專利名稱：不含羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀及其鹽以及制備它們的方法
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求了以下申請(qǐng)的權(quán)益2005年2月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/655,580；2005年4月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/676,388；2005年10月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/723,491；2005年10月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/723,875；2005年11月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)；2005年12月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/751,079；2006年1月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/760,506；和2006年1月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.待定(Awaited)(檔案號(hào)(Attorney Docket)No.1662/71804))。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及含低水平烷基醚雜質(zhì)的羅蘇伐他汀及其鹽和中間體，以及制備其的方法。

背景技術(shù)：
羅蘇伐他汀鈣的化學(xué)名稱為(7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鈣鹽)，具有下面的化學(xué)式
羅蘇伐他汀鈣 羅蘇伐他汀鈣為HMG-CoA還原酶抑制劑，由Shionogi開發(fā)，每日口服一次，用于治療高脂血癥(Ann Rep，Shionogi，1996；Directcommunications，Shionogi，8 Feb 1999 & 25 Feb 2000)。羅蘇伐他汀鈣為超級(jí)他汀類藥物(superstatin)，與第一代他汀類藥物相比，其更有效地降低LDL-膽固醇和甘油三酯。
羅蘇伐他汀鈣以名稱CRESTOR上市用于治療哺乳動(dòng)物如人。根據(jù)CRESTOR的制造者的建議，其每日給藥劑量為約5mg-約40mg. USRE專利No.37,314公開了羅蘇伐他汀鈣的制備，其中除去中間體1的醇保護(hù)基團(tuán)R2，
中間體1
中間體2 得到中間體2的步驟通過采用氫氟酸溶液來進(jìn)行。但是，工業(yè)規(guī)模使用氫氟酸有些問題，因?yàn)槠溆泻軓?qiáng)的腐蝕性和很高的吸入毒性；還應(yīng)避免與玻璃或金屬接觸。
美國(guó)專利No.05/222,415中公開了另外的除去中間體1的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的方法。按照該申請(qǐng)的公開，采用甲磺酸的甲醇溶液代替氫氟酸；但是，該方法會(huì)導(dǎo)致終產(chǎn)物被羅蘇伐他汀-鈣-甲基醚雜質(zhì)污染，如實(shí)施例4中所示例。

羅蘇伐他汀-鈣-甲基醚 象任何合成化合物一樣，羅蘇伐他汀鈣會(huì)包含不同來源的的外來化合物或雜質(zhì)。羅蘇伐他汀鈣或任何活性藥學(xué)成分(API)中的這些雜質(zhì)是不希望有的，在極端的情況下，甚至可能會(huì)對(duì)用包含API的劑型治療的患者有害。
在API中的雜質(zhì)可來自API自身的降解，其與API在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性相關(guān)，還可來自生產(chǎn)過程包括API的化學(xué)合成。過程雜質(zhì)包括未反應(yīng)的起始原料、包含在起始原料中的化學(xué)衍生物雜質(zhì)、合成反應(yīng)副產(chǎn)物及降解產(chǎn)物。
API儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性為API貯存期的重要因素，其會(huì)影響到API的商業(yè)化性能。得自生產(chǎn)過程中的API純度也會(huì)影響到API的商業(yè)化性能。在商業(yè)生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)必須被限制在很小的量，優(yōu)選基本上不存在。例如，API生產(chǎn)的ICH Q7A指導(dǎo)方針要求通過在生產(chǎn)過程中規(guī)定原材料的質(zhì)量、控制程序參數(shù)如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比率，包括純化步驟如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取來保持過程雜質(zhì)低于設(shè)定限。
在API生產(chǎn)過程中的特定階段，必須分析純度，因?yàn)榛瘜W(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物很少為符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的具有足夠純度的單一化合物。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)的副產(chǎn)品和副產(chǎn)物以及在反應(yīng)中添加的試劑也會(huì)存在于產(chǎn)物混合物中。通常，用HPLC或TLC分析API以確定是否適于繼續(xù)加工及最后用于藥用產(chǎn)品。API無需絕對(duì)純凈，通常難以達(dá)到理論上的理想絕對(duì)純度。但是，要設(shè)定純度標(biāo)準(zhǔn)以確保API盡可能不含雜質(zhì)，從而能盡可能安全地用于臨床。如上所述，在美國(guó)，食品和藥品管理局指導(dǎo)方針推薦一些雜質(zhì)的量要限制低于0.1％。
一般而言，副產(chǎn)品、副產(chǎn)物和添加的試劑(統(tǒng)稱為“雜質(zhì)”)用分光計(jì)和/或其他物理方法鑒定，然后聯(lián)系峰位置，如在色譜圖中或在TLC板上的點(diǎn)。(Strobel p.953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical InstrumentationA Systematic Approach，3rd dd.(Wiley &SonsNew York 1989))。然后，可通過其在TLC板上的相對(duì)位置(其中在板上的位置以距離板基線的cm數(shù)表示)或通過其在HPLC色譜圖上的相對(duì)位置(其中在色譜圖上的位置通常以樣品注射到柱子中與特定成分通過檢測(cè)器洗脫出來之間的分鐘數(shù)表示)來鑒定雜質(zhì)。在色譜圖中的相對(duì)位置稱為“保留時(shí)間”。
保留時(shí)間可根據(jù)儀器的條件以及許多其他因素在平均值附近變化。為了減少這些變量對(duì)準(zhǔn)確鑒定雜質(zhì)的影響，操作者采用“相對(duì)保留時(shí)間”(“RRT”)來鑒定雜質(zhì)。(Strobel p.922)。雜質(zhì)的RRT為其保留時(shí)間除以參照標(biāo)記或參照標(biāo)準(zhǔn)的保留時(shí)間。優(yōu)選將除API外的其它化合物以足以被檢測(cè)而不足以使柱子飽和的量加入到或使之存在于混合物中，并用這樣的化合物作為參照標(biāo)記或參照標(biāo)準(zhǔn)來測(cè)定RRT。
本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員知道，通過了解它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成途徑，并通過確證影響終產(chǎn)物中雜質(zhì)的量的參數(shù)可大大提高處理過程雜質(zhì)的水平。
在本申請(qǐng)中，API中的雜質(zhì)羅蘇伐他汀鈣-烷基醚被用作參照標(biāo)記或參照標(biāo)準(zhǔn)。
本領(lǐng)域需要具有低水平羅蘇伐他汀-鈣-烷基醚的羅蘇伐他汀鈣，以及制備具有低水平羅蘇伐他汀-鈣-甲基醚的羅蘇伐他汀鈣的方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了具下面結(jié)構(gòu)的式I-醚化合物，
式I-醚 其中R為除甲基酯以外的羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。在另一方面，本發(fā)明提供了式I-醚的化合物，其中R為除甲基酯以外的羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C2-C8直鏈或支鏈烷基。
在另一方面，本發(fā)明提供了分離的式I-醚化合物，其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C2-C8直鏈或支鏈烷基。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，R1為甲基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，R為叔丁基羧基，R1為甲基，式I-醚化合物與TB-21-甲基醚的結(jié)構(gòu)相符，
TB-21-甲基醚 在另一方面，本發(fā)明提供了制備分離的式I-醚化合物的方法，其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
在又另一方面，本發(fā)明提供了具下面結(jié)構(gòu)的式II-醚化合物，
II-醚 其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。在另一方面，本發(fā)明提供了式I-醚化合物，其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C2-C8直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，R為叔丁基羧基，R1為甲基，式II-醚化合物與TBRE-甲基醚的結(jié)構(gòu)相符，
TBRE-甲基醚 在另一方面，本發(fā)明提供了制備式II-醚的方法，其中R如上述定義，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
在另一方面，本發(fā)明提供了具下面結(jié)構(gòu)的式III-醚化合物(又稱為羅蘇伐他汀烷基醚(Rosu-alkylether))及其鹽，
III-醚(羅蘇伐他汀烷基醚) 其中R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，M為H或金屬陽(yáng)離子。在另一方面，本發(fā)明提供了式III-醚化合物，其中R1為C2-C8直鏈或支鏈烷基，M為H或金屬陽(yáng)離子。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，R1為甲基。在本發(fā)明另一優(yōu)選的方面，M為Ca+2. 在本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，M為Ca+2，R1為甲基，式III-醚化合物與具下面結(jié)構(gòu)的羅蘇伐他汀鈣甲基-醚相符，
羅蘇伐他汀鈣甲基-醚 在另一方面，本發(fā)明提供了制備分離的化合物III-醚的方法，其中R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，M為H或金屬陽(yáng)離子。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，
式I 其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約1.5％的式I-醚化合物。
在又另一方面，本發(fā)明提供了式II化合物
式II 其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約1.5％的式II-醚化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式III化合物，被稱為羅蘇伐他汀或Rosu，
式III(Rosu) 其中M為H或金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選Ca+2，用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％的式III-醚化合物(羅蘇伐他汀烷基醚)。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I-醚、式II-醚和羅蘇伐他汀烷基醚作為參照標(biāo)準(zhǔn)的用途。
在又另一方面，本發(fā)明提供了測(cè)定式I化合物樣品中的式I-醚化合物，式II化合物樣品中的式II-醚化合物，或Rosu樣品中的羅蘇伐他汀烷基醚的量的方法 a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含已知量的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的參照標(biāo)準(zhǔn)中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的峰面積； b)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含的式I和式I-醚化合物或式II和式II-醚化合物或Rosu羅蘇伐他汀烷基醚的樣品中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的峰面積；和 c)比較步驟(a)和步驟(b)的峰面積，分別確定式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的量。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I-醚、式II-醚和羅蘇伐他汀烷基醚作為參照標(biāo)記的用途。
在又另一方面，本發(fā)明提供了確證式I化合物樣品中的式I-醚化合物，式II化合物樣品中的式II-醚化合物，或Rosu樣品中的羅蘇伐他汀烷基醚存在的方法，所述方法包括 a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的參照標(biāo)記中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的相應(yīng)保留時(shí)間； b)用HPLC和TLC分別測(cè)定分別包含式I和式I-醚化合物或式II和式II-醚化合物或Rosu羅蘇伐他汀烷基醚的樣品中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的保留時(shí)間；和 c)比較步驟(a)和步驟(b)的保留時(shí)間，分別確證樣品中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的存在。
在另一方面，本發(fā)明提供了HPLC方法，所述方法包括以下步驟將式I、式II或Rosu的樣品與比率為1∶1的乙腈和水的混合物混合，得到溶液；將該溶液注射到溫度保持在約25℃的100X4.6mm BDS Hypersil C-18(或類似的)柱子中；用體積比為3∶2的緩沖液∶乙腈混合物和乙腈以及比率為2∶9∶9的緩沖液∶乙腈∶乙醇混合物對(duì)柱子中的樣品進(jìn)行梯度洗脫；用UV檢測(cè)器優(yōu)選在243nm波長(zhǎng)分別測(cè)定在相關(guān)樣品中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的量。
在又另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，其中式I-醚化合物的水平受到控制，所述方法包括以下步驟將式IV結(jié)構(gòu)的化合物，
式IV 與C1-C5醇混合得到溶液；在約-10℃-約30℃下冷卻該溶液；將化合物IV的溶液與甲磺酸在比率為約6-約30(v/v)的C1-C5醇水混合物中的溶液混合得到反應(yīng)混合物；在最高溫度為約35℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物，得到具有控制的式I-醚水平的式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了通過按照上述方法制備式I化合物然后將其轉(zhuǎn)化為Rosu來制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％Rosu-醚的Rosu及其鹽的方法。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過結(jié)晶法來降低式II化合物樣品中的式II-醚化合物的水平的方法，所述方法包括以下步驟將式II化合物粗品與選自芳香烴類化合物、C1-C5醇、酯、酮、醚、C5-C8直鏈或支鏈烴、腈、其混合物，及其與水的混合物的有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；在約25℃-約110℃下加熱反應(yīng)混合物得到溶液；將該溶液冷至約-10℃-約20℃以誘導(dǎo)式II化合物沉淀；回收式II化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過按照上述方法制備式II化合物來制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.2％-約0.02％式II-醚化合物的式II化合物的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供了提供了通過按照上述方法制備式II化合物并將其轉(zhuǎn)化為Rosu來制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％式II-醚化合物的Rosu及其鹽的方法。
在又另一方面，本發(fā)明提供了制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的方法，所述方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式I化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中式I-醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平式I-醚的式I化合物的批次；和 d)用所選的批次制備Rosu。
在又另一方面，本發(fā)明提供了制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的方法，所述方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式II化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中式II-醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平式II-醚的式II化合物的批次；和 d)用所選的批次制備Rosu。
在又另一方面，本發(fā)明提供了制備包含用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的藥物制劑方法，所述方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的Rosu的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中式羅蘇伐他汀烷基醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的批次；和 d)用所選的批次制備含Rosu的制劑。
在又另一方面，本發(fā)明提供了包含用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu或其鹽及至少一種藥學(xué)可接受賦形劑的的藥用組合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備藥用組合物的方法，所述方法包括將用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu或其鹽與至少一種藥學(xué)可接受賦形劑混合。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了具有低水平雜質(zhì)特別是羅蘇伐他汀烷基醚雜質(zhì)的羅蘇伐他汀及其鹽，以及制備其的方法。本發(fā)明的方法通過在合成過程中控制雜質(zhì)出現(xiàn)水平的方法使制備的羅蘇伐他汀具有低水平雜質(zhì)。在羅蘇伐他汀的合成中，反應(yīng)產(chǎn)物(即API)的純度通過HPLC或TLC分析測(cè)定。
本發(fā)明提供了具下面結(jié)構(gòu)的式I-醚化合物，
式I-醚 其中R為除甲基酯以外的羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
本申請(qǐng)的結(jié)構(gòu)中的羧基保護(hù)基團(tuán)可為任何合適的羧基保護(hù)基團(tuán)，特別是酯、酰胺或酰肼。在本申請(qǐng)的結(jié)構(gòu)中，所述羧基保護(hù)基團(tuán)更優(yōu)選為酯，最優(yōu)選為叔丁基酯。
式I-醚為中間體化合物IV轉(zhuǎn)化為式I化合物的過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，
式IV 其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，
式I 在中間體化合物IV向式I化合物轉(zhuǎn)化的過程中，用HPLC峰面積法測(cè)定式I-醚的水平可高達(dá)約20％。該雜質(zhì)的存在是成問題的，因?yàn)樵撾s質(zhì)會(huì)參與合成羅蘇伐他汀的剩余步驟，產(chǎn)生其他雜質(zhì)，最終污染羅蘇伐他汀。本發(fā)明的方法控制式-醚的形成水平，并提供純化式II的中間體化合物的方法。因此本發(fā)明使得所制備的終產(chǎn)物羅蘇伐他汀包含低水平的羅蘇伐他汀烷基醚。
本發(fā)明包括在合成式I化合物的過程中控制式I-醚化合物的水平的方法，所述方法包括以下步驟 a)將式IV化合物與C1-C5醇混合得到溶液； b)將該溶液在約-10℃-約30℃下冷卻； c)將步驟b)的溶液與甲磺酸在比率為約6-約30(v/v)的C1-C5醇水混合物中的溶液混合，得到反應(yīng)混合物；和 d)在最高約35℃下加熱該反應(yīng)混合物，得到具有控制水平的式I-醚雜質(zhì)的式I化合物。
合適的C1-C5醇包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇。優(yōu)選的醇包括甲醇、乙醇和異丙醇。在稀釋條件下進(jìn)行反應(yīng)可控制所形成的式I-醚的量。優(yōu)選地，步驟a)中形成的溶液包含約13-約19體積的C1-C5醇/g式IV化合物和約0.5-約1體積水/g式IV化合物。
在步驟b)中優(yōu)選將該溶液冷至約0℃-約20℃。優(yōu)選地，步驟c)中C1-C5醇和水混合物的比率為約20.6(v/v)。步驟b)的溶液可一次性或以連續(xù)的部分與甲磺酸溶液混合，如以逐滴加入的方式。優(yōu)選地，在醇和水中的甲磺酸溶液為逐滴加入到步驟b)中得到反應(yīng)混合物。該反應(yīng)混合物優(yōu)選經(jīng)約0.5-5小時(shí)形成，更優(yōu)選經(jīng)1小時(shí)。在形成該反應(yīng)混合物時(shí)，溫度優(yōu)選保持在約-10℃-約30℃。然后將該反應(yīng)混合物加熱至不超過35℃，優(yōu)選約20℃-約35℃。在形成反應(yīng)混合物和加熱反應(yīng)混合物時(shí)控制溫度可控制形成的反應(yīng)副產(chǎn)物式I-醚的量。
在回收式I化合物之前，反應(yīng)混合物優(yōu)選在約30℃加熱約2-約10小時(shí)。
可通過在約室溫下向反應(yīng)混合物中加入鹽水，用有機(jī)溶劑，優(yōu)選冷的甲苯萃取反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，然后干燥有機(jī)相，并真空濃縮來回收式I化合物。
如上制備的式I化合物用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約1.5％的式I-醚化合物。
本發(fā)明還提供了制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀及其鹽的方法，所述方法包括如上所述制備式I化合物，并將其轉(zhuǎn)化為羅蘇伐他汀或其鹽。
本發(fā)明還提供了分離的式I-醚化合物，其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R為叔丁基羧基，R1為甲基，式I-醚化合物與TB-21-甲基醚的結(jié)構(gòu)相符，
TB-21-甲基醚 TB21-甲基醚可由選自下列的數(shù)據(jù)表征峰在約1.32，1.50，2.43-2.50，2.71-2.84，3.40，4.07，6.53，3.61，6.21(JHz 16.5)，7.14，7.62和7.64ppm處的1H-NMR(CDCl3，300MHz)光譜；和峰在約21.84，28.06，32.32，33.09，40.09，42.46，45.68，57.35，74.38，80.90，115.55(JHz 22)，119.07，132.07(JHz 8)，133.57，133.77(JHz 4)，137.48，157.95，163.73(JHz251)，164.94，170.20，175.39和197.06ppm處的13C-NMR(CDCl3，75MHz)光譜。
本發(fā)明還提供了通過快速色譜法從包含式I和式I-醚的樣品中分離式I-醚化合物的方法。優(yōu)選地，用包含庚烷和乙酸乙酯混合物的梯度洗脫劑來分離式I-醚化合物。實(shí)施例1中示例了TB21-甲基醚的分離。
可通過共同待審的美國(guó)申請(qǐng)No._(Attorney Docket No.1662/85704)中描述的方法用式I化合物制備羅蘇伐他汀。因此，將式I化合物轉(zhuǎn)化為下面結(jié)構(gòu)的式II化合物
式II 通過除去羧基保護(hù)基團(tuán)，將式II化合物轉(zhuǎn)化為式III(Rosu)化合物或其鹽
式III(Rosu) 其中M為H或金屬陽(yáng)離子，如下面的方案所示
可用共同待審的美國(guó)申請(qǐng)No.(Attorney Docket No.1662/85704)中描述的方法將式II化合物與C1-C6醇和水的混合物混合得到反應(yīng)混合物，向反應(yīng)混合物中加入，優(yōu)選分批加入堿如氫氧化物堿在原位得到Rosu-Na2+，然后加入CaCl2將Rosu-鈉轉(zhuǎn)化為Rosu-Ca2+。或者也可通過本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員已知的任何其他方法來制備Rosu-Ca+2。
在將式I化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物和Rosu的過程中，式I-醚雜質(zhì)也分別轉(zhuǎn)化為式II和Rosu的雜質(zhì)，稱為式II-醚和Rosu-烷基醚。
本發(fā)明提供了具下面結(jié)構(gòu)的式II-醚化合物
式II-醚 其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基；R1優(yōu)選為甲基。
優(yōu)選地，R為叔丁基羧基，R1為甲基，因此，式II-醚化合物與具下面結(jié)構(gòu)的TBRE-甲基醚相符，
TBRE-甲基醚 TBRE-甲基醚可由選自下列的數(shù)據(jù)表征峰在約1.28，1.45，2.34，2.40，2.58，2.63，3.34，3.38，3.53，3.60，4.41，5.5，6.62(JHz 16.5)，7.10，7.64和7.66ppm處的1H-NMR(CDCl3，300MHz)光譜；峰在約21.74，28.14，32.14，33.19，39.95，42.25，42.5，57.0，71，81.12，115.0(JHz 21.7)，122.58，132.26，134.63，139.61，140.13，157.34，163.32(JHz 247.5)，163.50，174.93和174.98ppm處的13C-NMR(CDCl3，75MHz)光譜；和峰在MH+(ES+)552處的質(zhì)譜。
本發(fā)明還提供了用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約1.5％式II-醚化合物的式II化合物以及通過結(jié)晶法制備其的方法。所述方法包括將式II化合物粗品與選自芳香烴類化合物、C1-C5醇、酯、酮、醚、C5-C8直鏈或支鏈烴、腈、其混合物及其與水的混合物的有機(jī)溶劑混合，得到混合物，將該混合物在約25℃-約110℃下加熱得到溶液，將該溶液冷至約-10℃-約20℃以誘導(dǎo)式II化合物沉淀，回收式II化合物。
用于本發(fā)明方法的式II化合物粗品用HPLC峰面積法測(cè)定純度為約45％-約77％。由上述方法獲得的式II化合物用HPLC峰面積法測(cè)定的純度通常為約80％-約95％。
適合用作有機(jī)溶劑的芳香烴類化合物包括甲苯和苯。甲苯為優(yōu)選的芳香烴類化合物。合適的酮為C3-C8酮，優(yōu)選的酮為丙酮。優(yōu)選的酯包括乙酸乙酯(稱為EtOAc)和乙酸甲酯。優(yōu)選地，所述醚為四氫呋喃或甲基-叔丁基醚(分別稱為THF和MTBE)。優(yōu)選的C5-C8直鏈或支鏈烴包括庚烷和己烷。優(yōu)選地，所述腈為乙腈(稱為ACN)醇、乙腈和丙酮與水、THF、EtOAc或MTBE的混合物也是適用于本發(fā)明的有機(jī)溶劑，同樣適用的還有甲苯和庚烷的混合物。最優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯。
式II粗品混合物優(yōu)選在約40℃-約90℃下加熱得到溶液。在冷卻前在該溶液中加入晶種，優(yōu)選在冷卻前約1小時(shí)加入晶種并保持溫度在約20℃-約60℃。優(yōu)選地，將該溶液冷至約0℃-約5℃。更優(yōu)選地，將該溶液逐漸冷至約40℃-約70℃以獲得混懸液，然后再經(jīng)約1-約20小時(shí)將該混懸液冷至約0℃-約10℃以獲得式II化合物的沉淀。當(dāng)將溶液冷卻以獲得混懸液時(shí)，優(yōu)選將該混懸液保持約1-約24小時(shí)，更優(yōu)選保持過夜，以獲得式II化合物的沉淀。
可通過本領(lǐng)域中常用的方法來回收式II化合物的沉淀，如過濾，用甲苯優(yōu)選冷卻的甲苯洗滌，在真空箱中干燥。
本發(fā)明還提供了制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀及其鹽的方法，所述方法包括如上所述制備式II化合物，并將其轉(zhuǎn)化為羅蘇伐他汀或其鹽。
本發(fā)明還提供了具下面結(jié)構(gòu)的式III-醚化合物(羅蘇伐他汀烷基醚)
羅蘇伐他汀烷基醚 其中R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為甲基，M為H或金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選為Ca+2。
優(yōu)選地，M為Ca+2，R1為甲基，因此，式II-醚化合物與具下面結(jié)構(gòu)的羅蘇伐他汀鈣甲基-醚相符，
羅蘇伐他汀鈣甲基-醚 Rosu鈣-甲基醚可由選自下列的數(shù)據(jù)表征峰在約1.21，1.40，1.70，2.01，2.30，3.13，3.20，3.43，3.45，3.57，3.60，3.74，4.16，5.52，6.51(JHz 16.2)，7.28和7.71ppm處的1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)光譜；和峰在MH+(ES+)496處的質(zhì)譜。
本發(fā)明還提供了用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀或其鹽。
本發(fā)明提供了用式I-醚、式II-醚和羅蘇伐他汀烷基醚作為參照標(biāo)準(zhǔn)的方法。當(dāng)用作參照標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，所述化合物可用于確定下面化合物的量式I化合物樣品中的式I-醚化合物，式II化合物樣品中的式II-醚化合物，或Rosu樣品中的羅蘇伐他汀烷基醚。用所述化合物作為參照標(biāo)準(zhǔn)的方法包括 a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含已知量的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的參照標(biāo)準(zhǔn)中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的峰面積； b)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含的式I和式I-醚化合物或式II和式II-醚化合物或Rosu和羅蘇伐他汀烷基醚的樣品中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的峰面積；和 c)比較步驟(a)與步驟(b)中測(cè)得的HPLC或TLC峰面積，分別確定步驟b)的樣品中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的量。
本發(fā)明還提供了用式I-醚、式II-醚和羅蘇伐他汀烷基醚化合物作為參照標(biāo)記的方法。當(dāng)用作參照標(biāo)記時(shí)，所述化合物用于確證下面化合物的存在式I化合物樣品中的式I-醚化合物，式II化合物樣品中的式II-醚化合物，或Rosu樣品中的羅蘇伐他汀烷基醚。用所述化合物作為參照標(biāo)記的方法包括 a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的參照標(biāo)記中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的相應(yīng)保留時(shí)間； b)用HPLC和TLC分別測(cè)定分別包含式I和式I-醚化合物或式II和式II-醚化合物或羅蘇伐他汀烷基醚的樣品中式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚的相應(yīng)的保留時(shí)間；和 c)比較步驟(a)與步驟(b)中的保留時(shí)間，分別確證樣品中I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的存在。
本發(fā)明提供了HPLC方法，所述方法包括以下步驟將式I、式II或Rosu化合物的樣品與比率為1∶1的乙腈和水的混合物混合得到溶液；將該溶液注射到溫度保持在25℃的100X4.6mm BDSHypersil C-18(或類似的)柱子中，用體積比為3∶2的緩沖液∶乙腈混合物和乙腈以及比率為2∶9∶9的緩沖液∶乙腈∶乙醇的混合物作為洗脫劑從柱子中梯度洗脫樣品；用UV檢測(cè)器優(yōu)選在243nm波長(zhǎng)分別測(cè)定相應(yīng)樣品中的式I-醚、式II-醚或羅蘇伐他汀烷基醚化合物的量。
優(yōu)選地，所述緩沖液包含濃度為約0.05％的冰醋酸水溶液混合物。
所用洗脫劑為洗脫劑A、洗脫劑B和洗脫劑C的混合物，優(yōu)選地，其中所述三種洗脫劑的比率隨時(shí)間變化，即梯度洗脫。例如，在0分鐘時(shí)，所述洗脫劑包含100％的洗脫劑A，0％洗脫劑B和0％洗脫劑C。在28分鐘時(shí)，所述洗脫劑可包含60％洗脫劑A，40％洗脫劑B和0％洗脫劑C。在45分鐘時(shí)，所述洗脫劑可包含0％洗脫劑A，0％洗脫劑B和100％洗脫劑C。在60分鐘時(shí)，所述洗脫劑可包含0％洗脫劑A，0％洗脫劑B和100％洗脫劑C。
本發(fā)明制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式I化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中式I-醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平式I-醚的式I化合物的批次；和 d)用所選的批次制備Rosu。
如果在步驟b)中用HPLC峰面積法測(cè)得的式I-醚化合物的水平高于約0.02％-約0.2％，其可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法將式I化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物，然后再根據(jù)上述結(jié)晶方法降低式II-醚雜質(zhì)(在轉(zhuǎn)化過程中得到的)的水平來降低。
本發(fā)明還提供了制備用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu方法，所述方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式II化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中式II-醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平式II-醚的式II化合物的批次；和 d)用所選的批次制備Rosu。
如果在步驟b)中用HPLC峰面積法測(cè)得的式II-醚化合物的水平高于約0.02％-約0.2％，其可根據(jù)上述結(jié)晶法來降低。
本發(fā)明還提供了制備包含用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的藥物制劑方法，所述方法包括 a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的Rosu的一個(gè)或多個(gè)樣品； b)測(cè)定每個(gè)樣品中羅蘇伐他汀烷基醚化合物的水平； c)根據(jù)對(duì)各個(gè)批次樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％水平羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu的批次；和 d)用所選的批次制備含Rosu的制劑。
本發(fā)明還提供了制備藥用組合物的方法，所述方法包括將用HPLC峰面積法測(cè)定含約0.02％-約0.2％羅蘇伐他汀烷基醚的Rosu或其鹽與至少一種藥學(xué)可接受賦形劑混合。
已參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員應(yīng)能從說明書中了解其他的實(shí)施方案。通過引用下面詳細(xì)描述本發(fā)明特定實(shí)施方案的方法的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步定義了本發(fā)明。
實(shí)施例 HPLC方法 柱子 Hypersil BDS C18100×4.6mm，3mm粒徑 稀釋劑50％水∶50％乙腈 流動(dòng)相洗脫液和洗脫液B梯度洗脫 梯度洗脫 時(shí)間(分鐘) 洗脫液A(％) 洗脫液B(％) 洗脫液C(％) 0100 00 28 60 40 0 45 00100 60 00100 洗脫液A60％0.005M甲酸銨緩沖液40％乙腈 洗脫液B100％乙腈 洗脫液C10％0.005M甲酸銨緩沖液90％乙腈∶乙醇(1∶1) UV檢測(cè) 243nm 運(yùn)行時(shí)間 60min 流速 0.4mL/min 注射體積 10mL 柱溫 25℃ 棄去限(Discard limit) 小于0.02％ 樣品制備 0.5mg/mL 式I的RT約30.5min 式II的RT 約26.2min ROSU的RT 約9.0min 實(shí)施例1TB21-甲基酯的分離 將用HPLC峰面積法測(cè)定包含20％TB21-醚雜質(zhì)的反應(yīng)混合物用色譜法(Combiflash Companion，Teledyne Isco)純化。在4g柱子上裝150mg樣品，將樣品用溶劑A庚烷，溶劑BEtOAc的混合物洗脫，在λ＝245nm處檢測(cè)。
用NMR分析用combiflash在40分鐘檢測(cè)的峰。
NMR鑒定如下
實(shí)施例2式II化合物的純化 將式II的粗品(22.41g，經(jīng)分析純度為76.7％)在甲苯(56mL)中攪拌。將該混合物加熱至約90℃直至完全溶解。然后將該反應(yīng)溶液冷至約25℃，在該溫度下加入晶種，保持25℃1小時(shí)。經(jīng)2小時(shí)將形成的混懸液冷至約0℃，在該溫度下攪拌過夜，得到沉淀。過濾所得沉淀，用冷甲苯(10mL)洗滌，在真空箱中于50℃下干燥，得到14.23g(經(jīng)分析純度為94.6)式II晶體。
NMR鑒定如下
質(zhì)譜分析 MH+(ES+)552 實(shí)施例3式II化合物從ACNH2O中結(jié)晶 將式II化合物(1.75g，用HPLC峰面積法測(cè)定含0.20％的式II-甲基醚)與ACN(4.5ml)和水(3ml)的混合物混合，加熱至完全溶解?？捎^察到分成兩層，將該混合物冷至室溫，然后在冰浴中冷卻18小時(shí)。然后減壓過濾固體，洗滌，減壓下在50℃干燥18小時(shí)，得到1.26g用HPLC測(cè)定含0.07％式II-醚的式II化合物。
實(shí)施例4式II化合物的脫保護(hù)得到羅蘇伐他汀 將式IV化合物(65.61g，經(jīng)分析純度為52.3％)溶于裝在2L反應(yīng)器中的MeOH(650ml，10vol)中，冷至約10℃。經(jīng)1小時(shí)將甲磺酸(3.71g，0.73eq.)在MeOH(590ml，9vol)和H2O(44ml，0.97vol)中的溶液加入到反應(yīng)器中。將所得混合物加熱至約30℃，在該溫度下攪拌10小時(shí)。
將該溶液冷至室溫。加入鹽水溶液(340ml)，產(chǎn)物用甲苯(2×400ml)萃取。合并兩份甲苯層，用飽和NaHCO3溶液(340ml)和鹽水溶液(340ml)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，最后減壓除去溶劑得到46.5g粘稠油狀物(經(jīng)分析純度為50.6％，甲基-醚0.81％)。
實(shí)施例5比較實(shí)施例WO 03/097614實(shí)施例2，步驟b的重現(xiàn) 將式IV化合物(3g，經(jīng)分析純度為71.9％)溶于裝在燒瓶中的MeOH(7.5ml)中，加熱至約34℃。向燒瓶中加入甲磺酸(0.19)在MeOH(7.5ml)和H2O(3ml)中的溶液。所得混合物在34℃下攪拌7.5小時(shí)。
將該混合物冷至室溫。加入鹽水溶液(340ml)，產(chǎn)物用甲苯(2×400ml)萃取。合并兩份甲苯層，用飽和NaHCO3溶液(340ml)和鹽水溶液(340ml)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，最后減壓除去溶劑得到粘稠油狀物(2.28g，經(jīng)分析純度為50.6％，甲基-醚2.01％)。
實(shí)施例6用活性炭在甲苯中萃取式II，將其轉(zhuǎn)化為羅蘇伐他汀 向裝有機(jī)械攪拌的1L反應(yīng)器中裝入EtOH(100mL)、水(60ml)和式II(20g)，形成反應(yīng)混合物。在25±5℃下向該反應(yīng)混合物中逐滴加入NaOH(47％1.2eq，3.8g)，將該反應(yīng)混合物在25±5℃下攪拌2小時(shí)。
向反應(yīng)混合物中加入水(140ml)，將反應(yīng)混合物用甲苯(100mL)洗滌。在25±5℃下將反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí)，分離水相。
向水相中加入活性炭，在25±5℃下攪拌30分鐘。用Sinter和Hyflo減壓過濾水相以除去存在的活性炭。
然后在40℃下將水相減壓濃縮至一半體積。向其中加入水(50mL)形成溶液。將該溶液加熱至40℃。經(jīng)30-90分鐘在38-45℃下向溶液中逐滴加入CaCl2(4.13g)。然后將溶液冷至25±5℃，在25±5℃攪拌1小時(shí)，過濾，用水(4×20ml)洗滌，得到粉末化合物(16.7g干燥的，90％)。
按照該實(shí)施例進(jìn)行了幾次實(shí)驗(yàn)，表1中列出了這些樣品的純度特性 表1 實(shí)施例7羅蘇伐他汀鈣甲基醚的鑒定
Bruker，600MHz 質(zhì)譜分析 MH+(ES+)496。
權(quán)利要求
1.一種式I-醚化合物，具下式
其中R為除甲基酯以外的羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
2.一種分離的式I-醚化合物，
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
3.一種分離權(quán)利要求1或2的化合物的方法，所述方法包括用庚烷和乙酸乙酯的混合物作為梯度洗脫劑對(duì)具有至少一種所述化合物的樣品進(jìn)行快速色譜法分離。
4.一種具下式的式I化合物
式I
其中R為除甲基酯之外的羧基保護(hù)基團(tuán)，用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約1.5％的權(quán)利要求1的化合物。
5.一種制備權(quán)利要求4的化合物的方法，所述方法包括以下步驟
a)將式IV的化合物
式IV
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，與C1-C5醇混合得到溶液；
b)在約-10℃-約30℃下冷卻該溶液；
c)將步驟b)的溶液與甲磺酸在比率為約6-約30(v/v)的C1-C5醇水混合物中的溶液混合，得到反應(yīng)混合物；和
d)在最高為約35℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物，得到權(quán)利要求4的化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述步驟a)中的C1-C5醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述步驟a)中的C1-C5醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
8.權(quán)利要求5的方法，其中步驟b)包括將所述溶液冷卻至約0℃-約20℃。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述步驟c)中的C1-C5醇水混合物的比率為約20.6(v/v)。
10.權(quán)利要求5的方法，其中將所述甲磺酸在C1-C5醇水混合物中的溶液逐滴加入到步驟b)的溶液中。
11.權(quán)利要求5的方法，其中步驟d)包括將反應(yīng)混合物加熱至約20℃-約35℃。
12.權(quán)利要求5的方法，其中步驟d)包括將反應(yīng)混合物加熱至約30℃。
13.權(quán)利要求5的方法，其中步驟d)包括將反應(yīng)混合物加熱約2-約10小時(shí)。
14.一種具下面結(jié)構(gòu)的式II-醚的化合物
式II-醚
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
15.權(quán)利要求1、2和14中任一項(xiàng)的化合物，其中R為叔丁基羧基，R1為甲基。
16.一種制備權(quán)利要求14的化合物的方法，所述方法包括將式I-醚的化合物
其中R為除甲基酯以外的羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求14的化合物。
17.一種具下式的式II化合物
式II
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約1.5％的權(quán)利要求14的化合物。
18.一種制備權(quán)利要求17的化合物的方法，所述方法包括
a)將式II的化合物
式II
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，與選自芳香烴類化合物、C1-C5醇、酯、酮、醚、C5-C8直鏈或支鏈烴、腈、其混合物和任何這些與水的混合物的有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；
b)在約25℃-約110℃加熱反應(yīng)混合物得到溶液；
c)將該溶液冷至約-10℃-約20℃得到沉淀；和
d)回收權(quán)利要求17的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、甲基-叔丁基醚、庚烷、己烷、乙腈、甲苯與庚烷的混合物，以及醇、乙腈和丙酮與水、THF、EtOAc或MTBE的混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。
21.權(quán)利要求18的方法，其中步驟b)包括在約40℃-約90℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物。
22.權(quán)利要求18的方法，在步驟c)之前還包括在溶液中加入晶種的步驟。
23.權(quán)利要求18的方法，其中步驟b)還包括在步驟c)之前將溶液在約20℃-約60℃的溫度下保持約1小時(shí)。
24.權(quán)利要求18的方法，其中步驟c)包括將溶液冷至約0℃-約5℃。
25.一種制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％下面結(jié)構(gòu)的羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀及其鹽的方法
羅蘇伐他汀烷基醚
其中R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，M為H或金屬陽(yáng)離子，所述方法包括進(jìn)行權(quán)利要求5和18的中任一項(xiàng)的方法并將回收的化合物轉(zhuǎn)化為羅蘇伐他汀或其鹽。
26.一種具下面結(jié)構(gòu)的式III-醚化合物
式III-醚
其中R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，M為H或金屬陽(yáng)離子。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為甲基，M為Ca+2。
28.一種制備權(quán)利要求26的化合物的方法，所述方法包括將式II-醚的化合物
式II-醚
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基，轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求26的化合物。
29.一種用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％的權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀或其鹽。
30.一種測(cè)定樣品中化合物的量的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1、14和26中任一項(xiàng)的化合物作為參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行HPLC或TLC分析。
31.一種測(cè)定下面化合物的量的方法
包含權(quán)利要求1的化合物和式I化合物的樣品中權(quán)利要求1的化合物
式I
其中R為除甲基酯之外的羧基保護(hù)基團(tuán)；
包含權(quán)利要求14的化合物和式II化合物的樣品中權(quán)利要求14的化合物
式II
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基；
或
包含權(quán)利要求26的化合物和式III化合物的樣品中權(quán)利要求26的化合物
其中M為H或金屬陽(yáng)離子，
所述方法包括以下步驟
a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含已知量的權(quán)利要求1、14或26的化合物的參照標(biāo)準(zhǔn)中的權(quán)利要求1、14或26的化合物的相應(yīng)的峰面積；
b)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含權(quán)利要求1和式I的化合物、權(quán)利要求14和式II的化合物或權(quán)利要求26的化合物和羅蘇伐他汀的樣品中的權(quán)利要求1、14或26的化合物的相應(yīng)的峰面積；和
c)比較步驟(a)中的峰面積與步驟(b)中的峰面積，分別確定樣品中權(quán)利要求1、14或26的化合物的量。
32.一種確證樣品中化合物存在的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1、14和26中任一項(xiàng)的化合物作為參照標(biāo)記進(jìn)行HPLC或TLC分析。
33.一種確證下面化合物存在的方法
包含權(quán)利要求1的化合物和式I化合物的樣品中的權(quán)利要求1的化合物
式I
其中R為除甲基酯之外的羧基保護(hù)基團(tuán)；
包含權(quán)利要求14的化合物和式II化合物的樣品中的權(quán)利要求14的化合物
式II
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基；
或
包含權(quán)利要求26的化合物和式III化合物的樣品中的權(quán)利要求26的化合物
其中M為H或金屬陽(yáng)離子，
所述方法包括以下步驟
a)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含權(quán)利要求1、14或26的化合物的參照標(biāo)記中的權(quán)利要求1、14或26的化合物的相應(yīng)的保留時(shí)間；
b)用HPLC或TLC分別測(cè)定分別包含權(quán)利要求1和式I的化合物、權(quán)利要求14和式II的化合物或權(quán)利要求26和式III的化合物的樣品中的權(quán)利要求1、14或26的化合物的相應(yīng)的保留時(shí)間；和
c)比較步驟(a)和步驟(b)的保留時(shí)間，分別確證樣品中權(quán)利要求1、14或26的化合物的存在。
34.一種進(jìn)行HPLC的方法，所述方法包括以下步驟
a)將包含式I化合物的樣品
式I
其中R為除甲基酯之外的羧基保護(hù)基團(tuán)，與比率為1∶1的乙腈和水的混合物混合，得到溶液；
b)將該溶液注射到溫度保持在約25℃的100×4.6mm BDSHypersil C-18或類似的柱中；
c)用體積比為3∶2的緩沖液∶乙腈混合物和比率為2∶9∶9的緩沖液∶乙腈∶乙醇的混合物作為洗脫液將樣品從柱中梯度洗脫；和
d)用UV檢測(cè)器測(cè)定樣品中式II-醚的化合物的量
式II-醚。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述步驟d)的檢測(cè)在243nm波長(zhǎng)下進(jìn)行。
36.一種制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％的權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟
a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式I化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品
式I
其中R為除甲基酯之外的羧基保護(hù)基團(tuán)；
b)測(cè)定每個(gè)樣品中權(quán)利要求1的化合物的水平；
c)根據(jù)對(duì)得自各個(gè)批次的樣品的測(cè)定，從步驟a)中選擇用HPLC峰面積法測(cè)定的權(quán)利要求1的化合物的水平為約0.02％-約0.2％的批次；和
d)用所選的批次制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀。
37.一種制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％的權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀的方法，所述方法包括以下步驟
a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的式II化合物的一個(gè)或多個(gè)樣品
式II
其中R為羧基保護(hù)基團(tuán)，R1為C1-C8直鏈或支鏈烷基；
b)測(cè)定每個(gè)樣品中權(quán)利要求14的化合物的水平；
c)根據(jù)對(duì)得自各個(gè)批次的樣品的測(cè)定，從步驟a)中選擇用HPLC峰面積法測(cè)定的權(quán)利要求14的化合物的水平為約0.02％-約0.2％的批次；和
d)用所選的批次制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀。
38.權(quán)利要求37的方法，其中當(dāng)步驟b)中用HPLC峰面積法測(cè)定的水平高于約0.02％-約0.2％時(shí)，所述方法還包括進(jìn)行權(quán)利要求18的方法的步驟。
39.一種制備用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀的方法，所述方法包括以下步驟
a)獲得一個(gè)或多個(gè)批次的羅蘇伐他汀的一個(gè)或多個(gè)樣品；
b)測(cè)定每個(gè)樣品中權(quán)利要求26的化合物的水平；
c)根據(jù)對(duì)得自各個(gè)批次的樣品的測(cè)定，選擇用HPLC峰面積法測(cè)定的權(quán)利要求26的化合物的水平為約0.02％-約0.2％的批次的羅蘇伐他汀；和
d)用所選的批次制備包含用HPLC峰面積法測(cè)定具有約0.02％-約0.2％權(quán)利要求26的化合物的羅蘇伐他汀的制劑。
40.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求29的羅蘇伐他汀或其鹽和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑。
41.一種制備權(quán)利要求40的藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求29的羅蘇伐他汀與至少一種藥學(xué)可接受賦形劑混合。
42.權(quán)利要求1、14和26的化合物作為參照標(biāo)準(zhǔn)的用途。
43.權(quán)利要求1、14和26的化合物作為參照標(biāo)記的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有低水平烷基醚雜質(zhì)的羅蘇伐他汀及其中間體以及制備它們的方法。
文檔編號(hào)C07D239/42GK101128437SQ200680005642
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2006年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月22日
發(fā)明者V·尼達(dá)姆-希爾德謝姆, A·巴拉諾夫, N·申卡 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司