專利名稱：一種高純度來曲唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高純度來曲唑的制備方法。
背景技術(shù)：
來曲唑(Letrozole)是新一代芳香酶抑止劑，它通過抑止芳香化酶使雌性激素水平下降，從而消除雌性激素對腫瘤生長的刺激作用。其結(jié)構(gòu)式如下圖所示 來曲唑研究表明，與第一代芳香化酶抑止劑氨魯特相比，來曲唑在體內(nèi)外活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于氨魯特，而且有很高的選擇性、無潛在的毒性、耐受性好、藥理作用強(qiáng)、對賢上腺淄體類物質(zhì)生成無顯著影響等優(yōu)點，因此它的抗腫瘤作用更強(qiáng)，是目前治療晚期乳腺癌的首選藥物，完全可以替代安魯特和甲地孕酮。我國女性乳腺癌患者眾多，因此在國內(nèi)開發(fā)本品將獲得良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道，來曲唑主要按照專利EP0236940中描述的方法制備
按照此方法進(jìn)行制備，第一步產(chǎn)物為式I目標(biāo)產(chǎn)物和式II“1，3，4-位異構(gòu)體”的混合物。如不對此混合物進(jìn)行精制，有效除去式II的副產(chǎn)物，而繼續(xù)制備來曲唑，得到的產(chǎn)品中“1，3，4-位異構(gòu)體”極難去除，進(jìn)而影響產(chǎn)品來曲唑的純度。
在專利EP0236940中，報道了用柱層析和多次重結(jié)晶的辦法除去異構(gòu)體，而采用該方法操作復(fù)雜繁瑣，精制收率低，進(jìn)而導(dǎo)致生產(chǎn)效率低、生產(chǎn)成本高。
在專利EP0236940及其他已公開的制備來曲唑方法的報道中，沒有提到使用經(jīng)濟(jì)、有效的方法制備高純度的來曲唑，也沒有關(guān)于有效精制中間體的方法的報道。
基于上述原因，有必要開發(fā)一種簡單有效、易于操作、經(jīng)濟(jì)地制備高純度來曲唑的方法。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種簡單有效、易于操作、經(jīng)濟(jì)的高純度來曲唑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及高純度來曲唑的制備方法。
如前所述，公開報道的來曲唑制備方法主要見于專利EP0236940中報道的方法。但是，按照該方法很難制備高純度的產(chǎn)品，其重要原因是在制備過程中生成式II的中間副產(chǎn)物，進(jìn)而導(dǎo)致來曲唑的“1，3，4-位異構(gòu)體”副產(chǎn)物混雜于產(chǎn)品中難于分離，從而增大了制備高純度產(chǎn)物的難度。在見于公開的關(guān)于來曲唑制備方法的報道中，沒有有效解決上述問題的方法。
本發(fā)明則在大量實驗的基礎(chǔ)上提供了一種有效的避免異構(gòu)體影響來曲唑純度的方法。我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，中間體式I化合物和其異構(gòu)體式II化合物的極性及溶解性非常類似，簡單、常用的方法難以將其有效分離。實驗發(fā)現(xiàn)式I化合物和其異構(gòu)體式II化合物在與酸成鹽時其反應(yīng)活性有較大的差異。因此，本發(fā)明利用中間體式I化合物和其異構(gòu)體式II化合物在成鹽過程中反應(yīng)活性的差異，采用有效的方式進(jìn)行分離，精制出基本純的式I中間體，進(jìn)而較容易地制備高純度的來曲唑產(chǎn)品。
本發(fā)明的一般操作過程為首先按照專利EP0236940中描述的方法，制備式I和式II化合物的混合物。將得到的式I和式II化合物的混合物溶于合適的溶劑中，該溶劑包括所有能夠溶解上述混合物的溶劑，如水、醇類、烷酮類等，或其混合溶劑，其中優(yōu)選醇類，更優(yōu)選乙醇。向前述所得溶液中，控制加入酸的量及速度，以控制式I和式II化合物成鹽析出的順序，進(jìn)而達(dá)到分離的目的。所述酸包括鹽酸、硫酸、硝酸等無機(jī)酸，馬來酸、酒石酸、苯磺酸等有機(jī)酸，優(yōu)選無機(jī)酸，更優(yōu)選鹽酸。將分離得到的式I化合物繼續(xù)進(jìn)行制備，可以容易地得到高純度的來曲唑產(chǎn)品。
采用本發(fā)明的方法，可以有效除去來曲唑產(chǎn)品中1，3，4-位異構(gòu)體雜質(zhì)，避免了柱層析及多次重結(jié)晶的操作，可以實現(xiàn)高效、經(jīng)濟(jì)地規(guī)模化生產(chǎn)來曲唑。
以下的實施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例1 高純度來曲唑的制備2升的反應(yīng)瓶中，加入1升氯仿，攪拌下加入60克對氰基芐溴，90克1，2，4-三氮唑，加熱回流反應(yīng)20小時。冷卻，用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相干燥。過濾，濾液減壓蒸干溶劑，即得中間體式I化合物和其異構(gòu)體式II化合物的混合物約82克。
將上述得到的82克混合物(式I化合物與式II化合物的比例約為2∶1)溶于500毫升乙醇中，攪拌下緩慢滴加濃鹽酸約30毫升，過濾除去沉淀。濾液繼續(xù)加入濃鹽酸，至不再有沉淀生成。過濾得74克式I化合物的鹽酸鹽。解鹽后得47克游離的式I化合物，收率85％。
反應(yīng)瓶中加入400毫升N，N-二甲基甲酰胺和65克叔丁醇鉀，冷卻至-10℃，攪拌0.5小時。滴加45.6克式I化合物和300毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，控溫-10℃左右。滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時。滴加38.3克對氟苯腈和300毫升無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物。滴畢，于0℃反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入到2升冰水中，攪拌0.5小時。過濾得來曲唑粗品，用500毫升乙醇重結(jié)晶，得37.4克白色固體，收率53％，HPLC純度99.63％。
權(quán)利要求
1.一種高純度來曲唑的制備方法。其特征為將式I及式II的化合物的混合物，于溶劑中成鹽后分離，得到基本純的式I的化合物或其鹽，然后用所得的基本純的式I的化合物或其鹽，與式III的化合物反應(yīng)，制備高純度的來曲唑。 式中，X代表鹵素原子。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑優(yōu)選水溶性溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，優(yōu)選乙醇。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽或苯磺酸鹽等鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度來曲唑的制備方法。
文檔編號C07D249/08GK1754876SQ20041008009
公開日2006年4月5日 申請日期2004年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月28日
發(fā)明者劉昆, 楊利民 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司