本發(fā)明屬于藥物化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】

嘧啶-5-甲醇的精制方法。

背景技術(shù)：

瑞舒伐他汀鈣（Rosuvastatin calcium）為新型的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，是第7個進(jìn)入市場的他汀類藥物，是迄今為止最強效的降脂藥物，被譽為“超級他汀”，主要用于治療高酯血癥和高膽固醇血癥。

4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶

-5-甲醇是合成瑞舒伐他汀鈣的中間體。藥物合成中間體是合成原料的重要物質(zhì)，其質(zhì)量直接決定了原料藥和最終成品的質(zhì)量和療效，因此有必要對藥物合成中間體進(jìn)行質(zhì)量控制。在合成瑞舒伐他汀鈣時，該中間體反應(yīng)時，技術(shù)難度較高，比較容易引入正己烷和乙酸乙酯等雜質(zhì)，而其他中間體合成過程相對比較簡單，容易獲得高純度的產(chǎn)品。所以該中間體的純度和雜質(zhì)含量直接決定后續(xù)的合成工作與最終產(chǎn)品的質(zhì)量。目前有關(guān)4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的文獻(xiàn)報道僅有其殘留溶劑測定和含量測定，但尚無提高瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇純度的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，通過有機溶劑溶解4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品，再將得到的混溶進(jìn)行蒸餾，以除去4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇中的雜質(zhì)，從而提高4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達(dá)99.8%以上。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種瑞舒伐他汀鈣中間體的精制方法，其創(chuàng)新點在于：所述精制方法具體步驟如下：

（1）將純度為98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應(yīng)器中，再向反應(yīng)器中加入有機溶劑，并通過攪拌機攪拌，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；

（2）將混溶于有機溶劑中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1-2小時內(nèi)將溫度升溫至60～70℃，并保溫蒸餾10-20min；再在20-30min內(nèi)將溫度升至75～80℃，并保溫蒸餾10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中的有機溶劑為乙醇或氯仿。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質(zhì)量比為1～2:1。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中的攪拌機的轉(zhuǎn)速為60～70r/min，攪拌時間為4～6min。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

（1）本發(fā)明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，先將將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑，得到混溶，進(jìn)而可以使蒸餾分離易于操作；得到的混溶再通過分段式就行蒸餾分離，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品中的雜質(zhì)全部除去，進(jìn)而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達(dá)99.8%以上。

（2）本發(fā)明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，有機溶劑選用乙醇或氯仿，能夠使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品很好地溶于其中，同時，也便于后期的蒸餾分離；此外，將有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質(zhì)量比嚴(yán)格控制在1～2:1，能夠使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑。

具體實施方式

本發(fā)明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：

（1）將純度為98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應(yīng)器中，再向反應(yīng)器中加入有機溶劑，并通過攪拌機攪拌，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；

（2）將混溶于有機溶劑中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1-2小時內(nèi)將溫度升溫至60～70℃，并保溫蒸餾10-20min；再在20-30min內(nèi)將溫度升至75～80℃，并保溫蒸餾10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。

作為實施例，更具體地實施方式為步驟（1）中的有機溶劑為乙醇或氯仿，步驟（1）中有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質(zhì)量比為1～2:1；步驟（1）中的攪拌機的轉(zhuǎn)速為60～70r/min，攪拌時間為4～6min。

實施例1

本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：

（1）將摩爾質(zhì)量為12mol且純度為98%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應(yīng)器中，再向反應(yīng)器中加入12mol的乙醇，并通過轉(zhuǎn)速為60r/min的攪拌機攪拌6min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；

（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內(nèi)將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內(nèi)將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。

實施例2

本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：

（1）將摩爾質(zhì)量為12mol且純度為98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應(yīng)器中，再向反應(yīng)器中加入24mol的乙醇，并通過轉(zhuǎn)速為70r/min的攪拌機攪拌4min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；

（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內(nèi)將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內(nèi)將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。

實施例3

本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：

（1）將摩爾質(zhì)量為12mol且純度為98.25%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應(yīng)器中，再向反應(yīng)器中加入18mol的乙醇，并通過轉(zhuǎn)速為65r/min的攪拌機攪拌5min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；

（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內(nèi)將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內(nèi)將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在0℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。

分別將實施例1-3中制備前與制備后的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇取樣，進(jìn)樣測定，記錄色譜，計算各有機溶劑的殘留量，其測定結(jié)果見下表。

由上表可以看出，本發(fā)明制備超高純度4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，雜質(zhì)量大大減少，進(jìn)而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達(dá)99.8%以上。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。