一種含有甲磺酸伊馬替尼組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有甲磺酸伊馬替尼的組合物，由聚乙二醇、微粉硅膠和硬脂酸鎂組成；本發(fā)明還公開(kāi)制備含有有甲磺酸伊馬替尼片的方法，采用噴入熔融聚乙二醇制粒法，解決了遇水粘度變大等問(wèn)題的技術(shù)缺陷。本發(fā)明提供的甲磺酸伊馬替尼組合物，特別是片劑質(zhì)量穩(wěn)定、溶出度好；所公開(kāi)的制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低廉，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種含有甲磺酸伊馬替尼組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸伊馬替尼是瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹 唑啉類化合物。FDA已于2001年5月批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA進(jìn) 一步批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼用于胃腸基質(zhì)腫瘤的治療。甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞 水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽(yáng)性 的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外， 甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF)受體、干細(xì)胞因子（SCF)，c-Kit受體 的酪氨酸激酶，從而抑制由TOGF和SCF介導(dǎo)的細(xì)胞行為。其化學(xué)名為：4-[(4_甲基-1-哌 嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。
[0003] 甲磺酸伊馬替尼為白色或類白色，淡棕色或淡黃色結(jié)晶性粉末，水中溶解性很好， 在pH彡5. 5的緩沖液中可溶，隨pH增大，溶解度減小直至不溶。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的甲磺 酸伊馬替尼片規(guī)格為l〇〇mg和400mg。
[0004] EP1762230B1保護(hù)了生產(chǎn)包衣片的工藝，主要是干法制粒工藝；W02009042803A1 公開(kāi)了采用干法制粒工藝生產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼片的技術(shù)；CN201110246860.X提供了一種 包含甲磺酸伊馬替尼的組合物及其制備方法，以甲磺酸伊馬替尼為活性成分，同樣采用干 法制粒的制備工藝。但采用干法制粒進(jìn)行甲磺酸伊馬替尼片的生產(chǎn)，在商業(yè)化生產(chǎn)中有著 一定的缺陷，相對(duì)而言，干法制粒工藝中粉塵產(chǎn)生量要大于濕法制粒工藝，這對(duì)于甲磺酸伊 馬替尼這種抗腫瘤藥而言，是不利于生產(chǎn)者的健康防護(hù)的。
[0005] 甲磺酸伊馬替尼制劑工藝過(guò)程中主要存在制粒的問(wèn)題，用水制粒會(huì)產(chǎn)生很大粘性 而不利于制得均勻的顆粒且容易變色，用有機(jī)溶劑制粒存在著制粒與干燥設(shè)備防爆的安全 隱患以及有機(jī)溶劑回收的環(huán)保問(wèn)題。
[0006] CN200910142577.5公開(kāi)了用用水濕法制粒的工藝。但發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在濕法制粒過(guò)程 中采用水是不太合適的，甲磺酸伊馬替尼遇到水會(huì)產(chǎn)生很大的粘性，使用水作為粘合劑進(jìn) 行制粒，容易在制粒過(guò)程產(chǎn)生較大的團(tuán)塊，進(jìn)而影響后續(xù)的整粒工藝的難度和收率，以及進(jìn) 一步影響干燥效率，同時(shí)用水制粒會(huì)導(dǎo)致原料的變色。
[0007] CN 201110316726. 2公開(kāi)了一種甲磺酸伊馬替尼片的制備方法，該方法為以有機(jī) 溶劑或體積濃度大于70%的有機(jī)溶劑溶液為制粒溶液。但5分鐘溶出僅為40%，另外采用 70 %有機(jī)溶劑制粒，也導(dǎo)致了原料的變色。
[0008] CN 201310032624. 7公開(kāi)了一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備方法。處方中交聯(lián)聚 維酮的含量為8-30%，二氧化硅為8-40%。制備工藝為：甲磺酸伊馬替尼與無(wú)水有機(jī)溶劑 制粒，干燥后與交聯(lián)聚維酮、二氧化硅及填充劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片而成。然而采用有 機(jī)溶劑制粒存在有機(jī)溶劑殘留、制粒與干燥設(shè)備防爆的安全隱患以及有機(jī)溶劑回收的環(huán)保 問(wèn)題。
[0009] 因此，提供一種簡(jiǎn)單、安全、質(zhì)量穩(wěn)定的甲磺酸伊馬替尼片十分必要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝過(guò)程中干法制粒容易產(chǎn)生粉塵、有機(jī)溶劑制粒存在 有機(jī)溶劑殘留、濕法制粒遇水粘度大等問(wèn)題的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定的、溶出度好、操作 簡(jiǎn)單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0011] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)便、穩(wěn)定、體外快速溶 出的含有甲磺酸伊馬替尼的組合物，特別是片劑，及其制備方法。
[0012] 針對(duì)甲磺酸伊馬替尼用干法制粒產(chǎn)生有毒粉塵不利于健康，用水制粒會(huì)產(chǎn)生很大 粘性而不利于制得均勻的顆粒且容易變色的難題，用有機(jī)溶劑制粒存在著制粒與干燥設(shè)備 防爆的安全隱患以及有機(jī)溶劑回收的環(huán)保問(wèn)題，我們采用水溶性載體材料聚乙二醇加熱后 的熔融液為粘合劑制粒取得了意想不到的效果。該工藝無(wú)需用到水或其它有機(jī)溶劑，也不 會(huì)造成粉塵飛揚(yáng)，而且水溶性材料聚乙二醇能有效分散甲磺酸伊馬替尼，使溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)甲 磺酸伊馬替尼不易堆積和結(jié)團(tuán)，解決了以上問(wèn)題。同時(shí)，甲磺酸伊馬替尼有苦味，將聚乙二 醇包裹于甲磺酸伊馬替尼外面，減少了其苦味，大大提高了患者的依從性。
[0013] 本發(fā)明提供了一種甲磺酸伊馬替尼片，由甲磺酸伊馬替尼、聚乙二醇、微粉硅膠、 硬脂酸鎂組成；以重量計(jì)，其中甲磺酸伊馬替尼為1份，聚乙二醇為1/5-3份、微粉硅膠為 1/400-1/10 份、硬脂酸鎂為 1/400-1/10 份。
[0014] 其中所述聚乙二醇分子量范圍是1500-20000,優(yōu)選2000。
[0015] 其中聚乙二醇優(yōu)選1-2份。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種甲磺酸伊馬替尼片的制備方法：
[0017] (1)將聚乙二醇加熱到熔融；
[0018] (2)將甲磺酸伊馬替尼放入流化床中，同時(shí)以10-20g/min的噴液速度噴入熔融聚 乙二醇制粒；
[0019] (3)外加微粉硅膠和硬脂酸鎂混合；
[0020] (4)壓片。
[0021] 聚乙二醇分子量1500以下的聚乙二醇在夏季30-40°C高溫時(shí)為液態(tài)，而分子量 20000的聚乙二醇是藥用輔料的最高級(jí)別，故聚乙二醇分子量范圍選擇1500-20000,優(yōu)選 2000。聚乙二醇分子量、熔點(diǎn)與外觀見(jiàn)下表1 ;另選脂溶性的熔點(diǎn)低于70度的輔料氫化植 物油、氫化蓖麻油、混合脂肪酸甘油酯分別試驗(yàn)，將這些輔料用來(lái)替換處方中的聚乙二醇， 結(jié)果由于藥物被脂溶性材料的包裹而溶出非常慢。
[0022] 表1 :聚乙二醇分子量、熔點(diǎn)與外觀
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種含甲磺酸伊馬替尼組合物，由甲磺酸伊馬替尼、聚乙二醇、微粉硅膠、硬脂酸鎂 組成，以重量計(jì)，其中甲磺酸伊馬替尼為1份，聚乙二醇為0. 2-3份、微粉硅膠為0. 0025-0. 1 份、硬脂酸鎂為〇. 0025-0. 1份；其中所述的組合物為片劑。
2. 如權(quán)利要求1所述片，其特征在于所述聚乙二醇分子量范圍是1500-20000。
3. 如權(quán)利要求1所述片，其特征在于所述聚乙二醇分子量范圍是2000。
4. 如權(quán)利要求1所述片，其特征在于所述聚乙二醇為1-2份。
5. -種制備如權(quán)利要求1所述組合物的方法，其特征在于， (1) 將聚乙二醇加熱到熔融； (2) 將甲磺酸伊馬替尼放入流化床中，同時(shí)以10-20g/min的噴液速度噴入熔融聚乙二 醇制粒； (3) 外加微粉硅膠和硬脂酸鎂混合； (4) 壓片。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104146973SQ201410398832
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】王瓊 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司