一種含來曲唑的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含來曲唑的組合物及其制備方法，采用熱熔擠出設(shè)備制備固體分散體的方法，解決了來曲唑水溶性差等問題的技術(shù)缺陷。本發(fā)明提供的來曲唑片質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝操作簡單，成本低廉，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種含來曲唑的組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地講，涉及一種來曲唑片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 乳腺癌是威脅婦女健康的主要腫瘤之一，其發(fā)病率約占惡性腫瘤發(fā)病率的30%， 死亡率約占15%。臨床統(tǒng)計(jì)顯示，乳腺癌的發(fā)病率有年輕化、城鄉(xiāng)一體化的發(fā)展傾向，預(yù)防 治工作任重道遠(yuǎn)。
[0003] 來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶使雌激素水平下降，從而消 除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的 抗腫瘤作用更強(qiáng)，但其水溶性差，導(dǎo)致其制成口服固體制劑后溶出度低，來曲唑?yàn)锽CS分類 II類化合物，其溶出度與體內(nèi)生物利用度相關(guān)。
[0004] 專利CN200710304301. 3公開了一種含有來曲唑的分散片，采用固體分散體技術(shù) 解決溶出慢的問題，將來曲唑與聚乙二醇和甘露醇制備固體分散體，再與其他輔料制軟材、 制粒、干燥、整粒，最后加入香精、硬脂酸鎂，壓片。其載體聚乙二醇熔點(diǎn)偏低（一般低于 80°C )，制備的固體分散體在儲(chǔ)存期間容易老化、原料藥轉(zhuǎn)晶而導(dǎo)致溶出度越來越低。
[0005] 專利CN200910093377. 5公開了難溶性藥物組合物，其特點(diǎn)在于加入表面活性劑 作為增溶劑來提高溶出速度，但表面活性劑的加入會(huì)增加細(xì)胞毒和溶血的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 專利CN200910093377. 5公開了一種來曲唑共研磨物及其制備方法和其含藥物組 合物。通過與親水性輔料共研磨來提高溶出度，但是，第一，主藥與輔料共同研磨再轉(zhuǎn)移出 來投料，可能存在物料轉(zhuǎn)移過程中主藥損失問題，且由于研磨過程中混入了輔料，損失可能 無法準(zhǔn)確定量；第二，主藥與輔料共同研磨之后檢測粒徑，粒徑結(jié)果為主藥與輔料的混合物 的粒徑，不能代表主藥的粒徑。
[0007] 專利CN03818180. 0公開了芳香酶抑制劑和雙膦酸酯的組合物，其公開的來曲唑 片劑片芯含有6種輔料，輔料種類多，成本較高。
[0008] 專利CN200610028744. X公開了一種微粉化來曲唑及其組合物，該方法將來曲唑 微粉化成粒徑在10-100微米后再與載體結(jié)合制備成具有合適溶出度的制劑，但是微粉化 的過程需要耗費(fèi)大量能量，有顆粒聚集的風(fēng)險(xiǎn)，且粒徑太小，制劑過程粉末漂浮嚴(yán)重會(huì)損失 物料，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)。同時(shí)，來曲唑是高活性抗癌藥，微粉化產(chǎn)生的粉塵將對工作人 員造成嚴(yán)重的健康威脅。
[0009] 專利CN201010575135. 2公開了一種來曲唑片劑及其制備方法，主要技術(shù)包括將 聚乙烯吡咯烷酮K30、吐溫80、甘露醇與水配成均勻溶液；將來曲唑加入上述溶液中，超聲 使其充分分散，得到混懸液；將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，將上述混 懸液噴入該混合輔料中，同時(shí)攪拌，制得軟材；該處方、工藝使用了表面活性劑、輔料的種類 多、工藝繁瑣，而表面活性劑的加入會(huì)增加細(xì)胞毒和溶血的風(fēng)險(xiǎn)。
[0010] 綜上所述來曲唑片主要存在2個(gè)困難：1、水溶性差；2、規(guī)格小，僅2. 5mg，含量均勻 度容易不合格。因此，提供一種簡單、安全、質(zhì)量穩(wěn)定的來曲唑片十分必要。


【發(fā)明內(nèi)容】
toon] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝過程中使用微粉化增加溶出度時(shí)會(huì)產(chǎn)生粉塵影響 工作人員健康、使用表面活性劑會(huì)增加細(xì)胞毒和溶血的風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)格小導(dǎo)致混勻困難等問題 的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定的、溶出度好、操作簡單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工 業(yè)化大生產(chǎn)。
[0012] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定、簡 單、安全的含來曲唑組合物特別是片劑，及其制備方法。
[0013] 針對來曲唑片現(xiàn)有工藝過程中使用微粉化增加溶出度時(shí)會(huì)產(chǎn)生粉塵影響工作人 員健康、使用表面活性劑會(huì)增加細(xì)胞毒和溶血的風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)格小導(dǎo)致混勻困難等問題，我們采 用共聚維酮為載體制備來曲唑的固體分散體，極大地提高了藥物在水中的溶解度和溶出速 度，從而增加來曲唑在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度，增加療效。未使用表面活性劑、同時(shí) 也不會(huì)產(chǎn)生粉塵、含量均勻度也得到有效解決。
[0014] 本發(fā)明提供了一種來曲唑片，以質(zhì)量計(jì)，含有來曲唑1份，共聚維酮5-200份、交聯(lián) 聚維酮1-4份、聚維酮K30 1-4份、微晶纖維素15-60份、硬脂酸鎂0. 1-0. 6份、二氧化硅 0. 1-0. 6份；將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度控制在120-140°C，調(diào) 整出料速度使物料在設(shè)備加溫部分的停留20-60秒，將擠出物切成小段并冷卻，用粉碎機(jī) 粉碎后，外加入交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、微晶纖維素、二氧化硅混勻，再加硬脂酸鎂混合，壓 片。
[0015] 其中共聚維酮優(yōu)選50-100份。
[0016] 其中物料在設(shè)備加溫部分的停留時(shí)間優(yōu)選30-50秒 [0017] 本發(fā)明還提供了一種來曲唑片的制備方法：
[0018] (1)將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度控制在120_140°C， 調(diào)整出料速度使物料在設(shè)備加溫部分的停留20-60秒，將擠出物切成小段并冷卻；
[0019] (2)用粉碎機(jī)粉碎后，外加入交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、微晶纖維素、二氧化硅混 勻，再加硬脂酸鎂混合；
[0020] (3)壓片。
[0021] 該制備方法中曲唑與共聚維酮以質(zhì)量計(jì)，為來曲唑1份，共聚維酮5-200份優(yōu)選 50-100 份。
[0022] 該制備方法中物料在設(shè)備加溫部分的停留時(shí)間優(yōu)選30-50秒
[0023] 本領(lǐng)域常用載體聚乙二醇熔點(diǎn)偏低，一般低于80°C，制備的固體分散體在儲(chǔ)存期 間容易老化、原料藥轉(zhuǎn)晶而導(dǎo)致溶出度越來越低。本發(fā)明使用了共聚維酮作為載體，取得了 意想不到的效果。共聚維酮熔點(diǎn)相對較高，高于100度，制備的固體分散體在儲(chǔ)存期間質(zhì)量 穩(wěn)定，產(chǎn)品放置6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溶出度合格、有關(guān)物質(zhì)未明顯增加。
[0024] 將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度控制在120_140°C，使來 曲唑與共聚維酮既能達(dá)到熔融，又不會(huì)因溫度過高而雜質(zhì)增加過大。
[0025] 調(diào)整出料速度使物料在設(shè)備加溫部分的停留時(shí)間少于1分鐘，時(shí)間更長并無益 處，除了增加高溫帶來雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了成本，故控制在1分鐘以內(nèi)，但為了保證固體 分散的效果，時(shí)間不得低于20秒，經(jīng)試驗(yàn)，20秒以內(nèi)可能存在未熔融的來曲唑，從而導(dǎo)致分 散效果不理想。
[0026] 本發(fā)明的技術(shù)效果主要體現(xiàn)在：
[0027] 1、采用共聚維酮為載體制備來曲唑的固體分散體，極大地提高了藥物在水中的溶 解度和溶出速度，從而增加來曲唑在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度，增加療效。
[0028] 2、采用熱熔擠出設(shè)備制備固體分散體，使藥物與共聚維酮在共熔融液體狀態(tài)下在 熱熔擠出設(shè)備中充分混勻，解決了因劑量小而含量均勻度容易不合格的問題。
[0029] 3、來曲唑熔點(diǎn)高，約182°C，但與共聚維酮在110_130°C間就能達(dá)到共熔融狀態(tài)， 降低了制備溫度，提高了樣品在制備過程中的穩(wěn)定性，產(chǎn)品放置6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溶 出度合格、有關(guān)物質(zhì)未明顯增加；
[0030] 4、熱熔擠出生產(chǎn)工藝操作簡單，無有機(jī)溶劑、粉塵等污染，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0031] 通過下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚的了解本發(fā)明，但他們不是對本發(fā) 明的限定。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 處方（1000 片）
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種含來曲唑的組合物，以質(zhì)量計(jì)，由來曲唑1份，共聚維酮5-200份、交聯(lián)聚維酮為 1 _4份、聚維酮K301-4份、微晶纖維素15-60份、硬脂酸鎂0. 1-0. 6份、二氧化娃0. 1-0. 6份 組成； 將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度120-140°C，物料在設(shè)備加溫 部分停留20-60秒，將擠出物切成小段并冷卻，用粉碎機(jī)粉碎后，外加入交聯(lián)聚維酮、聚維 酮K30、微晶纖維素、二氧化硅混勻，再加硬脂酸鎂混合，壓片； 其中所述的組合物為片劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的片，其特征在于所述的共聚維酮為50-100份。
3. 如權(quán)利要求1所述的片，其特征在于所述的物料在設(shè)備加溫部分停留30-50秒。
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述組合物的方法，其特征在于： (1) 將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機(jī)中，加熱溫度120_140°C，物料在設(shè)備 加溫部分停留20-60秒，將擠出物切成小段并冷卻； (2) 用粉碎機(jī)粉碎后，外加入交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、微晶纖維素、二氧化硅混勻，再 加硬脂酸鎂混合； (3) 壓片。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的來曲唑與共聚維酮以質(zhì)量計(jì)為來 曲唑1份，共聚維酮5-200份。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的來曲唑與共聚維酮以質(zhì)量計(jì)為來 曲唑1份，共聚維酮50-100份。
7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的物料在設(shè)備加溫部分停留30-50 秒。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104146974SQ201410398900
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】王瓊 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司