(dāng)"藥物組合物"是指含有兩個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書。"組合藥盒"更適用于個體化用藥；第一個藥物中含有利尿劑和他汀類降脂藥物，第二個藥物中含有葉酸類化合物。當(dāng)"藥物組合物"是指含有三個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書；第一個藥物中含有利尿劑，第二個藥物中含有他汀類降脂藥物，第三個藥物中含有葉酸類化合物。該藥盒中的兩個或三個獨立的藥物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用。研究表明藥用劑量的利尿劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物對內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用和抗脂質(zhì)過氧化作用，且效果優(yōu)于利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)；在靶器官腎臟的功能保護(hù)方面，本發(fā)明提供的藥物組合物的效果顯著強(qiáng)于利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在靶器官心臟方面，心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)分別代表心肌纖維化病變的兩種主要形式——間質(zhì)纖維化和血管周圍纖維化的病變程度，是衡量心臟重構(gòu)的主要指標(biāo)，而心臟重構(gòu)的程度又是體現(xiàn)心臟功能的基礎(chǔ)，如膠原含量增加可增強(qiáng)室壁的僵硬度，降低心室順應(yīng)性致心室舒張功能不全，研究表明本發(fā)明提供的藥物組合物應(yīng)用在保護(hù)心功能方面具有明顯協(xié)同作用，且優(yōu)于利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在靶器官腎臟方面，本發(fā)明提供的藥物組合物的療效同樣好于利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在血管方面，本發(fā)明的三聯(lián)應(yīng)用也具有協(xié)同作用，主動脈壁斑塊面積的降低效果強(qiáng)于上述二聯(lián)用藥。血壓與心血管事件危險的關(guān)系是連續(xù)的，一致的，且獨立于其它危險因素，血壓越高，發(fā)生腦卒中、心力衰竭、心肌梗死和腎病的危險就越大；血脂異常也具有這類相似的特征。因此降低心腦血管事件危險性，對于高血壓伴血脂異常的治療具有重要臨床意義。"心腦血管事件危險性"與上述靶器官損害等疾病的治療是有區(qū)別的。所謂"心腦血管事件危險性"是指一個患者個體相對于整個人群的發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險。近十多年，在心腦血管疾病研究領(lǐng)域，"降低心腦血管事件危險性"愈來愈成為衡量藥物療效或治療方案的主要指標(biāo)，國際上一些大型臨床試驗都是選擇這類指標(biāo)作為臨床終點的。本發(fā)明提供的藥用劑量的利尿劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在降低腦卒中發(fā)生率方面具有明顯協(xié)同作用，且其效果顯著強(qiáng)于利尿劑/他汀類降脂藥物二聯(lián)應(yīng)用的效果?？梢姡景l(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于協(xié)同保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能作用、協(xié)同抗氧化作用、協(xié)同保護(hù)心腎功能、協(xié)同預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化斑塊形成作用、協(xié)同降低腦卒中發(fā)生率，而且在上述這些藥理作用中，本發(fā)明提供的藥物組合物效果均優(yōu)于僅含利尿劑和他汀類降脂藥物的二聯(lián)藥物組合物。因此，對于現(xiàn)有技術(shù)有顯著的改善意義。鑒于上述協(xié)同功效在臨床中的有益作用，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的利尿劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物及藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常、高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害或高血壓伴血脂異常相關(guān)疾病的藥物中的用途；本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件危險性的藥物中的用途。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，藥理作用的實驗支持詳見以下具體實施方式。具體實施例方式實施例1:氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護(hù)作用l.制備復(fù)合模型動物SD大鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)5天后開始試驗。進(jìn)行二腎一夾手術(shù)，制備2K1C高血壓模型動物。飼養(yǎng)6周后，測定大鼠血壓(測定三次取平均值)，如血壓〉140mraHg視為模型成功，模型組丌始每日灌胃脂肪乳(膽固醇10g，丙二醇20ml，膽鹽2g，吐溫-8020ml，丙基硫氧嘧啶lg，花生油20ml，蔗糖20g,溶解后加蒸餾水至200ml)10ml/kg及自由飲水(含1%蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后復(fù)測一次血壓)將大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，離心10分鐘，分離血漿，測定TC(總膽固醇)及TG(甘油三酯)。于上述模型動物中選取高血壓伴血脂異常動物進(jìn)行分組給藥，給藥時間16周。2.觀察指標(biāo)2.1血壓給藥前及給藥8周，16周各測定一次血壓，觀察用藥對2K1C高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。2.2血糖及血脂給藥結(jié)束后，取血以生化法測定血槳膽固醇(用試劑盒測定)及血糖水平。2.3內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能同上取血，血清NO、ET-1、S0D、MDA水平生化法測定。2.4心腎功能心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量=羥脯氨酸含量X7.46，換算成膠原蛋白含量。腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100um的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。2.5動脈粥樣硬化斑塊面積采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用滅士s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10.O統(tǒng)計軟件包，兩組間比較采用t檢驗。3.實驗結(jié)果3.1氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血壓的影響模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高(PO.01);給藥前除正常對照組外，其他各組血壓水平無差異，給藥后各給藥組與模型組比較，氫氯噻嗪單方組，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明顯；氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表l。表1氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠收縮壓(刪Hg)的影響(滅土SDn)組別齊糧(mg/kg)給藥前8周16周對照組一119.4±27,2120.1±25.9U4.7±25.7(20)(20)(20)模型組一161.8士24.3'"168.2土29.5"173.6土24.8"(20)(18)(15)氫氯噻嗪1,25161.4±27.2'''136.9±28.6A136.5±29.1A(20)(19)(18)阿托伐他汀1162.7±24.6'"157.1±25.4154.2±27.6(20)(19)(18)氫氯噻嗉+阿托伐他汀1.25+1跳3士23.8'"124.8±27.4、124.1±27.6A@$(20)(19)(19)氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸1.25+1+0.08158.7±28.9*''117.1i29.6AA@$*117.9±24.8AA@$#(20)(20)(19)注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，▲P<0.05,"'P<0.01;與氫氯噻嗪單方組比較，@P<0.05:與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.2氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠對血糖及血脂的影響模型組與正常組大鼠比較，血糖及血脂均明顯升高(PO.01);給藥后各給藥組與模型組比較，阿托伐他汀單方組，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效下降，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降脂作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或O.Ol)。詳見表2。表2氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血糖及血脂的影響g土SD)組別劑量(mg/kg)NGLU(mmol/UrC(mmol/L)TG(mmoI/L)對照組—204.4±1.21.48±0.360.77±0.12模型組一158,2±2.1*8.43士2.03"2.17士0.51"氫氯噻嗪1.25187.4±2.58.19±1.331.91±0,31阿托伐他汀1187.2±2.04.62士1.5]"1.44±0.29A氫氯噻嗪+阿托伐他汀1.25+1195.4±1.2A4.38±1.17"@1.41±0.3"@氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸1.25+1+0,08194.2±1.9A@S3.10±2.15"s*0.92±0.27"@s#注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，"P<0.01:與氫氯噻嗪單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.3氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能影響模型組與正常組大鼠比較，ET-1及MDA水平明顯升高，N0及S0D水平則明顯降低(P<0.01);各給藥組與模型組比較，氫氯噻嗪單方組，阿托伐他汀單方組，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組相關(guān)指標(biāo)水平均可有效調(diào)節(jié)，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組調(diào)節(jié)作用較單方組作用更為明顯；氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或0.01)。詳見表3。表3氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與對照組比較，—PO.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，"PO.01;與氫氯噻嗪單方組比較，@P<0.05,@@PO.01;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.05,3.4氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對心腎功能的影響模型組與正常組大鼠比較，膠原蛋白含量，尿蛋白含量及24h、-微球蛋白均明顯升高，清除率明顯下降(PO.Ol);給藥后阿托伐他汀單方組，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組心腎功能均可有效得以調(diào)節(jié)，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；氫氯噻嗪+阿托伐他汀十葉酸(1.25+1.0十0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表4。表4氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠心腎功能的影響^土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與對照組比較，—P<0.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，"P<0.01;與氫氯噻嗪單方組比較，@P<0.05,@@P<0.01;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.5氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對動脈粥樣硬化斑塊面積的影響模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高(P<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，阿托伐他汀單方組，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效減小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，氫氯噻嗪+阿托伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表5。表5氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠動脈粥樣硬化斑塊面積的影響組別劑量(mg/kg)N主動脈壁斑塊面積(%)對照組—200模型組1510.2±4.2**一氫氯噻嗪1.25188.1±2.8"阿托伐他汀1184.2±2.8"氫氯噻嗪+阿托伐他汀1.25+1193.9±3.0",氫氯噻嗪+阿托伐他汀+葉酸1.25+1+0.08192.2±2.9",注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，"PO.01;與氫氯噻嗪單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。實施例2:吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護(hù)作用1.制備復(fù)合模型動物SD大鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)5天后開始試驗。進(jìn)行二腎一夾手術(shù)，制備2K1C高血壓模型動物。飼養(yǎng)6周后，測定大鼠血壓(測定三次取平均值)，如血壓〉140mmHg視為模型成功，模型組開始每日灌胃脂肪乳(膽固醇10g，丙二醇20ml，膽鹽2g，吐溫-8020ral，丙基硫氧嘧啶lg，花生油20ml,蔗糖20g,溶解后加蒸餾水至200ml)10ml/kg及自由飲水(含1%蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后復(fù)測一次血壓)將大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，離心10分鐘，分離血漿，測定TC(總膽固醇)及TG(甘油三酯)。于上述模型動物中選取高血壓伴血脂異常動物進(jìn)行分組給藥，給藥時間16周。2.觀察指標(biāo)2.1血壓給藥前及給藥8周，16周各測定一次血壓，觀察用藥對2K1C高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。.2.2血糖及血脂給藥結(jié)束后，取血以生化法測定血漿膽固醇(用試劑盒測定)及血糖水平。2.3內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能同上取血，血清NO、ET-1、S0D、MDA水平生化法測定。2.4心腎功能心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量二羥脯氨酸含量X7.46，換算成膠原蛋白含量。腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管后，用1(P/。的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中同定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100ym的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。2.5動脈粥樣硬化斑塊面積采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用S土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10.0統(tǒng)計軟f^包，兩組間比較采用t檢驗。3.實驗結(jié)果3.1吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血壓的影響模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高(PO.01);給藥前除正常對照組外，其他各組血壓水平無差異，給藥后各給藥組與模型組比較，吲噠帕胺單方組，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明顯；吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)二聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表6。表6吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠收縮壓(mmHg)的影響(I士SDn)組別齊慢(mg/kg)給藥前8周16周對照組—118.1±25.4120.4±25.6124.8±25.1(20)(20)(20)模型組—162.9±24.廣166.4士29.1"170.1±24.1"(20)(18)(15)吲噠帕胺0.25159.8士27.4"130.1土28.7"130.4土29.9"(20)(19)(18)辛伐他汀1163.8士26.2"167.3±25,8174.1±27.5(20)(19)(18)吲噠帕胺+辛伐他汀0.25+1159.4±23.1**126.1±27.2",125.4±24.8"@s(20)(19)(19)吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸0.25+1+0.08162.1±28.2"118.2土29.7",117.1±24.2AA@$*(20)(20)(19)注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，"PO.01;與吲噠帕胺單方組比較，@P<0.05;與辛伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.2吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠對血糖及血脂的影響模型組與正常組大鼠比較，血糖及血脂均明顯升高(P<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，辛伐他汀單方組，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效下降，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降脂作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05)。詳見表7。表7n引貼帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血糖及血脂的影響(玄土SD)組別劑量(mg/kg)NGLU(咖ol/L)TC(咖ol/L)TG(咖ol/L)對照組—204.42±1.231.49±0.310.71±0.25模型組一158.21士2.14'8.53士2.06"1.92±0.53**吲噠帕胺1.25187.45±2.517.19±1.351.79±0.33辛伐他汀1187.72士2.08'3.65±1.57AA1.14±0.27A噴晚帕胺+辛伐他汀1.25+1195.44士1.28一3.31±1.13"@1.01±0.36"@吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸1.25+1+0.08194.22±1.97A@I*0.81士0.22",注與對照組比較，'P<0.05，—PO.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05,"P<0.01;與吲噠帕胺單方組比較，@P<0.05;與辛伐他汀單方組比較，SP<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.3吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能影響模型組與正常組大鼠比較，ET-1及MDA水平明顯升高，N0及S0D水平則明顯降低(p<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，辛伐他汀單方組，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組相關(guān)指標(biāo)水平均可有效調(diào)整，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p〈0.05或0.01)。詳見表8。表8吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能的影響(哭=tSD)組別劑量(mg/kg)NNO(mmol/L)ET(pg/L)SOD(NkU/L)MDA(umol/L)對照組—20110.4±35.7135.4±30.1211.4±39.50.52±0.14模型組—1538.7±18.8*'256.2±55.廣104.1±28.9**2.48±0.62'*吲噠帕胺1.251863.8±20.9AA173.2士28.6"125.6±28.6A1.21土0,184辛伐他汀11879.4±25.7"162.1±29.8AA157.1±30.2AU1±0.21An引噠帕胺+辛伐他汀1.25+11980.4±27.2"@150.1±31.8"@176.1±28.6"鵬$1.00±0.17A@n引噠帕胺+辛伐他汀+葉酸1.25+1+0.081992.1±12.1"卿*134.1±38.1"鵬*1%.8±38.4"鵬$*0.82±0.21"@s*注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，APO.05，"P<0.01;與吲噠帕胺單方組比較，P<0.05,@@P<0.01:與辛伐他汀單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.05,3.4吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對心腎功能的影響模型組與正常組大鼠比較，膠原蛋白含量，尿蛋白含量及24hc:「微球蛋白均明顯升高，清除率明顯下降(PO.01);給藥后n引噠帕胺單方組，辛伐他汀單方組，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組心腎功能均可有效得以調(diào)節(jié)，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；吲噠帕胺十辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或0.01)。詳見表9。表9卩引噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠心腎功能的影響(^士SD)組別劑fi:(呢/'kg)N膠原蛋白(mg/g)尿蛋白(mg)Ccr(ml/min)24ha廠微球蛋對照組—202.94±0.6丄15.2±5.80.452±0.15921.2±6.8模型組—157.32±1.41"96.9士31.6"0.128±0.032**98.4±23.1"吲噠帕胺1.25186.34±L5775.7±18.8A0.251±0.028"73.3土19.2"辛伐他汀1185.29±0.68A74.3±12.3A0.283±0.055"74.8±19.6"吲噠帕胺十辛伐他汀1.25+1194.IO土O.56"《58.5±14.2AAW0.298±0.039"@s55.8±12.3"M吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸1,25+1+0.08193.74±0.62則*33.6±12.l"e$*0.362±0.107"砂*30.9±18.0"ew注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，卞<0.05,"PO.01:與吲噠帕胺單方組比較，@P<0.05;與辛伐他汀單方組比較，SP<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.5吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對粥樣動脈粥樣硬化粥樣斑塊面積的影響模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高(PO.01);給藥后各給藥組與模型組比較，辛伐他汀單方組，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效減小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，吲噠帕胺+辛伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05)。詳見表IO。表10吲噠帕胺+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠動脈粥樣硬化斑塊面積的影響(i±SD)組別劑量(mg/kg)N主動脈壁斑塊面積(％)對照組——200模型組1513.6±3.8"—p引噠帕胺1.251811.2±3.8辛伐他汀118fi.7±3.6"吲噠帕胺+辛伐他汀1.25+1194.2±1-8",噴噠帕胺+辛伐他汀+葉酸1.25+1+0.08192.2±0.9",1注與對照組比較，"P<0.01:給藥組與模型組比較，"PO.01;與B引噠帕胺單方組比較，@@P<0.01;與辛伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，*P<0.05。實施例3:螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護(hù)作用1.制備復(fù)合模型動物SD大鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)5天后開始試驗。進(jìn)行二腎一夾手術(shù)，制備2K1C高血壓模型動物。飼養(yǎng)6周后，測定大鼠血壓(測定三次取平均值)，如血壓〉140mmHg視為模型成功，模型組開始每日灌胃脂肪乳(膽固醇10g，丙二醇20ml，膽鹽2g，吐溫-8020ml，丙基硫氧嘧啶lg，花生油20ml，蔗糖20g，溶解后加蒸餾水至200ml)10ml/kg及自由飲水(含1%蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后復(fù)測一次血壓)將大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，離心10分鐘，分離血漿，測定TC(總膽固醇)及TG(甘油三酯)。于上述模型動物中選取高血壓伴血脂異常動物進(jìn)行分組給藥，給藥時間16周。2.觀察指標(biāo)2.1血壓給藥前及給藥8周，16周各測定一次血壓，觀察用藥對2K1C高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。2.2血糖及血脂給藥結(jié)束后，取血以生化法測定血漿膽固醇(用試劑盒測定)及血糖水平。2.3內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能同上取血，血清NO、ET-1、SOD、MDA水平生化法測定。2.4心腎功能心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量=羥脯氨酸含量X7.46，換算成膠原蛋白含量。腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100um的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。2.5動脈粥樣硬化斑塊面積采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用叉士s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10.O統(tǒng)計軟件包，兩組間比較采用t檢驗。3.實驗結(jié)果3.1螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血壓的影響模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高(PO.01);給藥前除正常對照組外，其他各組血壓水平無差異，給藥后各給藥組與模型組比較，螺內(nèi)酯單方組，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明顯；螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸(2+0.4+0.08mg/kg)三聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p《.05或0.01)。詳見表ll。表11螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠_收縮壓(腿Hg)的影響(f士SDn)_組別劑量(mg/k對照組一模型組一螺內(nèi)酯2匹伐他汀0.4螺內(nèi)酯十匹伐他汀2+0.4螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸2+0.4+0.08注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，*P<0.05，"P<0.01;與螺內(nèi)酯單方組比較，@P<0.05;與匹伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.2螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠對血糖及血脂的影響模型組與正常組大鼠比較，血糖及血脂均明顯升高(P<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效下降，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降脂作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表12。給藥前8周16周123,4±27.8121.1±25.2119.7±25.9(20)(20)(20)172.8±24.4**169.2±29.1"173.2土27,8"(20)(18)(15)170.4士27.9"136.7±22.6A136.6±29.8A(20)(19)(18)170.7士24.7"158.1±25.1164.3±27.1(20)(19)(18)172,3土23.1"124.2±22.4A@$124.3±27.9A@S(20)(19)(19)168.7士28.2"116.1±29.8AA@M117.0±24.1AA@$*(20)(20)(19)組別劑量(mg/kg)NGLU(,1/L)TC(腸1/L)TG(mmol/L)對照組—畫204.82±1.331,82±0.330.52±0.22模型組158.34±2.15*10.43±2.24**2.42±0.67"螺內(nèi)酯2187.34±2.5610.19±1.311.52±0.44A匹伐他汀0.4187.28±2.206.55±1.03A1.41±0.32A螺內(nèi)酯+匹伐他汀2+0.495.45±1.27A@4.38士1.17"1.38±0.30A螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸2+0.4+0.08194.52±1.98A@W3.13土1.15"砂■*0.92±0.27"劍*注與對照組比較，—PO.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01;與螺內(nèi)酯單方組比較，@P<0.05;與匹伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.3螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能影響模型組與正常組大鼠比較，ET-1及MDA水平明顯升高，NO及SOD水平則明顯降低(p<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組及二聯(lián)組相關(guān)指標(biāo)水平均可有效調(diào)整，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸a.25+i.0+0.08呢/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p〈0.05或0.01)。詳見表13。表13螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化功能的影響(X士SD)組別劑量(mg/kg)NNO(mmol/L)ET-1(pg/L)SOD(NkU/L)MDA(umol/L)對照組—20119.2±35.3135.8±30.2182.3±39.70.52±0.16模型組一1542.3±18.6"287.2土51.5"94.3士2S.廣2.88土0.73"螺內(nèi)酯1866.8±20.14A218.2±28.6"122.7±21.2"1.32±0.25A匹伐他汀(J.41879.1±25.3"179.3士28.5"133.4土30.7"U6士0.28"螺內(nèi)酯+匹伐他汀2+0.41982.6±28.1"@150.4±31.2"@156.1±28.7*鵬0.94±0.12"@螺內(nèi)酯+匹伐他汀2+0.4+0.081993,8±12.7"@$*137.2土29.8"通豬178.6±34.5"鵬$$*0.74±0.25AA@W+葉酸注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，'P《0.05，""PO.01;與螺內(nèi)酷單方組比較，@P<0.05,@@P<0.05;.與匹伐他汀單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.05,3.4螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對心腎功能的影響模型組與正常組大鼠比較，膠原蛋白含量，尿蛋白含量及24ha,-微球蛋白均明顯升高，清除率明顯下降(PO.Ol);給藥后匹伐他汀單方組，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組心腎功能均可有效得以調(diào)節(jié)，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸(1.25+l.(K0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或O.Ol)。詳見表14。表14螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠心腎功能的影響(又土SD)組別〔mg/kg)N膠原蛋白(mg/g)尿蛋白(mg)Ccr(ml/min)24ha,-微球蛋白(ug)對照組模型組螺內(nèi)酯202.98±0.84157.23±1.38"186.55±0.58A18.32±4,3296.41±31.51"65.57±18.24A0.48±0.120.12±0.04"0.26±0.02A21.72±6.3198.73±33.12**63.13±19.4A20185.24±0.71A54.32±12.18"0.28±0.05AM.18±19.0*2+0.4194.01±0.58"卿48.55±14.82*i@s0.31±0.03"55.82±12."匹伐他汀0.4螺內(nèi)酯+.匹伐他汀螺內(nèi)H旨+匹伐他汀2+0.4+0.08193.12±0.61"@砂*31.L8±8.93**@w+葉酸"0.43±0.06"@$*30.94士18.03"@M注與對照組比較，"P<0.01:給藥組與模型組比較，'PO.05,iAP<0.01;與螺內(nèi)酷爭方組比較，PO.05;與匹伐他汀單方組比較，*P<0.05;與復(fù)方組比較，*P<0.05。3.5螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對粥樣動脈粥樣硬化粥樣斑塊面積的影響模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高(PO.01);給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效減小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，螺內(nèi)酯+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作.用更為明顯；螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或G.01)。詳見表15。表15螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠動脈粥樣硬化斑塊面積的影響^±SDn)組別劑量(呢/kg)N主動脈壁斑塊而積oo對照組—2001510,8±3.6"模型組—螺內(nèi)酯2187.2±2.1"匹伐z也汀0.4185.4±1.3"螺內(nèi)酯+匹伐他汀2+0.4193.9±1.0"鵬螺內(nèi)酯+匹伐他汀+葉酸2+0.4+0.08192.2±0.9"斜*.注與對照組比較，—PO.01;給藥組與模型組比較，"PO.01;與螺內(nèi)酯單方組比較，袋PO.05;與匹伐他汀單方組比較，豕P(0.05:與復(fù)方組比較，*P<0.05。實施例4:氫氯噻嗪12.5mg,/阿托伐他汀10.0rag/葉酸0.2mg片的制備處方12.5g10.0g。.2g20.0g150.0g阿托伐他汀葉酸羧甲基淀粉鈉磷酸氫鈣10%聚維酮水溶液硬脂酸鎂1%制成1000片制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取氫氯噻嗪12.5g、阿托伐他汀10g和葉酸0.2g按照等量遞增法混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g，按照等量遞增法均勻混合，將葉酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中，加入粘合劑適量制軟材，30目制粒，4045'C千燥3h;30目整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后，壓片，包裝。制備過程中注意避光，成品檢驗合格后，鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10rag、葉酸0.2tiig。實施例510:不同含量配比的氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表16所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例11:氫氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.0呢/亞葉酸l丐0.4mg片的制備實施例12:氫氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀i0.0呢/左旋亞葉酸鈣0.2mg片的制備實施例1112的制備方法與實施例4相同，按照表16所示配方獲得的顆粒制成片劑。表16實施例515片劑配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例5制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例6制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5rag、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8rag。實施例7制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸l.Omg。實施例8制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例9制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例10制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25nig、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例11制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10rag、亞葉酸鈣0.4rag。實施例12制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、左旋亞葉酸鈣0.2mg。實施例]319:不同含量配比的氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表17所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例20:氫氯噻嗪12.5mg/辛伐他汀10.Omg/亞葉酸鈣0.4mg片的制備實施例21:氫氯噻嗪12.5mg/辛伐他汀10.Omg/左旋亞葉酸鈣0.2mg片的制備實施例2021的制備方法與實施例4相同，按照表17所示配方獲得的顆粒制成片劑。表17實施例1321片劑配方組成組.分實施例13實施例14實施例15實施例16實施例17實施例18實施例19實施例20實施例21氫氯噻嗪12.5g12.5g12.5g12.5g25g25g2512.5g12.5g辛伐他汀5g10g10g10g20g10g2010g10g葉酸類化合物葉酸0,4g0,0.4g0.8g0.4g0.40.8//亞葉酸鈣///////0.4g/左旋亞葉酸鈣//,/////0.羧甲基淀粉鈉202020204040402020磷酸氫鈣10015015015018015018015015010%聚維酮水溶液適量適量適量適量適量適量適量適量適量硬脂酸鎂1%1%1%1%1%1%1%1%1%實施例13制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例14制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例15制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例16制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.8mg。'實施例17制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀2320mg、葉酸0.4mg。實施例18制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例19制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25rag、辛伐他汀20mg、葉酸0.8mg。實施例20制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、亞葉酸鈣O.4mg。實施例21制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、左旋亞葉酸鈣0.2mg。實施例2226:不同含量配比的氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表18所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例27:氫氯噻嗪12.5mg/匹伐他汀1.Omg/亞葉酸鈣0.4mg片的制備實施例28:氫氯噻嗪12.5呢/匹伐他汀2.Omg/左旋亞葉酸鈣0.2rag片的制備實施例2728的制備方法與實施例4相同，按照表18所示配方獲得的顆粒制成片劑。表18實施例2228片劑配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例22制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.4mg。實施例23制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.8mg。實施例24制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。實施例25制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25mg、匹伐他汀lrag、葉酸0.4mg。實施例26制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸片劑中每片含氫氯噻嗪25mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例27制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀lmg、亞葉酸鈣O.4mg。實施例28制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氫氯噻嗪1.2.5mg、匹伐他汀2mg、左旋亞葉酸鈣0.2mg。實施例2933:不同含量配比的吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表19所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例3438:不同含量配比的吲噠帕胺辛伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表19所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例3943:不同含量配比的d引噠帕胺匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表19所示配方獲得的顆粒制成片劑。表19實施例2943片劑配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例29制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.2mg。實施例30制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5rag、阿托伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例31制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例32制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例33制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例34制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀5mg、葉酸O.4mg。實施例35制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5rng、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例36制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例37制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例38制成的復(fù)方B引噠帕胺辛伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例39制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.2mg。實施例40制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例41制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸片劑中每片含d引噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8mg。實施例42制成的復(fù)方H引噠帕胺匹伐他汀葉酸片劑中每片含B引噠帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。實施例43制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸片劑中每片含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.8mg。'實施例4452:不同含量配比的螺內(nèi)酯阿托伐他汀/辛伐他汀/匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表20所示配方獲得的顆粒制成片劑。表20實施例4452片劑配方組成螺內(nèi)酯阿托伐他汀辛伐他汀匹伐他汀葉酸羧甲基淀粉鈉磷酸氫鈣10%聚維酮水溶液硬脂酸鎂實施例4420g5g//0.4g20180適量1%26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例44制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例45制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20nig、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例46制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例47制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例48制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例49制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例50制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例51制成的復(fù)方螺內(nèi)酯匹伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例52制成的復(fù)方螺內(nèi)酯匹伐他汀葉酸片劑中每片含螺內(nèi)酯20mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例53:氫氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.Omg/葉酸0.2mg膠囊的制備處方氫氯噻嗪12.5g阿托伐他汀10.Og葉酸0.2g淀粉60.Og微晶纖維素20.0g羧甲基淀粉鈉20.0g5%聚維酮k-30水溶液適量lMi更脂酸鎂__制成1000粒制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取氫氯噻嗪12.5g、阿托伐他汀10g、葉酸0.2g按照等量遞增法混合均勻，加入60g淀粉、20g微晶纖維素、20g羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用5《聚維酮k-30水溶液制成軟材，20目篩制粒，6CTC干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%,將干燥后的顆粒與處方量的1%硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測，測定含量，裝入空心膠囊，即得1000粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方膠囊中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例5495:制備不同含量配比的利尿劑+他汀類降脂藥物+葉酸類化合物膠囊制備方法與實施例53相同，按照表21所示配方獲得的顆粒制成膠囊劑。表21實施例5495膠囊劑配方組成(單位克)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例74—/一2.5一/一10/—一廠0.8401515一麗一一1%一實施例75/2.5/20//0.4502020適量1%實施例762.5/40//0.4803020適量1%實施例77/2.5//50.4301515適量1%實施例78,/2.5//100.2401515適量1%實施例79,/2.5/,/100.4401515適量線實施例80/2.5//100.8401515適量1%實施例81/2.5//20/0.4501515適量1%實施例822.5/,//10.2201515適呈1%實施例83/2.5/,//10.4201515適量1%實施例M/2.5/,//10.82015]5適量1%實施例85/2.5//z20.4201515適量1%實施例86/2.5.///20.8201515適量1%實施例87//205//0.4502015適量1%實施例88//2010//0.4602020適量1%實施例89//2010//0.860加20適量1%實施例90//2020//0.4802020適量1%實施例91//20/5/0.4502020適量1%實施例92//20/10/0.4602020適量1%實施例93//20/20/0.4802020適量1%實施例94//20//10.4502020適量1%實施例95//20//20.4502020適量1%實施例54制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例55制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例56制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸1.0mg。實施例57制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5rag、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例58制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、阿托伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例59制成的復(fù)方氫氯噻嗪阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。'實施例60制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。29實施例61制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.2mg。實施例62制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例63制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例64制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例65制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4rag。實施例66制成的復(fù)方氫氯噻嗪辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、辛伐他汀20mg、葉酸O.8tng。實施例67制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀lrag、葉酸O.4mg。實施例68制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8mg。實施例69制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例70制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例71制成的復(fù)方氫氯噻嗪匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氫氯噻嗪25mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。實施例72制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例73制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含tl引噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例74制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8tng。實施例75制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例76制成的復(fù)方吲噠帕胺阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、阿托伐他汀40mg、葉酸0.4mg。實施例77制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀5mg、葉酸O.4mg。實施例78制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例79制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀10rag、葉酸O.4mg。實施例80制成的復(fù)方吲噠帕胺辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含B引噠帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例81制成的復(fù)方ti引噠帕胺辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、辛伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例82制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含P引噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.2mg。實施例83制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.4mg。實施例84制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8mg。實施例85制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含吲噠帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。實施例86制成的復(fù)方吲噠帕胺匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含噴噠帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、葉酸().8mg。實施例87制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例88制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例89制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例90制成的復(fù)方螺內(nèi)酯阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例91制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯加mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例92制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例93制成的復(fù)方螺內(nèi)酯辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4呢。實施例94制成的復(fù)方螺內(nèi)酯匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例95制成的復(fù)方螺內(nèi)酯匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含螺內(nèi)酯20mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的利尿劑；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物；(3)藥用劑量的葉酸類化合物；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體；其中，所述利尿劑選自氫氯噻嗪、吲噠帕胺、依普利酮、或螺內(nèi)酯中的一種；所述他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀、或西立伐他汀中的一種；所述藥用劑量的葉酸類化合物選自葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述利尿劑選自氫氯噻嗪、吲噠帕胺、或螺內(nèi)酯中的一種，其中氫氯噻嗪含量為12.525mg、吲噠帕胺含量為2.55mg、螺內(nèi)酯含量為2080mg;所述他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀中的一種，其中阿托伐他汀含量為1080mg、辛伐他汀含量為540mg、匹伐他汀含量為l4mg;所述藥用劑量的葉酸類化合物選自葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.Omg。3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪，含量為12.525mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.0mg。4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪，含量為12.525mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.0mg。5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的利尿劑為吲噠帕胺，含量為2.55mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.0mg。6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的利尿劑為吲噠帕胺，含量為2.55mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為O.21.0mg。7.權(quán)利要求16中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。8.權(quán)利要求17中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途。9.權(quán)利要求17中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途。10.權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害是腦卒中。11.權(quán)利要求17中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低低腦卒中的發(fā)生率的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有利尿劑、他汀類降脂藥物和葉酸類化合物的藥物組合物。該藥物組合物包含藥用劑量的利尿劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物、藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。文檔編號A61P9/12GK101590239SQ20081011422公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者徐希平,王文艷,陳光亮,陳明俠申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司