專利名稱：N－胍基烷基酰胺、其制備、其應(yīng)用、和含有它們的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中A、L、Y和k具有下文所述含義。式I化合物是有價(jià)值的制藥活性化合物。它們表現(xiàn)出強(qiáng)的抗血栓形成作用，并且適于例如治療和預(yù)防心血管疾病例如血栓栓塞疾病或再狹窄。它們是血液凝固酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制劑，并且通?？捎糜谄渲写嬖诓恍枰囊蜃覺a和/或因子VIIa活性的病癥，或者可用于治療或預(yù)防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病癥。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其應(yīng)用、特別是在藥物中作為活性組分的應(yīng)用，和含有它們的藥物制劑。
形成血液凝塊的能力是生存所必需的。血液凝塊或血栓的形成通常是引發(fā)血凝級(jí)聯(lián)的組織損傷的結(jié)果，并且在傷口愈合期間具有減慢或防止血流的作用。不直接涉及組織損傷例如動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的其它因子也可以引發(fā)血凝級(jí)聯(lián)。在炎癥和血凝級(jí)聯(lián)之間存在著關(guān)系。炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)血凝級(jí)聯(lián)，并且血凝成分影響炎性介質(zhì)的生成和活性。
然而，在一些病癥中，循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的血液凝塊形成達(dá)到了不需要的程度，并且自身是可能導(dǎo)致病理后果的發(fā)病原因。然而，在這樣的病癥中不需要完全抑制血凝系統(tǒng)，因?yàn)檫@樣會(huì)發(fā)生危及生命的出血。在這樣的疾病的治療中，需要在血凝系統(tǒng)中有良好平衡的干預(yù)，并且還需要表現(xiàn)出合適的藥理活性譜的物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)這樣的結(jié)果。
血液凝固是復(fù)雜的過程，其涉及逐步放大的系列酶激活反應(yīng)，在這些反應(yīng)中血漿酶原依次被有限的蛋白酶解激活。血凝級(jí)聯(lián)已被機(jī)械地分成在因子X激活時(shí)集合的內(nèi)在和外在途徑。隨后經(jīng)由一個(gè)單獨(dú)的共有途徑產(chǎn)生凝血酶(參見反應(yīng)方案1)。該證據(jù)表明，內(nèi)在途徑在血纖蛋白形成的維持和生長中起重要作用，而外在途徑在引發(fā)血液凝固期中是至關(guān)重要的。通常為人們所接受的是，血液凝固是通過形成因子VIIa/組織因子(TF)復(fù)合物而物理引發(fā)的。一旦形成，該復(fù)合物通過激活因子IX和X而迅速地開始凝固。然后新生成的活化因子X，即因子Xa與因子Va和磷脂形成一對(duì)一的復(fù)合物，以形成凝血活酶復(fù)合物，該復(fù)合物通過將凝血酶從其前體凝血酶原激活而引起可溶性血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成不溶性血纖蛋白。 反應(yīng)方案1血液凝固級(jí)聯(lián)隨著時(shí)間的延長，因子VIIa/組織因子復(fù)合物(外在途徑)可由Kunitz-型蛋白酶抑制劑蛋白TFPI抑制，當(dāng)與因子Xa復(fù)合時(shí)，可直接抑制因子VIIa/組織因子的蛋白酶解活性。為了在抑制的外在系統(tǒng)存在下保持血凝過程，通過凝血酶介導(dǎo)的內(nèi)在途徑活性產(chǎn)生另外的因子Xa。因此，凝血酶起著雙重自動(dòng)催化作用，介導(dǎo)其自身生成和將血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白。凝血酶生成的自動(dòng)催化性質(zhì)是抗失控出血的重要保護(hù)手段，并且其保證了，一旦存在給定閾水平的凝血酶原酶，血液凝固將進(jìn)行完全。因此，非常需要開發(fā)出不通過直接抑制凝血酶，而是通過抑制血凝級(jí)聯(lián)例如因子Xa和/或因子VIIa活性中的其它步驟來抑制血液凝固的活性劑。
在很多臨床應(yīng)用中，非常需要預(yù)防血管內(nèi)血液形成凝塊，或者需要某些抗凝血治療。例如，對(duì)于進(jìn)行過髖部復(fù)位的患者，有將近50％發(fā)展成了深度靜脈血栓形成(DVT)。當(dāng)前可使用的藥物例如肝素及其衍生物在很多具體臨床應(yīng)用中不令人滿意。目前批準(zhǔn)的治療包括固定劑量的低分子量肝素(LMWH)和可變劑量的肝素。既使用這些給藥方案治療，也有10％-20％患者發(fā)展成DVT，以及有5％-10％患者發(fā)展成出血并發(fā)癥。
需要更好的抗凝劑的另一臨床病癥涉及進(jìn)行過透照冠狀血管成形術(shù)的個(gè)體和有心肌梗塞危險(xiǎn)或患有漸強(qiáng)性心絞痛的個(gè)體。由施用肝素和阿司匹林構(gòu)成的目前通常接受的治療在24小時(shí)內(nèi)會(huì)帶來6％-8％突發(fā)的血管閉塞比例。由于使用肝素而導(dǎo)致的需要輸血治療的出血并發(fā)癥的比例大約為7％。此外，盡管延遲的閉塞很顯著，終止治療后施用肝素的價(jià)值很小，并且可能是有害的。
廣泛使用的血液凝固抑制劑例如肝素和相關(guān)硫酸化多糖例如LMWH和肝素硫酸鹽通過促進(jìn)血凝過程的天然調(diào)質(zhì)—抗凝血酶III與凝血酶和因子Xa結(jié)合而施加其抗凝作用。肝素的抑制活性主要是指向凝血酶，凝血酶失活的速度比因子Xa快大約100倍。水蛭素和hirulog是另外兩種凝血酶特異性抗凝劑。然而，抑制凝血酶的這些抗凝劑還與出血并發(fā)癥有關(guān)。在狒狒和狗中進(jìn)行的臨床前實(shí)驗(yàn)已表明，以涉及血凝級(jí)聯(lián)早期步驟的酶例如因子Xa或因子VIIa為目標(biāo)將能預(yù)防血凝塊形成，同時(shí)不產(chǎn)生由于直接抑制凝血酶所觀察到的出血副作用。
已經(jīng)報(bào)道了幾種特異性的因子Xa抑制劑。已確定了因子Xa的合成和蛋白抑制劑，它們包括例如antistasin(″ATS″)和蜱抗凝血肽(″TAP″)。ATS是從水蛭-Haementerin officinalis中分離出來的，含有119個(gè)氨基酸，并且對(duì)于因子Xa的ki為0.05nM。TAP是從蜱—毛白鈍緣蜱中分離出來的，含有60個(gè)氨基酸，并且對(duì)于因子Xa的Ki為約0.5nM。
已經(jīng)在大量動(dòng)物模型系統(tǒng)中研究了重組生成的ATS與TAP的有效性。與其它抗凝劑相比，這兩種抑制劑都降低了出血時(shí)間，并且在深度靜脈血栓形成的凝血激酶誘導(dǎo)的、結(jié)扎的頸靜脈模型中預(yù)防了血液凝固。在該模型中獲得的結(jié)果與使用所選的常規(guī)藥物肝素所獲得的結(jié)果相關(guān)。
還已發(fā)現(xiàn)，皮下施用ATS能有效地治療凝血激酶誘導(dǎo)的散播性血管內(nèi)凝固(DIC)模型。在產(chǎn)生臨床可接受的激活部分凝血激酶時(shí)間(aPTT)的延遲，即低于約2倍延遲的水平下，TAP能有效地預(yù)防由手術(shù)放置聚酯(″DACRON″)移植物引起的“高剪切”動(dòng)脈血栓形成和“減小的血流”。作為比較，即使在引起aPTT增加5倍的劑量下，標(biāo)準(zhǔn)肝素也不預(yù)防移植物內(nèi)血栓形成和血流減少。aPTT是對(duì)凝血酶抑制劑特別敏感的臨床血凝測定。
ATS和TAP未在臨床上開發(fā)使用。二者的一個(gè)主要缺點(diǎn)是施用必需重復(fù)的劑量會(huì)引起產(chǎn)生中和抗體，由此限制了其可能的臨床應(yīng)用。此外，TAP和ATS的尺寸使得不可能口服施用，這進(jìn)一步限制了很多患者不能受益于這些活性劑。具有有利特性譜的因子Xa的抑制劑在醫(yī)療實(shí)施中將有實(shí)質(zhì)價(jià)值。特別是，當(dāng)現(xiàn)有藥物選擇例如肝素和相關(guān)的硫酸化多糖無效或者僅稍微有效時(shí)，因子Xa抑制劑是有效的。
有效且不引起不需要的副作用的低分子量因子Xa特異性血液凝固抑制劑描述在例如WO-A-95/29189中。作為低分子量因子Xa特異性血液凝固抑制劑的吲哚衍生物描述在WO-A-99/33800中。然而，除了是有效的因子Xa特異性血液凝固抑制劑以外，還需要這樣的抑制劑具有另外的優(yōu)點(diǎn)，例如在血漿和肝臟中具有高穩(wěn)定性，相對(duì)于不希望抑制的其它絲氨酸蛋白酶例如凝血酶具有高選擇性，或者抗希望抑制的絲氨酸蛋白酶例如因子VIIa的抑制活性。現(xiàn)在不斷地需要不但有效而且還具有上述優(yōu)點(diǎn)的更多的低分子量因子Xa特異性血液凝固抑制劑。
使用單克隆抗體(WO-A-92/06711)或蛋白例如氯甲基酮失活的因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)來特異性地抑制因子VIIa/組織因子催化復(fù)合物是非常有效的控制由急性動(dòng)脈損傷或與細(xì)菌敗血癥有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥引起的血栓形成的手段。還有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，抑制因子VIIa/組織因子活性可抑制氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄。已經(jīng)在狒狒中進(jìn)行了出血研究，并且表明抑制因子VIIa/組織因子復(fù)合物對(duì)于包括抑制凝血酶、血小板和因子Xa試驗(yàn)的任何抗凝劑途徑的治療有效性和出血危險(xiǎn)性具有最普遍的安全性。已經(jīng)描述了一些因子VIIa抑制劑。例如，WO-A-00/15658(相當(dāng)于EP-A-987274(申請(qǐng)?zhí)?8117506.0))公開了抑制因子VIIa的含有三肽單位的化合物。然而，這些化合物的性質(zhì)仍然不理想，并且不斷地需要更多的低分子量因子VIIa抑制性血液凝固抑制劑。
本發(fā)明通過提供了表現(xiàn)出因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，并且是抑制不需要的血液凝固和血栓形成的有益治療劑的式I新化合物而滿足了上述需要。
本發(fā)明提供了所有立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽 其中一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子R0-(CH2)n-O-II并且有0、1、2或3個(gè)基團(tuán)Y是氮原子，余下的Y是攜帶R1的碳原子，其中基團(tuán)Y是彼此獨(dú)立的，并且可相同或不同；L選自氫、(C1-C8)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基和(C6-C14)-芳氧基羰基，其中存在于L中的芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，基團(tuán)L彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同；A選自R3O-和R4R5N-；k是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；R0選自苯基和含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的單環(huán)6-元雜芳基，其中基團(tuán)R0未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R2取代；R1選自氫、鹵素、硝基、羥基、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基、(C1-C8)-烷基、羥基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷基磺?；?和R11R12N-，其中基團(tuán)R1彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，存在于R1中的烷基和芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者兩個(gè)基團(tuán)R1與相鄰環(huán)碳原子鍵合，并且與它們所鍵合的碳原子一起形成與式I中的環(huán)稠合的芳環(huán)，其中兩個(gè)R1形成的環(huán)未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代；R2選自鹵素、硝基、(C1-C8)-烷基、氰基、羥基、氨基和(C1-C8)-烷氧基-，其中存在于R2中的烷基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代；R3、R4和R5選自氫、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中R4和R5彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，存在于R3、R4和R5中的烷基、芳基和Het未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和3-元-8-元單環(huán)雜環(huán)，除了攜帶R4和R5的氮原子以外，所述雜環(huán)還含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子；R11和R12彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，它們選自氫、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-(C1-C4)-烷基-、羥基羰基-(C1-C8)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基-、羥基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-和(C1-C8)-烷基羰基-，存在于R11和R12中的烷基和芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和或不飽和5-元-8-元單環(huán)雜環(huán)，除了攜帶R11和R12的氮原子以外，所述雜環(huán)還含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子；并且其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可被氧代基取代以形成C＝O基團(tuán)；R13選自鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、三氟甲基和氨基；Het是飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)3-元-10-元雜環(huán)環(huán)系的殘基，所述環(huán)系包含1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。
一般情況下，可在式I化合物中出現(xiàn)一次以上的任何基團(tuán)、殘基、雜原子、數(shù)字等的含義與任何其它出現(xiàn)的該基團(tuán)、殘基、雜原子、數(shù)字等的含義是獨(dú)立的?？稍谑絀化合物中出現(xiàn)一次以上的任何基團(tuán)、殘基、雜原子、數(shù)字等可相同或不同。例如，當(dāng)式I化合物含有兩個(gè)式II基團(tuán)時(shí)，它們在數(shù)字n和/或基團(tuán)R0方面是相同或不同的。
本文所用術(shù)語烷基應(yīng)當(dāng)作最廣義的理解，其是指烴基，可以是直鏈或支鏈，可以是開鏈或環(huán)狀基團(tuán)，或者包含開鏈和環(huán)狀亞單位的任意組合。此外，本文所用術(shù)語烷基清楚地包括飽和基團(tuán)以及不飽和基團(tuán)，后者含有一個(gè)或多個(gè)例如1、2或3個(gè)雙鍵和/或三鍵，條件是雙鍵不以形成芳族系統(tǒng)的方式位于環(huán)烷基內(nèi)。如果烷基作為另一基團(tuán)上的取代基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基中出現(xiàn)時(shí)，所有這些陳述也都適用。含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、所有這些基團(tuán)的n-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、2，3，4-三甲基甲基或異癸基。
不飽和烷基是例如鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。當(dāng)它們被取代時(shí)，烷基還可以是不飽和的。
環(huán)烷基的實(shí)例是含有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，這些基團(tuán)也可以是取代和/或未取代的。不飽和環(huán)狀烷基和不飽和環(huán)烷基例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基可經(jīng)由任何碳原子鍵合。本文所用術(shù)語烷基還包括環(huán)烷基取代的烷基例如環(huán)丙基甲基-、環(huán)丁基甲基-、環(huán)戊基甲基-、環(huán)己基甲基-、環(huán)庚基甲基-、1-環(huán)丙基乙基-、1-環(huán)丁基乙基-、1-環(huán)戊基乙基-、1-環(huán)己基乙基-、2-環(huán)丙基乙基-、2-環(huán)丁基乙基-、2-環(huán)戊基乙基-、2-環(huán)己基乙基-、3-環(huán)丙基丙基-、3-環(huán)丁基丙基-、3-環(huán)戊基丙基等，其中的環(huán)烷基以及開鏈基團(tuán)可未取代和/或被取代。
當(dāng)然，環(huán)烷基必須含有至少3個(gè)碳原子，不飽和烷基必須含有至少2個(gè)碳原子。因此，如同(C1-C8)-烷基的基團(tuán)應(yīng)當(dāng)理解為包括飽和開鏈(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基例如(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基-，其中碳原子的總數(shù)可以為4-8，和不飽和的(C2-C8)-烷基例如(C2-C8)-鏈烯基或(C2-C8)-炔基。類似地，如同(C1-C4)-烷基的基團(tuán)應(yīng)當(dāng)理解為包括飽和開鏈(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-環(huán)烷基、環(huán)丙基-甲基-、和不飽和的(C2-C4)-烷基例如(C2-C4)-鏈烯基或(C2-C4)-鏈炔基。
除非另有說明，否則術(shù)語烷基優(yōu)選包括可以為直鏈或支鏈、并且更優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的開鏈飽和烴基。特別的飽和開鏈烷基是(C1-C4)-烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有說明，以及和結(jié)合在式I化合物的定義中指出的烷基上的任何具體取代基無關(guān)，烷基一般可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的取代基取代。存在于取代的烷基中的任何種類的取代基可以在任何所需位置存在，只要取代不導(dǎo)致不穩(wěn)定的分子即可。取代的烷基的實(shí)例是其中一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子被鹵素原子、特別是氟原子代替的烷基。
術(shù)語芳基是指單環(huán)或多環(huán)烴基，其中至少一個(gè)碳環(huán)具有共軛pi電子系統(tǒng)。在(C6-C14)-芳基中，具有6-14個(gè)環(huán)碳原子。(C6-C14)-芳基的實(shí)例有苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基或蒽基。(C6-C10)-芳基的實(shí)例是苯基或萘基。除非另有說明，以及和結(jié)合在式I化合物的定義中指出的芳基上的任何具體取代基無關(guān)，芳基例如苯基、萘基或芴基一般可未取代或者被一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基取代。芳基可經(jīng)由任何所需位置鍵合，并且取代基可位于任何所需位置。
除非另有說明，以及和結(jié)合在式I化合物的定義中指出的芳基上的任何具體取代基無關(guān)，可存在于取代的芳基中的取代基是例如(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，羥基，(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，亞甲二氧基、亞乙二氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基甲基、甲?；?、乙酰基、氨基、一-或二-(C1-C4)-烷基氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如乙酰基氨基、羥基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基甲?；?、任選取代的苯基、在苯基中任選取代的芐基、任選取代的苯氧基、或在苯基中任選取代的芐氧基。可存在于式I化合物特定位置的取代的芳基與被選自任何所需上述和/或在該基團(tuán)具體定義中所述的取代基的基團(tuán)取代的其它芳基可以是獨(dú)立的。取代的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基的取代基取代。一般情況下，在式I化合物中優(yōu)選存在不超過2個(gè)硝基。
在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，其中3-位和4-位是優(yōu)選的。如果苯基攜帶2個(gè)取代基，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在攜帶三個(gè)取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位、或3，4，5-位。萘基可以是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基中，取代基可位于任何位置，例如在單取代的1-萘基中，取代基位于2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位，在單取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位。聯(lián)苯基可以是2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基。芴基可以是1-、2-、3-、4-或9-芴基。在經(jīng)由9-位鍵合的單取代的芴基中，取代基優(yōu)選位于1-、2-、3-或4-位。
上述關(guān)于芳基的陳述相應(yīng)地適用于芳基烷基-中的芳基。也可以未取代或者在芳基或烷基中被取代的芳基烷基-的實(shí)例有芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基-丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、或9-芴基甲基。
基團(tuán)Het在母單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)系中含有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)原子。在單環(huán)基團(tuán)Het中，雜環(huán)優(yōu)選為3-元、4-元、5-元、6-元或7-元環(huán)，特別優(yōu)選為5-元或6-元環(huán)。在二環(huán)基團(tuán)Het中，優(yōu)選存在兩個(gè)稠合環(huán)，其中一個(gè)是5-元環(huán)或6-元雜環(huán)，另一個(gè)是5-元或6-元雜環(huán)或碳環(huán)，即二環(huán)Het優(yōu)選含有8、9或10個(gè)環(huán)原子，特別優(yōu)選9或10個(gè)環(huán)原子。
Het包括在環(huán)內(nèi)不含有任何雙鍵的飽和雜環(huán)系，以及在環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3、4或5個(gè)雙鍵的單不飽和與多不飽和雜環(huán)系，條件是所形成的環(huán)系是穩(wěn)定的。不飽和環(huán)可以是非芳族或芳族環(huán)，即在基團(tuán)Het環(huán)內(nèi)的雙鍵可以以形成共軛π電子系統(tǒng)的方式排列?；鶊F(tuán)Het中的芳環(huán)可以是5-元或6-元環(huán)，即基團(tuán)Het中的芳基含有5-10個(gè)環(huán)原子。由此基團(tuán)Het中的芳環(huán)包括5-元和6-元單環(huán)雜環(huán)，和由兩個(gè)5-元環(huán)、一個(gè)5-元環(huán)和一個(gè)6-元環(huán)、或者兩個(gè)6-元環(huán)構(gòu)成的二環(huán)雜環(huán)。在基團(tuán)Het內(nèi)的二環(huán)芳基中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可含有雜原子。常用術(shù)語還將芳基Het稱為雜芳基，上下文中關(guān)于Het的所有定義和解釋都相應(yīng)地適用于雜芳基。
除非另有說明，否則在基團(tuán)Het和其它其它雜環(huán)基中，優(yōu)選存在1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。在這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選存在一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。環(huán)雜原子可以以任何所需數(shù)目存在于任何彼此相對(duì)的位置，只要所形成的雜環(huán)系是本領(lǐng)域已知的，并且是藥物中穩(wěn)定且合適的基團(tuán)即可?？裳苌龌鶊F(tuán)Het的雜環(huán)母結(jié)構(gòu)的實(shí)例有環(huán)乙亞胺、環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、二氧雜環(huán)戊烯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、氮雜、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、色滿、異色滿、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶。吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶等，以及通過與碳環(huán)稠合(或縮合)而得自上述碳環(huán)的環(huán)系，例如苯并稠合、環(huán)戊烷稠合、環(huán)己烷稠合或環(huán)庚烷稠合的這些雜環(huán)的衍生物。
許多上述雜環(huán)的名稱是不飽和或芳族環(huán)系的化學(xué)名稱的事實(shí)并不意味著基團(tuán)Het只能從各自的不飽和環(huán)系中衍生出來。上文所列的名稱僅是為了描述關(guān)于環(huán)大小以及雜原子數(shù)目及其相對(duì)位置的環(huán)系。如上所述，基團(tuán)Het可以是飽和或部分不飽和或芳族基團(tuán)，因此不僅可衍生自上述雜環(huán)自身，而且還可以衍生自所有其部分或完全氫化的類似物以及其更高程度的不飽和類似物(如果合適的話)。作為可衍生出基團(tuán)Het的完全或部分氫化的上述雜環(huán)類似物的實(shí)例，可提及的是下述雜環(huán)吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氫-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氫-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氫化-1，4-二氧雜環(huán)己烷、哌嗪、全氫化-1，4-噁嗪(＝嗎啉)、全氫化-1，4-噻嗪(＝硫代嗎啉)、全氫化氮雜、二氫吲哚、異二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉等。
基團(tuán)Het可經(jīng)由任何環(huán)碳原子鍵合，并且對(duì)于氮雜環(huán)，可經(jīng)由合適的環(huán)氮原子鍵合。因此，例如，吡咯基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基(＝吡咯烷子基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基可以是哌啶-1-基(＝哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基＝哌嗪子基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。類似地，苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基可以經(jīng)由2-位和經(jīng)由任意4、5、6、和7位鍵合。喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，異喹啉可以是異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基或異喹啉-8-基。除了經(jīng)由對(duì)于喹啉基和異喹啉基所指出的任何位置鍵合以外，1，2，3，4-四氫喹啉基和1，2，3，4-四氫異喹啉基也可以分別在1-位和2-位經(jīng)由氮原子鍵合。
除非另有說明，以及和在式I化合物的定義中指出的鍵合在基團(tuán)Het或任何其它雜環(huán)基上的任何具體取代基無關(guān)，基團(tuán)Het可未取代或者在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基是例如(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基、鹵素、硝基、氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氧代基，羥基-(C1-C4)-烷基例如羥基甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基，亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲?；?、乙酰基、氰基、甲基磺?；?、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、任選在苯基中被取代的芐基、任選在苯基中被取代的芐氧基等。取代基可存在于任意所需位置，只要形成穩(wěn)定的分子即可。當(dāng)然在芳環(huán)中不能存在氧代基。在基團(tuán)Het中，每個(gè)合適的環(huán)氮原子可彼此獨(dú)立地未取代，即攜帶氫原子，或者可以被取代，即攜帶取代基例如(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基，任選取代的苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，例如任選在苯基中被取代的芐基，羥基-(C2-C4)-烷基例如2-羥基乙基，乙酰基或其它?；?，甲基磺酰基或其它磺?；?，氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基等。一般情況下，在式I化合物中，氮雜環(huán)還可以作為N-氧化物或季銨鹽存在?？蓪h(huán)硫原子氧化成亞砜或砜。因此，例如四氫噻吩基可以作為S，S-二氧代四氫噻吩基存在，硫代嗎啉基例如硫代嗎啉-4-基可作為1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基存在。可存在于式I化合物特定位置上的取代的Het與其它Het是獨(dú)立的，可以被選自任何所需上述和/或在該基團(tuán)具體定義中所述的取代基的基團(tuán)取代。
上文關(guān)于Het的陳述也相應(yīng)地適用于在基團(tuán)Het-烷基-中的Het。也可以未取代或者在Het以及烷基中被取代的Het-烷基-的實(shí)例有(吡啶-2-基)-甲基、(吡啶-3-基)-甲基、(吡啶-4-基)-甲基、2-(吡啶-2-基)-乙基、2-(吡啶-3-基)-乙基或2-(吡啶-4-基)-乙基。只要是適用的，上文關(guān)于Het的陳述也適用于可代表基團(tuán)R0的雜芳基以及由兩個(gè)基團(tuán)與它們所鍵合的氮原子一起形成的雜環(huán)。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。
存在于式I化合物中的旋光碳原子可彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I化合物可以以純對(duì)映體或純非對(duì)映體的形式或?qū)τ丑w和/或非對(duì)映體混合物的形式、例如外消旋體形式存在。本發(fā)明涉及純對(duì)映體和對(duì)映體混合物以及純非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物的形式存在。本發(fā)明包括兩種或兩種以上式I立體異構(gòu)體的混合物，并包括所有比例的立體異構(gòu)體混合物。當(dāng)式I化合物可作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在時(shí)，本發(fā)明涉及純E異構(gòu)體和純Z異構(gòu)體，以及所有比例的E/Z混合物。本發(fā)明還涉及所有互變異構(gòu)形式的式I化合物。
可通過例如色譜法將非對(duì)映體，包括E/Z異構(gòu)體分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。可通過常規(guī)方法將外消旋體分離成兩種對(duì)映體，所述常規(guī)方法有例如手性相色譜法或拆分，例如將用旋光酸或堿獲得的非對(duì)映鹽結(jié)晶。立體化學(xué)均一的式I化合物還可以通過使用立體化學(xué)均一的原料或者通過使用立體有擇反應(yīng)來獲得。
引入式I化合物具有R或S構(gòu)型的構(gòu)建單位的選擇，或者當(dāng)式I化合物中存在氨基酸單位時(shí)，引入稱為D-氨基酸或L-氨基酸的構(gòu)建單位可取決于例如式I化合物的所需特征。例如，引入D-氨基酸構(gòu)建單位可提高體內(nèi)或體外的穩(wěn)定性。引入D-氨基酸構(gòu)建單位還可以實(shí)現(xiàn)化合物的藥理活性的提高或降低。在某些情況下，可能希望讓化合物僅在很短的時(shí)間內(nèi)保持活性。在這的情況下，向化合物中引入L-氨基酸構(gòu)建單位可使得個(gè)體中的內(nèi)源性肽酶在體內(nèi)消化化合物，由此限制了個(gè)體本領(lǐng)域該活性化合物。通過將另一構(gòu)建單位中的構(gòu)型從S構(gòu)型改變成R構(gòu)型，可在本發(fā)明化合物中觀察到類似作用，反之亦然。通過考慮醫(yī)藥需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定所需的本發(fā)明化合物的可取特征，例如有利的立體化學(xué)。
式I化合物的生理可接受鹽是生理可接受的無毒鹽，特別是可藥用鹽。含有酸性基團(tuán)例如羧基COOH的生理可接受鹽是例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，以及與生理可接受季銨離子例如四甲基銨或四乙基銨形成的鹽，和與氨以及生理可接受有機(jī)胺例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥基乙基)胺形成的酸加成鹽。包含式I化合物中的堿性基團(tuán)例如氨基或胍基可以與無機(jī)酸或有機(jī)羧酸形成酸加成鹽，所述無機(jī)酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有機(jī)羧酸是例如甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷Ｍ瑫r(shí)含有堿性和酸性基團(tuán)例如胍基和羧基的式I化合物也可以作為兩性離子(內(nèi)銨鹽)存在，這也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得，例如將式I化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中混合，或者通過陽離子交換或陰離子交換由其它鹽制得。本發(fā)明還包括這樣的式I化合物的鹽，它們由于低的生理耐受性不能直接適用于藥物，但是可用作進(jìn)行式I化合物的進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體，或者用作制備生理可耐受鹽的原料。本發(fā)明還包括式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或醇加合物。本發(fā)明還包括式I化合物的衍生物和修飾物，例如前藥、保護(hù)形式和其它生理可接受衍生物，包括酯和酰胺，以及式I化合物的活性代謝物。這樣的酯和酰胺是例如(C1-C4)-烷基酯、未取代的酰胺或(C1-C8)-烷基酰胺。本發(fā)明特別涉及在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化成式I化合物的前藥和保護(hù)形式的式I化合物。式I化合物的合適的前藥，即具有以所需方式改善的特征例如溶解度、生物利用度或作用持續(xù)時(shí)間的化學(xué)修飾的式I化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。關(guān)于前藥的更詳細(xì)信息可參見標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985，F(xiàn)leisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443，這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。合適的式I化合物的前藥尤其是羧酸基團(tuán)的酯前藥和酰胺藥物，以及可?；鶊F(tuán)例如氨基和胍基的?；八幒桶被姿狨デ八?。在?；八幒桶被姿狨デ八幹校谶@樣的基團(tuán)中的氮原子上的一個(gè)或多個(gè)例如1或2個(gè)氫原子被?；虬被姿狨セ妗ｕ；八幒桶被姿狨デ八幍暮线m的?；桶被姿狨セ抢缁鶊F(tuán)Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、Het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中Rp2具有除氫以外的Rp1的含義。
一小組特定的發(fā)明化合物是其中A為R4R5N-的化合物，另一小組特定的本發(fā)明化合物是其中A是R3O-的化合物。獨(dú)立地，一小組特定的發(fā)明化合物是其中L是氫的化合物，另一小組特定的發(fā)明化合物是其中一個(gè)或多個(gè)L是?；缭谏衔腖的定義中所列出的酰基或所述?；娜我饨M合的化合物。如果存在于L中的芳基被取代，其優(yōu)選被1、2、3或4個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)相同或不同的取代基取代。如果式I化合物中的基團(tuán)L不同于氫，則優(yōu)選只有一個(gè)或兩個(gè)L不同于氫。
數(shù)字k優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為3。在式I中描述的攜帶基團(tuán)-C(＝O)-A和-(CH2)k-N(L)-C(＝N-L)-NHL的旋光碳原子優(yōu)選以均一構(gòu)型或者基本上均一的構(gòu)型存在，特別是呈S構(gòu)型或基本上S構(gòu)型。
在式I中描述的由5個(gè)基團(tuán)Y形成、并且環(huán)碳原子攜帶酰氨基的芳族環(huán)系中，攜帶式II基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子和任意環(huán)氮原子可以以任意組合存在于任意位點(diǎn)，只要所形成的系統(tǒng)是穩(wěn)定的并且適于用作藥物中的基團(tuán)即可。優(yōu)選地，在芳族環(huán)系中，有0、1或2個(gè)基團(tuán)Y是氮原子?？裳苌龇甲瀛h(huán)系的母結(jié)構(gòu)的實(shí)例是苯、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。芳族環(huán)系優(yōu)選衍生自苯、吡啶或嘧啶，特別優(yōu)選衍生自苯。
如果在式I中所示的芳環(huán)中存在0個(gè)環(huán)氮原子，式I化合物特定地含有式IIIa苯甲酰胺來代替CY5-C(＝O)-NH- 其中一個(gè)或兩個(gè)R是相同或不同的式II基團(tuán)，并且其余的R是相同或不同的基團(tuán)R1。
如果在式I中所示的芳族環(huán)系中存在一個(gè)環(huán)氮原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，其可以存在于2-位或3-位或4-位中。即，如果存在一個(gè)環(huán)氮原子，式I化合物特定地含有式IIIb吡啶-2-甲酰胺、式IIIc吡啶-3-甲酰胺或式IIId吡啶-4-甲酰胺來代替CY5-C(＝O)-NH-， 其中一個(gè)或兩個(gè)R是相同或不同的式II基團(tuán)，并且其余的R是相同或不同的基團(tuán)R1。當(dāng)存在一個(gè)環(huán)氮原子時(shí)，CY5-C(＝O)-NH-優(yōu)選為式IIIb吡啶-2-甲酰胺或式IIId吡啶-4-甲酰胺。
如果在式I中所示的芳族環(huán)系中存在兩個(gè)環(huán)氮原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，它們可存在于2會(huì)位、或2和4位、或2和5位、或2和6位、或3和4位、或3和5位。即，如果存在兩個(gè)環(huán)氮原子，式I化合物特定地含有式IIIe噠嗪-3-甲酰胺、式IIIf噠嗪-4-甲酰胺、式IIIg嘧啶-2-甲酰胺、式IIIh嘧啶-4-甲酰胺、式IIIi嘧啶-5-甲酰胺、或式IIIj吡嗪-2-甲酰胺代替CY5-C(＝O)-NH- 其中一個(gè)或兩個(gè)R是相同或不同的式II基團(tuán)，并且其余的R是相同或不同的基團(tuán)R1。當(dāng)存在兩個(gè)環(huán)氮原子時(shí)，CY5-C(＝O)-NH-優(yōu)選為式IIIg、IIIh或IIIi嘧啶甲酰胺，特別是式IIIh嘧啶-4-甲酰胺。上述解釋相應(yīng)地適用于其中存在3個(gè)環(huán)氮原子的芳族環(huán)系。
一般情況下，在式I中所示的芳環(huán)中，不是氮原子的任何一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y可以是攜帶式II基團(tuán)的碳原子。因此，如果一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，式II基團(tuán)可位于2-位或3-位或4-位。優(yōu)選地，如果一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，式II基團(tuán)位于3-位或4-位，特別優(yōu)選位于相對(duì)于所述碳原子的3-位。如果兩個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，式II基團(tuán)可位于2和3位、2和4位、2和5位、2和6位、3和4位、或3和5位。優(yōu)選地，如果兩個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，相對(duì)于在式I中所示的攜帶酰氨基C(＝O)-NH的環(huán)碳原子，式II基團(tuán)位于3、4和5位，相對(duì)于所述碳原子，兩個(gè)式II基團(tuán)特別優(yōu)選位于3和4位或3和5位。
例如，如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)，并且只有一個(gè)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，式I化合物可含有式IIIa-1苯甲酰胺基團(tuán)或IIIa-2苯甲酰胺基團(tuán)或式IIIa-3苯甲酰胺基團(tuán)， 其中R0、R1和n如上所定義，并且式IIIa-2和IIIa-3苯甲酰胺基團(tuán)是優(yōu)選的，其中式IIIa-2苯甲酰胺基團(tuán)是特別優(yōu)選的。
因此，如果式I化合物含有吡啶甲酰胺部分，并且只有一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，對(duì)于式IIIb吡啶-2-甲酰胺，相對(duì)于在1-位的氮原子，式II基團(tuán)可位于3-位或4-位或5-位或6-位，其中4-位、5-位和6-位是優(yōu)選的，4-位和6-位是特別優(yōu)選的。對(duì)于式IIIc吡啶-3-甲酰胺，相對(duì)于在1-位的氮原子，式II基團(tuán)可位于2-位或4-位或5-位或6-位，5-位和6-位是優(yōu)選的，5-位是特別優(yōu)選的。于式IIId吡啶-4-甲酰胺，相對(duì)于在1-位的氮原子，式II基團(tuán)可位于2-位或3-位，2-位是優(yōu)選的。正是如此，在含有式IIIe-IIIj二氮雜芳烴甲酰胺并且僅含有一個(gè)是攜帶式II基團(tuán)的碳原子的Y的所有式I化合物中，式II基團(tuán)可位于任何位置。例如，在含有式IIIh嘧啶-4-甲酰胺的式I化合物中，相對(duì)于在1和3位的環(huán)氮原子和在4位的甲酰胺，式II基團(tuán)可位于2-位(式IIIh-1)或5-位(式IIIh-2)或6-位(式IIIh-3)，2-位和6-位是優(yōu)選的，6-位是特別優(yōu)選的。對(duì)于式IIIh-1-IIIh-3，在上述吡啶甲酰胺和二氮雜芳烴甲酰胺中，未被式II基團(tuán)占居或者不是氮原子的所有環(huán)位置攜帶相同或不同的R1。 在式I中所示的芳族環(huán)系中，優(yōu)選僅有一個(gè)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，其它基團(tuán)Y是如上所述的氮原子或攜帶R1的碳原子。
數(shù)字n優(yōu)選為1、2、3或4，更優(yōu)選為1、2或3，特別優(yōu)選為2。
在式II基團(tuán)中的基團(tuán)R0可以是例如苯基，吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，噠嗪基，包括噠嗪-3-基和噠嗪-4-基，嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基，或者吡嗪基，包括吡嗪-2-基。R0優(yōu)選為苯基、吡啶基或嘧啶基，更優(yōu)選為苯基或吡啶基，特別優(yōu)選為苯基。代表R0的吡啶基優(yōu)選為吡啶-2-基或吡啶-4-基，代表R0的嘧啶基優(yōu)選為嘧啶-4-基?；鶊F(tuán)R0可以未未取代，或者被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的取代基取代。它們優(yōu)選未取代，或者被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，它們特別優(yōu)選未取代或者被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代。如上文關(guān)于芳基和雜芳基的描述，R0中的取代基可以是2-取代的、3-取代的或4-取代的。因此，例如代表R0的單取代的苯基是2-取代的或4-取代的。代表R0的二取代的苯基可以被相同或不同的取代基2，3-取代、2，4-取代、2，5-取代、2，6-取代、3，4-取代或3，5-取代。代表R0的二取代的苯基優(yōu)選是2，4-取代的。因此，在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，R0是苯基未取代或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基R2取代的苯基，其中取代基特別優(yōu)選位于2位和/或4位。
基團(tuán)R1優(yōu)選選自氫、鹵素、羥基、硝基、R11R12N-和(C1-C8)-烷氧基，其中代表R1的(C1-C8)-烷氧基優(yōu)選為(C1-C4)-烷氧基，特別優(yōu)選為甲氧基，代表R1的優(yōu)選的基團(tuán)R11R12N-優(yōu)選為氨基NH2。如果存在于R1中的烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，其優(yōu)選被1、2、3、4或5個(gè)，特別是1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代。其中烷基或芳基被R13取代的基團(tuán)R1的實(shí)例是氨基甲基、羥基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2-甲氧基乙氧基或3，4-二甲氧基苯基。
可存在于環(huán)系CY5中的R1的數(shù)目取決于存在的式II基團(tuán)的數(shù)目和環(huán)氮原子的數(shù)目，并且可以是0、1、2、3或4。優(yōu)選地，有1、2或3個(gè)存在的基團(tuán)R1具有包括氫在內(nèi)的上文給出的R1的任一含義，并且可存在的第四個(gè)R1是氫。更優(yōu)選地，有1或2存在的基團(tuán)R1具有包括氫在內(nèi)的上文給出的R1的任一含義，并且可存在的第三個(gè)和第四個(gè)R1是氫。例如，在含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和只有一個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物中，存在的4個(gè)R1當(dāng)中優(yōu)選有1、2或3個(gè)是代表氫或不同于氫的基團(tuán)，并且第四個(gè)R1是代表氫。更優(yōu)選地，在含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和只有一個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物中，存在的4個(gè)R1當(dāng)中有1或2個(gè)是代表氫或不同于氫的基團(tuán)，并且第三個(gè)和第四個(gè)R1是代表氫。此外，對(duì)于含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和只有一個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物，在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，有一個(gè)或兩個(gè)R1不同于氫，有3或2個(gè)R1是氫。對(duì)于含有IIIb-IIIIj吡啶甲酰胺或二氮雜芳烴甲酰胺和只有一個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物，在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，所有基團(tuán)R1都是氫，或者一個(gè)R1不同于氫，余下的R1是氫。不同于氫的任何R1可以存在于芳族環(huán)系CY5的任何所需位置，只要能形成足夠穩(wěn)定的適于預(yù)定目的的分子即可。例如，如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和只有一個(gè)式II基團(tuán)，并且一個(gè)或兩個(gè)不是氫的R1，則這些R1可存在于2、3、4、5和6位(相對(duì)于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)，只有各位置未被式II基團(tuán)占居即可。如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和一個(gè)在3-位(相對(duì)于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)的式II基團(tuán)，并且存在一個(gè)不同于氫的R1，則該R1優(yōu)選位于4-位或5-位，特別優(yōu)選位于4-位。如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基團(tuán)和一個(gè)在3-位(相對(duì)于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)的式II基團(tuán)，并且存在兩個(gè)不同于氫的R1，則這兩個(gè)R1優(yōu)選位于4-位和5-位。
除了具有上述優(yōu)選的陳述以外，在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，環(huán)系CY5與取代基R1一起形成多環(huán)芳族環(huán)系。如果鍵合到相鄰環(huán)碳原子上的兩個(gè)R1與它們所鍵合的碳原子一起形成與式I中所示的環(huán)CY5稠合的芳環(huán)，則所形成的二環(huán)芳族環(huán)系優(yōu)選包含兩個(gè)稠合的6-元環(huán)。這兩個(gè)稠合的6-元環(huán)的其中一個(gè)環(huán)，即在式I中所示的攜帶式II基團(tuán)的環(huán)CY5含有0、1、或2個(gè)環(huán)氮原子，第二個(gè)環(huán)，即由兩個(gè)R1形成的附加環(huán)優(yōu)選為僅包含一個(gè)碳原子作為環(huán)原子的苯環(huán)。因此，在本發(fā)明的后一實(shí)施方案中，鍵合到相鄰碳原子上、并與它們所鍵合的碳原子一起形成稠合的苯環(huán)的兩個(gè)-R1可視為形成了式-C(R15)＝C(R15)-C(R15)＝C(R15)-，其末端碳原子與環(huán)系CY5中的相鄰碳原子鍵合，并且基團(tuán)R15相同或不同，并選自氫和R13。可衍生出這樣的稠合芳族環(huán)系的母結(jié)構(gòu)的實(shí)例是萘、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和酞嗪。酰氨基C(＝O)-NH-和式II基團(tuán)可位于相當(dāng)于在式I中所示的環(huán)CY5的環(huán)中的任何位置。因此，式I化合物可特別含有例如式IIIk萘-1-甲酰胺、式IIIm萘-2-甲酰胺、式IIIn喹啉-2-甲酰胺、式IIIo喹啉-3-甲酰胺、式IIIp喹啉-4-甲酰胺、式IIIq異喹啉-1-甲酰胺、式IIIr異喹啉-3-甲酰胺或式IIIs喹唑啉-2-甲酰胺， 其中一個(gè)或多個(gè)R是相同或不同的式II基團(tuán)，并且余下的基團(tuán)R是相同或不同的R1，基團(tuán)R15相同或不同，并選自氫和R13。當(dāng)環(huán)系CY5是單環(huán)時(shí)，代表式II基團(tuán)的R可位于任何位置。例如，如果式I化合物含有式IIIk萘-1-甲酰胺和只有一個(gè)式II基團(tuán)，其可位于萘環(huán)系的2、3和4位，其中3-位是優(yōu)選的。如果式I化合物含有式IIIm萘-2-甲酰胺和只有一個(gè)式II基團(tuán)，其可位于萘環(huán)系的1、3和4位，其中4-位是優(yōu)選的。如果式I化合物含有式IIIn喹啉-2-甲酰胺和只有一個(gè)式II基團(tuán)，其可位于喹啉環(huán)系的3和4位，其中4-位是優(yōu)選的。
可存在于R0中的R2優(yōu)選選自鹵素和(C1-C4)-烷基，其中代表R2的烷基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代。特別優(yōu)選的取代基R2是相同或不同的鹵素原子，特別是選自氟、氯和溴的鹵素原子。如果存在于R2中的烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代，其優(yōu)選被1、2、3、4或5個(gè)，特別是1、2或3個(gè)相同或不同的鹵素原子取代。其中烷基被鹵素原子取代的R2的實(shí)例有三氟甲基、三氟甲氧基或2，2，3，3，3-五氟丙氧基。
如果存在于R3、R4和R5中的烷基、芳基和Het被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，它們優(yōu)選被1、2、3、4或5個(gè)，特別是1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代，所述取代基可位于任何位置，條件是形成適用于預(yù)期目的的穩(wěn)定的分子。R3優(yōu)選為氫或(C1-C6)-烷基，其中代表R3的烷基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代。優(yōu)選地，一個(gè)基團(tuán)R4和R5為氫或(C1-C4)-烷基，特別是氫，并且另一個(gè)R4和R5選自氫、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中存在于R4和R5中的烷基、芳基和Het未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子形成飽和3-元-8-元雜環(huán)，除了攜帶R4和R5的氮原子以外，所述雜環(huán)還含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、硫化和氮的環(huán)雜原子。由R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成的雜環(huán)優(yōu)選不含有任何另外的環(huán)雜原子或者含有一個(gè)選自氮、氧和硫的另外的環(huán)雜原子。這樣的雜環(huán)的實(shí)例有環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、1，2-噁唑烷、1，3-噁唑烷、1，2-噻唑烷、1，3-噻唑烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、全氫氮雜或全氫吖辛因，所有這些雜環(huán)都是經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合的，并且可如上所述被取代。由R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成的優(yōu)選雜環(huán)是環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷和哌啶。
如果存在于R11和R12中的烷基和芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，它們優(yōu)選被1、2、3、4或5個(gè)，特別是1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代，其中所述取代基可位于任何位置，條件是形成適用于預(yù)期目的的穩(wěn)定的分子。除了攜帶R11和R12的氮原子以外，由R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成的雜環(huán)優(yōu)選不含有任何另外的環(huán)雜原子或者含有一個(gè)選自氮、氧和硫的另外的環(huán)雜原子。環(huán)雜原子可位于任何所需位置。雜環(huán)優(yōu)選是飽和的。如果其是不飽和的，其優(yōu)選在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。雜環(huán)優(yōu)選為5-元或6-元環(huán)。這類雜環(huán)的實(shí)例是環(huán)乙亞胺、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、1，2-噁唑烷、1，3-噁唑烷、2，3-二氫-1，3-噁唑、1，2-噻唑烷、1，3-噻唑烷、2，3-二氫-1，3-噻唑、哌啶、1，2-二氫吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，4-四氫吡啶、1，2，3，6-四氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、全氫氮雜或全氫吖辛因，所有這些雜環(huán)都是經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合的。由R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成的雜環(huán)可以未取代或者如上文關(guān)于雜環(huán)基所述被取代。在由R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成的雜環(huán)中，有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可被氧代基取代，即可以攜帶雙鍵氧原子，導(dǎo)致一個(gè)或兩個(gè)羰基＞C＝O作為環(huán)單元。被氧代基取代的碳原子可以存在于任何位置，包括與環(huán)雜原子相鄰的位置，特別是在與攜帶R11和R12的氮原子相鄰的位置上。這樣的氧代取代的雜環(huán)的實(shí)例是吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、噁唑烷-2，4-二酮、吡咯烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡唑烷-3，5-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮、嗎啉-3-酮、哌啶-2，6-二酮等。
優(yōu)選的式I化合物是其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或殘基或數(shù)字具有優(yōu)選定義或者具有一個(gè)或多個(gè)在各個(gè)定義和各個(gè)基團(tuán)和殘基的一般解釋中列出的具體定義的化合物。這些優(yōu)選定義和具體定義的所有組合都是本發(fā)明主題。象一般的式I化合物一樣，所有立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物，以及其生理可接受鹽形式的所有優(yōu)選的式I化合物都是本發(fā)明主題。此外，其前藥以及其它上述衍生物形式，例如其酯或酰胺如未取代酰胺、(C1-C8)-烷基酰胺和其它酰胺，或其酰基前藥或氨基甲酸酯前藥形式的所有式I化合物也是本發(fā)明主題。
例如，優(yōu)選的式I化合物是定義如下的所有立體異構(gòu)形式的化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽其中一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，R0-(CH2)n-O-II并且有0、1或2個(gè)基團(tuán)Y是氮原子，余下的Y是攜帶R1的碳原子，其中基團(tuán)Y是彼此獨(dú)立的，并且可相同或不同；A是R4R5N-；k是3；n是2；R0是苯基，所述苯基未取代或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。式I化合物一般可通過將兩個(gè)或更多個(gè)片段(或構(gòu)建單位)連接而制得，所述片段可通過逆合成衍生自式I。在式I化合物的制備中，在合成期間，通常是有利的或者需要以前體的形式引入可能在合成步驟中導(dǎo)致不需要的反應(yīng)或者副反應(yīng)的官能團(tuán)，這樣的前體后來轉(zhuǎn)化成所需的官能團(tuán)，或者通過適于合成問題的保護(hù)基方法將官能團(tuán)暫時(shí)保護(hù)(參見例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991)。作為前體的實(shí)例，可提及的是可在隨后通過還原例如催化氫化轉(zhuǎn)化成氨基的硝基?？纱嬖谟诠倌軋F(tuán)上的保護(hù)基(或保護(hù)基團(tuán))包括作為羥基、羧酸、氨基和胍基的保護(hù)基的烯丙基、叔丁基、芐基、叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
特別是，在式I化合物的制備中，可通過下述方式將構(gòu)建單位連接進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)縮合反應(yīng)，例如酰胺偶聯(lián)或酯形成，即在一個(gè)構(gòu)建單位的羧酸基團(tuán)與另一構(gòu)建單位的氨基或羥基之間形成酰胺鍵或酯鍵，或者在一個(gè)構(gòu)建單位的羥基或鹵素原子與另一個(gè)構(gòu)建單位的羥基之間形成醚鍵。例如，式I化合物可通過將式IV、V、VI和VII構(gòu)建單位連接而制得， 所述連接可這樣實(shí)現(xiàn)通過自身已知的方法在式V中所示的羧酸衍生基團(tuán)CO-Z1與式VI中所示的NH2之間形成酰胺鍵，通過自身已知的方法在其中基團(tuán)E和/或G是羥基的式IV和V構(gòu)建單位之間形成一個(gè)或兩個(gè)醚鍵，和通過自身已知的方法在羧酸衍生基團(tuán)CO-Z2與其中式II中所示的氫原子與之鍵合的氨基或氧基之間形成酰胺鍵或酯鍵。
在式IV、V、VI和VII化合物中，基團(tuán)A、L和R0以及n和k如上所定義，但是這些化合物中的官能團(tuán)還可以以隨后轉(zhuǎn)化成式I化合物中存在的基團(tuán)的前體基團(tuán)形式存在，或者官能團(tuán)可以以保護(hù)形式存在。式V化合物中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y是其中G與之鍵合的碳原子，有0、1、2或3個(gè)Y是氮原子，其余的基團(tuán)Y是攜帶R1的碳原子，其中R1如上所定義，但是R1中的官能團(tuán)還可以以隨后轉(zhuǎn)化成式I化合物中存在的基團(tuán)的前體基團(tuán)形式存在，或者官能團(tuán)可以以保護(hù)形式存在。如果要制備其中存在一個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物，則存在于式V化合物中的基團(tuán)G的數(shù)目是一個(gè)。如果要制備其中存在兩個(gè)式II基團(tuán)的式I化合物，則數(shù)字g是2?？上嗤虿煌幕鶊F(tuán)G是羥基或親核取代的離去基團(tuán)例如鹵素如氟、氯、溴或碘。式IV化合物中的基團(tuán)E是羥基或親核取代的離去基團(tuán)例如鹵素如氯、溴或碘，或磺?；趸缂妆交酋；趸⒓谆酋；趸蛉谆酋；趸?。在進(jìn)行反應(yīng)以形成經(jīng)由其來連接R0-(CH2)n的醚鍵的兩個(gè)基團(tuán)E和G當(dāng)中，至少有一個(gè)必須是羥基?？上嗤虿煌幕鶊F(tuán)Z1和Z2是羥基或親核取代的離去基團(tuán)，即在式VI和VII化合物中的基團(tuán)COZ1和COZ2是羧酸基團(tuán)COOH或活化的羧酸衍生物例如酰氯、酯例如(C1-C4)-烷基酯或活化酯、或混合酸酐。
式IV、V、VI和VII原料化合物以及在式I化合物的合成中用于引入一些結(jié)構(gòu)單元的其它化合物可商購獲得，或者可通過類似于下述的方法或在本領(lǐng)域技術(shù)人員易于獲得的文獻(xiàn)中描述的方法由市售原料方便地制得。
為了制備式I化合物，首先將式IV和V化合物連接，然后將所得中間產(chǎn)物與式VI化合物縮合，以生產(chǎn)中間產(chǎn)物，最后將其與式VII化合物縮合以生成式I化合物。同樣，首先將式VI和VII化合物縮合，然后將所得中間產(chǎn)物與式V化合物縮合，以獲得中間產(chǎn)物，最后將其與式IV化合物連接以形成式I化合物。還可以將由式VI和VII化合物獲得的中間體與通過將式IV和V化合物縮合而獲得的中間體縮合。還有各種其它可能方式將式IV、V、VI和VII化合物偶聯(lián)以生成式I化合物。在這些合成期間的任何反應(yīng)步驟之后，可進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)步驟以及將前體基團(tuán)轉(zhuǎn)化成所需的最終基團(tuán)，并可以進(jìn)一步修飾。例如，不是氫的基團(tuán)例如R1可能已經(jīng)存在于用于和式VI化合物或者與由式VI和VII化合物獲得的中間體進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的式V化合物中，但是這樣的基團(tuán)R1還可以只有在進(jìn)行完一個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)或兩個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)之后引入。因此，制備式I化合物的合成方案可能有很大的不同，并且其取決于合成方法是優(yōu)選的具體情況。
可用于合成式I化合物的各種一般的酰胺鍵形成法是本領(lǐng)域例如肽化學(xué)領(lǐng)域已知的。酰胺偶聯(lián)或酯偶聯(lián)步驟可通過下述方法有利地進(jìn)行使用游離羧酸，即式V或VI化合物，或者其中在該步驟中反應(yīng)的基團(tuán)如COZ1或COZ2是COOH的中間偶聯(lián)產(chǎn)物，通過常規(guī)偶聯(lián)試劑例如碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或二異丙基碳二亞胺(DIC)，或羰基二唑例如羰基二咪唑，或脲鹽例如O-((氰基-(乙氧基羰基)-亞甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)，或氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯，或甲苯磺酰氯或丙基膦酸酐等將羧酸基團(tuán)活化、優(yōu)選在原位活化，然后將該活化的羧酸衍生物與式VI或VII氨基化合物或羥基化合物反應(yīng)。酰胺鍵還可以這樣形成將氨基化合物與酰鹵、特別是酰氯(所述酰鹵可通過在單獨(dú)的步驟中或者在原位由羧酸與例如亞硫酰氯制得)，或羧酸酯或硫代酯例如甲酯、乙酯、苯酯、硝基苯酯、五氟苯酯、甲硫基酯、苯硫基酯或吡啶-2-硫基酯反應(yīng)，即與其中基團(tuán)如Z1或Z2是氯、甲氧基、乙氧基、任選取代的苯氧基、甲硫基、苯硫基或吡啶-2-硫基的式V或VI化合物或中間偶聯(lián)產(chǎn)物反應(yīng)。
活化反應(yīng)和偶聯(lián)反應(yīng)通常是在惰性溶劑(或稀釋劑)存在下，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷等存在下，或者在這樣的溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體方法，反應(yīng)溫度可以在寬的范圍內(nèi)改變，例如為約-20℃-溶劑或稀釋劑的沸點(diǎn)溫度。根據(jù)具體方法，可能需要或者是有利的加入適當(dāng)量的一種或多種輔助劑，例如堿，例如叔胺如三乙胺或二異丙基乙胺，或堿金屬醇化物例如甲醇鈉或叔丁醇鉀以調(diào)節(jié)pH或中和形成的酸或釋放出以酸加成鹽形式使用的氨基化合物的游離堿，或N-羥基唑例如1-羥基苯并三唑，或催化劑例如4-二甲基氨基吡啶。關(guān)于制備活化的羧酸衍生物和形成酰胺鍵和酯鍵的方法的詳細(xì)描述以及文獻(xiàn)來源可參見不同的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，例如J.March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley& Sons，1992；或Houben-Weyl，Methoden der organi schen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg Thieme Verlag。
通過將基團(tuán)E和G縮合而在式IV和V構(gòu)建單位之間形成醚鍵可通過自身已知的且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種不同方法來進(jìn)行。如果在其中n不是0的式IV化合物中，基團(tuán)E是鹵素、磺?；趸蛄硪豢捎H核取代的離去基團(tuán)，并且基團(tuán)G是羥基，則該反應(yīng)是在取代的烷基鹵等與芳族羥基、即酚或雜芳族羥基之間進(jìn)行，并且與已知的Williamson反應(yīng)非常一致。如果E是羥基，且G是鹵素或另一可親核取代的離去基團(tuán)，則該反應(yīng)是在醇或苯酚與芳基鹵或雜芳基鹵等之間進(jìn)行，并且是芳族親核取代反應(yīng)。當(dāng)式V化合物中的芳環(huán)被拉電子取代基例如硝基或者被環(huán)氮原子活化時(shí)，可進(jìn)行后一反應(yīng)。關(guān)于進(jìn)行這些反應(yīng)例如關(guān)于溶劑或加入堿的詳細(xì)描述可參見上述文獻(xiàn)例如J.March，的文獻(xiàn)，和Houben-Weyl的文獻(xiàn)?？捎欣赜糜谛纬擅焰I的一種常規(guī)方法是在Mitsunobu反應(yīng)條件下將其中E和G都是羥基的式IV和V化合物縮合。在這樣的反應(yīng)中，通過與偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)和磷例如三苯基膦或三丁基膦反應(yīng)來將羥基化合物活化，這樣羥基化合物變地易于被例如另一個(gè)羥基化合物親核取代。該反應(yīng)通?？稍跍睾偷臈l件下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如醚如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷中于約0℃-約室溫進(jìn)行。關(guān)于Mitsunobu反應(yīng)的詳細(xì)描述可參見例如O.Mitsunobu，Synthesis(1981)1-28或下述實(shí)施例。
然后可通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去可能仍然存在于產(chǎn)物中的保護(hù)基。例如，可通過用三氟乙酸處理將叔丁基保護(hù)基，特別是COOH的保護(hù)形式叔丁基酯基脫保護(hù)，即對(duì)于叔丁基酯，轉(zhuǎn)化成羧酸基團(tuán)。芐基可通過氫化來除去。芴基甲氧基羰基可通過仲胺例如哌啶來除去。如上所述，偶聯(lián)反應(yīng)后，還可以從合適的前體基團(tuán)生成官能團(tuán)，或者如果需要的話，通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如酰化反應(yīng)或酯化反應(yīng)將偶聯(lián)產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。此外，可通過已知方法轉(zhuǎn)化成式I化合物的生理可接受鹽或前藥。
在上下文中描述的可在式I化合物的合成中進(jìn)行的反應(yīng)一般可依據(jù)常規(guī)溶液相化學(xué)方法以及例如肽合成領(lǐng)域眾所周知的固相化學(xué)方法來進(jìn)行。例如，式I化合物可依據(jù)固相化學(xué)法通過包括下列步驟的方法制得a)將其中Z2是羥基，氨基被Fmoc保護(hù)，并且L-取代的胍基是保護(hù)的胍基的式VI化合物與掛接在樹脂或一般固體載體上的酸敏感連接物偶聯(lián)，并裂解掉保護(hù)基Fmoc，b)將其中Z1是羥基的化合物與游離氨基偶聯(lián)，c)通過將基團(tuán)E與G反應(yīng)來將式IV化合物與掛接在樹脂上的中間體偶聯(lián)，例如在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，在Mitsunobu條件下，將其中E是羥基的式IV化合物與其中G是羥基的中間體偶聯(lián)，和d)通過使用三氟乙酸將依據(jù)步驟a)-c)獲得的化合物從樹脂上裂解下來。
在該方法中使用的樹脂或連接物可以是這樣的類型，偶聯(lián)到樹脂或連接物上的式VI化合物中的羧基轉(zhuǎn)化成酰氨基C(＝O)-NH2，例如KnorrLinker或Rink酰胺樹脂。
一般情況下，將含有式I終產(chǎn)物或中間體的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，然后如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法純化該產(chǎn)物。例如，可使用眾所周知的方法純化合成的化合物，例如結(jié)晶法、色譜法或反相高效液相色譜法(RP-HPLC)，或者基于例如化合物的大小、電荷或疏水性的其它方法。類似地，可使用眾所周知的方法例如NMR、IR和質(zhì)譜(MS)法來確定本發(fā)明化合物的特征。
本發(fā)明化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑，其抑制血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的活性。它們特別是因子Xa的高活性化合物。它們是特異性的絲氨酸蛋白酶抑制劑，因?yàn)樗鼈兓旧喜灰种粕婕把耗毯?或纖維蛋白溶解的、不希望將其抑制的其它蛋白酶例如纖溶酶和凝血酶、特別是凝血酶(使用相同的抑制劑濃度)。可在例如下述測定中或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它測定中測定本發(fā)明化合物的活性。至于因子Xa抑制，優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案包括這樣的化合物，其對(duì)于因子Xa的如在下述分析中測定的Ki≤1μM，特別優(yōu)選≤0.1μM，具有或不具有共存的因子VIIa抑制，優(yōu)選基本上不抑制涉及血凝和纖維蛋白溶解的、不希望將其抑制的其它蛋白酶的活性(使用相同的抑制劑濃度)。本發(fā)明化合物直接抑制在凝血酶原酶復(fù)合物內(nèi)或者作為可溶性亞單位的因子Xa的催化活性，或者通過抑制因子Xa裝配到凝血酶原酶復(fù)合物內(nèi)來間接抑制。至于因子VIIa抑制，優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案包括這樣的化合物，其對(duì)于因子VIIa的如在下述分析中測定的Ki≤10μM，具有或不具有共存的因子Xa抑制，優(yōu)選基本上不抑制涉及血凝和纖維蛋白溶解的、不希望將其抑制的其它蛋白酶的活性(使用相同的抑制劑濃度)。
由于其因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，式I化合物是有用的藥理活性物質(zhì)，其適于例如影響血液凝固(或血液凝集)和纖維蛋白溶解以及用于治療和預(yù)防例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄。式I化合物及其生理可接受鹽及其前藥可作為治療或預(yù)防用藥物施用給動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人。它們可以以自身的形式施用，或者在彼此的混合物中施用，或者在能進(jìn)行經(jīng)腸或非胃腸道給藥，并且含有有效量的至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥作為活性組分和常規(guī)可藥用載體和/或添加劑的藥物制劑中施用。
本發(fā)明還涉及用作藥物的式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥，式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥在制備具有下述作用的藥物中的應(yīng)用抑制因子Xa和/或因子VIIa或影響血液凝固或纖維蛋白溶解或治療或預(yù)防本發(fā)明上下文中提及的疾病，例如在制備用于治療和預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥在抑制因子Xa和/或因子VIIa或影響血液凝固或纖維蛋白溶解或治療或預(yù)防本發(fā)明上下文中提及的疾病中的應(yīng)用，例如在治療和預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄中的應(yīng)用，和目標(biāo)是這些目的的治療方法，包括進(jìn)行所述治療和預(yù)防的方法。本發(fā)明還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其中含有有效量的至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥和常規(guī)可藥用載體，即一種或多種可藥用載體物質(zhì)或賦形劑和/或輔料或添加劑。
藥物可口服給藥，例如以丸劑、片劑、涂漆片劑、包衣片劑、顆粒、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿劑、乳液、懸浮劑或氣霧劑混合物的形式口服給藥。然而，還可以進(jìn)行直腸給藥，例如以栓劑形式給藥，或者非胃腸道給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥，例如以注射液或輸液、微膠囊、植入物或植入棒的形式非胃腸道給藥，或者經(jīng)皮或局部給藥，例如以膏劑、溶液或酊劑的形式給藥，或者以其它形式給藥，例如以氣霧劑或鼻噴霧劑的形式施用。
本發(fā)明藥物制劑是以自身已知的且為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的已知方法，可藥用惰性無機(jī)和/或有機(jī)載體以及式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥制得。為了制備丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的載體是例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適用于制備溶液例如注射液或乳劑或糖漿劑的載體是例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適用于微膠囊、植入物或植入棒的載體是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5-90％重量的式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥。式I活性組分和/或其生理可接受鹽和/或其前藥在藥物制劑中的含量通常為約0.5-約1000mg，優(yōu)選為約1-約500mg。
除了式I活性組分和/或其生理可接受鹽和/或其前藥和載體物質(zhì)以外，藥物制劑可含有添加劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、助溶劑、獲得貯存效果的物質(zhì)、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。藥物制劑還可以含有兩種或更多種式I活性組分和/或其生理可接受鹽和/或其前藥。對(duì)于含有兩種或更多種式I化合物的藥物制劑，單一化合物選擇的目標(biāo)可以是藥物制劑的特定總體藥理特性。例如，可將具有較短作用時(shí)間的高效化合物與具有較長作用時(shí)間的低效化合物組合在一起。在式I化合物中，取代基的選擇使得能夠很好地控制化合物的生物和物化特征，由此能夠選擇所需的化合物。此外，除了至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽和/或其前藥以外，藥物制劑還可以含有一種或多種其它治療或預(yù)防活性組分。
作為因子Xa和/或因子VIIa的抑制劑，式I化合物及其生理可接受鹽和其前藥通常適于治療和預(yù)防其中因子Xa和/或因子VIIa起作用或具有不需要程度的病癥，或者可通過抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性而受到有利影響的病癥，或適于預(yù)防、減輕或治療醫(yī)師需要抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性的病癥。因子Xa和/或因子VIIa抑制劑影響血液凝固和纖維蛋白溶解，式I化合物及其生理可接受鹽和其前藥通常適于減輕血液凝固，或治療和預(yù)防其中血液凝固系統(tǒng)的活動(dòng)起作用或具有不需要程度的病癥，或可通過減輕血液凝固得到有利影響的病癥，或適于預(yù)防、減輕或治療醫(yī)師需要降低血液凝固系統(tǒng)活動(dòng)的病癥。由此，本發(fā)明特定主題是，通過施用有效量的式I化合物或其生理可接受鹽或其前藥以及它們的藥物制劑來減輕或抑制不需要的血液凝固，特別是在個(gè)體中減輕或抑制不需要的血液凝固。
可受益于施用式I化合物的病癥包括例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或與例如感染或手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。本發(fā)明化合物還可以用于減輕炎性反應(yīng)?？捎帽景l(fā)明式I化合物治療或預(yù)防的具體病癥的實(shí)例有冠心病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如血管成形術(shù)如PTCA后的再狹窄，成人呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭、中風(fēng)和傳播性血管內(nèi)血凝疾病。與手術(shù)有關(guān)的相關(guān)并發(fā)癥的實(shí)例是血栓形成例如可在手術(shù)后發(fā)生的深度靜脈和鄰近靜脈血栓形成。從藥理活性的角度來看，本發(fā)明化合物可代替或補(bǔ)充其它抗凝劑例如肝素。與其它抗凝劑相比，使用本發(fā)明化合物可獲得例如成本節(jié)約。
當(dāng)使用式I化合物時(shí)，劑量可在寬的范圍內(nèi)變化，并且是常規(guī)劑量，是醫(yī)師已知的，在每一具體情況下適于單獨(dú)的病癥。其取決于例如所用的特定化合物、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和方案、或者所治療的是急性還是慢性病癥、或者所進(jìn)行的是否是預(yù)防?？捎冕t(yī)藥領(lǐng)域眾所周知的臨床方法確定適當(dāng)劑量。一般情況下，在體重約75kg的成人中，達(dá)到預(yù)期結(jié)果的日劑量為約0.01-約100mg/kg、優(yōu)選約0.1-約50mg/kg、特別是約0.1-約10mg/kg(分別是mg/kg體重)。當(dāng)施用較大劑量時(shí)，日劑量可特別分成幾份，例如2、3或4份給藥劑量。根據(jù)個(gè)體行為，通?？赡苄枰撾x上述日劑量范圍的上限和下限。
式I化合物還可以有利地用作個(gè)體外的抗凝劑。例如，可將有效量的本發(fā)明化合物與新抽取的血液樣本接觸來防止血樣凝固。此外，式I化合物及其鹽還可用于診斷，例如體外診斷，以及在生化研究中用作輔助劑。例如，式I化合物可以在測定中使用以確定因子Xa和/或因子VIIa的存在，或者以基本上純的形式分離出因子Xa和/或因子VIIa?？捎美绶派渫凰貙⒈景l(fā)明化合物標(biāo)記，將標(biāo)記的化合物與因子Xa和/或因子VIIa結(jié)合，然后使用檢測特定標(biāo)記物的常規(guī)方法進(jìn)行檢測。因此，式I化合物或其鹽可有利地用作探針以在體內(nèi)、體外或離體探測因子Xa和/或因子VIIa的定位和量。
此外，式I化合物可用作制備其它化合物，特別是可由式I化合物獲得的其它藥物活性組分(例如通過引入取代基或修飾官能團(tuán))的合成中間體。
應(yīng)當(dāng)理解，這些改動(dòng)不實(shí)質(zhì)影響本發(fā)明各實(shí)施方案的活性，并且包括在本發(fā)明內(nèi)。因此，下述實(shí)施例是為了舉例說明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例采用的縮略語
當(dāng)在化合物合成的最終步驟中使用酸，例如三氟乙酸或乙酸時(shí)，例如當(dāng)使用三氟乙酸除去叔丁基時(shí)，或者當(dāng)化合物通過色譜法用包含這類酸的洗脫劑純化時(shí)，在某些情況下，根據(jù)后處理方法，例如具體的凍干過程，可獲得部分或全部是所使用酸的鹽形式的化合物，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽或鹽酸鹽形式的化合物。實(shí)施例1(S)-4-硝基-N-(1-氨基甲?；?4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺 在151mg HOBt和172mg DIC的存在下，在3ml無水DMF中，將反應(yīng)瓶中的300mg用Rink連接劑官能化的Tentagel樹脂(負(fù)載量為0.28mmol/g)與600mg Fmoc-Arg(Boc)2偶聯(lián)。在室溫下持續(xù)偶聯(lián)過夜并再重復(fù)偶聯(lián)2小時(shí)。通過與50％哌啶在DMF中反應(yīng)15分鐘，除去官能化樹脂的Fmoc-保護(hù)基。在室溫下，在152mg HOBt和176mg DIC的存在下，在3ml無水DMF中，將脫保護(hù)的樹脂進(jìn)行洗滌并與183mg3-羥基-4-硝基苯甲酸偶聯(lián)3小時(shí)。該樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌并真空干燥3小時(shí)。該干燥的樹脂用無水THF洗滌并與267mg三苯基膦和201mg 2-(2，4-二氯苯基)乙基在2ml無水THF中混合。使該懸浮的樹脂在冰箱中冷卻20分鐘并與溶于1ml THF中的180μl DEAD混合。使該混合物在室溫偶聯(lián)15小時(shí)。樹脂用THF、DMF、MeOH、DCM洗滌，并在室溫下用TFA/水(95/5)裂解2小時(shí)。過濾該終產(chǎn)物溶液，將濾液蒸發(fā)至干。將殘留的產(chǎn)物與乙腈和水的混合物蒸發(fā)凍干。該凍干固體經(jīng)HPLC純化，該終產(chǎn)物用電噴質(zhì)譜(ES-MS)測定法鑒定。MS511(M+H)+實(shí)施例2(S)-4-氨基-N-(1-氨基甲?；?4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺 如實(shí)施例1所述制備該化合物。在將終產(chǎn)物從樹脂上裂解下來之前，在2.5ml DMF中將樹脂與210mg氯化錫和300μl乙酸混合。將該懸浮的樹脂在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該樹脂洗滌、干燥并分為三份。其中一份如實(shí)施例1所述進(jìn)行裂解，得到標(biāo)題化合物。第二份和第三份將用于類似于上述實(shí)施例，制備下列實(shí)施例化合物。
該分析通過將式I化合物加酶預(yù)培養(yǎng)10分鐘。然后通過加入底物使終體積達(dá)到100μl，引發(fā)反應(yīng)，以進(jìn)行分析。在25℃下，用Bio-tekInstruments動(dòng)力學(xué)平板閱讀器(Ceres UV900HDi)，通過觀察在405nm下的吸收隨時(shí)間的變化(通常在加入底物后1.5min)，測定產(chǎn)色底物水解的初速度。所述酶的濃度為0.5nM，底物濃度為140μM。b)因子VIIa分析基本上采用如先前所述(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)的產(chǎn)色分析方法，測定對(duì)因子VIIa/組織因子活性的抑制活性。在半面微滴板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)中，用動(dòng)力學(xué)平板閱讀器(MolecularDevices Spectramax 250)在25℃下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。典型的分析方法包括將25μl人因子VIIa和TF(終濃度分別為5nM和10nM)與40μl抑制劑在10％ DMSO/TBS-PEG緩沖液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％ PEG 8000，pH8.15)中的稀釋液合并。預(yù)培養(yǎng)15分鐘后，通過加入35μl產(chǎn)色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-對(duì)硝基酰基苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，終濃度為500μM)引發(fā)反應(yīng)，以進(jìn)行分析。
獲得下列試驗(yàn)結(jié)果(抑制因子Xa的抑制常數(shù)Ki(FXa)和抑制因子VIIa的抑制常數(shù)Ki(FVIIa))。
下列試驗(yàn)可用于研究式I化合物對(duì)選定的其它凝血酶和其它絲氨酸蛋白酶的抑制，由此測定它們的特異性。c)凝血酶分析用TBS-PEG緩沖液進(jìn)行分析。如上所述，測定用因子Xa進(jìn)行分析的IC50，不同的是底物為S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-對(duì)硝基?；桨罚籏abi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，Indiana)。該酶的濃度為175μM。d)纖溶酶分析用TBS-PEG緩沖液進(jìn)行分析。如上所述，測定用因子Xa進(jìn)行分析的IC50，不同的是底物為S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-對(duì)硝基?；桨罚籏abi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；SouthBend，Indiana)。該酶的濃度為5nM，底物濃度為300μM。e)胰蛋白酶分析用含10mM CaCl2的TBS-PEG緩沖液進(jìn)行分析。如上面分析中所述測定IC50，不同的是底物是BAPNA(苯甲?；?L-Arg-對(duì)硝基?；桨?；Sigma Chemical Co.；St.Louis，Missouri)，酶是牛胰腺胰蛋白酶(Type XIII，TPCK處理的；Sigma)。該酶的濃度是50nM，底物濃度是300μM。大鼠動(dòng)靜脈分流的血栓形成模型可使用大鼠體外動(dòng)靜脈(AV)分流術(shù)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗血栓形成效力。該AV分流回路包括一根插入右頸動(dòng)脈的20cm長的聚乙烯(PE)管、一根包含6.5cm長絲光棉線(其中5cm與血液接觸)的6cm長的PE 160管和完成該回路進(jìn)入左頸靜脈的第二根PE 160管(20cm)。該回路在插入前填充普通生理鹽水。
用注射泵和蝶式導(dǎo)管，將試驗(yàn)化合物通過連續(xù)輸注到尾靜脈中給藥。連續(xù)給予試驗(yàn)化合物30分鐘，然后打開回路并使血液流動(dòng)15分鐘(共輸注45分鐘)。在達(dá)到15分鐘時(shí)，夾住該回路并小心地取出棉線并分析重量差。用由對(duì)照大鼠得到的血栓重量計(jì)算血栓形成的百分抑制，對(duì)照大鼠輸注鹽水。
權(quán)利要求
1.所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽 其中一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子R0-(CH2)n-O- II并且有0、1、2或3個(gè)基團(tuán)Y是氮原子，余下的Y是攜帶R1的碳原子，其中基團(tuán)Y是彼此獨(dú)立的，并且可相同或不同；L選自氫、(C1-C8)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基和(C6-C14)-芳氧基羰基，其中存在于L中的芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，基團(tuán)L彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同；A選自R3O-和R4R5N-；k是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；R0選自苯基和含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的單環(huán)6-元雜芳基，其中基團(tuán)R0未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R2取代；R1選自氫、鹵素、硝基、羥基、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基、(C1-C8)-烷基、羥基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-和R11R12N-，其中基團(tuán)R1彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，存在于R1中的烷基和芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者兩個(gè)基團(tuán)R1與相鄰環(huán)碳原子鍵合，并且與它們所鍵合的碳原子一起形成與式I中的環(huán)稠合的芳環(huán)，其中兩個(gè)R1形成的環(huán)未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代；R2選自鹵素、硝基、(C1-C8)-烷基、氰基、羥基、氨基和(C1-C8)-烷氧基-，其中存在于R2中的烷基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代；R3、R4和R5選自氫、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中R4和R5彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，存在于R3、R4和R5中的烷基、芳基和Het未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和3-元-8-元單環(huán)雜環(huán)，除了攜帶R4和R5的氮原子以外，所述雜環(huán)還含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子；R11和R12彼此是獨(dú)立的，并且可相同或不同，它們選自氫、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-(C1-C4)-烷基-、羥基羰基-(C1-C8)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基-、羥基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-和(C1-C8)-烷基羰基-，存在于R11和R12中的烷基和芳基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R13取代，或者R11和R12與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和或不飽和5-元-8-元單環(huán)雜環(huán)，除了攜帶R11和R12的氮原子以外，所述雜環(huán)還含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子；并且其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可被氧代基取代以形成C＝O基團(tuán)；R13選自鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、三氟甲基和氨基；Het是飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)3-元-10-元雜環(huán)環(huán)系的殘基，所述環(huán)系包含1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。
2.權(quán)利要求1的所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽，其中一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子。
3.權(quán)利要求1和/或2的所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽，其中有0、1或2個(gè)基團(tuán)Y是氮原子。
4.權(quán)利要求1-3一項(xiàng)或多項(xiàng)的所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽，其中R1選自氫、鹵素、羥基、硝基、R11R12N-和(C1-C8)-烷氧基。
5.權(quán)利要求1-4一項(xiàng)或多項(xiàng)的所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽，其中A是R4R5N-。
6.權(quán)利要求1-5一項(xiàng)或多項(xiàng)的所有其立體異構(gòu)形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受鹽，其中一個(gè)基團(tuán)Y是攜帶式II基團(tuán)的碳原子，R0-(CH2)n-O-II并且有0、1或2個(gè)基團(tuán)Y是氮原子，余下的Y是攜帶R1的碳原子，其中基團(tuán)Y是彼此獨(dú)立的，并且可相同或不同；A是R4R5N-；k是3；n是2；R0是苯基，所述苯基未取代或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代。
7.制備權(quán)利要求1-6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物的方法，包括將式IV、V、VI和VII化合物連接 其中R0、A、L、k和n如權(quán)利要求1-6所定義，在式V化合物中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y是與基團(tuán)G鍵合的碳原子，有0、1、2或3個(gè)基團(tuán)Y是氮原子，并且其余的基團(tuán)Y是攜帶R1的碳原子，其中R1如權(quán)利要求1-6所定義，但是R0、R1、A和L中可以以保護(hù)形式或前體基團(tuán)形式存在官能團(tuán)，并且兩個(gè)基團(tuán)E和G當(dāng)中有一個(gè)是羥基，另一個(gè)是羥基或可親核取代的離去基團(tuán)，g是1或2，且Z1和Z2是羥基或可親核取代的離去基團(tuán)。
8.含有至少一種權(quán)利要求1-6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受鹽和可藥用載體的藥物制劑。
9.用作因子Xa和/或因子VIIa抑制劑的權(quán)利要求1-6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受鹽。
10.用于抑制或減輕血液凝固或炎性反應(yīng)或用于治療或預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄的權(quán)利要求1-6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,其中A、L、Y和k具有在權(quán)利要求中給出的含義。式(I)化合物是有價(jià)值的藥理活性化合物。它們表現(xiàn)出強(qiáng)的抗血栓形成作用,并且適于治療和預(yù)防心血管疾病例如血栓栓塞疾病或再狹窄。它們是血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的可逆抑制劑,并且通常可用于治療其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性的病癥,或者治療或預(yù)防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病癥。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法,其應(yīng)用,特別是作為活性組分在藥物中的應(yīng)用,以及含有它們的藥物制劑。
文檔編號(hào)C07C279/14GK1387508SQ00815140
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月30日
發(fā)明者O·克林勒, G·佐勒, E·迪弗薩, F·艾爾－歐貝迪, A·瓦爾瑟, J·歐斯特萊姆 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國有限公司