專利名稱：：晶體和無定形伊馬替尼堿、甲磺酸伊馬替尼及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明分別涉及晶體伊馬替尼堿、不含去甲基伊馬替尼的伊馬替尼、不含甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼，其制備方法及其藥用組合物。
背景技術(shù)：
：甲磺酸伊馬替尼，即曱磺酸4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-N-[4-曱基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺，是具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，是蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑，特別可用于治療各種癌癥，也可用于治療動(dòng)脈硬化癥、血栓癥、術(shù)后再狹窄或纖維癥。因此，甲磺酸伊馬替尼還可用于治療非惡性病。甲磺酸伊馬替尼通常以適當(dāng)?shù)柠}的形式口服給藥，例如，以甲磺酸伊馬替尼的形式，在美國有市售，商品名為Novartis的Gleevec。伊馬替尼堿是制備例如甲磺酸伊馬替尼的伊馬替尼鹽的關(guān)鍵中間體。美國專利No.5521184、國際申請(qǐng)WO03/066613,04/108699,04/074502,06/071130和美國申請(qǐng)04/0248918,06/0149061,06/0223817，描述了伊馬替尼堿的合成，通過柱色語法或從不同溶劑中結(jié)晶進(jìn)行的分離純化。通過使伊馬替尼堿從正丁醇和乙酸丁酯、乙酸乙酯、水的混合物中，或水和有機(jī)溶劑的混合物中析出而進(jìn)行分離。描述于上述參考之中的分離的晶型伊馬替尼堿的特征在于PXRD在6.0,17.2,18.1,18.7,19.8,20.9,23.8,24.3和25.2士0.2。26處具有主峰，稱為I型。特別地，這種所述分離包括"將伊馬替尼堿與正丁醇混合，把混合物加熱至9rC，直至獲得澄清的溶液。使溶液冷卻至室溫，所得晶體用2ml的冷正丁醇洗滌，過濾后在減壓下干燥。"相同方法的報(bào)道也見于以下溶劑甲苯、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲醇、曱基-乙基-酮、甲基-異丁基-酮、異丙醇和乙酸乙酯；其中獲得澄清溶液的溫度有所不同。此外，使用曱醇或其與氯仿的混合物進(jìn)行柱色譜法。在用結(jié)晶法純化時(shí)，溶劑的選擇可以是正丁醇、甲苯及其它。本發(fā)明涉及伊馬替尼堿的固態(tài)物理性質(zhì)。通過控制獲得固體形式伊馬替尼堿的條件，可以影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括，例如，制粉固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性影響原料在被加工成藥品時(shí)處理的容易度。如果制粉化合物的顆粒不能容易地相互流過，則制劑專家在開發(fā)片劑或膠嚢制劑時(shí)必須要考慮到這個(gè)事實(shí)，這可能使助流劑的使用成為必要，例如膠狀二氧化硅、滑石粉、淀粉或三堿式磷酸鈣。藥用化合物的另一個(gè)重要固態(tài)性質(zhì)，是其在水性液體中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率，可產(chǎn)生治療效果，因?yàn)樗o出了口服給藥的活性成分到達(dá)患者血流的速率上限。在糖漿、酏劑，及其它液體藥物的配方時(shí)，也要考慮溶解速率?；衔锏墓虘B(tài)形式也可影響其壓制行為及其貯藏穩(wěn)定性。這些實(shí)際的物質(zhì)特性受單位晶格中分子構(gòu)型和定向的影響，其決定了物質(zhì)特定的多晶型。多晶型可產(chǎn)生不同于無定型物質(zhì)或另一多晶型的熱行為。熱行為在實(shí)驗(yàn)室可用例如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)的技術(shù)進(jìn)行測(cè)定，并且可用于區(qū)分不同的晶型。特定的多晶型也可產(chǎn)生獨(dú)特的光譜性質(zhì)，可用粉末X射線結(jié)晶法(PXRD)、固態(tài)"C-NMR光鐠法和紅外光語法進(jìn)行檢測(cè)。能構(gòu)成多晶型的藥用化合物的最重要物理性質(zhì)之一，是其在水性溶液中的溶解度，特別是在患者胃液中的溶解度。其它的重要性質(zhì)涉及加工形成藥物劑型的容易度，因?yàn)榉勰┗蝾w粒形式的易流動(dòng)性和表面性質(zhì)，決定了晶體形態(tài)在被壓制成片劑時(shí)是否會(huì)相互粘合。此外，堿可再被轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽，通過從堿、曱磺酸和溶劑組成的反應(yīng)混合物中析出而獲分離，如國際申請(qǐng)WO99/03854,WO2005/077933,WO2005/095379,WO2004/106326,WO2006/054314,WO2006/024863,WO2006/048890,US2006/0030568,WO2007/023182和美國專利No.6,894,051中所述。如任何合成化合物一樣，甲磺酸伊馬替尼可以包含外來的化合物或雜質(zhì)，例如曱磺酸去曱基伊馬替尼。甲磺酸去甲基伊馬替尼及其制備方法，見述于美國專利No.7081532。甲磺酸伊馬替尼或任何活性藥用成分("API")中的雜質(zhì)，是不合需要的，在極端例子中，可能還會(huì)危及使用含API劑型治療的患者。生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的API的純度，對(duì)于商業(yè)化至關(guān)重要。美國食品藥品監(jiān)督管理局("FDA，，)要求將工藝雜質(zhì)控制在規(guī)定限度以下。例如在供API生產(chǎn)商使用的ICHQ7A指南中，F(xiàn)DA規(guī)定了可用原料的質(zhì)量，和可接受的工藝條件，例如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比，包括純化步驟，例如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取。見ICHGoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients(活性藥用成分的GMP指南)，Q7A,CurrentStep4Version(現(xiàn)行第4版)(11月10日，2000)?；瘜W(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物很少是有足夠純度符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的單一化合物。反應(yīng)副產(chǎn)物(sideproducts,by-products)和反應(yīng)中使用的輔助試劑，在大多數(shù)情況下，也會(huì)存在于產(chǎn)物中。在API生產(chǎn)的某些階段，必須進(jìn)行純度分析，通常用高效液相法("HPLC，，)或薄層色鐠法("TLC"),以確定是否適于繼續(xù)生產(chǎn)，并最終適用于藥品。FDA要求API盡可能不含雜質(zhì)，從而盡可能安全地供臨床使用。例如，F(xiàn)DA建議某些雜質(zhì)的限量小于0.1%。見ICHGoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients(活性藥用成分的GMP指南)，Q7A,CurrentStep4Version(現(xiàn)行第4版)(11月10曰,2000)。一般而言，副產(chǎn)物(sideproducts,by-products)和輔助試劑(統(tǒng)稱為"雜質(zhì)")，可用光譜法和/或其它物理方法鑒別，再與峰位(例如色譜圖中)，或TLC板上的點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。見Strobel,H.A.，等，CHEMICALINSTRUMENTATION:ASYSTEMATICAPPROACH(化學(xué)儀器系統(tǒng)方法)，953,第三版.(Wiley&Sons,NewYork1989)。一旦某特定雜質(zhì)已與峰位相關(guān)聯(lián)，則樣品中的該雜質(zhì)可通過其在色譜圖上的相對(duì)位置來鑒別，而色鐠圖上的位置是通過檢測(cè)器測(cè)得的從上柱進(jìn)樣到雜質(zhì)洗脫之間的時(shí)間(分鐘)。色譜圖上的相對(duì)位置被稱作"保留時(shí)間"。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路徑的理解，和對(duì)影響終產(chǎn)品中雜質(zhì)含量的參數(shù)識(shí)別，可極大地促進(jìn)工藝雜質(zhì)的處理。新的多晶型伊馬替尼堿的發(fā)現(xiàn)，通過生產(chǎn)具有改良特性(例如流動(dòng)性和溶解度)的晶型伊馬替尼堿，為改善活性藥用成分(API)-甲磺酸伊馬替尼的合成性能提供了新的機(jī)會(huì)。因此，本
技術(shù)領(lǐng)域：
需要多晶型的伊馬替尼堿。此外，有益的是，提供不含去甲基伊馬替尼的伊馬替尼，和不含甲磺酸去曱基伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼，及其制備方法。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括晶體伊馬替尼堿，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD圖具有選自以下峰的任意5個(gè)峰，在約6.4，8.1,10.2，12.8，16.1,19.4,20.4,21.7,22.1,25.8和26.7±0.2。20處的峰；固態(tài)13CNMR光鐠在約159.6,146.7,136.8和132.4±0.2ppm處具有信號(hào)；在固態(tài)13CNMR光譜中，化學(xué)位移100至180ppm范圍內(nèi)表示最低化學(xué)位移的信號(hào)與另一信號(hào)的化學(xué)位移差為約51.2,38.3,28.4和24.0±0.1ppm，及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括晶體伊馬替尼堿，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD如圖3所示，固態(tài)"CNMR光譜如圖1所示，且固態(tài)。CNMR光譜如圖2所示。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括上述晶體伊馬替尼堿的制備方法，其包括使伊馬替尼磁/人含吡啶的混合物中結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括無定型伊馬替尼堿。無定型伊馬替尼堿的表面積大，溶解速率比晶體伊馬替尼堿快。無定型伊馬替尼堿的這些性質(zhì)，在隨后與甲磺酸反應(yīng)制備甲磺酸伊馬替尼中具備優(yōu)勢(shì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括無定型伊馬替尼堿的制備方法，其包括使伊馬替尼^成的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液凍干。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括伊馬替尼鹽的制備方法，其包括制備本發(fā)明任一形式的伊馬替尼堿，并將其轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明任一形式的伊馬替尼堿的用途，用于制備伊馬替尼鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下式的伊馬替尼其含小于約0.09。/。HPLC面積百分比單位的下式的去甲基伊馬替尼在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的去甲基伊馬替尼的伊馬替尼堿制備方法，其包括測(cè)定式n去甲基雜質(zhì)選擇式I化合物批次，其含有小于約0.15%HPLC面積百分比單位的式II去甲基雜質(zhì)；和制備含所選批次式I化合物的伊馬替尼堿。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的去甲基伊馬替尼的伊馬替尼制備方法，其包括a)提供式I化合物其含小于約0.15%HPLC面積百分比單位的式II去甲基化合物在至少一批式I化合物中的量b)使其與式III的胺反應(yīng)16得到含小于約0.09。/。HPLC面積百分比單位的去甲基伊馬替尼的伊馬替尼，且任選地c)使伊馬替尼堿結(jié)晶，得到含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的去甲基伊馬替尼的晶體伊馬替尼。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其包括測(cè)定至少一批伊馬替尼中去甲基伊馬替尼的量，選擇含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的去甲基伊馬替尼的伊馬替尼批次；制備包含所選批次伊馬替尼堿的曱磺酸伊馬替尼。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下式的曱磺酸伊馬替尼其含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的下式的甲磺酸去甲基伊馬替尼在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥用組合物，其包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去甲基伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括藥用組合物的制備方法，其包括將含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去曱基伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的曱磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的用途，用于生產(chǎn)治療各種癌癥、動(dòng)脈硬化癥、血栓癥、術(shù)后再狹窄或纖維癥的藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式IV的去甲基化合物在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式IV的去甲基化合物的制備方法，其包括使下式的去曱基伊馬替尼其中，X是離去基，HA是酸，且n為0、l或2。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括確定伊馬替尼中式IV去甲基化合物是否存在的方法，其包括用式IV去甲基化合物作為基準(zhǔn)標(biāo)記進(jìn)行HPLC或TLC。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括確定含IV去甲基化合物和伊馬替尼的樣品中式IV去甲基化合物含量的方法，其包括用式IV去甲基化合物作為基準(zhǔn)標(biāo)記進(jìn)行HPLC。附圖簡(jiǎn)述圖l為本發(fā)明晶體伊馬替尼^5咸的固態(tài)"CNMR光譜。圖2為上述晶體伊馬替尼堿在100至180ppm范圍內(nèi)的固態(tài)13CNMR光譜。圖3為上述晶體伊馬替尼堿的粉末X射線衍射圖。圖4為上述晶體伊馬替尼堿的DSC曲線。圖5為無定型伊馬替尼^5威的粉末X射線衍射圖。圖6為式IV去甲基雜質(zhì)的1^^01(0]^80-(16)光譜。圖7為式IV去甲基雜質(zhì)的"CNMR(DMS0-d6)光譜。圖8為式IV去曱基雜質(zhì)的IR光譜。圖9為式IV去甲基雜質(zhì)的MS光譜。發(fā)明詳述如本文所用的，術(shù)語"伊馬替尼"是指下式的伊馬替尼堿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如本文所用的，術(shù)語"化學(xué)位移差"是指同一固態(tài)"CNMR光譜上對(duì)照信號(hào)和另一信號(hào)之間的化學(xué)位移之差。在本專利申請(qǐng)中，通過從90至180ppm范圍的同一固態(tài)NMR光譜中另一(觀察到的)信號(hào)的化學(xué)位移值，減去90至180ppm范圍的固態(tài)13CNMR光譜中表示最低化學(xué)位移(對(duì)照信號(hào))的信號(hào)的化學(xué)位移值，來計(jì)算化學(xué)位移差。這些化學(xué)位移差是用于檢測(cè)物質(zhì)的，例如本發(fā)明的伊馬替尼，以補(bǔ)償NMR光譜中依賴儀器、溫度和所用校驗(yàn)方法，觀察到固態(tài)NMR"指玟"位移的現(xiàn)象。固態(tài)NMR"指紋"(在某些位置上具有信號(hào))中的這個(gè)位移，使得盡管單個(gè)信號(hào)的化學(xué)位移已改變，但是各個(gè)信號(hào)之間的化學(xué)位移差保持不變。本發(fā)明包括晶體伊馬替尼堿，其特征在于選自以下至少其一的數(shù)據(jù)粉末XRD圖具有選自以下峰的任意5個(gè)峰，在約6.4，8.1,10.2,12.8，16.1，19.4,20.4，21.7，22.1，25.8和26.7±0.2。29處的峰；固態(tài)13CNMR光譜在約159.6,146.7，136.8和132.4±0.2ppm處具有信號(hào);在固態(tài)13CNMR光語中，化學(xué)位移100至180ppm范圍內(nèi)表示最低化學(xué)位移的信號(hào)與另一信號(hào)的化學(xué)位移差為約51.2,38.3,28.4和24.0±0.1ppm。在100至180ppm的化學(xué)位移范圍內(nèi)表示最低化學(xué)位移的信號(hào)，通常在約108.4±0.2ppm處。該晶型的特征還在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD如圖3所示，固態(tài)"CNMR光譜如圖1所示，且固態(tài)"CNMR光譜如圖2所示。該晶體伊馬替尼堿的特征還在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD圖在約8.1,10.2,12.8，16.1和19.4±0.2。26處具有峰；粉末XRD圖在約6.4,8.1,10.2,19.4,20.4和25.8±0.2。29處具有峰；粉末XRD圖在約17.3,20.4,21.1和25.8士0.2。20處具有峰；粉末XRD圖在約6.4,21.7,22.1和26.7士0.2。26處具有峰；固態(tài)13CNMR光譜在約125.8和108.4±0.2ppm處具有信號(hào)；DSC曲線具有2個(gè)峰，第一個(gè)峰是由于溶劑化物脫溶劑產(chǎn)生的97.6。C處的吸熱峰，第二個(gè)峰是由于脫溶劑化產(chǎn)物融化產(chǎn)生的210.5。C處的吸熱峰；且DSC曲線如圖4所示。本發(fā)明的晶體伊馬替尼堿是伊馬替尼堿的吡啶溶劑化物，優(yōu)選地，是半吡啶溶劑化物。用氣相色譜(GC)測(cè)得的吡啶含量為約7%(w/w)所述晶體伊馬替尼堿，含有小于約20%的晶型I伊馬替尼堿，優(yōu)選地，小于約10%的晶型I，最優(yōu)選地，小于約5%的晶型I,用PXRD或固態(tài)"CNMR測(cè)定。通常，上述晶型中的晶型I伊馬替尼石成含量用%重量測(cè)得。晶型I的含量，可以用例如PXRD或固態(tài)13CNMR測(cè)定。當(dāng)用PXRD測(cè)定時(shí)，可通過使用選自以下的晶型I峰來測(cè)定晶型I的含量6.0,9.5,14.0,17.1,18.1,18.6,24.2和29.1±0.2。29。當(dāng)用固態(tài)13CNMR測(cè)定時(shí)，可通過使用選自以下的信號(hào)來測(cè)定晶型I的含量約105.4,122.2,124.2,129.1,140.0,142.4,148.5,150.7,158.4和162.2ppm±0.2ppm。所述晶體伊馬替尼堿，可依照2007年10月26日的共同申請(qǐng)no.11/...，...(律師代理案件號(hào)No.13150/A400USl)中所公開的方法來制備，其通過引用而并入本文。該方法包括使式III的胺，與式V的4-[(4-曱基-l-哌嗪基)甲基]苯甲酰基衍生物和吡啶反應(yīng)，每克式III化合物的吡啶用量為約2至約10，優(yōu)選約4至約7，最優(yōu)選約5至約6體積，并回收伊馬替尼^4;其中X是選自Cl、Br的離去基，優(yōu)選為Cl;其中R是H或烷基，優(yōu)選為H;n=0，1或2，優(yōu)選n=0或2;且HB是酸，優(yōu)選HB是HC1、HI或HBr,更優(yōu)選地，HB是HC1?；厥找榴R替尼堿，得到本發(fā)明的晶體伊馬替尼堿。烷基優(yōu)選為d-C6烷基。本發(fā)明的晶體伊馬替尼堿的制備方法，還包括使伊馬替尼石威從含吡咬的混合物中結(jié)晶。含吡啶的混合物可以包括溶劑、抗-溶劑和吡咬。進(jìn)行結(jié)晶的方法包括制備包含伊馬替尼堿或其鹽、吡啶和所述溶劑的溶液，并加入抗-溶劑，得到所述晶體伊馬替尼堿的沉淀；其中在使用伊馬替尼鹽時(shí)，混合物還包括其它的堿。通常，所述溶劑包括能溶解吡啶的溶劑，優(yōu)選為水、水互溶性有機(jī)溶劑或其混合物。優(yōu)選地，水互溶性有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、醇、丙酮、乙腈、二氧雜環(huán)己烷、二甲基亞砜，及其混合物。優(yōu)選地，醇是d-3醇，更優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。更優(yōu)選地，溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氬呋喃，或水，最優(yōu)選為水。其它的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿。優(yōu)選地，有機(jī)石威是叔胺，例如二異丙基乙基胺或三乙胺。叔胺通常為式(N)R3，其中每個(gè)R獨(dú)立選自C,-C6烷基。優(yōu)選地，無機(jī)堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或氨。更優(yōu)選地，堿是氨。通過加熱伊馬替尼堿或鹽、所述溶劑、吡咬和任選其它堿的組合物而獲得溶液。優(yōu)選地，將組合物加熱至約5'C至約7(TC，更優(yōu)選地，至約4CTC至約50。C的溫度。伊馬替尼鹽包括但不限于鹽酸伊馬替尼或曱磺酸伊馬替尼。任選地，在使用伊馬替尼鹽時(shí)，該方法可不用加熱。通常，溶液中吡啶的存在量為每克伊馬替尼堿或鹽約2至約10體積。溶液的特征還在于每體積溶液的吡啶用量為約50%至約70Q/。體積。在本發(fā)明的方法中，向溶液中加入抗-溶劑可得到所述混合物。優(yōu)選地，混合物為漿體。抗-溶劑可以是相同或不同的溶劑。優(yōu)選地，抗-溶劑是水。通常，漿體中吡啶的存在量為每總體積合并的溶劑和抗-溶劑約5%至約30%體積，更優(yōu)選地，每總體積溶劑和抗-溶劑約10%至約20%體積。結(jié)晶方法還可包括使?jié){體冷卻，并維持冷卻的漿體，以增加所述晶體伊馬替尼堿的產(chǎn)率。優(yōu)選地，冷卻可進(jìn)行至約3(TC至約0。C,更優(yōu)選地，至約20。C至約15。C的溫度。優(yōu)選地，維持冷卻的漿體約1小時(shí)至約24小時(shí)，更優(yōu)選地，約14小時(shí)至約16小時(shí)。結(jié)晶方法還可包括回收析出的晶體伊馬替尼堿?？赏ㄟ^過濾進(jìn)行回收?；厥盏漠a(chǎn)物可以被干燥。優(yōu)選地，干燥在低于45。C的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明還包括無定型伊馬替尼堿。無定型伊馬替尼堿的特征在于X射線粉末衍射圖如圖5所示。通常，無定型伊馬替尼堿可通過X射線粉末衍射圖上無任何明顯衍射峰進(jìn)行識(shí)別。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的無定型包含小于約20%,更優(yōu)選小于約10%，且最優(yōu)選小于約5%的晶型，用XRD面積百分比測(cè)得。無定型伊馬替尼堿的制備方法，可包括使伊馬替尼堿的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液凍干。優(yōu)選地，通過將伊馬替尼堿和1,4-二氧雜環(huán)己烷結(jié)合，并加熱組合物以制得溶液。優(yōu)選地，加熱進(jìn)行至約5(TC至約ll(TC，更優(yōu)選至約9(rc至約iorc的溫度。任選地，在凍干步驟之前使溶液冷卻。冷卻優(yōu)選進(jìn)行至約25°C至約12。C的溫度。凍干步驟可以在低于二氧雜環(huán)己烷的冷凍溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，凍干在約12。C至約O"的溫度下進(jìn)行。凍干優(yōu)選在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選的壓力為約0.01至約100mBar,更優(yōu)選為約0.1至約15mBar，最優(yōu)選為約1mBar。本發(fā)明包括伊馬替尼鹽的制備方法，其包括制備本發(fā)明的晶體或無定型伊馬替尼堿，并將其轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽。優(yōu)選地，用本文所述的方法來制備晶體或無定型伊馬替尼堿。優(yōu)選地，伊馬替尼鹽是曱磺酸伊馬替尼?？赏ㄟ^使晶體伊馬替尼堿與酸反應(yīng)，由本發(fā)明的晶體或無定型伊馬替尼堿制備伊馬替尼鹽。反應(yīng)可依照例如國際專利申請(qǐng)NoWO1999/03854中所公開的方法進(jìn)行。23在這種方法中，酸的使用量?jī)?yōu)選為每摩爾起始伊馬替尼堿1摩爾當(dāng)量。這是為了避免二酸鹽的形成，二酸鹽的形成在酸使用過量時(shí)會(huì)發(fā)生，見WO2005/095379。不過，可以使用稍過量的酸，例如0.1至0.2摩爾當(dāng)量的酸，以確保伊馬替尼堿完全轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽。在將上述晶體吡啶溶劑化物轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽時(shí)，可以使用更寬范圍的酸量，例如每摩爾起始原料晶體伊馬替尼堿1摩爾當(dāng)量至約1.2摩爾當(dāng)量的酸，而不會(huì)形成二酸鹽。過量的酸，通常，會(huì)與吡啶反應(yīng)生成吡咬鐵鹽，其可溶于例如醇的溶劑中，并在伊馬替尼鹽析出時(shí)留在母液中。上述方法優(yōu)選制備伊馬替尼的甲磺酸鹽。下式的曱磺酸去甲基伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼的雜質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其存在于市售產(chǎn)品中的量為至少約0.09%。雜質(zhì)含量用面積百分比法，優(yōu)選用下述的HPLC法測(cè)得。因?yàn)樵撾s質(zhì)與甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)上相關(guān)，因此難以從其中純化甲磺酸伊馬替尼，而且發(fā)現(xiàn)例如結(jié)晶的純化方法不能將其有效除去。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下式的甲磺酸伊馬替尼其含小于約0.09%的下式的甲磺酸去甲基伊馬替尼優(yōu)選地，曱磺酸伊馬替尼含有少于0.07%，更優(yōu)選地，少于0.05%的甲磺酸去甲基伊馬替尼。通常，用面積百分比單位測(cè)定曱磺酸去曱基伊馬替尼的含量，且可用HPLC法進(jìn)行，其包括a)將包含甲磺酸伊馬替尼和甲磺酸去甲基伊馬替尼的樣品與水混合，以得到溶液；b)將溶液注入基于C18反相二氧化硅的HPLC柱；C)使用1-丁烷磺酸鈉鹽、KH2P04和H3P04的混合物(稱作流動(dòng)相A)，和乙腈、曱醇和四氫呋喃的混合物(稱作流動(dòng)相B)進(jìn)行梯度洗脫，將4羊品>人柱上洗脫下來；和d)使用UV檢測(cè)器測(cè)定甲磺酸去甲基伊馬替尼的含量。甲磺酸去甲基伊馬替尼是去甲基伊馬替尼的鹽。通常，在通過使伊馬替尼與甲烷磺酸反應(yīng)將伊馬替尼轉(zhuǎn)化為甲磺酸伊馬替尼時(shí)，去甲基伊馬替尼轉(zhuǎn)化為曱磺酸去甲基伊馬替尼。此外，在如實(shí)施例18和19所述的轉(zhuǎn)化中，去曱基雜質(zhì)的量保持相似。為了獲得含小于約0.09%甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼，用于制備曱磺酸伊馬替尼的伊馬替尼堿起始原料，優(yōu)選含小于約0.09%的去甲基伊馬替尼。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下式的伊馬替尼其含小于約0.09%的下式的去曱基伊馬替尼優(yōu)選地，伊馬替尼含有小于約0.07%,更優(yōu)選地，小于約0.05%的去甲基伊馬替尼。通常，用面積百分比單位來測(cè)定去甲基伊馬替尼的含量，且可用如上所述的HPLC法進(jìn)行。含小于約0.09%去甲基伊馬替尼的伊馬替尼的制備方法包括a)測(cè)定式II的去甲基雜質(zhì)HOOC、z、z11n=0.2在至少一批式I化合物中的量N一HOOC\z\^1n=0,2b)選擇式I化合物批次，其含有小于約0.15%HPLC面積百分比單位的式II去甲基雜質(zhì)；和c)用所選批次的式I化合物制備伊馬替尼，其中n為0、1或2，優(yōu)選2?？捎妹娣e百分比單位來測(cè)定式II去曱基雜質(zhì)的含量，且可用HPLC法進(jìn)行，其包括a)將包含式I化合物和式II去曱基雜質(zhì)的樣品與水混合，以得到溶液；b)將溶液注入基于CI8反相二氧化硅的HPLC柱；26C)使用1-丁烷磺酸鈉鹽、KH2P04和H3P04的混合物(稱作流動(dòng)相A)和乙腈混合物(稱作流動(dòng)相B)進(jìn)行梯度洗脫，將樣品從柱上洗脫下來；和d)使用uv檢測(cè)器測(cè)定式n去甲基雜質(zhì)的含量。含小于約0.15%的式II去甲基雜質(zhì)的式I化合物的制備方法，包括使式I化合物從水和Cw醇的混合物中結(jié)晶。結(jié)晶包括制備式I化合物在水和d.3醇混合物中的溶液，并使式I化合物析出。通過將式I化合物與水和Cw醇混合物組合，并加熱組合物而得到溶液。優(yōu)選地，加熱至約55。C至約80°C,更優(yōu)選，約65至約75'C，最優(yōu)選約75。C的溫度。優(yōu)選地，C—3醇是異丙醇("IPA")。優(yōu)選地，混合物中Cw醇與水之比為約80:20,更優(yōu)選地，約60:50,最優(yōu)選地，57:43v/v。式I起始化合物的制備，可以依照例如2007年10月26日遞交的共同懸而未決的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.1l人..，...(律師代理申請(qǐng)案編號(hào).13150/A400US)中公開的方法，如上所述，例如通過使下式的4-苯甲酸衍生物，其中X是離去基并使產(chǎn)物與HC1反應(yīng)，得到HC1鹽。通常，將溶液冷卻以促使式I化合物析出。優(yōu)選地，溶液^皮冷卻至約5CTC至約-5。C，更優(yōu)選地，至約35。C至約0。C，最優(yōu)選地，至約25。C至約0"的溫度。冷卻可以一次進(jìn)行或者逐步進(jìn)行。當(dāng)逐步進(jìn)去時(shí)，第一步冷卻至約35。C至約15°C,更優(yōu)選地，至約25。C至約20。C的溫度，第二步至約5。C至約-5。C,更優(yōu)選地，至約3。C至約0。C的溫度。優(yōu)選地，第一冷卻階段用時(shí)約0.5小時(shí)至約3小時(shí)，更優(yōu)選地，與下式的N-甲基哌。秦反應(yīng)約1小時(shí)至約1.5小時(shí)。優(yōu)選地，第二冷卻階段用時(shí)約0.5小時(shí)至約5小時(shí)，更優(yōu)選地，約0.5小時(shí)至約3小時(shí)，最優(yōu)選地，約1至約1.5小時(shí)。通常，冷卻得到懸浮液，其進(jìn)一步被維持在約-5。C至約5°C,優(yōu)選約3。C至約0。C的溫度下，以增加式I化合物的產(chǎn)率。優(yōu)選地，使懸浮液維持約1小時(shí)至約5小時(shí)，更優(yōu)選地，約1小時(shí)至約3小時(shí)，最優(yōu)選地，約1至約2小時(shí)。優(yōu)選地，冷卻和維持步驟在攪拌下進(jìn)行。然后可用技術(shù)人員周知的任何方法來回收析出的式I化合物，例如過濾和干燥。然后使所得的含小于約0.15%式11去甲基雜質(zhì)的式I化合物，與式III胺反應(yīng)以得到含小于約0.09%去甲基伊馬替尼的伊馬替尼。式I化合物與式m胺之間的反應(yīng)，可以用例如2007年10月26曰遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.11/...,...(律師代理案件號(hào)13150/A400US)中公開的方法進(jìn)行。所述方法包括使式III的胺與式V的4-[(4-甲基-l-哌嗪基)甲基]苯甲酰基衍生物和吡啶反應(yīng),每克式III化合物的吡啶用量為約2至約10體積(7至35當(dāng)量)，更優(yōu)選約4至約7體積，最優(yōu)選約5至約6體積，以得到伊馬替尼；和回收所得的伊馬替尼；其中n是O,l或2;X是選自Cl和Br的離去基，優(yōu)選X是C1;R是H或Cw烷基，優(yōu)選是H，且HB是選自以下的酸HC1、HBr、HI、甲烷磺酸和對(duì)甲苯磺酸(para-toluenesulofmicacid),優(yōu)選地HB是HC1。所述方法還包括活化式I化合物，以得到活化的式V酸衍生化合物，通過使式I化合物與羧酸活化劑在堿或水吸收劑的存在下反應(yīng)，得到含式V化合物的反應(yīng)混合物。然后含式V化合物的混合物用于上述制備伊馬替尼的方法中。或者，可通過使伊馬替尼結(jié)晶，來制備含小于約0.09%去甲基伊馬替尼的伊馬替尼，或者結(jié)合兩種方法，即，制備含小于約0.15%式n化合物的式i化合物，再使其與式m的胺反應(yīng)，然后使所得伊馬替尼結(jié)晶。優(yōu)選地，結(jié)晶可用如上所述的方法進(jìn)行。然后將所得伊馬替尼轉(zhuǎn)化為含小于約0.09%甲磺酸去曱基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼。所述方法包括測(cè)定至少一批伊馬替尼中去甲基伊馬替尼的量，選擇含小于約0.09%去甲基伊馬替尼的伊馬替尼批次；并用所選批次的伊馬替尼制備曱磺酸伊馬替尼。另外，在伊馬替尼堿的形成期間，去曱基伊馬替尼可轉(zhuǎn)化為另一種雜質(zhì)，式IV的去甲基化合物。發(fā)現(xiàn)式IV去甲基雜質(zhì)難以從伊馬替在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式IV的去曱基化合物優(yōu)選地，本發(fā)明包括分離的式IV去曱基化合物，(3-{4-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-苯甲?；?哌嗪-l-基曱基)-N-[4-曱基-3-(4-p比咬-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺)。如本文所用的，術(shù)語"分離的"在指式IV去甲基化合物時(shí)，是指含不超過約0.15%去甲基伊馬替尼的式IV去甲基化合物。通常，用面積。/。測(cè)定式IV去曱基化合物中去甲基伊馬替尼的含量，優(yōu)選用HPLC測(cè)定。式IV去甲基雜質(zhì)的特征在于選自以下的至少一組數(shù)據(jù)HNMR(DMSO-d6)光譜在約2.141,2.329,2.305,2.399,3.463,3.583,7.322,7.325,7.923和10.159ppm處具有峰，^NMR光譜如圖6所示，13CNMR(DMSO-d6)光譜在約45.71,52.54,54.73,61.63,61.42,126.67,126.69,126.93,128.76,133.95,134.48,137.85,139.94,141.59,165.24和168.97處具有峰，13CNMR光譜如圖7所示，IR光譜在約1452,15281680和2937cm"處具有主峰，IR光鐠如圖8所示，MS光譜在約696克/摩爾處具有[MH]+峰，且MS光譜如圖9所示。上述式IV去曱基化合物的制備方法，包括使下式的去曱基伊馬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>與式V的化合物反應(yīng)其中X是離去基，HB是酸，且n是0、1、或2。優(yōu)選地，X是C1、Br或I，更優(yōu)選地，X是C1。優(yōu)選地，HB是HC1、HI或HBr，更優(yōu)選地，HB是HC1。優(yōu)選地，n是0或2。通常，去曱基伊馬替尼與式V化合物之間的反應(yīng)，形成酸("HX")副產(chǎn)物，因此反應(yīng)在堿(其可中和所述酸)存在下進(jìn)行。所述堿可以是有機(jī)或無機(jī)堿。優(yōu)選地，所述有機(jī)堿是胺，更優(yōu)選地，脂肪胺或芳香胺。所述脂肪胺和芳香胺，優(yōu)選為d-C8烷基或芳基胺。優(yōu)選地，所述脂肪胺選自三乙胺("TEA，，)、二異丙基胺("DIPEA，，)、N-甲基嗎啉、其混合物。優(yōu)選地，所述芳香胺是吡啶。優(yōu)選地，所述無機(jī)堿是堿金屬堿，更優(yōu)選地，K2C03、Na2C03、NaHC03、KHC03及其混合物。最優(yōu)選地，所述堿是吡咬。優(yōu)選地，所述堿的存在量為每摩爾式V化合物至少l摩爾當(dāng)量，取決于化合物V的性質(zhì)。優(yōu)選地，當(dāng)n為0時(shí)，至少約1摩爾當(dāng)量的堿是足夠的。優(yōu)選地，如果n是l,應(yīng)該使用至少約2摩爾當(dāng)量的堿，如果n是2，應(yīng)該使用至少約3摩爾當(dāng)量的堿。通常，反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，將溶劑和去甲基伊馬替尼堿結(jié)合以得到混合物。所述溶劑可以是有機(jī)溶劑或堿本身(凈(neat)溶劑)。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃("THF，)、甲基四氫呋喃("MeTHF")、二氧戊環(huán)、二氯甲烷("DCM")、二甲基甲酰胺("DMF，)、二甲基乙酰胺("DMA，，)、二曱基亞砜("DMSO")、甲苯，及其混合物。在使用有機(jī)溶劑時(shí)，所述溶液還包括其它的^5咸。優(yōu)選地，然后將溶液與式V化合物結(jié)合，得到反應(yīng)混合物。優(yōu)選地，將式V化合物加入到溶液中。優(yōu)選地，加入在約-10°C至約-25°C，更優(yōu)選地，在約0。C至約5。C，最優(yōu)選地在約3。C的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，使反應(yīng)混合物加熱至約15"C至約25°C，然后再加入一定量的溶劑(如果需要)，以使粘度更小。反應(yīng)混合物可以在此溫度下保持足夠的時(shí)間，以形成式IV的去甲基化合物，優(yōu)選地約3小時(shí)至約10小時(shí)，更優(yōu)選地約4小時(shí)至約6小時(shí)。優(yōu)選地，使又加入了一定量溶劑的第二混合物，在此溫度下保持約3小時(shí)至約IO小時(shí)，優(yōu)選地約6小時(shí)。然后用本領(lǐng)域周知的任何方法，回收所得的式IV去曱基化合物，例如萃取和干燥。然后，式IV去甲基化合物可用于檢測(cè)伊馬替尼的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括確定伊馬替尼中式IV去甲基化合物是否存在的方法，其包括用式IV去甲基化合物作為基準(zhǔn)標(biāo)記進(jìn)行HPLC或TLC。優(yōu)選地，所述方法包括(a)用HPLC或TLC測(cè)定對(duì)應(yīng)基準(zhǔn)標(biāo)記樣品中式IV去甲基化合物的相對(duì)保留時(shí)間(分別稱作RRT,或RRF);(b)用HPLC或TLC確定對(duì)應(yīng)含式IV去甲基化合物和伊馬替尼的樣品中式IV去曱基化合物的相對(duì)保留時(shí)間；和(c)通過比較步驟(a)的相對(duì)保留時(shí)間(RRT或RRF)與步驟(b)的RRT或RRF,確定樣品中式IV去甲基化合物的相對(duì)保留時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括確定含式IV去曱基化合物和伊馬替尼的樣品中式IV去甲基化合物含量的方法，其包括用式IV去甲基化合物作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行HPLC。優(yōu)選地，上述方法包括(a)用HPLC測(cè)定含已知量式IV去曱基化合物的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品中式IV去甲基化合物對(duì)應(yīng)的峰面積；(b)用合物對(duì)應(yīng)的峰面積；(c)通過比較步驟(a)的面積與步驟(b)的面積，確定樣品中式IV去甲基化合物的量。進(jìn)行上迷分析所用的HPLC方法，優(yōu)選地，與用于測(cè)定去甲基伊馬替尼和曱磺酸去曱基伊馬替尼含量的方法相同。200780039310.2伊馬替尼在被轉(zhuǎn)化為甲磺酸伊馬替尼時(shí)，可從式IV去甲基化合物中純化。所述純化，可以依照例如共同轉(zhuǎn)讓的美國申請(qǐng)No.11/796,573中所公開的方法進(jìn)行，其通過引用而并入本文。所述方法包括制備甲磺酸伊馬替尼在水和乙醇混合物中的溶液；通過使溶液維持在約0。C至約-30。C的溫度下進(jìn)行沉淀，以得到含曱磺酸伊馬替尼的懸浮液。所得甲磺酸伊馬替尼具有足夠低量的式IV去甲基化合物，優(yōu)選地，小于約0.15。/。式IV去曱基雜質(zhì)，更優(yōu)選地，小于約0.10。/。式IV去曱基雜質(zhì)。優(yōu)選地，用面積。/。單位測(cè)定甲磺酸伊馬替尼中式IV去甲基雜質(zhì)的含量，優(yōu)選用HPLC。所得的曱磺酸伊馬替尼可用于制備藥用組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥用組合物，其包含具有小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括藥用組合物的制備方法，其包括將具有小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼與藥學(xué)上可接受賦形劑混合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含小于約0.09%HPLC面積百分比單位的甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的用途，用于生產(chǎn)治療各種癌癥、動(dòng)脈硬化癥、血栓癥、術(shù)后再狹窄或纖維癥的藥用組合物。"治療有效量"是指純化的甲磺酸伊馬替尼的量，在給予患者治療疾病或其它不良病患時(shí)，足以產(chǎn)生對(duì)該疾病或病情有益的效果。"治療有效量，，會(huì)隨純度、疾病或病患，及其嚴(yán)重度，和受治患者的年齡、體重等不同而有所不同。給定純甲磺酸伊馬替尼的治療有效量的確定，是本領(lǐng)域的普通技術(shù)，僅需要進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)。本發(fā)明的藥物配方包含用本發(fā)明方法生產(chǎn)的純化的甲磺酸伊馬替尼。除活性成分之外，本發(fā)明的藥物配方可以包含一種或多種賦形劑。在配方中加入賦形劑有多種目的。本發(fā)明配方中可以加入稀釋劑。稀釋劑增加固體藥用組合物的體積，使包含組合物的藥物劑型更方便患者和看護(hù)者使用。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如，AVIEL)、微粉纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸4丐、硫酸鉀、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、二堿式磷酸鈣、(脫水)、三堿式磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(如EUDRAGIT⑧)、氯化鉀、纖維素粉、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。^組制成劑型(如片劑)的固體藥用組合物可包含賦形劑，其作用包括幫助活性成分與其它賦形劑在壓縮之后粘在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、褐藻酸、卡波姆(如卡波普(carb叩ol))、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、鞋丙基纖維素(如KLUCEL⑧)、幾丙基曱基纖維素(如METHOCEL⑧)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。通過向組合物中加入崩解劑，可增加壓制固體藥用組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括褐藻酸、羧曱基纖維素鉤、羧甲基纖維素鈉(如AC-DI-SOL、PRIMELLOSE⑧)、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE⑧)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、纖維素粉、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如EXPLOTAB⑧)和淀粉?？杉尤胫鲃﹣砀纳品菈褐乒腆w組合物的流動(dòng)性，并提高定量的準(zhǔn)確性。可用作助流劑的賦形劑包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、纖維素粉、淀粉、滑石粉和三堿式磷酸鈣。當(dāng)劑型(例如片劑)是通過壓制粉狀組合物制得時(shí)，所述組合物要經(jīng)受來自沖壓機(jī)和沖模的壓力。有些賦形劑和活性成分傾向于粘附在沖壓機(jī)和沖模的表面，這使得產(chǎn)品具有凹痕及其它表面缺陷?？梢韵蚪M合物中加入潤(rùn)滑劑，以減少粘附并使產(chǎn)品易于從沖才莫中釋》文出來。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和增味劑可使劑型更容易為患者接受?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的用于藥品的常見調(diào)味劑和增味劑包括麥芽醇、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。固體和液體組合物也可用藥學(xué)上可接受的著色劑進(jìn)行染色，以改善其外觀和/或便于患者辨認(rèn)產(chǎn)品和單位劑量水平。在用本發(fā)明方法生產(chǎn)的純化的曱磺酸伊馬替尼制得的液體藥用組合物中，將曱磺酸伊馬替尼和所有其它固體賦形劑溶于或懸浮于液體載體中，例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。液體藥用組合物可包含乳化劑，將不溶于液體載體中的活性成分或其它賦形劑均勻分散在組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括，例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯樹膠、黃芪膠、角叉菜(chondms)、膠質(zhì)、甲基纖維素、卡波姆、十六十八烷醇和十六烷醇。液體藥用組合物還可包含增粘劑，以改善產(chǎn)品口感和/或在胃腸道內(nèi)壁上涂層。這種增粘劑包括阿拉伯樹膠、褐藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纖維素4丐或鈉、十六十八烷醇、甲基纖維素、乙基纖維素、凝膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、幾丙基曱基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉黃芪膠和黃原膠?？杉尤胩鹞秳?，例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖，以改善口味。可加入攝取安全水平的防腐劑和螯合劑，例如醇、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、叔丁對(duì)甲氧酚和乙二胺四乙酸，以改善貯藏穩(wěn)定性。液體組合物還可包含緩沖劑，例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。制劑科學(xué)家依據(jù)經(jīng)驗(yàn)和對(duì)本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程和參考著作的考慮，可容易地確定選用的賦形劑和量。本發(fā)明的固體組合物包括粉末劑、顆粒劑、聚集劑(aggregates)和壓制組合物。劑型包括適于口服、頰腔、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼用給藥的劑型。雖然任何給定情形下的最適給藥途徑取決于受治病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。劑量可以單位劑量形式方便地提供，并用制藥領(lǐng)域眾所周知的任何方法來制備。劑型包括固體劑型，如片劑、粉末劑、膠嚢劑、栓劑、袋劑(sachets)、錠劑(troches)和糖錠劑(lozenges)，以及液體糖漿劑、懸浮劑和酏劑。本發(fā)明的口服劑型，優(yōu)選是口服膠嚢的形式，包含約10毫克至約160毫克，更優(yōu)選地約20毫克至約80毫克劑量，且最優(yōu)選20、40、60和80毫克的膠嚢。日用劑量可以包括每日1個(gè)、2個(gè)或更多膠嚢。本發(fā)明的劑型可以是包含本發(fā)明組合物(優(yōu)選粉狀或顆粒狀的固體組合物)的膠嚢劑(硬或軟膠嚢殼內(nèi))。膠嚢殼可以由明膠制成，且任選包含增塑劑(例如甘油和山梨醇)和遮光劑或著色劑。用于壓片或膠嚢填充的組合物可以通過濕法制粒制備。在濕法制粒中，將某些或所有粉末形式的活性成分和賦形劑混合，然后在液體(通常為水)存在下進(jìn)一步混合，使粉末結(jié)成顆粒。將顆粒過篩和/或粉碎，干燥，然后過篩和/或粉碎成所需的顆粒大小。然后可將顆粒壓片，或者在壓片之前加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。壓片組合物通?？赏ㄟ^干法混合制備。例如，可將活性成分和賦形劑的混合組合物壓成塊(slug)或片，然后粉碎成緊湊顆粒。緊湊顆粒隨后^f皮壓成片劑。作為干法制粒的替代方法，可用直接壓片技術(shù)將混合組合物直接壓成壓制劑型。直接壓片法得到的片劑更均勻，沒有顆粒。特別適用于直接壓片法的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、二水合磷酸二4丐和膠體二氧化硅。這些賦形劑及其它賦形劑在直接壓片法的正確使用，是本領(lǐng)域富有經(jīng)驗(yàn)和技能(特別是直接壓片成型方面)的技術(shù)人員所周知的。本發(fā)明的膠嚢填充可以包括上述有關(guān)壓片所述的任何一種混合物和顆粒，但是它們不用進(jìn)行最后的壓片步驟。依照本領(lǐng)域周知的方法，可將活性成分和賦形劑配方成組合物和劑型。已參考某些優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，其它實(shí)施方式對(duì)于考慮本說明書的本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。本發(fā)明還通過參考以下詳述本發(fā)明組合物制備和使用方法的實(shí)施例-故進(jìn)一步說明。對(duì)原料和方法的很多修改，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的，可以被實(shí)施而不脫離本發(fā)明的范圍。實(shí)施例HPLC法用于測(cè)定式I化合物中的式II去甲基雜質(zhì)的分析方法柱&包裝YMC隱PackODS-AQ;5|im，250x4.6mm(C.P.S.AnalyticaPart.No.AQ12S05-2546WT)或等同物；流動(dòng)相A:20毫摩爾/升1-丁烷甲磺酸鈉鹽+10毫摩爾/升KH2P04用85。/。H3P04調(diào)至pH2.5。流動(dòng)相B:乙腈。梯度時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(%)流動(dòng)相B(%)0901059010206535255050405050運(yùn)行時(shí)間40分鐘。后(Post)時(shí)間IO分鐘。流速1.0毫升/分鐘。檢觀寸器X-230nm。柱溫60°C。進(jìn)樣體積5^L。稀釋劑水。典型保留時(shí)間為<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>檢測(cè)限為0.01%。用于測(cè)定伊馬替尼中的去曱基伊馬替尼雜質(zhì)的分析方法柱&包裝YMC-PackODS國AQ;5250x4.6mm(Part.No.AQ12S05-2546WT)或等同物；流動(dòng)相A:水中25毫摩爾/升1-丁烷磺酸鈉鹽+25毫摩爾/升KH2P04用85%H3P04調(diào)至pH2.3。流動(dòng)相B:乙腈/甲醇/四氫呋喃70:10:20(v/v/v)。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>運(yùn)行時(shí)間60分鐘。后時(shí)間15分鐘。積分(integration)時(shí)間55分鐘。流速0.9毫升/分鐘。片企測(cè)器X=235nm。柱溫6(TC。進(jìn)樣體積5pL。稀釋劑流動(dòng)相A/流動(dòng)相B8:2(v/v)。典型保留時(shí)間為<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>檢測(cè)限為0.01%。PXRDPXRD衍射在X-射線粉末衍射儀PhilipsX，pertPro粉末衍射儀上進(jìn)行，CuKa射線，X=1.5418A。單點(diǎn)檢測(cè)器；掃描速率為37分鐘。多通道X，Celerator檢測(cè)器，工作長(zhǎng)度(2e)=2.122°;掃描速率6°/分鐘，實(shí)驗(yàn)室溫度22至25。C。DSC分析DSC測(cè)定在DifferentialScanningCalorimeterDSC823e(MettlerToledo)上進(jìn)行。帶PIN的鋁坩鍋40微升用于樣品制備。樣品的通常重量為1至5毫克。氮?dú)庾鳛榇祾邭怏w；50毫升/分鐘。程序1:溫度范圍50。C至IO(TC,10。C/分鐘，100。C至250。C,4(TC/分鐘程序2:溫度范圍5(TC至250。C,1(TC/分鐘實(shí)施例l:本發(fā)明晶體伊馬替尼堿的制備在(TC下，向N-。-氨基-:甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-吡啶胺(80g)的吡咬(400g)溶液中，加入4-[(4-甲基-l-哌溱基)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽(l.l當(dāng)量)。使反應(yīng)在15至20。C下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后加入水(400毫升)。使混合物加熱至40。C，然后加入26%NH4OH(200克)和水(900克)。使反應(yīng)混合物在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。過濾除去固體，用水洗滌，并在45。C真空下干燥3至4小時(shí)。得到微黃色粉末的伊馬替尼(135克,95%產(chǎn)率,〉98%純度)。實(shí)施例2:本發(fā)明晶體伊馬替尼堿的制備在(TC下，向4-[(4-曱基-l-哌。秦基)甲基]苯曱酸(84g)的吡啶(400g)懸浮液中，力口入S0Cl2(44.8克，1.05當(dāng)量)，使混合物保持在30至5(TC下保持?jǐn)嚢?至2小時(shí)。冷卻至0。C后，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-吡啶胺(80g)。使反應(yīng)在15至20。C下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后加入水(400毫升)。使混合物加熱至40°C,然后加入26%NH40H(200克)和水(900毫升)。使反應(yīng)混合物在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。過濾除去固體，用水洗滌，并在45"真空下干燥過夜。得到微黃色粉末的本發(fā)明晶體伊馬替尼堿(125克，88%產(chǎn)率，>98%純度)。實(shí)施例3:本發(fā)明晶體伊馬替尼堿的制備在20。C下，向4-[(4-甲基-l-哌溱基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽(30g)的吡啶(100g)懸浮液中，力口入S0Cl2(11.5克,1.05當(dāng)量)，使混合物在45至50。C下保持?jǐn)嚢?至2小時(shí)。冷卻至0。C后，加入N國(5-氨基-2陽甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-吡啶胺(20g)。使反應(yīng)在15至25。C下保持?jǐn)嚢鑜小時(shí)，然后加入水(IOO毫升)。使混合物加熱至40。C,然后加入26。/。NH4OH(50克)和水(225毫升)。使反應(yīng)混合物在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。過濾除去固體，用水洗滌，并在45。C真空下干燥過夜。得到微黃色粉末的本發(fā)明晶體伊馬替尼堿(32克，90%產(chǎn)率，>98%純度)。實(shí)施例4:本發(fā)明晶體伊馬替尼堿的制備在40。C下，向甲磺酸伊馬替尼(60g)在吡啶(140毫升)和水(70毫升)混合物中的溶液，加入28。/。NH3(30毫升)。使溶液在40。C下保持?jǐn)嚢柚烈榴R替尼堿沉淀出現(xiàn)。在40。C下，再加入一定量的水(490毫升)，然后使混合物自然冷至室溫，攪拌下維持15小時(shí)。過濾除去固體，用水洗滌，并在40。C真空下干燥過夜。得到微黃色固體的本發(fā)明晶體伊馬替尼堿(50克，90%產(chǎn)率)。實(shí)施例5:本發(fā)明晶體伊馬替尼堿的制備在40至50。C下，向伊馬替尼堿(94克)在吡啶(376克)和水(188克)中的溶液，加入水(1300克)。使混合物在15至20。C下保持?jǐn)嚢柽^夜，然后過濾除去固體，用水洗滌，并在40。C真空下干燥16小時(shí)。得到微黃色固體的伊馬替尼堿(99.6克，〉99%純度)。實(shí)施例6:本發(fā)明晶體伊馬替尼石威的制備向伊馬替尼堿(50克)在吡啶(140毫升)和水(70毫升)混合物中的懸浮液，加入37。/。HC1(9毫升)。使溶液加熱至40。C,用活性炭處理并過濾。在40。C下，向?yàn)V液(pH-9.3)中加入28o/oNH3(30毫升)，并使溶液在40。C下保持?jǐn)嚢柚烈榴R替尼堿沉淀出現(xiàn)。在40。C下，再加入水(490毫升)，然后使混合物自然冷至室溫，攪拌下維持15小時(shí)。過濾除去固體，用水洗滌，并在4(TC真空下干燥過夜。得到微黃色固體的本發(fā)明晶體伊馬替尼堿(50克，90%產(chǎn)率)。實(shí)施例7:依照WONo1999/03854,將伊馬替尼堿轉(zhuǎn)化為曱磺酸伊馬替尼向EtOH(1.4升)中，加入4-[(4-曱基-l-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧啶基]氨基苯基]苯甲酰胺(98.6克)。向懸浮液中逐滴加入甲烷磺酸(19.2克)?；亓骷訜崛芤?0分鐘，然后在65。C下過濾至清。蒸發(fā)濾液至50%,在25。C下濾除殘余物(濾出物質(zhì)A)。蒸發(fā)母液至干。將該殘余物和濾出物質(zhì)A懸浮于EtOH(2.2升)中，加水(30毫升)回流溶解。使溶液冷卻并保持在25。C下過夜。過濾除去固體，并在65。C下干燥。實(shí)施例8:無定型伊馬替尼堿的制備在90。C下，將伊馬替尼堿(500毫克)溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷(10毫升)中。使溶液冷卻至25°C，并放置在-3(TC的冷拒里(這里溶液是凍結(jié)的)。將凍結(jié)的溶液轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)中，使用真空lmBar(使1,4-二氧雜環(huán)己烷冷凍干燥)，得到無定型伊馬替尼堿。實(shí)施例9:式I(!1=2〗化合物的結(jié)晶將化合物I在水(320毫升)和異丙醇(420毫升)混合物中的懸浮液，加熱至75。C以得到澄清的溶液。劇烈攪拌下，使反應(yīng)混合物在l小時(shí)內(nèi)冷卻至20至25°C，然后在1至1.5小時(shí)內(nèi)冷卻至0至3°C,并保持在此溫度下攪拌1至2小時(shí)。過濾除去固體，固體濾餅用異丙醇(180毫升)洗滌。產(chǎn)物在真空60至65。C下干燥15小時(shí)。得到白色固體的純化合物(XK131克)。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例io:去曱基雜質(zhì)aD的合成將4-氯甲基苯甲酸(10克，58.6毫摩爾)和哌嗪(20克，232毫摩爾)在n-BuOH(100克)中的混合物，加熱至S0。C3小時(shí)，然后保持在室溫下過夜。過濾除去固體，用n-BuOH洗滌并在70。C下干燥過夜。得到白色固體的去甲基雜質(zhì)(II)(17.5克，86.6%純度)。實(shí)施例ll:去甲基伊馬替尼的合成4-氯甲基-N-『甲基-3-〖4-吡啶-3-基-嘧啶-2基氨基)-苯基l-苯甲酰胺的合成在2至3。C下，向N-(5-氨基-2-曱基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-吡啶胺(18.5克)、K2C03(20克)在THF(370克)中的混合物，加入4-氯甲基苯甲酰氯(15克)。使混合物保持在2至7。C下攪拌1小時(shí)，然后在15至20。C下再攪拌3小時(shí)。加入水(700克)，使懸浮液保持在15至20°C下攪拌1小時(shí)。過濾除去固體，用水洗滌，并在65。C真空下干燥15小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(27克，94%產(chǎn)率)。在50°〇下，向哌。秦(28.4克)在EtOH(22克)和水(27.5克)的溶液中，15分鐘內(nèi)逐份加入Cp9665(14克)。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，并保持?jǐn)嚢柽^夜。過濾除去固體，用水(13.75克)和EtOH(11克)的混合物洗滌，并用水(400克)和AcOEt(100克)吸收。加入28%NH3(25克)后，使混合物保持?jǐn)嚢柽^夜。過濾除去固體，用水洗滌并在70。C真空下干燥15小時(shí)，得到所需產(chǎn)物(12克)。實(shí)施例12:含少于0.09%去甲基伊馬替尼的晶體伊馬替尼堿的制備向伊馬替尼堿(50克，去甲基0.12%)在吡啶(140毫升)和水(70毫升)混合物中的懸浮液，加入37%HC1(9毫升)。使溶液加熱至40°C,42用活性炭處理并過濾。在40。C下，向?yàn)V液(pH-9.3)中加入28。/。NH3(30毫升)，并使溶液保持在40。C下攪拌至伊馬替尼堿沉淀出現(xiàn)。在4(TC下，再加入水(490毫升)，然后使混合物自然冷至室溫，攪拌下維持15小時(shí)。過濾除去固體，用水洗滌，并在40。C真空下干燥過夜。得到微黃色固體的伊馬替尼堿(50克，90%產(chǎn)率，0.08%去曱基含量)。然而，這種結(jié)晶不能成功地降低式IV去甲基雜質(zhì)的量。起始的伊馬替尼堿含有0.55%的式IV去曱基雜質(zhì)，結(jié)晶后的伊馬替尼堿也是如此。實(shí)施例13:含少于0.09%去曱基伊馬替尼的晶體伊馬替尼堿的制備在60。C氮?dú)庀?，向化合物I(n=2,X-=C1)(20克，含0.13%的去曱基雜質(zhì)11)在曱苯(35毫升)和DMF(l毫升)中的懸浮液，在1小時(shí)內(nèi)加入SOC12(20克)。使混合物保持在62°C下攪拌20小時(shí)。冷卻至20°C后，加入曱苯(20毫升)并攪拌混合物0.5小時(shí)。過濾除去固體，用甲苯(50毫升)洗滌并在65。C真空下干燥15小時(shí)。得到白色粉末的產(chǎn)物(21克)。在0。C下，向式III胺(R二H)(1.5千克)的吡啶(8.25升)溶液中，氮?dú)庀乱淮涡约尤牍腆w的式I化合物(n二2;X=C1)(2.69千克)。使溫度自然升至5至10。C。使反應(yīng)保持在15至20。C攪拌2小時(shí)，然后加入水(8.25升)，使溫度升高，然后將混合物加熱至35至4(TC。加入CharcoalNoritS2(75克)，并在40。C下攪拌混合物30分鐘，然后經(jīng)硅藻土填料(dicalite)床過濾。用水(6升)洗滌面板(panel)。向?yàn)V液中加入28%N&OH(4.05升)，并使混合物保持?jǐn)嚢?5至30分鐘，以得到產(chǎn)物沉淀(混合物pH=9.4)。加入水(15.2升)并使反應(yīng)混合物保持在2(TC下攪拌15小時(shí)。過濾除去固體，用水洗滌并在40。C真空下干燥8小時(shí)。得到微黃色粉末的伊馬替尼(2.98千克，93%產(chǎn)率，去甲基伊馬替尼0.08%)。實(shí)施例14:曱磺酸去甲基伊馬替尼的合成在60。C下，向去曱基伊馬替尼(12克)的MeOH(240克)溶液中，加入MeS03H(2.4克)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用EtOH(72克)和AcOEt(360克)吸收?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后過濾除去固體,用AcOEt洗滌并在75。C真空下干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(13.9克)。實(shí)施例15:去甲基伊馬替尼衍生物av)的合成在3。C下，向去甲基伊馬替尼(m)(5克)的吡啶(25毫升)溶液中，加入4-[(4-曱基-1-哌溱基)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽(4克)。使混合物達(dá)到室溫，然后再加入吡啶(25毫升)，并使混合物保持在室溫下攪拌6小時(shí)。加入水(50毫升)和28。/。NH3，使混合物真空蒸發(fā)至干。殘余物用DCM和水吸收。分離有機(jī)相并蒸發(fā)至干，得到微黃色粉末的標(biāo)題化合物(4克)。實(shí)施例16:不同產(chǎn)物中去曱基雜質(zhì)量之間的相關(guān)性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>傘一些去曱基伊馬替尼雜質(zhì)已轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)IV，因此其總量大于0.09%。實(shí)施例17:0^6￥60@片劑的分析取5粒片劑，去包衣，將剩余物在研缽里碾碎。20毫克粉末用4毫升流動(dòng)相B和16毫升流動(dòng)相A吸收。使混合物超聲5分鐘，然后過濾。濾液進(jìn)樣HPLC。GLEEVEC甲磺酸N-去曱基伊馬替尼的量(面積百分比)甲磺酸伊馬替尼的量(面積百分比)GLEEVEC卿片400毫克批號(hào)F0004失效期2007年2月0.09%99.91%GLIVEC(JP)片畫毫克批號(hào)S0016失效期2009年7月0.10%99.90%實(shí)施例18:甲磺酸伊馬替尼的結(jié)晶一保持雜質(zhì)量向MeOH(10.5毫升)中，加入甲磺酸伊馬替尼(4.2克，含0.08%的去曱基伊馬替尼)，將混合物加熱至6(TC。攪拌下使溶液冷卻至20°C。在20。C下攪拌30分鐘后，過濾除去固體，并在10(TC真空下干燥，得到甲磺酸伊馬替尼(3.8克，含0.08。/。的去甲基伊馬替尼)。實(shí)施例19:甲磺酸伊馬替尼的結(jié)晶一保持雜質(zhì)量向MeOH(10.5毫升)中加入甲磺酸伊馬替尼(4.2克，含0.39%的去曱基伊馬替尼)，將混合物加熱至60°C。攪拌下使溶液冷卻至20°C。在2(TC下攪拌30分鐘后，過濾除去固體，并在IO(TC真空下干燥，得到甲磺酸伊馬替尼(3.8克，含0.38%的去甲基伊馬替尼)。實(shí)施例20:純化除去伊馬替尼中的式IV去甲基雜質(zhì)將伊馬替尼堿(60克；0.1216摩爾)懸浮于1200毫升乙醇中并挽拌。全部實(shí)驗(yàn)過程保持反應(yīng)器處于氮?dú)饬飨?6升/小時(shí))。然后，向懸浮液中加入24毫升水，將溫度調(diào)整至-15。C。向反應(yīng)混合物中，2分鐘內(nèi)加入甲烷磺酸的乙醇溶液(79.8毫升10%V/V;0.1213摩爾)。使溶液溫度定在-10°C10分鐘。伊馬替尼堿溶解，并加入晶種物質(zhì)(2克)。結(jié)晶過程繼續(xù)在攪拌下進(jìn)行190分鐘，連續(xù)升溫至-5。C。懸浮液在約-27。C冷拒中保存過夜。然后，懸浮液用1000毫升TBME稀釋，經(jīng)氮壓過濾，所得晶體部分用400毫升TBME洗滌。所得晶體形式用氮?dú)饬鞲稍?經(jīng)過濾器)，除去游離的乙醇。乙醇含量約為7.5%。(產(chǎn)率為67.95克；85%)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>權(quán)利要求1.晶體伊馬替尼堿，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD圖具有選自以下峰的任意5個(gè)峰，在約6.4，8.1，10.2，12.8，16.1，19.4，20.4，21.7，22.1，25.8和26.7±0.2°2θ處的峰；固態(tài)13CNMR光譜在約159.6，146.7，136.8和132.4±0.2ppm處具有信號(hào)；在固態(tài)13CNMR光譜中，化學(xué)位移100至180ppm范圍內(nèi)表示最低化學(xué)位移的信號(hào)與另一信號(hào)的化學(xué)位移差為約51.2，38.3，28.4和24.0±0.1ppm。2.權(quán)利要求1的晶體伊馬替尼堿，其中晶體伊馬替尼堿的特征在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD如圖3所示，固態(tài)"CNMR光譜如圖1所示，且固態(tài)"CNMR光譜如圖2所示。3.權(quán)利要求1或2的晶體伊馬替尼堿，其特征還在于選自以下的數(shù)據(jù)粉末XRD圖在約8.1,10.2,12.8,16.1和19.4土0.2。20處具有峰；粉末XRD圖在約6.4,8.1,10.2,19.4,20.4和25.8±0.2。20處具有峰；粉末XRD圖在約17.3,20.4,21.1和25.8±0.2。20處具有峰；粉末XRD圖在約6.4,21.7,22.1和26.7±0.2。20處具有峰；固態(tài)13CNMR光謹(jǐn)在約125.8和108.4±0.2ppm處具有信號(hào)；DSC曲線具有2個(gè)峰，第一個(gè)峰是97.6。C處的吸熱峰，第二個(gè)峰是210.5。C處的吸熱峰；且DSC曲線如圖4所示。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿，其中晶體伊馬替尼堿是伊馬替尼堿的吡啶溶劑化物。5.權(quán)利要求4的晶體伊馬替尼堿，其中吡啶溶劑化物為半吡啶溶劑化物。6.權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿，其中GC測(cè)得的吡啶含量為約7%(w/w)。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿，其中伊馬替尼堿含有小于約20%的晶型I伊馬替尼堿，用PXRD或固態(tài)C13NMR測(cè)得。8.—種制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿的方法,其包括使式m的胺與式V的4-[(4-甲基-l-哌嗪基)曱基]苯甲?；苌锖瓦拎し磻?yīng),每克式III化合物的吡啶用量為約2至約10體積，并回收伊馬替尼堿；其中X是選自C1、Br的離去基；R是H或Cw烷基，HB是酸，且n-O,1或2。9.權(quán)利要求8的方法，其中X是C1，且R是H。10.—種制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿的方法，其包括將伊馬替尼堿或其鹽與吡啶組合以得到混合物，并使伊馬替尼堿從混合物中結(jié)晶。11.權(quán)利要求10的方法，其中結(jié)晶包括制備包含伊馬替尼堿、吡啶和溶劑的溶液，并加入抗-溶劑，以得到所述晶體伊馬替尼堿的沉淀。12.權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)的方法，其中溶劑是水、水互溶性有機(jī)溶劑或其混合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中水互溶性有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、醇、丙酮、乙腈、二氧雜環(huán)己烷、二甲基亞石風(fēng)，及其混合物。14.權(quán)利要求12的方法，其中溶劑是二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、四氫。夫喃，或水。15.權(quán)利要求10至14中任一項(xiàng)的方法，其中通過將伊馬替尼鹽與其它堿組合制得溶液，以獲得伊馬替尼堿。16.權(quán)利要求15的方法，其中其它堿是選自叔胺的有機(jī)堿，和無機(jī)堿，所述無機(jī)堿為選自氬氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的堿金屬鹽或氨。17.權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)的方法，其中通過將伊馬替尼堿或鹽、溶劑、吡啶和任選其它堿的組合物，加熱至約5。C至約7(TC的溫度以得到溶液。18.權(quán)利要求17的方法，其中加熱至約40。C至約50。C的溫度。19.權(quán)利要求10至18中任一項(xiàng)的方法，其中溶液中吡啶的存在量為每克伊馬替尼堿或鹽約2至約10體積。20.權(quán)利要求10至19中任一項(xiàng)的方法，其還包括使?jié){體冷卻至約3CTC至約0。C的溫度約1小時(shí)至約24小時(shí)。21.—種制備伊馬替尼鹽的方法，其包括將權(quán)利要求8至21中任一項(xiàng)的晶體伊馬替尼堿轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽。22.無定型伊馬替尼堿。23.權(quán)利要求22的無定型伊馬替尼堿，其中無定型伊馬替尼堿的特征在于X射線粉末衍射圖如圖5所示。24.權(quán)利要求22或23的無定型伊馬替尼堿的制備方法，其包括使伊馬替尼堿的1,4-二氧雜環(huán)己烷溶液凍干。25.權(quán)利要求24的方法，其中通過將伊馬替尼堿與1,4-二氧雜環(huán)己烷組合，再將組合物加熱至約50。C至約110。C的溫度以得到溶液。26.權(quán)利要求24至25中任一項(xiàng)的方法，其中凍干過程在約12°C至約ot:的溫度下進(jìn)行。27.權(quán)利要求26的方法，其中凍干在約0.01至約100mBar下進(jìn)行。28.伊馬替尼鹽的制備方法，其包括將無定型伊馬替尼堿轉(zhuǎn)化為伊馬替尼鹽。29.下式的曱磺酸伊馬替尼其含有小于約0.09%HPLC面積百分比單位的下式的甲磺酸去甲基-伊馬替尼30.權(quán)利要求29的甲磺酸伊馬替尼，其含有小于0.07%面積百分比單位的甲磺酸去曱基-伊馬替尼。31.下式的伊馬替尼磁<其含有小于約0.09%面積HPLC百分比單位的下式的去甲基-伊馬替尼32.權(quán)利要求31的伊馬替尼堿，含有小于0.07%面積HPLC百分比單位的去甲基-伊馬替尼堿。33.—種制備含有小于約0.09%面積HPLC百分比單位的去曱基-伊馬替尼的伊馬替尼的方法，其包括a)測(cè)定式II的去甲基雜質(zhì)II在至少一批式I化合物中的量；b)選擇式I化合物批次，其含有小于約0.15%的式11的去甲基雜質(zhì)；和c)用所選批次的式I化合物制備伊馬替尼，其中n為0、1或2。34.權(quán)利要求33的方法，其中以面積HPLC百分比單位計(jì)的式II去甲基雜質(zhì)含量的測(cè)定包括a)將包含式I化合物和式II去曱基雜質(zhì)的樣品與水組合，以得到溶液；b)將溶液注入基于C18反相二氧化硅的HPLC柱；C)使用1-丁烷磺酸鈉鹽、KH2P04和H3P04的混合物(稱作流動(dòng)相A)，和乙腈混合物(稱作流動(dòng)相B)進(jìn)行梯度洗脫，將樣品從柱上洗脫下來；和d)使用UV檢測(cè)器測(cè)定式II去曱基雜質(zhì)的含量。35.權(quán)利要求33或34的方法，其中含有小于約0.15%面積HPLC百分比單位的式II去甲基雜質(zhì)的式I化合物的制備方法，包括使式I化合物從水和C"3醇的混合物中結(jié)晶。36.權(quán)利要求35的方法，其中結(jié)晶包括制得式I化合物在水和Cw醇的混合物中的溶液，并使式I化合物析出。NH.nHCIn=0,237.權(quán)利要求35或36的方法，其中通過將式I化合物與水和Cw醇的混合物組合，并將組合物加熱至約55t:至約8(TC的溫度以制得溶液。38.權(quán)利要求37的方法，其中溫度為約65。C至約75°C。39.權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)的方法，其中Cw醇是異丙醇("IPA")。40.權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)的方法，其中混合物中Cw醇與水的比例為約80:20。41.權(quán)利要求36至40中任一項(xiàng)的方法，其中溶液^皮冷卻至約5(TC至約-5。C的溫度。42.權(quán)利要求41的方法，其中冷卻逐步進(jìn)行，包括首先將溶液冷卻至約35。C至約15。C的溫度，第二步冷卻至約5。C至約-5。C的溫度。43.權(quán)利要求42的方法，其中第一冷卻階段用時(shí)約0.5小時(shí)至約3小時(shí)，第二冷卻階段用時(shí)約0.5小時(shí)至約5小時(shí)。44.權(quán)利要求41至43中任一項(xiàng)的方法，其中冷卻的溶液在此溫度下保持約1小時(shí)至約5小時(shí)。45.權(quán)利要求33至44中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中伊馬替尼的制備包括，使含小于約0.15%面積HPLC百分比單位的式II去甲基雜質(zhì)的式I化合物與式III的胺反應(yīng)，以得到含小于約0.09%面積HPLC百分比單位的去甲基伊馬替尼的伊馬替尼。46.權(quán)利要求45的方法，其還包括使所得伊馬替尼結(jié)晶。47.權(quán)利要求45的方法，其還包括制備含小于約0.09%面積HPLC百分比單位的去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼，其方法包括測(cè)定至少一批伊馬替尼中去曱基伊馬替尼的量，選擇具有小于約0.09%面積HPLC百分比單位的伊馬替尼批次，并用具有小于約0.09%面積HPLC百分比單位的伊馬替尼來制備甲磺酸伊馬替尼。48.式IV的去甲基化合物49.式IV的去甲基化合物，其含有小于約0.15%面積HPLC百分比單位的去甲基伊馬替尼。50.式IV的去曱基化合物，其特征在于選自以下的至少一組數(shù)據(jù)HNMR(DMSO-d6)光譜在約2.141,2.329,2.305,2.399，3.463,3.583,7.322,7.325,7.923，和10.159ppm處具有峰，HNMR光譜如圖6所示，13CNMR(DMSO-d6)光譜在約45.71,52.54,54.73,61.63,61.42,126.67,126.69,126.93,128.76,133.95,134.48,137.85,139.94，141.59,165.24和168.97處具有峰，13CNMR光譜如圖7所示，IR光譜在約1452，1528,1680和2937cm"處具有主峰，IR光譜如圖8所示，MS光譜在約696克/摩爾處具有[MH]+峰，且MS光譜如圖9所示。51.—種制備權(quán)利要求48至50的式IV去甲基化合物的方法，其包括使下式的去甲基伊馬替尼與式v化合物反應(yīng)，其中X是離去基，HA是酸，且n是0、l或2。52.權(quán)利要求51的方法，其中X是Cl，HB是HC1,且n是0或2。53.權(quán)利要求51至52中任一項(xiàng)的方法，其中將堿加入到反應(yīng)中。54.權(quán)利要求53的方法，其中堿選自胺和堿金屬堿。55.權(quán)利要求53至54中任一項(xiàng)的方法，其中石威選自三乙胺("TEA")、二異丙基胺("DIPEA")、N-甲基嗎啉、其混合物，K2C03、Na2C03、NaHC03、KHC03及其混合物。56.權(quán)利要求53至55中任一項(xiàng)的方法，其中每摩爾化合物V的堿量為至少l摩爾當(dāng)量。57.權(quán)利要求51至56中的方法，其中反應(yīng)在選自以下的溶劑中進(jìn)行四氫呋喃("THF，)、甲基四氫呋喃("MeTHF，)、二氧戊環(huán)、二氯甲烷("DCM")、二甲基甲酰胺("DMF")、二甲基乙酰胺("DMA")、二甲基亞砜("DMSO，，)、曱苯，及其混合物。58.權(quán)利要求51至57中任一項(xiàng)的方法，其中將反應(yīng)混合物加熱至約15。C至約25。C的溫度，然后再加入一定量的溶劑。59.權(quán)利要求48至50的式IV伊馬替尼化合物，其中式IV的去甲基化合物是基準(zhǔn)標(biāo)記。60.—種測(cè)定樣品中式IV去甲基化合物存在量的方法，其包括(a)用HPLC測(cè)定含已知量式IV去甲基化合物的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品中式IV去曱基化合物對(duì)應(yīng)的峰面積；(b)用HPLC測(cè)定含式IV去曱基化合物和伊馬替尼的樣品中式IV去曱基化合物對(duì)應(yīng)的峰面積；(c)通過比較步驟(a)的面積與步驟(b)的面積，確定樣品中式IV去甲基化合物的量。61.—種藥用組合物，其包含具有小于約0.09%面積HPLC百分比單位的曱磺酸去曱基伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑。62.—種制備藥用組合物的方法，其包括將含小于約0.09%面積HPLC百分比單位的曱磺酸去甲基伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼與藥學(xué)上可接受賦形劑組合。全文摘要本發(fā)明提供了晶型伊馬替尼堿，不含去甲基伊馬替尼的伊馬替尼堿，和不含甲磺酸去甲基伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼，及其制備方法和甲磺酸伊馬替尼的藥用組合物。文檔編號(hào)C07D401/00GK101641345SQ200780039310公開日2010年2月3日申請(qǐng)日期2007年10月26日優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日發(fā)明者A·加文達(dá),A·卡納維西,A·焦利托,A·耶戈羅夫,D·滕托里奧,P·L·麥唐納,P·羅塞托申請(qǐng)人:西科爾公司