專利名稱：作為血管生成抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物、其制備方法、含有它們作為活性成分的藥用組合物、治療與血管生成和/或增加的血管滲透性相關疾病的方法、其作為藥物的用途及其在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的藥物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和一些雌性生殖功能組件過程中起著重要的作用。與疾病相關的不需要或病理性血管生成包括糖尿病性視網膜病、銀屑病、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、粉瘤、卡波濟氏肉瘤及血管瘤(haemangioma)(Fan等，1995，Trends Pharmacol. Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管滲透性的改變認為在正常和病理生理過程中均扮演一定角色(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and MetastasisReviews，12303-324)。確定了幾種具有體外內皮細胞生長促進作用的多肽，這些多肽包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF&bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。由于其受體的有限表達，與FGF的相反，VEGF的生長因子活性對內皮細胞有相對特異性。最近的證據(jù)顯示VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989，J. Biol. Chem. 26420017-20024)的重要刺激物。由VEGF與抗體的螯合作用產生的VEGF的拮抗作用可導致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。堿性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147876-880)并在癌癥患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中發(fā)現(xiàn)了FGF的水平升高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生物化學信號的跨血漿細胞膜傳輸中是重要的。這些跨膜分子的特征在于由通過血漿膜片段與細胞內酪氨酸激酶區(qū)域連接的細胞外配體結合區(qū)域組成。配體與受體的結合導致刺激受體相關的酪氨酸激酶活性，該活性導致受體和其他細胞內分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些變化引發(fā)導致各種細胞反應的信號級聯(lián)。迄今為止，至少確定了十九種通過氨基酸序列同源性定義的不同RTK亞族。目前這些亞族之一由fms-樣酪氨酸激酶受體-Flt-1、含激酶插入?yún)^(qū)域的受體-KDR(也稱為Flk-1)及另一個fms-樣酪氨酸激酶受體-Flt-4構成。這些相關的RTK、Flt-1和KDR中的兩個，顯示出對結合VEGF具有高親合力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與這些在異種細胞中表達受體的結合與細胞蛋白質的酪氨酸磷酸化狀況及鈣流出的變化有關。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)意外抑制VEGF作用的化合物，其在治療與血管生成和/或增加的血管滲透性相關的疾病中有價值，例如癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血和包括黃斑變性的視網膜血管增生性眼病。
VEGF是血管發(fā)生和血管生成的關鍵刺激物。該細胞因子通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移及隨后形成毛細管的細胞組織來誘發(fā)血管芽生表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，F(xiàn)eder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，F(xiàn)itzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L. and Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996)。另外，VEGF誘導明顯的血管滲透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F(xiàn).E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促進其特征在于病理性血管生成的高滲透性、不成熟血管網的形成。
已顯示單獨激活KDR足以促進所有VEGF的主要表型反應，包括內皮細胞增殖、遷移和存活，及誘導血管滲透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gill，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
國際專利申請公布號WO 00/47212描述了VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。WO 00/47212的化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶(RTK)活性，這使得它們可以足夠抑制VEGF RTK同時顯示對EGF RTK無明顯活性的量使用。其VEGF RTK抑制活性歸于抗KDR和抗Flt-1活性，但是通常它們抗KDR更有效。它們一般具有延長的血漿藥代動力學。某些VEGF RTK抑制劑被發(fā)現(xiàn)起鉀通道阻斷劑的作用，并在hERG試驗中呈陽性；該活性可引起體內ECG(心電圖)變化。WO 00/47212的化合物突出地具有堿性側鏈。
意外地是，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是非常強的KDR抑制劑，但比WO 00/47212的化合物對Flt-1具有較小的活性、比WO 00/47212的化合物具有延長較小的血漿藥代動力學及在hERG試驗中無活性或僅有微弱的活性。本發(fā)明化合物突出地具有中性側鏈。本發(fā)明化合物比WO 00/47212的化合物具有有益的毒理學特征。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了式I化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備藥物中的用途
其中環(huán)C為8、9、10、12或13-元雙環(huán)或三環(huán)部分，該部分可為飽和或不飽和，可為芳族或非芳族，并且其任選可含1-3個獨立選自O、N和S的雜原子；Z為-O-、-NH-或-S-；n為0、1、2、3、4或5；m為0、1、2或3；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表直鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定義)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定義)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定義，q為0或1，r為0或1，且R54和R55各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，且其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能為氫)；另外R5X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；R1代表氫、氧代基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷?；1-4鹵代烷基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷酰氧基、硝基、C1-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?、N-(C1-4烷基磺?；?氨基、N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺?；?氨基、與兩個環(huán)C碳原子連接的C3-7亞烷基鏈、C1-4烷?；被鵆1-4烷基、羧基或R56X10基團(其中X10代表直鍵，-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中R64、R65和R66可相同或不同，各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R67％代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R73代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R79(其中R79為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79(其中R79如上文所定義)；7)C2-5烯基R79(其中R79如上文所定義)；8)C2-5炔基R79(其中R79如上文所定義)；9)R80(其中R80代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80(其中R80如上文所定義)；11)C2-5烯基R80(其中R80如上文所定義)；12)C2-5炔基R80(其中R80如上文所定義)；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定義)；14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定義)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定義)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定義)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；18)C2-5烯基，可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；
21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；和22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上文所定義，x為0或1，y為0或1，且R105和R106各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，且其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R105不能為氫)；另外，R56X10-中與X10連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素和氨基)；條件是一個或多個R1和/或一個或多個R2選自Q1X1-，其中X1如上文所定義，且Q1選自下列基團之一1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13為C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素及C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，且Q14為含有至少一個氮原子及任選含有另外氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；B接，且其中Q14任選或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；2)Q2(其中Q2為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；3)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，且Q2如上文所定義；4)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定義)；5)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文所定義)；6)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文所定義)；7)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，且Q2如上文所定義)；8)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；9)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；10)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定義，j為0或1，k為O或1，且Q15和Q16各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素及C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15不能為氫，且Q15和Q16之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基)；11)C1-4烷基Q15C1-4烷?；鵔16n，其中Q15如上文所定義并且不為氫，且Q16n為含有至少一個氮原子及任選含有另外氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中Q16n通過氮原子與C1-6烷酰基連接，且其中Q16n或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；條件是Q15和Q16n之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基；另外Q1X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素和氨基)；該藥物用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了式I化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備藥物中的用途
其中C環(huán)為8、9、10、12或13-元雙環(huán)或三環(huán)部分，該部分可為飽和或不飽和，可為芳族或非芳族，并且任選可含1-3個獨立選自O、N和S的雜原子；Z為-O-、-NH-或-S-；n為0、1、2、3、4或5；m為0、1、2或3；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表直鍵，-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中可相同或不同的R13、R14和R15各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中可相同或不同的X4和X5各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定義)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定義)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?9)C2-5炔基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定義，q為0或1，r為0或1，R54和R55各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能為氫)；另外R5X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；R1代表氫、氧代基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷酰基、C1-4鹵代烷基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷酰氧基、硝基、C1-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；被酋；-C1-4烷基氨基磺?；，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?、N-(C1-4烷基磺?；?氨基、N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基、與兩個環(huán)C碳原子連接的C3-7亞烷基鏈、C1-4烷?；被鵆1-4烷基、羧基或R56X10基團(其中X10代表直鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中可相同或不同的R64、R65和R66各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R67代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中可相同或不同的X13和X14各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R73代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R79(其中R79為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79(其中R79如上文所定義)；7)C2-5烯基R79(其中R79如上文所定義)；8)C2-5炔基R79(其中R79如上文所定義)；9)R80(其中R80代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80(其中R80如上文所定義)；11)C2-5烯基R80(其中R80如上文所定義)；12)C2-5炔基R80(其中R80如上文所定義)；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定義)；14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及R80如上文所定義)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定義)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定義)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定義)；及22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上文所定義，x為0或1，y為0或1，R105和R106各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R105不能為氫)；另外R56X10-中與X10連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；條件是一個或多個R1和/或一個或多個R2選自下列基團Q1X1-其中X1如上文所定義，且Q1為C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n，其中Q13n為C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵素及C1-4烷氧基的取代基，及其中環(huán)狀基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；被柞；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，Q14n為含有至少一個氮原子及任選含有另外氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中Q14n通過氮原子與C1-6烷?；B接，并且其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；1-6氟代烷?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；另外Q1X1-中與X1連接的C1-4烷基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；該藥物用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為可任選含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的9-10元芳族雙環(huán)部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的9-10元雜芳族雙環(huán)部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為含有1或2個氮原子的9-10元雜芳族雙環(huán)部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為吲哚基、喹啉基、吲唑基或氮雜吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為吲哚基、吲唑基或氮雜吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為吲哚基或氮雜吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為氮雜吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，環(huán)C為吲唑基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，Z為-O-或-S-。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，Z為-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表直鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10各自獨立代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表直鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9各自獨立代表氫或C1-2烷基)或NH。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)或NH。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表-O-或-NHC(O)-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X1代表-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X1代表-O-或直鍵。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義，和/或R1代表氧代基、羥基、C1-2烷氧基甲基、氨基、鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C2-3烷?；?。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R1代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R1代表甲基、氟、氯或溴。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R1代表甲基或氟。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為3。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為1。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為0。
在本發(fā)明的一個實施方案中，n為0、1或2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，m為1或2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，m為1。
在本發(fā)明的一個實施方案中，m為2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR19-或-NR21-(其中R19和R21各自獨立代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X3代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可相同或不同的X4和X5各自代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可相同或不同的X4和X5各自代表-O-或-NH-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X4和X5各自代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X6代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X7代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X8代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X9代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氫或C1-2烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X9代表-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這類基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基及基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這類基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R29為苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，這類基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基及-NR32C(O)R33(其中R32和R33各自獨立選自氫和C1-4烷基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這類基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基及基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義；和/或R2代表6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義，及R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(甲基哌啶-1-基)乙基、2-(乙基哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶-1-基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、(吡咯烷-2-基)甲基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代(1，1-dioxothiomorpholino))乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基]。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義，和/或R2代表6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1為-O-，及R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(甲基哌啶-1-基)乙基、2-(乙基哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、(吡咯烷-2-基)甲基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基]。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2取代基位于喹唑啉環(huán)的6-位和/或7-位。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義，和/或R2代表甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式Ia化合物及其鹽、其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺 其中環(huán)Ca為吲哚基、吲唑基或氮雜吲哚基；R1a選自氧代基、羥基、C1-2烷氧基甲基、氨基、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3烷?；癚1X1，其中Q1和X1如上文所定義；R2如上文所定義；ma為0、1、2或3；Za為-O-或-S-；及na為0、1或2；條件是至少一個R2選自Q1X1，如上文在R2的定義中所定義，和/或R1a選自如上文所定義的Q1X1。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式II化合物及其鹽、其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺
其中環(huán)Ca為吲哚基、吲唑基或氮雜吲哚基；R1a選自氧代基、羥基、C1-2烷氧基甲基、氨基、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3烷酰基及Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義；R2a和R2b各自獨立選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3aR4a(其中R3a和R4a可相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)及Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義；Za為-O-或-S-；及na為0、1或2；條件是R2a和R2b中至少一個為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的其中R2a和R2b中至少一個為Q1X1、其中Q1和X1如上文所定義的式IIa化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Za為-O-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ca為吲哚-5-基、吲哚-6-基、7-氮雜吲哚-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ca為吲哚-5-基、7-氮雜吲哚-5-基或吲唑-5-基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ca為吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ca為吲哚-5-基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ca為7-氮雜吲哚-5-基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1a為鹵素或C1-3烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1a為氟或甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a為甲氧基，R2b為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2b為甲氧基，R2a為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式IIb化合物及其鹽、其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺 其中M為-CH-或-N-；nc為0、1或2；R2c與5-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和甲基；R2d與6-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和氟；Za、R2a和R2b如上文所定義；條件是R2a和R2b中至少一個為Q1X1，其中Q1和X1如上文所定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式IId化合物及其鹽、前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺
[其中M為-CH-或-N-；nc為0、1或2；Za為-O-或-S-；R2c與5-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和甲基；R2d與6-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和氟；R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1如上文所定義，及Q1選自下列基團之一1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13如上文所定義，Q14選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；噙B；2)Q2(其中Q2為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并且任選帶有另外1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；3)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如上文所定義)；4)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定義)；5)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文所定義)；6)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文所定義)；7)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；8)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；9)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；10)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定義，j為0或1，k為0或1，Q15和Q16各自獨立選自選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15和Q16之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基)；11)C1-4烷基Q15C1-4烷?；鵔16n，其中Q15如上文所定義，且Q16n為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中Q16n通過氮原子與C1-6烷?；噙B，并且其中Q16n或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；1-6氟代烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；條件是Q15和Q16n之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并且任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基；另外Q1X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，及Q1選自下列基團之一1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；噙B；2)Q2(其中Q2為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷?；鵆1-3烷基的取代基并且任選帶有另外1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷?；鵆1-3烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定義)；4)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；5)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定義，j為0或1，k為0或1，Q15和Q16各自獨立選自選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷?；鵆1-3烷基、氨基C1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15和Q16之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基并且任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基)；6)C1-4烷基Q15C1-4烷?；鵔16n，其中Q15如上文所定義，且Q16n為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中Q16n通過氮原子與C1-6烷?；噙B，并且其中Q16n或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C2-4烷?；鵆1-3烷基、氨基C1-6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15和Q16n之一或兩者必須為如上文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷?；鵆1-3烷基的取代基并且任選帶有另外1或2個選自如上文所定義的取代基；另外Q1X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，及Q1為C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；噙B。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，及Q1選自下列基團之一1)Q2(其中Q2為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有一個選自C2-4烷?；鵆1-3烷基的取代基；及2)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定義)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a為甲氧基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，及Q1為
C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n且Q13n和Q14n各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 該雜環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4氟代烷基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基；條件是Q13n和Q14n中至少一個帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4氟代烷基、C1-4烷?；?、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟代烷基磺?；?；另外Q1X1-中與X1連接的任何C1-4烷基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，及Q1為C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n且Q13n和Q14n各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 這類雜環(huán)基因可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷?；?、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基磺?；1-4氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基；條件是Q13n和Q14n中至少一個帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟代烷基磺?；?；另外Q1X1-中與X1連接的任何C1-4烷基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
本發(fā)明化合物的實例包括1)7-({1-[(4-乙?；哙?1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉，2)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，3)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，6)(3S)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-7-({1-[(3-羥基吡咯烷-1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7)7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-喹唑啉，及其鹽。
本發(fā)明化合物的實例包括1)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，2)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，3)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，4)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，7)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，8)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，9)4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，10)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，11)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，12)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，13)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，14)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，15)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉，16)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，17)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，18)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，及其鹽。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括1)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，2)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，3)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，及其鹽。
為了避免疑問，應理解在本說明書中當基團被‘上文所定義’或‘如上文所定義’限定時，所述基團包括首先出現(xiàn)和最廣泛的定義，以及該基團每個和所有優(yōu)選的定義。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是涉及到個別烷基例如“丙基”，僅特指直鏈型。類似慣例應用于其他一般術語。除非另外說明，否則術語“烷基”最好指具有1-6個碳原子的鏈，優(yōu)選1-4個碳原子。本文中所使用的術語“烷氧基”，除非另外說明，否則包括“烷基”-O-基團，其中“烷基”如上文所定義。本文中所使用的術語“芳基”，除非另外說明，否則包括指C6-10芳基，如果需要，該基團可帶有一個或多個選自以下的取代基鹵素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上文所定義)。本文中所使用的術語“芳氧基”，除非另外說明，否則包括“芳基”-O-基團，其中“芳基”如上文所定義。本文中所使用的術語“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文所定義。本文中所使用的術語“烷酰基”，除非另外說明，否則包括甲?；屯榛鵆＝O基團，其中“烷基”如上文所定義，例如C2烷?；鶠橐阴；抑窩H3C＝O，C1烷?；鶠榧柞；抑窩HO。丁?；窩H3-CH2-CH2-C(O)，異丁?；?CH3)2CH-C(O)。在本說明書中，除非另外說明，否則術語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基，但是涉及到個別烯基例如2-丁烯基，僅特指直鏈型。除非另外說明，否則“烯基”最好指具有2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選3-4個碳原子。在本說明書中，除非另外說明，否則術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但是涉及到個別炔基例如2-丁炔基，僅特指直鏈型。除非另外說明，否則術語“炔基”最好指具有2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選3-4個碳原子。除非另外說明，否則術語“鹵代烷基”指帶有一個或多個鹵基例如三氟甲基的如上文所定義的烷基。
在本說明書中，術語氮雜吲哚基指部分(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)，并且類似慣例適用于相似的基團。例如7-氮雜吲哚-5-基為(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)且該基團為 在本發(fā)明內，應理解式I化合物或其鹽可存在互變異構現(xiàn)象，本說明書中的結構式圖可僅代表可能的互變異構形式之一。應理解本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構形式，并且不僅僅限于結構式圖中所使用的任何一種互變異構形式。本說明書中的結構式圖可僅代表可能的互變異構形式之一，并且應理解本說明書包括所畫出化合物所有可能的互變異構形式，而不只是本文中可能用圖顯示的那些形式。
將認識到式I化合物或其鹽可能具有不對稱碳原子。該不對稱碳原子也涉及上面所描述的互變異構現(xiàn)象，并且應理解本發(fā)明包括任何手性形式(包括純對映異構體、scalemic和外消旋混合物)以及任何抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的互變異構形式，并且不僅限于任何一種結構式圖中所用到的互變異構形式或手性形式。應理解本發(fā)明包括所有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的旋光異構體和非對映異構體。還應理解以手性化合物(R，S)命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示對映異構體。在名稱中沒有(R，S)、(R)或(S)的情況下，應理解該名稱指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含任何相對比例的R和S對映異構體，而外消旋混合物含50∶50的R和S對映異構體。
也應理解某些式I化合物及其鹽可以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，例如水合物形式。應理解本發(fā)明包括所有此類抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的溶劑化物形式。
為了避免任何疑問，應理解當X1為例如式-NR6C(O)-基團時，是帶有R6基團的氮原子與喹唑啉環(huán)相連，羰基(C(O))基團與R5連接，而當X1為例如式-C(O)NR7-基團時，是羰基與喹唑啉環(huán)相連，而帶有R7基團的氮原子與R5相連。類似慣例適用于另兩個原子X1連接基團例如-NR95O2-和-SO2NR8-。當X1為-NR10-時，是帶有R10基團的氮原子與喹唑啉環(huán)和與R5相連。類似慣例適用于其他基團。還應理解當X1代表-NR10-及R10為C1-3烷氧基C2-3烷基時，是C2-3烷基部分與X1的氮原子相連，并且類似的慣例適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應理解在式I化合物中，當R5為例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29時，是末端C1-3烷基部分與X1相連，類似地當R5為例如式C2-5烯基R28基團時，是C2-5烯基部分與X1相連，并且類似慣例適用于其他基團。當R5為基團1-R29丙-1-烯-3-基時，是第一個碳與R29基團連接，且是第三個碳與X1相連，并且類似慣例適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應理解在式I化合物中，當R5為例如R28以及R28為帶有基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D的吡咯烷基環(huán)時，是-O-或C1-4烷基與吡咯烷基環(huán)相連，除f和g均為0外，f和g均為0時是環(huán)D與吡咯烷基環(huán)相連，類似慣例適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應理解當R29帶有C1-4氨基烷基取代基時，是C1-4烷基部分與R29連接，而當R29帶有C1-4烷基氨基取代基時，是氨基部分與R29連接，并且類似慣例適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應理解當R28帶有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時，是C1-4烷基部分與R28連接，并且類似慣例適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應理解當R2為-X1-C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14時，是X1與喹唑啉環(huán)連接，Q13與C1-4烷基鏈及與羰基連接，該羰基也與末端C1-4烷基鏈連接，Q14與該末端C1-4烷基鏈連接。
C1-6烷?；鵆1-6烷基的特定值為乙?；谆?。
本發(fā)明涉及如上文所定義的式I化合物以及其鹽。用于藥用組合物的鹽是藥學上可接受的鹽，但是其他鹽可用于式I化合物及其藥學上可接受鹽的制備。本發(fā)明藥學上可接受的鹽例如可包括如上文所定義的式I化合物的酸加成鹽，該類化合物具有足夠的堿性以形成此類鹽。此類酸加成鹽包括例如與無機或有機酸形成的、提供藥學上可接受陰離子的鹽，例如與鹵化氫(尤其是鹽酸或氫溴酸，其中特別優(yōu)選鹽酸)或與硫酸或磷酸、或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。另外，當式I化合物具有足夠酸性時，可與提供藥學上可接受陽離子的無機或有機堿形成藥學上可接受的鹽。此類與無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
式I化合物或其鹽及其他本發(fā)明化合物(如本文所定義)可通過已知適用于制備化學相關化合物的任何方法制備。此類方法包括例如在國際專利申請?zhí)朩O 00/47212和歐洲專利申請公布號0520722、0566226、0602851和0635498中舉例說明的那些方法。此類方法也包括例如固相合成。此類方法提供了本發(fā)明進一步的特征，并將在下文中描述。必要的起始原料可通過有機化學的標準方法獲得。此類起始原料的制備在隨附的非限定性實例中描述?；蛘弑匾钠鹗荚峡赏ㄟ^在所例舉的有機化學技術人員常規(guī)技能范圍內的類似方法獲得。
因此，下列方法(a)-(f)和(i)-(vi)構成了本發(fā)明進一步的特征。
式I化合物的合成(a)式I化合物及其鹽可通過以下方法制備式III化合物 (其中R2和m如上文所定義，L1為可置換部分)，與式IV化合物 (其中環(huán)C、R1、Z和n如上文所定義)反應獲得式I化合物及其鹽。方便的可置換部分L1為例如鹵素、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基烷基硫基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙基硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
該反應最好在堿的存在下進行。該堿為例如有機胺堿例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘咴搲A為，例如堿金屬氫化物例如氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬氨化物，例如氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。該反應優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如醚如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，芳烴溶劑例如甲苯，或偶極非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應方便地在例如10-150℃，優(yōu)選在20-90℃溫度范圍內進行。
當R1或R2含有具有取代基的雜環(huán)時，可能在上述方法(a)后使用有機化學標準方法加取代基。因此，例如如上文所定義的但其中R2含有未取代雜環(huán)的式III化合物可與如上文所定義的式IV化合物反應，得到其中R2含有未取代雜環(huán)的中間體化合物。然后該中間體化合物可用標準有機化學技術在R2的雜環(huán)上取代，得到最終的式I化合物。
當需要獲得酸式鹽時，游離堿可用酸例如鹵化氫例如鹽酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸，或羧酸例如乙酸或檸檬酸，用常規(guī)方法處理。
(b)其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中R5、Q1如上文所定義，且X1為-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可通過以下反應實現(xiàn)制備方便地在堿(如上文方法(a)中所定義)的存在下，式V化合物
(其中環(huán)C、Z、R1、R2和n如上文所定義，X1如該部分中上文所定義，且s為0-2的整數(shù))與式VIa-b化合物之一反應R5-L1(VIa)Q1-L1(VIb)(其中R5、Q1和L1如上文所定義)，L1為可置換部分例如鹵素或磺酰氧基例如溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，或L1可由醇在標準Mitsunobu條件下原位生成(″Organic Reactions″，John Wiley & Sons Inc，1992，vol 42，第2章，David L Hughes)。該反應優(yōu)選在堿(如上文方法(a)中所定義)的存在下，并且最好在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中所定義)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在約50℃的溫度范圍內進行。
(c)其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中R5和Q1如上文所定義，且X1為-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可通過式VII化合物 與式VIIIa-b化合物之一反應制備R5-X1-H (VIIIa)Q1-X1-H (VIIIb)(其中L1、R1、R2、R5、Q1環(huán)C、Z、n和s均如上文所定義，X1如該部分中上文所定義)。該反應可方便地在堿(如上文方法(a)中所定義)的存在下，并且最好在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中所定義)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在約100℃的溫度范圍內進行。
(d)其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中X1如上文所定義，R5為C1-5烷基R113，其中R113選自下列九種基團之一1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-、-S-、-SO2-、-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中可相同或不同的R114和R115各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR116R117(其中可相同或不同的R116和R117各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-、-S-、-SO2-、-NR118C(O)-、-NR119SO2-或-NR120-(其中可相同或不同的R118、R119和R120各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上文所定義)；4)R28(其中R28如上文所定義)；5)X21R29(其中X21代表-O-、-S-、-SO2-、-NR121C(O)-、-NR122SO2-或-NR123-(其中可相同或不同的R121、R122和R123各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；及6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-、-S-、-SO2-、-NR124C(O)-、-NR125SO2-或-NR126-(其中R124、R125和R126各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；7)R29(其中R29如上文所定義)；8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如上文所定義)；及9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上文所定義)；Q1為C1-5烷基Q27，其中Q27選自下列六種基團之一1)Q13-C(O)-C1-4烷基Q14(其中Q13和Q14如上文所定義)；2)W1Q2(其中W1和Q2如上文所定義)；3)Q2(其中Q2如上文所定義)；4)W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定義)；5)Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2、j、k、Q15和Q16如上文所定義)；6)Q15C1-4烷?；鵔16n(其中Q15和Q16n如上文所定義)；
可通過式IX化合物 (其中L1、X1、R1、R2、環(huán)C、Z、n和s均如上文所定義)與式Xa-b化合物之一反應制備R113-H (Xa)Q27-H (Xb)(其中R113和Q27如上文所定義)得到式I化合物或其鹽。該反應方便地在堿(如上文方法(a)中所定義)的存在下，并且最好在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中所定義)的存在下，在例如0-150℃、方便地在約50℃的溫度范圍內進行。
當R1或R2含有具有取代基的雜環(huán)時，可能在上述方法(d)后使用有機化學標準方法加取代基。因此，例如如上文所定義的但其中R2含有未取代雜環(huán)的式III化合物可與如上文所定義的式IV化合物反應，得到其中R2含有未取代雜環(huán)的中間體化合物。然后該中間體化合物可用標準有機化學技術在R2的雜環(huán)上取代，得到最終的式I化合物。
方法(a)、(b)和(d)比方法(c)優(yōu)選。
方法(a)和(b)更優(yōu)選。
方法(d)也優(yōu)選。
(e)其中一個或多個取代基(R2)m由-NR127R128代表的式I化合物及其鹽，其中R127和R128之一(另一個為氫)或兩者為C1-3烷基，可通過其中取代基(R2)m為氨基的式I化合物與烷基化試劑反應，優(yōu)選在如上文所定義的堿存在下反應制備。此類烷基化試劑為帶有如上文所定義的可置換部分的C1-3烷基部分，例如C1-3烷基鹵化物如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。該反應優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中所定義)的存在下，在例如10-100℃、方便地在約室溫的溫度范圍內進行。其中一個或多個取代基R2為氨基的式I化合物及其鹽的制備，可通過還原其中喹唑啉基團的相應位置上取代基為硝基的相應式I化合物進行。該還原反應可方便地按下文方法(i)中的描述進行。其中喹唑啉基團的相應位置上取代基為硝基的式I化合物及其鹽的制備，可按照上下文中方法(a-d)和(i-v)描述的方法，用選自其中喹唑啉基團的相應位置上取代基為硝基的式(I-XXII)化合物的化合物進行。
(f)其中X1為-SO-或-SO2-的式I化合物及其鹽可通過其中X1為-S-或-SO-(當在最終產物中要求X1為-SO2-時)的相應化合物的氧化反應制備。此類反應的常規(guī)氧化條件和試劑對熟練的化學技術人員而言是眾所周知的。
中間體的合成(i)其中L1為鹵素的式III化合物及其鹽，例如可通過鹵化式XI化合物制備 其中R2和m如上文所定義)。
方便的鹵化劑包括無機酸鹵化物，例如亞硫酰氯、氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和氯化磷(V)。鹵化反應可在惰性溶劑或稀釋劑例如鹵化溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烴溶劑例如苯或甲苯的存在下進行，或該反應可在無溶劑存在下進行。該反應方便地在例如10-150℃、優(yōu)選在40-100℃的溫度范圍內進行。
式XI化合物及其鹽，例如可通過將式XII化合物 (其中R2、s和L1如上文所定義)與如上文所定義的式VIIIa-d化合物之一反應制備。該反應可方便地在堿(如上文方法(a)中所定義)的存在下，并且最好在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中所定義)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在約100℃的溫度范圍內進行。
其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式XI化合物及其鹽，其中R5和Q1如上文所定義，及其中X1為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如可通過式XIII化合物 (其中R2和s如上文所定義，X1如該部分中上文所定義)與如上文所定義的式VIa-b化合物之一反應制備。該反應例如可按上文方法(b)所描述的進行。然后新戊酰氧基甲基可通過將該產物與堿例如氨水、三乙胺/水、堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇化物，優(yōu)選氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，在極性質子溶劑例如醇，例如甲醇或乙醇中反應裂解。該反應方便地在20-100℃，優(yōu)選在20-50℃的溫度范圍內進行。
式XI化合物及其鹽也可通過式XIV化合物的環(huán)化制備 (其中R2和m如上文所定義，A1為羥基、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)或氨基)，由此形成式XI化合物或其鹽。環(huán)化反應可通過將其中A1為羥基或烷氧基的式XIV化合物，與甲酰胺或其等同物反應有效地引起環(huán)化反應，從而獲得式XI化合物或其鹽，例如[3-(二甲基氨基)-2-氮雜亞丙-2-烯基]二甲基氯化銨。該環(huán)化反應方便地在甲酰胺溶劑的存在下，或在惰性溶劑或稀釋劑如醚例如1，4-二氧六環(huán)的存在下進行。該環(huán)化反應方便地在提高的溫度，優(yōu)選在80-200℃的范圍內進行。式XI化合物也可通過用甲酸或其等同物有效地引起環(huán)化反應，將其中A1為氨基的式XIV化合物環(huán)化制備，從而獲得式XI化合物或其鹽。有效地引起環(huán)化反應的甲酸等同物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。環(huán)化反應方便地在催化量的無水酸，例如磺酸如對-甲苯磺酸的存在下，及在惰性溶劑或稀釋劑例如鹵化溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚例如乙醚或四氫呋喃，或芳烴溶劑例如甲苯的存在下進行。環(huán)化反應方便地在例如10-100℃，優(yōu)選在20-50℃的溫度范圍內進行。
式XIV化合物及其鹽例如可通過還原式XV化合物中的硝基制備
(其中R2、m和A1如上文所定義)得到如上文所定義的式XIV化合物。硝基的還原可方便地通過任何用于該轉化的已知方法進行。該還原反應例如可通過在氫中、在1-4個大氣壓下，在如上文所定義的惰性溶劑或稀釋劑的存在下，在有效地催化氫化反應的金屬例如鈀或鉑的存在下，攪拌硝基化合物溶液進行。另外的還原劑例如有活化金屬例如活化鐵(例如通過用酸的稀溶液例如鹽酸洗滌鐵粉制備)。因此，例如，該還原反應可通過在氫中、在2個大氣壓下，在活化金屬及溶劑或稀釋劑例如水和醇例如甲醇或乙醇的混合物存在下，在例如50-150℃，方便地在約70℃的溫度范圍內加熱硝基化合物進行。
式XV化合物及其鹽例如可通過式XVI化合物 (其中R2、s、L1和A1如上文所定義)與如上文所定義的式VIIIa-d化合物之一反應制備，得到式XV化合物。式XVI和VIIIa-b化合物的反應可方便地在上文方法(c)所描述的條件下進行。
其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式XV化合物及其鹽，其中R5和Q1如上文所定義，及其中X1為-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如也可通過式XVII化合物
(其中R2、s和A1如上文所定義，及X1如該部分中上文所定義)與如上文所定義的式VIa-b化合物之一反應制備，得到如上文所定義的式XV化合物。式XVII和VIa-d化合物的反應可方便地在上文方法(b)所描述的條件下進行。
其中至少一個R2為R5X1及其中X1為-CH2-的式III化合物及其鹽例如可按上述方法制備，由式XV化合物(其中R2為-CH3)或XIII(其中HX1-為-CH3)，通過自由基溴化反應或氯化反應，得到-CH2Br或-CH2Cl基團，然后該基團在該取代反應標準條件下可與式R5-H化合物反應。
其中至少一個R2為R5X1及其中X1為直鍵的式III化合物及其鹽例如可按上述方法，由其中在用于制備式XI化合物的中間體化合物中已經有R5基團存在(例如在式XV化合物中)的式XI化合物制備。
其中至少一個R2為R5X1及其中X1為-NR6C(O)-或-NR9SO2-的式III化合物及其鹽，例如可由其中HX1-為-NHR6-或-NHR9-基團的式XIII化合物(例如由通過硝基還原的氨基(如果必要隨后官能化)制備)，與式R5COCl或R5SO2Cl的酰氯或磺酰氯化合物反應制備。
其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式III化合物及其鹽，其中R5和Q1如上文所定義，及其中X1為-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如也可通過式XVIII化合物
(其中R2和s如上文所定義，X1如該部分中上文所定義及L2代表可置換的保護部分)與如上文所定義的式VIa-b化合物之一反應制備，從而獲得其中L1由L2代表的式III化合物。
式XVIII化合物可方便地使用，其中L2代表苯氧基，如果需要該苯氧基可帶有最多達5個，優(yōu)選最多達2個選自鹵素、硝基和氰基的取代基。該反應可方便地在上文方法(b)所描述的條件下進行。
式XVIII化合物及其鹽例如可通過式XIX化合物的脫保護制備 (其中R2、s及L2如上文所定義，P1為保護基團，X1如上文在描述式XVIII化合物的部分中所定義)。保護基團P1的選擇在有機化學技術人員標準知識范圍內，例如在″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Greene and R.G.M.Wuts，第2版.Wiley 1991的標準文本中所包括的那些保護基團，包括N-磺酰基衍生物(例如對-甲苯磺?；?、氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基酯)、N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、芐基衍生物)及氨基縮醛衍生物(例如芐氧基甲基衍生物)。該保護基團的除去可通過任何用于此轉化的已知方法，包括那些在標準教材中所描述的反應條件，例如上文中所描述的那些條件，或通過相關方法進行。脫保護可通過文獻中眾所周知的技術進行，例如當P1代表芐基時，脫保護可通過氫解或通過用三氟乙酸處理進行。
如果需要，一個式III化合物可轉化成另一個其中L1部分不同的式III化合物。因此，例如其中L1不為鹵素例如為任選取代苯氧基的式III化合物，可通過式III化合物(其中L1不為鹵素)的水解轉化成其中L1為鹵素的式III化合物，得到如上文所定義的式XI化合物，接著向式XI化合物引入鹵化物，因此獲得如上文所定義的鹵化物，得到其中L1代表鹵素的式III化合物。
(ii)其中環(huán)C為吲哚基的式IV化合物及其鹽可通過本領域任何已知的方法制備，例如″Indoles Part I″、″Indoles Part II″，1972 John Wiley &Sons Ltd and″Indoles Part III″1979，John Wiley & Sons Ltd，W.J.Houlihan編輯中描述的那些方法。其中環(huán)C為吲哚基的式IV化合物及其鹽可通過國際專利申請No.PCT/GB03/00343或WO 00/47212中描述的任何方法制備。
其中環(huán)C為喹啉基的式IV化合物及其鹽可通過本領域任何已知的方法制備，例如″The Chemistry ofHeterocyclic CompoundsQuinolinesParts I，II and III″，1982(Interscience publications)John Wiley&Sons Ltd，G.Jones編輯，及″Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A.R.Katritzky″，1984 Pergamon Press，A.J.Boulton and A McKillop編輯中描述的那些方法。
其中環(huán)C為吲唑基的式IV化合物及其鹽可通過本領域任何已知的方法制備，例如Petitcoles，Bull.Soc.Chim.Fr.1950，466及Davies，J.Chem.Soc.1955，2412中描述的那些方法。
其中環(huán)C為氮雜吲哚基的式IV化合物及其鹽可通過本領域任何已知的方法制備，例如Heterocycles 50，(2)，1065-1080，1999中描述的方法。
(iii)如上文所定義的式V化合物及其鹽可按例如上述(i)中描述的方法通過式XX化合物脫保護制備 (其中環(huán)C、Z、R1、R2、P1、n和s如上文所定義，X1如上文描述式V化合物的部分中所定義)。
式XX化合物及其鹽可通過將式XIX化合物與如上文所定義的IV化合物，在上文(a)中描述的條件下反應制備，得到式XX化合物或其鹽。
(iv)式VII化合物及其鹽可通過將式XXI化合物 (其中R2、s和各L1如上文所定義，4-位的L1和喹唑啉環(huán)其他位置的其他L1可相同或不同)與如上文所定義的式IV化合物反應制備，該反應例如可按照上述(a)中描述的方法進行。
(v)如上文所定義的式IX化合物及其鹽例如可通過如上文所定義的式V化合物與式XXII化合物反應制備L1-C1-5烷基-L1(XXII)(其中L1如上文所定義)得到式IX化合物或其鹽。該反應例如可通過如上述(b)中描述的方法進行。
(vi)其中X1為-SO-或-SO2-的中間體化合物可通過由其中X1為-S-或-SO-(當在最終產物中要求X1為-SO2-時)的相應化合物氧化制備。此類反應的常規(guī)氧化條件和試劑對熟練的化學技術人員而言是眾所周知的。
當需要式I化合物的藥學上可接受的鹽時，例如，可通過所述化合物與例如酸用常規(guī)方法反應獲得，該酸具有藥學上可接受的陰離子。
許多本文所定義的中間體是新化合物并且作為本發(fā)明進一步特征提供。這些化合物的制備如本文所描述和/或通過有機化學領域技術人員眾所周知的方法制備。
期望鑒定的化合物抑制血管生成和/或增加的血管滲透性、有效抑制與VEGF受體KDR相關的酪氨酸激酶活性及對KDR比Flt-1具選擇性，具有較小延長的血漿藥代動力學及在hERG試驗中無活性或僅有微弱活性，這也是本發(fā)明的主題。
這些性質例如可用一個或多個下列方法評價(a)體外受體酪氨酸激酶抑制試驗該試驗確定受試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。編碼VEGF、FGF或EGF受體胞質域的DNA可通過全基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通過克隆獲得。然后它們可以在合適的表達系統(tǒng)中表達以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如發(fā)現(xiàn)通過昆蟲細胞重組蛋白表達獲得的VEGF、FGF和EGF受體胞質域顯示內在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受體Flt-1的情況(Genbank保藏號X51602)，從cDNA中分離出Shibuya等(Oncogene，1990，5519-524)描述的從蛋氨酸783開始并包括終止密碼子的編碼大多數(shù)胞質域的1.7kb DNA片段，并且克隆入桿狀病毒置換型載體(例如pAcYM1(參見The Baculovirus Expression SystemA Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自Invitrogen Corporation))。該重組構件共轉染至具有病毒DNA的昆蟲細胞(例如草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)21(Sf21))(例如Pharmingen BaculoGold)以制備重組桿狀病毒。(重組DNA分子的裝配方法及重組桿狀病毒的制備和使用的詳細內容可查閱標準教材例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press及O′Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman andCo，New York)。對用于試驗的其他酪氨酸激酶而言，由蛋氨酸806(KDR，Genbank保藏號L04947)、蛋氨酸668(EGF受體，Genbank保藏號X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受體，Genbank保藏號X51803)起始的胞質片段可以類似的方式克隆和表達。
為表達cFlt-1酪氨酸激酶活性，Sf21細胞用噬斑純cFlt-1重組病毒，以3的感染復數(shù)感染并于48小時之后收獲。所收獲的細胞用冰冷卻的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后再懸浮在冰冷卻的HNTG/PMSF中(20mMHepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton×100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇-雙(β氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲磺酰氟)；在使用之前從用每1千萬個細胞1ml HNTG/PMSF新鮮配制的100mM甲醇溶液加入PMSF。該懸浮液以13,000rpm、于4℃離心10分鐘，移去上清液(酶儲液)并于-70℃以等分試樣儲存。在該試驗中各新批次的儲存酶用酶稀釋劑(100mM Hepes pH 7.4，0.2mM鄰釩酸鈉，0.1％v/v Triton×100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋的稀釋液滴定。對典型的批次而言，儲存酶用酶稀釋劑稀釋2000倍，各試驗孔使用50μl的稀釋酶。
底物溶液的儲液由含酪氨酸的無規(guī)共聚物制備，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml PBS儲液儲存于-20℃，并用PBS稀釋500倍用于板涂覆。
試驗的前一天，將100μl稀釋的底物溶液分配到所有試驗板的孔中(Nunc maxisorp 96-孔免疫板)，密封并于4℃放置過夜。
試驗當天，棄去底物溶液并用PBST(含0.05％v/v吐溫20的PBS)洗滌該試驗板各孔一次，及用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
受試化合物用10％二甲基亞砜(DMSO)稀釋并將25μl稀釋的化合物轉移至洗過的試驗板各孔中。“所有”對照孔含10％DMSO替代化合物。將二十五微升40mM含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化錳(II)加入到所有試驗孔中，除了不含ATP的氯化錳(II)“空白”對照孔外。為了引發(fā)該反應，向各孔中加入50μl新鮮稀釋的酶并將板于室溫溫育20分鐘。然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。向各孔中加入一百微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀釋6000倍的小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Upstate Biotechnology Inc.產品05-321)，板在室溫下溫育1小時，然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。加入一百微升用含0.5％w/v BSA的PBST稀釋500倍的辣根過氧化物酶(HRP)-結合的羊抗小鼠Ig抗體(Amersham產品NXA 931)，板在室溫下溫育1小時，然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。向各孔中加入一百微升用一片50mg ABTS(Boehringer 1204 521)溶于50ml新鮮配制的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(用1粒含過硼酸鈉(PCSB)的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液膠囊(Sigma P4922)/100ml蒸餾水制備)新鮮配制的2，2′-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液。然后板室溫溫育20-60分鐘，直到用板閱讀分光光度計于405nm測定的“所有”對照孔的光密度值大約為1.0。用“空白”(無ATP)和“所有”(無化合物)對照值確定產生50％酶活性抑制的受試化合物的稀釋范圍。
(b)體外HUVEC增殖試驗該試驗確定受試化合物抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的生長因子刺激增殖的能力。
HUVEC細胞從MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離，并用MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松以1000細胞/孔的濃度接種到96孔板(2-8代)。最少4小時后，給予它們適當?shù)纳L因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)和化合物。然后該培養(yǎng)物于37℃和7.5％CO2溫育4天。在第4天，培養(yǎng)物用1μCi/孔的氚代胸苷(Amersham產品TRA 61)脈沖并溫育4小時。細胞用96孔板收獲儀(Tomtek)收獲，然后β板計數(shù)器測定氚的結合。使用以cpm表示的細胞放射性結合測定化合物對生長因子刺激細胞增殖的抑制。
(c)體內實體瘤疾病模型該試驗測定化合物抑制實體瘤生長的能力。
在雌性無胸腺Swiss nu/nu小鼠的脅腹，通過皮下注射100μl 50％(v/v)無血清培養(yǎng)基Matrigel溶液的1×106CaLu-6細胞/小鼠，建立CaLu-6腫瘤異種移植模型。細胞移植十天后，將小鼠分組，一組8-10只，以便可以比較組平均體積。用游標卡尺測量腫瘤，按公式(長度×寬度)×√(長度×寬度)×(π/6)計算體積，其中長度為最長直徑，寬度為垂直于最長直徑的直徑。受試化合物每天經口給藥一次，連續(xù)至最少21天，對照動物接受化合物稀釋劑。腫瘤每周測量兩次。通過比較對照組和治療組的平均腫瘤體積，計算生長抑制的水平，采用Students T檢驗和/或Mann-Whitney Rank Sum檢驗。當p＜0.05時，認為化合物治療的抑制作用有顯著性差異。
(d)hERG-編碼的鉀通道抑制試驗本試驗測定受試化合物對流經人快速延遲性整流性鉀通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-編碼鉀通道的尾電流的抑制能力。
使表達hERG-編碼通道的人胚腎(HEK)細胞生長于Eagle極限必需培養(yǎng)基(EMEM；Sigma-Aldrich目錄編號M2279)中，補充10％胎牛血清(Labtech International；產品編號4-101-500)，10％M1無血清補充物(Egg Technologies；產品編號70916)及0.4mg/ml遺傳霉素G418(Sigma-Aldrich；目錄編號G7034)。各試驗前一天或兩天，用Accutase(TCS Biologicals)以標準組織培養(yǎng)方法從組織培養(yǎng)瓶中分離細胞。然后將它們置于放在12孔板孔中的玻璃蓋玻片上，并用2ml生長培養(yǎng)基覆蓋。
對各細胞記錄，將含細胞的玻璃蓋玻片于室溫(～20℃)置于含浴液(見下)的Perspex室的底部。將該室固定于反轉的相差顯微鏡臺上。將蓋玻片置于該室之后，立即將浴液從重力進料儲器中以～2ml/min的速率灌注進該室2分鐘。之后，停止灌注。
用移液管溶液(見下文)充滿用P-97微量移液管拉出器(SutterInstrument Co.)由硼硅酸鹽玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制備的膜片移液管。將移液管與膜片鉗放大器頂臺(Axopatch 200B，AxonInstruments)通過銀/氯化銀絲連接。該頂臺基與地電極連接。這由植入含0.85％氯化鈉的3％瓊脂的銀/氯化銀絲組成。
以膜片鉗術的全細胞構型記錄細胞。在-80mV的維持電壓(由放大器設置)下完成“插入(break-in)”及適當調節(jié)串聯(lián)電阻和電容控制器后，用電生理學軟件(Clampex，Axon Instruments)設置維持電壓(-80mV)及傳送電壓方案。該方案每15秒應用一次，由1秒至+40mV步幅和其后的1秒至-50mV步幅組成。響應各施加電壓方案的電流由放大器以1kHz低通濾波。然后獲得過濾的信號，在線用模擬-數(shù)字轉化器將來自放大器的模擬信號數(shù)字化。然后在運行Clampex軟件(AxonInstruments)的計算機上捕獲該數(shù)字化信號。在維持電壓和間距至+40mV期間，電流以1kHz采樣。然后對剩余電壓方案將采樣速率設置為5kHz。
浴液和移液管溶液的組成、pH和摩爾滲透壓濃度列表如下。
用Clampex軟件(Axon Instruments)在線記錄在+40mV至-50mV步幅之后的hERG-編碼鉀通道尾電流振幅。尾電流振幅穩(wěn)定之后，將含受試物質載體的浴液應用于細胞。如果載體的應用對尾電流振幅無明顯影響，就建立該化合物的累積濃度效應曲線。
在特定濃度的受試化合物存在下，通過將由尾電流振幅表達為在載體存在下的百分比，定量各濃度受試化合物的作用。
通過使用標準數(shù)據(jù)擬合軟件包，將構成濃度-效應曲線的抑制百分比值擬合至四參數(shù)Hill方程，確定受試化合物的效力(IC50)。如果在最高試驗濃度所觀察的抑制水平未超過50％，就未產生效力，因此引用該濃度下的抑制百分比值。
雖然式I化合物的藥理性質隨結構變化而變化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在上述試驗(a)、(b)和(c)中的一個或多個中以下列濃度或劑量證明試驗(a)-IC50，例如在＜5μM范圍內；
試驗(b)-IC50，例如在0.001-5μM范圍內；試驗(c)-活性，例如在0.1-100mg/kg范圍內；本申請的實施例11化合物在抗KDR的酶試驗(a)中的IC50值為0.104μM。
本申請的實施例11化合物在hERG試驗(d)中的IC50為10.1μM。
通過測定體內血漿半衰期評估血漿藥代動力學。體內血漿半衰期越長，血漿藥代動力學延續(xù)越長。
本發(fā)明化合物比WO 00/47212中的化合物具有較小范圍的血漿藥代動力學。本發(fā)明化合物比WO 00/47212中的化合物具有較短的體內半衰期。
體內血漿半衰期可通過血漿藥代動力學領域中眾所周知的標準方法確定?？墒褂萌魏挝锓N并且通過標準方法學確定血漿半衰期，例如血漿半衰期可用大鼠、犬、猴或人測定。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了包含如上文所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，與組合應用的藥學上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物。
組合物可為適用于口服給藥的形式，例如為片劑或膠囊劑，腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內注射或輸注)形式例如無菌溶液、混懸液或乳劑，局部給藥形式例如軟膏劑或乳膏劑，或直腸給藥形式例如栓劑。通常上述組合物可用常規(guī)賦形劑，以常規(guī)方法制備。
本發(fā)明組合物最好以單位劑型存在。正常地化合物將以每平方米動物體表面積5-5000mg范圍內的單位劑量，即約0.1-100mg/kg給予溫血動物。單位劑量預期在例如1-100mg/kg范圍內，優(yōu)選1-50mg/kg，這通常提供了治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊劑通常含例如1-250mg活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了如上文所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在治療人體或動物體治療方法中的用途。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性，因此目的在于其抗血管生成作用和/或其引起血管滲透性降低的能力。
本發(fā)明進一步的特征是用作藥物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，合適地講，是用作在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的藥物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
因此根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供了在有此治療需要的溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
如上所述，必要時治療或預防特定疾病所需的劑量大小將隨治療的宿主、給藥途徑和治療疾病的嚴重程度變化。優(yōu)選采用日劑量范圍在0.1-50mg/kg。然而必要時日劑量將隨治療宿主、特定的給藥途徑和治療疾病的嚴重程度變化。因此可由治療任何特定患者的從業(yè)醫(yī)師確定最佳劑量。
如上文所定義的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療可作為單獨的療法應用，或除了本發(fā)明化合物外還包括一種或多種其他物質和/或療法應用。該聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分別給予該治療的各組分來實現(xiàn)。在醫(yī)療腫瘤學領域，使用不同形式療法的組合治療每個癌癥患者是正常的實踐。在醫(yī)療腫瘤學中，除了如上文所定義的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療外，該聯(lián)合治療的其他組分可為手術、放射療法或化學療法。該化學療法可包括三個主要類別的治療藥物(i)其他抗血管生成藥物例如抑制血管內皮生長因子作用的那些藥物(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，通過與上文所定義的那些不同機理起作用的那些藥物(例如利諾胺、整合蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、razoxin、沙利度胺)，及包括血管靶向藥物(例如磷酸考布他汀及在國際專利申請WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物，及在國際專利申請公布號WO 99/02166中描述的血管破壞劑，其中文件所公開的全部內容通過引用結合到本文中，(例如N-乙?；鵦olchinol-O-磷酸酯))；(ii)細胞生長抑制劑例如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，雌激素受體下調劑(例如氟維司群)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素藥物、抗雄激素劑(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林)，5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)，抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)及生長因子功能抑制劑(此類生長因子包括例如血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子)，此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])，法尼基轉移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；及(iii)如用于內科腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑例如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、替加氟、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如安慈拉環(huán)素類如阿霉素、爭光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星及伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱及紫杉醇(taxoids)如泰素、泰索帝)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康、喜樹堿及伊立替康)；也包括酶類(例如天冬酰胺酶)；及胸苷酸合成酶抑制劑(例如雷替曲塞)；及另外類型的化學治療藥物包括(iv)生物反應修飾劑(例如干擾素)；(v)抗體(例如依決可單抗)；(vi)反義療法，例如直接作用于如上所列靶的那些療法，例如抗-ras反義藥物ISIS 2503；(vii)基因治療方法，包括例如取代異常基因例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因導向酶前藥治療)方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的那些方法，及增加患者對化學療法或放射療法例如多重耐藥基因療法耐受性的方法；及(viii)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的離體和體內方法，例如用細胞因子例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，降低T-細胞無變應性的方法，使用轉染免疫細胞例如細胞因子轉染的樹枝狀細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法及使用抗基因型抗體的方法。
例如，該聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分別給予如上文所定義的式I化合物及WO 99/02166中描述的血管靶向劑例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯(WO 99/02166的實施例1)來實現(xiàn)。
從WO 01/74360可知，抗血管生成劑可與抗高血壓藥組合。本發(fā)明化合物也可與抗高血壓藥聯(lián)合給藥。抗高血壓藥是降低血壓的藥物，參見WO 01/74360，其通過引用結合到本文中。
因此根據(jù)本發(fā)明，提供了治療與血管生成相關疾病的方法，該方法包括給予溫血動物例如人類有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓藥的組合。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓藥的組合，在制備治療溫血動物例如人類與血管生成相關疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供了治療溫血動物例如人類與血管生成相關疾病的藥用組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓藥的組合。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓藥的組合在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
優(yōu)選的抗高血壓藥有鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)、利尿劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)、血管舒張藥和α-腎上腺素能受體阻斷劑(α-阻斷劑)。特定的抗高血壓藥有鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)和β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)，尤其是鈣通道阻斷劑。
如上所示，本發(fā)明中所定義化合物的目的在于其抗血管生成和/或血管滲透性降低作用。此類本發(fā)明化合物預期可用于廣泛的疾病，包括癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血和伴有視網膜血管增生的眼病包括與年齡有關的黃斑變性。癌癥可感染任何組織并包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。特別是此類本發(fā)明化合物預期有利地減慢例如結腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長。更特別是，此類本發(fā)明化合物預期可抑制與VEGF相關的任何形式癌癥，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如抑制與VEGF相關的那些原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長，尤其是那些其生長和擴散明顯依賴于VEGF的那些腫瘤，包括例如結腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
除了在治療藥物中的用途外，式I化合物及其藥學上可接受的鹽也用作開發(fā)中的藥理工具，和作為新治療藥物研究的一部分，用實驗室動物例如貓、犬、兔、猴、大鼠和小鼠評價VEGF受體酪氨酸激酶活性作用的體外和體內測試系統(tǒng)的標準。
應理解，無論本說明書中何處使用到術語“醚”，均指乙醚。
本發(fā)明現(xiàn)通過下列非限定性實施例舉例說明，其中除非另外規(guī)定，否則(i)蒸發(fā)用旋轉蒸發(fā)真空進行，并且后處理步驟在過濾除去殘留固體例如干燥劑后進行；(ii)操作在室溫下，即溫度在18-25℃范圍內并在惰性氣體例如氬氣氛中進行；(iii)柱層析(用閃式方法)和中壓液相色譜(MPLC)用E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進行；(iv)產率僅示例性給出，并且不必是最高可達到的產率；(v)熔點未經校正，并且用Mettler SP62自動熔點測定儀、油浴測定儀或Koffler熱板測定儀測定。
(vi)式I終產物的結構用核磁共振(NMR)(通常是質子)和質譜技術確證；質子磁共振化學位移值以δ刻度測定，峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重烽；(vii)中間體通常不全部表征，并且純度通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析估計；(viii)HPLC按2種不同條件進行1)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，20-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脫5分鐘。流速1.4ml/分。
檢測U.V.254nm及光散射檢測；
2)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，0-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脫7分鐘。流速1.4ml/分。
檢測U.V.254nm及光散射檢測。
(ix)石油醚指沸點在40-60℃的組分(x)使用下列縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜TFA 三氟乙酸DMA N，N-二甲基乙酰胺LC-MS HPLC連接的質譜注以下實施例中，Mass Spectrum質譜；NMR Spectrum核磁共振圖譜；and和。
實施例1 將6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.2g)、氯丙酮(0.046ml)、碳酸鉀(0.1g)和DMF(6ml)的混合物攪拌并加熱至70℃，保持1小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾除去沉淀，真空蒸發(fā)除去溶劑，并用硅膠柱層析純化殘留物，使用逐漸增加極性的溶劑混合物洗脫，開始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/甲醇(93/7)。蒸發(fā)溶劑得到泡沫狀物，用乙醚/戊烷(70/30)研磨得到固體，該固體經過濾收集并真空干燥，得到7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.074g)。
Mass SpectrumM+H+4751H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.25(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 68.38；H 6.59；N 11.68；C27H30N4O4 理論值 C 68.34；H 6.37；N 11.81％；按下法制備起始原料 將2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)及Gold試劑(7.4g，0.05mol)和二氧六環(huán)(100ml)的混合物攪拌并回流加熱24小時。向反應混合物中加入乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，并再加熱3小時。蒸發(fā)混合物，向殘留物中加水，固體濾出，用水洗滌并干燥(MgSO4)。乙酸重結晶，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
將10％鈀碳(8.3g)在氮氣下加入到7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)的二甲基甲酰胺(800ml)懸浮液中。然后在5分鐘內分批加入甲酸銨(111.8g，1.77mol)。室溫攪拌該反應混合物一小時，然后加熱至80℃，再保持一小時。將反應混合物趁熱經硅藻土過濾，并用二甲基甲酰胺洗滌殘留物。然后濃縮濾液，并將殘留物懸浮于水中。pH用2M氫氧化鈉調節(jié)至7.0，并室溫攪拌所得混合物一小時。固體過濾，用水洗滌并用五氧化二磷干燥，得到白色固體7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.52g，60％)。
1H NMR光譜(DMSOd6)3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.40(s，1H)，7.85(s，1H)
MS-ESI193[M+H]+將吡啶(20ml)加入到7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.5g，107mmol)和乙酐(150ml，1.6mol)的懸浮液中。該反應混合物加熱至120℃，保持三小時，其間固體溶解。使反應混合物冷卻，然后傾入到冰水(900ml)中。反應混合物攪拌一小時，然后濾去固體并用五氧化二磷干燥，得到白色固體7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.98g，84％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H)MS-ESI235[M+H]+將7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1g，4.3mmol)懸浮于氯化亞砜(10.5ml)中。加入一滴二甲基甲酰胺并將該反應物于80℃加熱兩小時，其間固體溶解。將反應混合物冷卻并真空除去氯化亞砜。殘留物與甲苯共沸，然后懸浮于二氯甲烷中。加入10％氨/甲醇(40ml)溶液，并將該反應混合物于80℃加熱15分鐘。冷卻后，真空除去溶劑，殘留物再溶于水(10ml)，并用2M鹽酸調節(jié)pH至7.0。將所得固體過濾，用水洗滌，并用五氧化二磷干燥，得到白色固體4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(680mg，75％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.75(s，1H)MS-ESI211-213[M+H]+在溫度維持在0-5℃范圍內的同時，向于5℃冷卻下的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中，分批加入二碳酸二叔丁基酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液。室溫攪拌48小時后，將該混合物傾入水(300ml)中。分離有機層，依次用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)
向于0℃冷卻下的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)的無水THF(180ml)溶液中，分批加入1M氫化鋰鋁的THF(133ml，0.133mol)溶液。于0℃攪拌2小時后，加入水(30ml)，接著加入2N氫氧化鈉(10ml)。沉淀經硅藻土過濾除去，并用乙酸乙酯洗滌。濾液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(羥甲基)哌啶(36.3g，89％)。
向4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(10g)的二氯甲烷(250ml)懸浮液中依次加入三苯基膦(18.7g)、1-(叔丁氧基羰基)-4-(羥甲基)哌啶(12.2g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(16.4g)。反應混合物室溫攪拌18小時。濃縮該混合物至三分之一，并用硅膠柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚(3/7)混合物為洗脫劑。蒸發(fā)除去溶劑，得到米黃色固體7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(14g)。
質譜M+H+408和410 攪拌7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.6g)、5-羥基-3-甲基吲哚(2g)、(Journal of Organic Chemistry 1993，58，3757)、碳酸鉀(3.1g)和DMF(20ml)的混合物，并于90℃加熱2小時。過濾除去固體，用乙腈洗滌，并真空濃縮合并的濾液至干。所得產物用乙醚/石油醚(8/2)研磨，過濾收集，干燥，得到7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(5.8g)。
質譜M+H+519
將7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(5.8g)懸浮于二氯甲烷(40ml)中，并用冰浴冷卻。加入TFA(17ml)，并在該溫度下攪拌反應混合物1小時。真空除去揮發(fā)性物質，并用水和二氯甲烷研磨殘留物。用30％氫氧化鈉水溶液使pH呈堿性至12.5，同時用冰浴冷卻。用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。合并的萃取液依次用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醚研磨，過濾，干燥，得到6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(3.6g)。
Mass SpectrumM+H+4191H NMR Spectrum(DMSOd6and CF3CO2D)1.50(m，2H)，2.0(m，2H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.95(m，2H)，2.40(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)實施例2 用類似于實施例1中所描述的方法，將6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.2g)與氯丙酮(0.046ml)反應，后處理及純化后，得到固體7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.155g)。
Mass SpectrumM+H+4751H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.40(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，3.95(s，3H)，4.10(d，2H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析實測值 C 67.52；H 6.55；N 11.75；C27H30N4O40.2 H2O 理論值 C 68.34；H 6.37；N 11.81％；用類似于實施例1中所描述的方法制備起始原料，只是用6-羥基-2-甲基吲哚代替5-羥基-3-甲基吲哚(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)。因此，由7-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.6g)和6-羥基-2-甲基吲哚(2g)偶合和脫保護后，得到2.6g 6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。
Mass SpectrumM+H+4191H NMR Spectrum(DMSOd6and CF3CO2D)1.55(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.95(m，2H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，6.20(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.80(s，1H)，8.95(s，1H)實施例3 用類似于實施例1中所描述的方法，將6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.25g)與氯丙酮(0.057ml)反應，后處理及純化后，得到固體7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.207g)。
Mass SpectrumM+H+4751H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.40(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，3.95(s，3H)，4.10(d，2H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.20(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析 實測值 C 67.56；H 6.44；N 11.66；C27H30N4O40.3 H2O 0.01 乙醚理論值C 68.34；H 6.37；N 11.81％；用類似于實施例1中所描述的方法制備起始原料，只是用5-羥基-2-甲基吲哚代替5-羥基-3-甲基吲哚。因此，由7-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)和5-羥基-2-甲基吲哚(1.3g)偶合和脫保護后，得到1.7g 6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。
Mass SpectrumM+H+4191H NMR Spectrum(DMSOd6)1.55(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.95(m，2H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95(d，1H)，7.35(m，2H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.95(s，1H)實施例4 將7-{[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.118g)、吡咯烷(0.059ml)、碘化鉀(0.01g)和DMF(3ml)的混合物攪拌，并于80℃加熱40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用逐漸增加極性的溶劑混合物洗脫，開始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/氨飽和的甲醇(3.5M)(94/6)。蒸發(fā)溶劑，得到泡沫狀物，用乙醚/戊烷(70/30)研磨后，得到固體，過濾收集該固體，真空干燥，得到6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.096g)。
Mass SpectrumM+H+5301H NMR Spectrum(DMSOd6and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，4H)，2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.15(d，2H)，4.40(m，3H)，7.0(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)元素分析實測值 C 67.31；H 7.01；N 12.94；C30H35N5O40.3 H2O 0.1乙醚
理論值C 67.31；H 6.80；N 12.91％；按以下方法制備起始原料 將按實施例1中描述的起始原料制備方法制備的6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.4g)溶于二氯甲烷(15ml)。加入PS-DIEA樹脂(0.6g；4mmol/g)，接著加入氯乙酰氯(0.091ml)。室溫攪拌該反應混合物3小時，然后用甲醇稀釋，并濾去樹脂。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用逐漸增加極性的溶劑混合物洗脫，開始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/甲醇(92/8)。蒸發(fā)除去溶劑，得到固體泡沫狀7-{[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.237g)。
Mass SpectrumM+H+495 and 4971H NMR Spectrum(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.75(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，4.40(m，3H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.40(m，2H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例5 用類似于實施例4中所描述的方法，將7-{[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.116g)與吡咯烷(0.059ml)反應，后處理及純化后，得到固體6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.087g)。
Mass SpectrumM+H+5301H NMR Spectrum(DMSOd6and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(t，1H)，3.05(m，2H)，3.15(t，1H)，3.6(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.15(d，2H)，4.35(s，1H)，4.45(d，2H)，6.20(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(m，2H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)元素分析實測值 C 66.64；H 6.73；N 12.98；C30H35N5O40.5 H2O 0.05乙醚理論值 C 66.88；H 6.78；N 12.91％； 用類似于實施例1和4中所描述的方法制備起始原料，只是用6-羥基-2-甲基吲哚代替5-羥基-3-甲基吲哚(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)。因此，由6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.4g)，得到7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.233g)。
Mass SpectrumM+H+495 and 4971H NMR Spectrum(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，4.40(m，3H)，6.15(s，1H)，6.80(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(s，1H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例6 用類似于實施例4中所描述的方法，將7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.157g)與吡咯烷(0.077ml)反應，后處理及純化后，得到固體6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.130g)。
Mass SpectrumM+H+5301H NMR Spectrum(DMSOd6and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.45(s，3H)，2.80(t，1H)，3.10(m，2H)，3.15(t，1H)，3.6(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，4.35(s，1H)，4.45(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)元素分析實測值 C 65.38；H 6.62；N 13.56；C30H35N5O40.7 H2O 0.4 DMF理論值 C 65.57；H 6.91；N 13.23％； 用類似于實施例1和4中所描述的方法制備起始原料，只是用5-羥基-2-甲基吲哚代替5-羥基-3-甲基吲哚。因此，由6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.42g)，得到7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.315g)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，2H)，4.40(m，3H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例7 將7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)、四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽(0.10g)、碳酸鉀(0.09g)和碘化鉀(0.1g)的DMA(1.5ml)混合物攪拌，并于80℃加熱12小時。該混合物用DMF(0.8ml)稀釋，過濾，并用制備LCMS純化(Hypersil C18-β-堿性柱，梯度洗脫溶劑由乙腈和用5％碳酸銨溶液緩沖的水組成(100g/L，pH 8.9)。真空蒸發(fā)除去溶劑，并用乙醚研磨殘留物，過濾，干燥，得到淺黃色固體6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.10g)。
Mass SpectrumM+H+4631H NMR Spectrum(DMSOd6)2.30(d，2H)，2.40(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(1，2H)，4.60(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 62.51；H 5.64；N 11.63；C25H26N4O5理論值 C 62.53；H 5.99；N 11.48％；按以下方法制備起始原料 用類似于實施例1中所描述的方法，將4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(4.0g)與5-羥基-2-甲基吲哚(2.8g)和碳酸鉀(3.3g)反應，后處理及純化后，得到米黃色固體7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(4.8g)。
Mass SpectrumM+H+384 and 3861H NMR Spectrum(DMSOd6)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，6.15(s，1H)，7.00(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉按以下方法制備 將2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，40mmol)(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)及Gold試劑(7.4g，50mmol)的二氧六環(huán)(100mL)混合物攪拌，并加熱回流24小時。向反應混合物中加入乙酸鈉(3.02g，37mmol)和乙酸(1.65mL，29mmol)，并再加熱3小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質，向殘留物中加入水，過濾收集固體，用水洗滌，干燥。乙酸重結晶，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
用20分鐘向7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.46g，30mmol)的DMF(70mL)溶液中，分批加入氫化鈉(1.44g，60％礦物油懸浮液，36mmol)，并攪拌該混合物1.5小時。滴加入新戊酸氯甲酯(5.65g，37.5mmol)，并室溫攪拌該混合物2小時。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，傾入冰/水(400mL)和2M鹽酸(4mL)中。分離有機層，并用乙酸乙酯萃取水層，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用乙醚和石油醚的混合物研磨，過濾收集固體，并真空干燥，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10g，84％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)在氫氣中、于大氣壓下，攪拌7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7g，17.7mmol)和10％鈀碳催化劑(700mg)與乙酸乙酯(250mL)、DMF(50mL)、甲醇(50mL)和乙酸(0.7mL)的混合物40分鐘。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘留物用乙醚研磨，過濾收集，并真空干燥，得到7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.36g，80％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)將7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(85g，270mmol，將數(shù)批合并在一起)溶于DMF(400mL)，加入碳酸鉀(77g，550mmol)和二氯乙烷(400mL，5130mmol)，于70℃攪拌反應混合物過夜。過濾除去固體，并用DMF洗滌。蒸發(fā)溶劑，所得固體用水洗滌，并于50℃、用P2O5干燥。粗產物經閃式層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15最高達75/25)洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(65.6g，66％)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)1.2(s，9H)，3.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，5.95(s，2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)Mass SpectrumM+H+369 and 371將7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(65g)懸浮于氨氣飽和的甲醇(1.6L)中，并室溫攪拌2天。將溶劑濃縮至約四分之一，過濾收集沉淀，并用乙醚洗滌，得到白色固體7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(44g，100％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)Mass SpectrumM+H+255 and 257將7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g，19mmol)懸浮于亞硫酰氯(28mL)中，并加入DMF(0.7mL)。該混合物在無水條件下，于80℃加熱1.5小時。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，并加入甲苯共沸蒸餾以除去最后痕量的亞硫酰氯(重復兩次)。將固體懸浮于冰水中，并首先用2N氫氧化鈉、然后用飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH至7.5。過濾收集固體，用水、乙醚洗滌，P2O5真空干燥。粗產物經閃式層析純化，用二氯甲烷/乙腈(95/5最高達90/10)洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.06g，59％)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)3.95(t，2H)，4.1(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)Mass SpectrumM+H+273 and 275四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽按以下方法制備 將3-吡咯啉(2，5-二氫-1H-吡咯)(25g；0.36mole；含吡咯烷65％純)及乙酸乙酯(125mL)的混合物冷卻至0℃，滴加入Boc2O(78.95g；0.36mol)的乙酸乙酯(125mL)溶液，同時維持溫度在5-10℃之間。然后使該反應混合物升至室溫過夜。有機層依次用水、0.1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾，并蒸發(fā)溶劑，得到除了所需的2，5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(62g，100％基于吡咯啉和吡咯烷的轉化)外，還含37％吡咯烷-Boc的無色油狀物(62g)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)吡咯烷酮-Boc1.50(s，9H)，1.80(br s，4H)，3.3(br s，4H)將粗2，5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯混合物(57.5g；0.22mol)的丙酮(500mL)溶液逐滴加入到N-甲基嗎啉-N-氧化物(28.45g；0.243mol)、四氧化鋨(1.0g；0.004mol)和水(500mL)的混合物中，同時保持溫度在25℃以下。然后室溫攪拌該反應混合物5小時。蒸發(fā)除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取有機層。合并的有機層依次用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用逐漸增加極性的溶劑混合物洗脫，開始用乙酸乙酯/石油醚(1/1)，最后用純乙酸乙酯。第二次閃式層析用逐漸增加極性的溶劑混合物洗脫，開始用甲醇/二氯甲烷(2/98)，最后用甲醇/二氯甲烷(5/95)。蒸發(fā)溶劑，得到棕色油狀(3R，4S)-3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g；77％)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)將(3R，4S)-3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g；0.17mol)在氬氣下溶于DMF(400mL)，并冷卻至0-5℃。分批加入氫化鈉(15g；0.375mol)。該反應混合物形成難于攪拌的泡沫。于5℃1小時后，加入二溴甲烷(15.6mL；0.22mol)。在相同溫度再攪拌30分鐘后，使反應混合物升至室溫。溫度升至35℃，并攪拌過夜。蒸發(fā)除去DMF，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，并用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘留物溶于最小量的二氯甲烷，并用閃式層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁基酯(19.77g；54％)。
1H NMR Spectrum(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)將四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁基酯(19.77g)溶于二氯甲烷(500mL)中，并在冰浴中冷卻。加入冷(來自冰箱)HCl/異丙醇(150mL；5N)溶液，并室溫攪拌反應混合物4小時。蒸發(fā)除去溶劑，并用乙醚研磨殘留物。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到米黃色固體四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽(13.18g；95％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)
實施例8 用類似于實施例7中所描述的方法，將7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)與按實施例7中的描述制備的四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽(0.18g)、碳酸鉀(0.16g)和碘化鉀(0.13g)反應，后處理及純化后，得到淺黃色固體6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.07g)。
Mass SpectrumM+H+4631H NMR Spectrum(DMSOd6)2.25(s，3H)，2.30(d，2H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 64.24；H 5.89；N 11.94；C25H26N4O5理論值 C 64.30；H 5.78；N 11.90％；起始原料按下法制備 用類似于實施例1中所描述的方法，將按實施例7中的描述制備的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1g)與5-羥基-3-甲基吲哚(0.65g)(Journal of Organic Chemistry 1993，58，3757)和碳酸鉀(0.76g)反應，后處理及純化后，得到白色固體7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.81g)。
Mass SpectrumM+H+384 and 3861H NMR Spectrum(DMSOd6)2.25(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，7.00(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H)
實施例9 用類似于實施例7中所描述的方法，將7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.15g)與按實施例7中的描述制備的四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽(0.23g)、碳酸鉀(0.26g)和碘化鉀(0.09g)反應，后處理及純化后，得到淺黃色固體4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.03g)。
Mass SpectrumM+H+4771H NMR Spectrum(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.25(d，2H)，2.35(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，5.00(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 64.45；H 6.12；N 11.22；C26H28N4O5理論值 C 64.63；H 5.86；N 11.55％；起始原料按下法制備 攪拌按實施例7中的描述制備的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)、2，3-二甲基-5-羥基吲哚(3.5g)(Arch.Pharm.1972，305，159)及碳酸鉀(4.0g)的DMF(70ml)混合物，并于90℃加熱3小時。將該混合物過濾，并真空蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化，用溶劑混合物二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(50/48/2)洗脫。真空蒸發(fā)溶劑，得到米黃色固體7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(4.9g)。
Mass SpectrumM+H+398 and 4001H NMR Spectrum(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(t，2H)，4.50(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例10 用類似于實施例7中所描述的方法，將7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.15g)與按實施例7中的描述制備的四氫-3aH-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯鹽酸鹽(0.10g)反應，后處理及純化后，得到米黃色固體4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.09g)。
Mass SpectrumM+H+4811H NMR Spectrum(DMSOd6)2.30(d，2H)，2.40(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)起始原料按下法制備 用類似于實施例1中所描述的方法，將按實施例7中的描述制備的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉混合物(4.0g)，與由WO00/47212中描述的任何方法(特別參見其中的實施例237)制備的4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(3.1g)及碳酸鉀(3.3g)反應，后處理及純化后，得到固體7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)。
Mass SpectrumM+H+402 and 4041H NMR Spectrum(DMSOd6)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H)實施例11 用類似于實施例7中所描述的方法，將按實施例9中的描述制備的7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.14g)與1-(乙?；谆?哌嗪(0.21g)、碳酸鉀(0.15g)及碘化鉀(0.09g)反應，后處理及純化后，得到固體7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.03g)。
Mass SpectrumM+H+5041H NMR Spectrum(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(m，4H)，2.65(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s， 1H)元素分析實測值 C 64.86；H 6.32；N 13.80；C28H33N5O4理論值 C 65.06；H 6.49；N 13.41％；起始原料按下法制備 室溫攪拌1-哌嗪甲酸芐酯(4.1ml)、氯甲基丙酮(1.8ml)及碳酸鉀(8.8g)的乙腈(40ml)混合物過夜。反應混合物用乙醚稀釋，該溶液在乙醚和水之間分配。水相用乙醚萃取，合并有機相，并用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘留物經閃式層析純化，用二氯甲烷/氨飽和的甲醇(3.5M)(98/2)洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀4-(乙?；谆?-1-哌嗪甲酸芐酯(3.7g，63％)。
Mass SpectrumM+H+2771H NMR Spectrum(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.40(m，4H)，320(s，2H)，3.40(m，4H)，5.05(s，2H)，7.35(m，5H)將10％鈀碳催化劑(0.3g)加入到4-(乙酰基甲基)-1-哌嗪甲酸芐酯(3.7g)的乙醇(45ml)溶液中。在氫氣中、于3個大氣壓下攪拌該反應混合物1.5小時。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘留物經閃式層析純化，用二氯甲烷/氨飽和的甲醇(3.5M)(97/3)洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀1-(乙酰基甲基)哌嗪(1.5g，80％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)2.07(s，3H)，2.35(m，4H)，2.65(m，4H)，3.10(s，2H)實施例12 用類似于實施例7中所描述的方法，將按實施例8中的描述制備的7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)與1-(乙?；谆?哌嗪(0.17g)及碘化鉀(0.13g)反應，后處理及純化后，得到白色固體7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.03g)。
Mass SpectrumM+H+4901H NMR Spectrum(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，2.45(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.40(m，2H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 64.77；H 6.64；N 13.92；C28H33N5O4理論值 C 64.96；H 6.48；N 13.98％；
實施例13 攪拌6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.15g)、氯丙酮(0.036ml)、碳酸鉀(0.05g)和DMA(1.3ml)的混合物，并于70℃加熱1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，將沉淀濾出，殘留物經制備LCMS純化(Hypersil C18-β-堿性柱，用乙腈和5％碳酸銨溶液緩沖的水(100g/L，pH 8.9)組成的溶劑梯度洗脫)。蒸發(fā)溶劑，并真空干燥，得到淺黃色固體7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.10g)。
Mass SpectrumM+H+4901H NMR Spectrum(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)起始原料按下法制備用類似于實施例7中所描述的方法，將按實施例7中的描述制備的7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.5g)與1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.4g)、碘化鉀(1.6g)和碳酸鉀(0.4g)反應，后處理及硅膠純化(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(50/48/2))后，得到淺黃色固體7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.7g)。
Mass SpectrumM+H+5341H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，2.40(s，3H)，2.50(m，4H)，2.80(m，2H)，3.35(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)于0℃將TFA(8ml)加入到7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.75g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并在該溫度下攪拌反應混合物1小時，然后在冷浴(～20℃)中真空濃縮。向殘留物中加入冷水，并用1N氫氧化鈉調節(jié)pH至10.5。用二氯甲烷萃取幾次后，合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到白色固體6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(1.8g)。
Mass SpectrumM+H+4341H NMR Spectrum(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(m，4H)，2.75(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例14 用類似于實施例13中所描述的方法，將4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.15g)與氯丙酮(0.034ml)反應，后處理及純化后，得到米黃色固體7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.10g)。
Mass SpectrumM+H+5081H NMR Spectrum(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，2.40(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.20(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)起始原料按下法制備用類似于實施例7中所描述的方法，將按實施例10中的描述制備的7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(2.5g)與1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.3g)、碘化鉀(1.6g)和碳酸鉀(0.4g)反應，后處理及純化后，得到固體7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(3.0g)。
Mass SpectrumM+H+5521H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，2.40(s，3H)，2.50(m，4H)，2.85(t，2H)，3.35(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)用類似于實施例13中所描述的方法，將7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(3.0g)與TFA(8.5ml)反應，后處理及純化后，得到白色固體4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(1.8g)。
Mass SpectrumM+H+4521H NMR Spectrum(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(m，4H)，2.75(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例15 攪拌7-{2-[4-(氯乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.130g)、吡咯烷(0.04ml)、碘化鉀(0.01g)和DMF(3.5ml)的混合物，并于80℃加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的溶劑混合物洗脫，開始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/氨飽和的甲醇(3.5M)(95/5)。蒸發(fā)溶劑，得到泡沫狀物，用乙醚研磨，得到淺黃色固體6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉(0.09g)，過濾收集，真空干燥。
Mass SpectrumM+H+5451H NMR Spectrum(DMSOd6)1.70(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50(m，8H)，2.80(t，2H)，3.25(s，2H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)起始原料按下法制備將氯乙酰氯(0.09ml)滴加到按實施例13中的描述制備的6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.45g)和PS-DIEA樹脂(0.66g)的二氯甲烷(15ml)溶液中。室溫1小時后，加入甲醇，并過濾反應混合物。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙醚研磨，過濾，干燥，得到固體7-{2-[4-(氯乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.36g)。
Mass SpectrumM+H+510 and 5121H NMR Spectrum(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.55(m，2H)，2.60(m，2H)，2.85(t，2H)，3.50(m，4H)，4.00(s，3H)，4.35(t，2H)，4.40(s，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)實施例16 用類似于實施例1中所描述的方法，將6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.25g)與氯丙酮(0.054ml)反應，后處理及純化后，得到白色固體7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.21g)。
Mass SpectrumM+H+4611H NMR Spectrum(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.75(m，2H)，3.20(s，2H)，3.95(s，3H)，4.75(s，1H)，6.15(s，1H)，6.8(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析 實測值 C 67.74；H 6.28；N 11.66；C26H28N4O40.1 乙醚理論值 C 67.76；H 6.25；N 11.97％；起始原料按下法制備 將按實施例1中的描述制備的4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(11.5g)的二氯甲烷(250ml)懸浮液用三苯基膦(21.5g)、1-(叔丁氧羰基)-4-羥基哌啶(13.2g)及偶氮二甲酸二叔丁酯(19g)處理，并室溫攪拌該混合物過夜。將粗反應混合物濃縮至三分之一，并上硅膠柱，用乙酸乙酯/石油醚(35/65)為溶劑洗脫。合并相關組分，并真空蒸發(fā)，得到白色固體7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(20g)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，3.2(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.95(m，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.90(s，1H) 將7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g)溶于DMF(100ml)。加入6-羥基-2-甲基吲哚(2.3g)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)及碳酸鉀(2.6g)，該混合物于90℃加熱3小時。過濾除去固體，濾液真空濃縮至干。殘留物經硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的溶劑混合物洗脫，開始用乙酸乙酯/石油醚(1/1)，最后用(75/25)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色泡沫狀7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(5.4g)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，3.20(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(s，1H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H) 將7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(1g)溶于二氯甲烷(5ml)中，并在冰浴中冷卻。加入TFA(2.5ml)，并在該溫度下攪拌反應混合物35分鐘。過濾除去揮發(fā)性物質，并將殘留物溶于冰冷卻的水中。用2N氫氧化鈉調節(jié)pH至12，并用二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取液依次用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到固體泡沫狀6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.765g)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.55(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，4.0(s，3H)，4.75(m，1H)，6.15(s，1H)，6.80(d，1H)，7.15(s，1H)，7.45(m，2H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)實施例17 用類似于實施例1中所描述的方法，將6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.25g)與氯丙酮(0.054ml)反應，后處理及純化后，得到7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.216g)。
Mass SpectrumM+H+4611H NMR Spectrum(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.75(m，2H)，3.20(s，2H)，3.95(s，3H)，4.70(m，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析實測值 C 67.79；H 5.99；N 12.07；C26H28N4O4理論值 C 67.81；H 6.13；N 12.17％；起始原料按下法制備 用類似于實施例16中所描述的方法，將按實施例16中的描述制備的7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g)與5-羥基-2-甲基吲哚(2.3g)反應，后處理及純化后，得到7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.3g)。
Mass SpectrumM+H+5051H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，3.20(m，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(s，1H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H) 用類似于實施例16中所描述的方法，將7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.3g)與TFA(7ml)反應，后處理及純化后，得到6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(1.6g)。
質譜M+H+405實施例18 用類似于實施例1中所描述的方法，將4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.18g)與氯丙酮(0.038ml)反應，后處理及純化后，得到7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.14g)。
Mass SpectrumM+H+4791H NMR Spectrum(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，3.40(s，3H)，2.70(m，2H)，3.20(s，3H)，4.0(s，3H)，4.70(m，1H)，6.20(s，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)元素分析 實測值 C 65.04；H 5.55；N 11.53；C26H27N4O4F理論值 C 65.26；H 5.69；N 11.71％；起始原料按下法制備 用類似于實施例16中所描述的方法，將按實施例16中的描述制備的7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)，與按WO 00/47212中描述的任何方法(特別參見其中的實施例237)制備的4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(1.4g)反應，后處理及純化后，得到7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(1.76g)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，3.20(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(m，1H)，6.25(s，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H) 用類似于實施例16中所描述的方法，將7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(1.7g)與TFA(5ml)反應，后處理及純化后，得到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(1.2g)。
質譜M+H+423實施例19下面舉例說明在人中用于治療或預防的、含式I化合物或其藥學上可接受鹽(下文中的化合物X)的代表性藥物劑型(a)片劑I mg/片化合物X 100乳糖Ph.Eur182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉漿(5％w/v漿) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)片劑IImg/片化合物X 50乳糖Ph.Eur223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v漿) 2.25硬脂酸鎂 3.0c)片劑III mg/片化合物X 1.0乳糖Ph.Eur93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0玉米淀粉漿(5％w/v漿) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d)膠囊劑 mg/膠囊化合物X 10乳糖Ph.Eur 488.5硬脂酸鎂 1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v0.1M鹽酸(調節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v加注射用水至100％(f)注射劑II (10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v加注射用水至100％
(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v檸檬酸 0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v加注射用水至100％注上述制劑可通過制藥領域眾所周知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可通過常規(guī)方法包腸溶衣，例如提供鄰苯二甲酸醋酸纖維素的包衣。
權利要求
1.一種式I化合物或其鹽 其中環(huán)C為8、9、10、12或13-元雙環(huán)或三環(huán)部分，該部分可為飽和或不飽和，可為芳族或非芳族，并且其任選可含1-3個獨立選自O、N和S的雜原子；Z為-O-、-NH-或-S-；n為0、1、2、3、4或5；m為0、1、2或3；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表直鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1- 4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有1個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28，其中R28如本文所定義；7)C2-5烯基R28，其中R28如本文所定義；8)C2-5炔基R28，其中R28如本文所定義；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29，其中R29如本文所定義；11)C2-5烯基R29，其中R29如本文所定義；12)C2-5炔基R29，其中R29如本文所定義；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28，其中X9和R28如本文所定義；18)C2-5烯基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，其可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28，其中X9和R28如本文所定義；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28，其中X9和R28如本文所定義；及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如本文所定義，q為0或1，r為0或1，且R54和R55各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，且其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能為氫)；另外R5X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；R1代表氫、氧代基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷?；?、C1-4鹵代烷基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷酰氧基、硝基、C1-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、氨基甲?；?、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?、N-(C1-4烷基磺酰基)氨基、N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基、與兩個環(huán)C碳原子連接的C3-7亞烷基鏈、C1-4烷?；被鵆1-4烷基、羧基或R56X10基團(其中X10代表直鍵，-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56選自下列二十二組基團之一1)氫、可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代的環(huán)氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中R64、R65和R66可相同或不同，各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R67代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R73代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R79(其中R79為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，該雜環(huán)基團可帶有1個或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1- 4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79，其中R79如本文所定義；7)C2-5烯基R79，其中R79如本文所定義；8)C2-5炔基R79，其中R79如本文所定義；9)R80(其中R80代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基團(通過碳或氮連接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基團可帶有最多達5個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80，其中R80如本文所定義；11)C2-5烯基R80，其中R80如本文所定義；12)C2-5炔基R80，其中R80如本文所定義；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本文所定義)；14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本文所定義)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本文所定義)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本文所定義)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79，其中X18和R79如本文所定義；18)C2-5烯基，可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，可未取代或可被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79，其中X18和R79如本文所定義；21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79，其中X18和R79如本文所定義；和22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如本文所定義，x為0或1，y為0或1，且R105和R106各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，且其中環(huán)狀基團可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1- 4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R105不能為氫)；另外，R56X10-中與X10連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素和氨基)；條件是一個或多個R1和/或一個或多個R2選自Q1X1-，其中X1如本文所定義，且Q1選自下列基團之一1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13為C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素及C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，且Q14為含有至少一個氮原子及任選含有另外氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；B接，且其中Q14任選或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1- 6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；2)Q2(其中Q2為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自以下的取代基C2- 5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1- 4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為O或1，g為O或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；3)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，且Q2如本文所定義)；4)C1-5烷基Q2，其中Q2如本文所定義；5)C2-5烯基Q2，其中Q2如本文所定義；6)C2-5炔基Q2，其中Q2如本文所定義；7)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，且Q2如本文所定義)；8)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2，其中W2和Q2如本文所定義；9)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2，其中W2和Q2如本文所定義；10)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如本文所定義，j為0或1，k為0或1，且Q15和Q16各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素及C1-4烷氧基，及其中環(huán)狀基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15不能為氫，且Q15和Q16之一或兩者必須為如本文所定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷?；鵆1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如本文所定義的取代基)；11)C1-4烷基Q15C1-4烷酰基Q16n，其中Q15如本文所定義并且不為氫，且Q16n為含有至少一個氮原子及任選含有另外氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其中Q16n通過氮原子與C1-6烷酰基連接，且其中Q16n或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷?；鵆1-6烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；條件是Q15和Q16n之一或兩者必須為如本文所定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如本文所定義的取代基；另外Q1X1中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素和氨基)。
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)C為含有1或2個氮原子的9-10元雜芳族雙環(huán)部分。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中Z為-O-或-S-。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1代表甲基或氟。
5.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物為式IIb化合物 其中M為-CH-或-N-；nc為0、1或2；R2c與5-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和甲基；R2d與6-元環(huán)的碳原子相連，并且選自氫和氟；R2a和R2b各自獨立選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3aR4a(其中R3a和R4a可相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)及Q1X1，其中Q1和X1如權利要求1所定義；Za為-O-或-S-；條件是R2a和R2b中至少一個為Q1X1，其中Q1和X1如權利要求1所定義。
6.權利要求5的化合物，其中R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，且Q1選自下列基團之一1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 其中Q14通過氮原子與C1-6烷酰基相連；2)Q2(其中Q2為選自以下基團的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷?；鵆1-3烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C2-4烷?；鵆1-3烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1- 4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該環(huán)狀基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；3)C1-5烷基Q2，其中Q2如本文所定義；4)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2，其中W2如權利要求1所定義，和Q2如本文所定義；5)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如權利要求1所定義，j為0或1，k為0或1，且Q15和Q16各自獨立選自選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 該雜環(huán)基團或可帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、C2-4烷?；鵆1-3烷基、氨基C1- 6烷?；1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷?；?、C1-6氟代烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q15和Q16之一或兩者必須為如本文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如本文所定義的取代基)；6)C1-4烷基Q15C1-4烷酰基Q16n，其中Q15如本文所定義，且Q16n為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 其中Q16n通過氮原子與C1-6烷?；噙B，并且其中Q16n或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷酰基C1-3烷基、氨基C1-6烷?；?、C1-4烷基氨基C1-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，且環(huán)D為具有1-2個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；條件是Q15和Q16n之一或兩者必須為如本文所定義的5-6元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有至少一個選自C2-4烷?；鵆1-3烷基的取代基并任選帶有另外1或2個選自如本文所定義的取代基；另外，Q1X1-中與X1連接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素和氨基)。
7.權利要求5的化合物，其中R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，且Q1為C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自獨立選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 其中Q14通過氮原子與C1-6烷?；噙B。
8.權利要求5的化合物，其中R2a和R2b中一個為甲氧基，且另一個為Q1X1，其中X1為-O-，且Q1選自下列基團之一1)Q2(其中Q2為選自以下的5-6元雜環(huán)基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 和 該雜環(huán)基團或帶有一個選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的取代基以形成雙環(huán)，或帶有一個選自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基；和2)C1-5烷基Q2，其中Q2如本文所定義。
9.權利要求7或權利要求8的化合物，其中R2a為甲氧基。
10.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物選自1)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，2)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，3)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，4)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，7)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，8)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，9)4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，10)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，11)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，12)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，13)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，14)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，15)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉，16)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，17)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，18)7-{[1-(乙?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉。
11.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物選自1)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，2)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，3)7-{2-[4-(乙?；谆?哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉。
12.前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物為藥學上可接受的鹽形式。
13.一種制備權利要求1的式I化合物或其鹽的方法，所述方法包括(a)使式III化合物 (其中R2和m如權利要求1所定義，且L1為可置換部分)，與式IV化合物反應 (其中環(huán)C、R1、Z和n如權利要求1所定義)，任選隨后在R1或R2的雜環(huán)上加取代基；(b)對于其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中R5和Q1如權利要求1所定義，且X1為-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，式V化合物 (其中環(huán)C、Z、R1、R2和n如權利要求1所定義，X1如該部分所定義，且s為0-2的整數(shù))，與式VIa-b化合物之一反應R5-L1(VIa)Q1-L1(VIb)(其中R5和Q1如權利要求1所定義，且L1如本文所定義)；(c)對于其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中R5和Q1如權利要求1所定義，且X1為-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，式VII化合物 與式VIIIa-b化合物之一反應R5-X1-H(VIIIa)Q1-X1-H(VIIIb)(其中R1、R2、R5、Q1、環(huán)C、Z和n如權利要求1所定義，L1和s如本文所定義，且X1如該部分所定義；(d)對于其中至少一個R2為R5X1或Q1X1的式I化合物及其鹽，其中X1如權利要求1所定義，R5為C1-5烷基R113，其中R113選自下列九種基團之一1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-、-S-、-SO2-、-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可相同或不同，各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR116R117(其中R116和R117可相同或不同，各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-、-S-、-SO2-、-NR118C(O)-、-NR119SO2-或-NR120-(其中R118、R119和R120可相同或不同，各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如權利要求1所定義)；4)R28(其中R28如權利要求1所定義)；5)X21R29(其中X21代表-O-、-S-、-SO2-、-NR121C(O)-、-NR122SO2-或-NR123-(其中R121、R122和R123可相同或不同，各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如權利要求1所定義)；6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-、-S-、-SO2-、-NR124C(O)-、-NR125SO2-或-NR126-(其中R124、R125和R126各自獨立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如權利要求1所定義)；7)R29(其中R29如權利要求1所定義)；8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如權利要求1所定義)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如權利要求1所定義)；Q1為C1-5烷基Q27，其中Q27選自下列六種基團之一1)Q13-C(O)-C1-4烷基Q14(其中Q13和Q14如權利要求1所定義)；2)W1Q2(其中W1和Q2如權利要求1所定義)；3)Q2(其中Q2如權利要求1所定義)；4)W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如權利要求1所定義)；5)Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2、j、k、Q15和Q16如權利要求1所定義)；6)Q15C1-4烷?；鵔16n(其中Q15和Q16n如權利要求1所定義)；式IX化合物 (其中X1、R1、R2、環(huán)C、Z和n如權利要求1所定義，且L1和s如本文所定義)，與式Xa-b化合物之一反應R113-H(Xa)Q27-H (Xb)(其中R113和Q27如本文所定義)，任選隨后在R1或R2的雜環(huán)上加取代基；且當需要式I化合物的鹽時，將所得化合物與酸或堿反應，由此得到所需要的鹽。
14.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的賦形劑或載體的組合。
15.權利要求1所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
16.一種在有此治療需要的溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽其中環(huán)C為8、9、10、12或13－元雙環(huán)或三環(huán)部分，該部分可為飽和或不飽和，可為芳族或非芳族，并且任選可含1－3個獨立選自O、N和S的雜原子；為－O－、－NH－或－S－；為0、1、2、3、4或5；為0、1、2或3；且R
文檔編號C07D403/14GK1863794SQ200480029079
公開日2006年11月15日 申請日期2004年8月5日 優(yōu)先權日2003年8月6日
發(fā)明者L·F·A·埃內坎 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司