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4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法

文檔序號(hào):3561592閱讀:337來(lái)源:國(guó)知局

專(zhuān)利名稱(chēng)::4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本申請(qǐng)涉及新型的4-氨基喹唑啉及其衍生物、藥物學(xué)上可接受鹽、其溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物的組合物,以及該組合物在通過(guò)進(jìn)4于抑制劑EGFR和HER2的給藥有益治療疾病與癥狀方面的治療方法的應(yīng)用。
背景技術(shù)
:拉帕替尼,也稱(chēng)作N-[3-氯-4-(3-氟千氧基)苯基]-6-[5-[2-(甲磺酰基)乙基胺甲基]呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺雙(4-曱基苯磺酸鹽)水合物,可抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR;ErbBl)和人類(lèi)表皮受體2(HER2;ErbB2)的酪氨酸〖敫酶的活性。美國(guó)已核準(zhǔn)將拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)用,以治療其肺瘤過(guò)表達(dá)為HER2和在先治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者。拉帕替尼可經(jīng)臨床相關(guān)濃度的細(xì)胞色素P450亞型3A4(CYP3A4)而代謝,拉帕替尼也可抑制細(xì)胞色素P450亞型3A4。FDA的注冊(cè)商標(biāo)推薦,避免在需要服用CYP3A4抑制劑化合物的患者體內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)CYP3A4抑制劑的共同給藥,或者降低拉帕替尼的劑量(http:〃www.fda.gov/cder/foi/label/2007/0220591bl.pdf)。值得注意得是,藥物的胃腸道毒性、臨床限制方面呈現(xiàn)出與給藥劑量有關(guān),而不是與血漿濃度有關(guān)(BurrisHAetal.,JClinOncol2005;23:5305)。這表明腸道內(nèi)的局部藥物濃度關(guān)系到拉帕替尼的毒性,以及增大給定口服劑量的血漿濃度有可能增大其治療窗,因而增強(qiáng)其實(shí)用性而并不引起不良副作用的相關(guān)增加。也述及與拉帕替尼化學(xué)相關(guān)的化合物,并且其顯示具有抵抗ErbBl、ErbB2和/或ErbB4(HER4)的潛在的酪氨酸激酶的抑制活性。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,727,256。盡管拉帕替尼具有良好活性,但仍需要一種治療上述疾病與癥狀的新的化合物
發(fā)明內(nèi)容定義術(shù)語(yǔ)"改善"和"治療"可交替使用,既包括治療處理又包括預(yù)防性治療。該兩個(gè)術(shù)語(yǔ)均指減退、抑制、削弱、縮小、阻斷或穩(wěn)定疾病的發(fā)病或演變(如本文所述的疾病或異常,例如瘤形成)。"疾病"是指損害或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常功能的任何癥狀或異常???、'曰,人5、、、、,i、&、一同位素的天然豐度出現(xiàn)一些變化。因此,拉帕替尼制劑可固有地含有少量的含重氫和/或13C的同位素化合物(isotopologue)。相比于本發(fā)明中化合物的穩(wěn)定同位素置換的程度,天然豐富的穩(wěn)定的氫和碳同位素的濃度,盡管存在有變化,但其濃度很小并且是無(wú)關(guān)緊要的。參見(jiàn)例如WadaEetal.,Seikagaku1994,66:15;GanesLZetal.,CompBiochemPhysiolMolIntegrPhysiol1998,119:725。在本發(fā)明的化合物中,當(dāng)一特定位置,皮指定含有重氫,就可以理解為,該位置重氬的豐度基本上大于重氬的天然豐度,即0.015%。指定含有重氫的位置在所述化合物中被指定為重氫的各原子之處代表性地具有至少3000的最低同位素富集系數(shù)(含有45%的重氫)。術(shù)語(yǔ)"同位素富集系數(shù)"在本文是指具體同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比。在其他實(shí)施方式中,本發(fā)明中的化合物的各指定重氫原子具有如下的同位素富集系數(shù)至少3500(在各指定重氫原子中含52.5%重氫)、至少4000(含60%重氫)、至少4500(含67.5%重氫)、至少5000(含75%重氫)、至少5500(含82.5%重氫)、至少6000(含90%重氫)、至少6333.3(含95%重氫)、至少6466.7(含97%重氫)、至少6600(含99%重氫)或至少6633.3(含99.5%重氬)。在本發(fā)明的化合物中未特別指定為特定同位素的任何原子均代表該原子的任何穩(wěn)定的同位素。除非有其他聲明,當(dāng)一位置^皮特別指定為"H"或"氫"時(shí),該位置可理解為含有天然豐度同位素成分的氫。術(shù)語(yǔ)"同位素化合物"是指僅在其同位素成分方面不同于本發(fā)明中特定化合物的物質(zhì)。正如本文所用的,術(shù)語(yǔ)"化合物"也意指包括其任何鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明化合物的鹽是在一種酸與化合物的諸如氨基官能團(tuán)的堿基之間形成的,或者在一種堿和化合物的諸如羧基官能團(tuán)的酸基之間形成。另一個(gè)實(shí)施方式中的該化合物是藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。正如本文所用的,術(shù)語(yǔ)"藥物學(xué)上可接受的,,是指一種成分,即在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物的組織接觸使用而沒(méi)有不當(dāng)毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等并且相當(dāng)于合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的成分。"藥物學(xué)上可接受的鹽"是指任何無(wú)毒性鹽,其每當(dāng)給藥于接受者時(shí),就能夠直接或者間接地提供本發(fā)明的化合物。"藥物學(xué)上可接受的反離子"是當(dāng)給藥于接受者時(shí)從其鹽中孝奪》文出的無(wú)毒性的鹽的離子部分。通常用以形成藥物學(xué)上可接受的鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸,諸如氪的二硫化物、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸;和有機(jī)酸,諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯磺g臾(besylicacid)、反丁烯二酸、葡(萄)糖酸、葡(萄)糖醛酸、甲酸、谷氨酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonicacid)、乳酸、草酸、對(duì)-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、醋酸;以及有關(guān)無(wú)機(jī)酸和有才幾酸。因此,該藥物學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氬鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、P-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽及其他鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中,藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽包括與諸如氫氯酸和氫溴酸的無(wú)機(jī)酸形成的那些鹽,特別是與諸如馬來(lái)酸的有機(jī)酸形成的那些鹽。正如本文所用的,術(shù)語(yǔ)"水合物"是指進(jìn)一步包括由非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水的化合物。正如本文所用的,術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指進(jìn)一步包括由非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑諸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯曱烷、2-丙醇或其類(lèi)似物的化合物。本發(fā)明的化合物(例如式I或Ia的化合物)可含有例如由于重氫置換或其他情況所形成的不對(duì)稱(chēng)碳原子。此時(shí),本發(fā)明的化合物可以單一的對(duì)映異構(gòu)體或者兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式存在。因而,本發(fā)明的化合物可包括兩種外消旋混合物以及基本上不含另一可能的立體異構(gòu)體的各單一立體異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含其他立體異構(gòu)體"是指存在小于25%的其他立體異構(gòu)體,優(yōu)選小于10%的其他立體異構(gòu)體,更優(yōu)選小于5%的其他立體異構(gòu)體以及最優(yōu)選小于2%的其他立體異構(gòu)體,或者小于X。/。的其他立體異構(gòu)體(其中X為介于0至100之間、包括100在內(nèi)的數(shù))。獲得或合成給定化合物的單一對(duì)映異構(gòu)體的方法為本領(lǐng)域所熟知,可實(shí)際用于最終化合物或起始原料或中間體。正如本文所用的,術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定化合物,,是指具有足夠的穩(wěn)定性從而可以制備和在用以本文所述目的的足夠時(shí)段內(nèi)保持化合物的完整性的化合物(例如,治療產(chǎn)品的配方、用以制造治療化合物的中間體、可分離或可儲(chǔ)存中間化合物、治療相應(yīng)于治療劑的疾病或癥狀)。"2H"和"D"均指重氫。"立體異構(gòu)體"指對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。"Tert"、"t"和"t-"各指叔的。"US"指美國(guó)。"FDA"指食品藥品管理局。"NDA"指新藥申請(qǐng)。"腫瘤病"意指由以下情況導(dǎo)致的或?qū)е乱韵虑闆r的疾病不適當(dāng)?shù)母咚郊?xì)胞分裂、不適當(dāng)?shù)牡退郊?xì)胞凋亡或者上述兩種情況。例如,癌癥是增生疾病的一個(gè)實(shí)例。癌癥的實(shí)例包括但不限于白血病(例如急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性成髓細(xì)胞白血病、急性前髓細(xì)胞白血病、急性髓單核細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病),真性紅細(xì)胞增多癥,淋巴瘤(霍奇金氏病、非霍奇金氏病),瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥,重鏈病,以及實(shí)體瘤諸如肉瘤和癌科(例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。淋巴增殖異常也一皮視為增生疾病。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中,"各Y"的參考標(biāo)記獨(dú)立地包括所用的所有"Y,,基團(tuán)(Yla、Ylb、Ylc、Y2a、Y2b、Y3aY3bY4aY4bY5aY5b)術(shù)語(yǔ)"重原子"指原子量比自然界存在的主要同位素要高的同位素。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定重原子"指非放射性重原子。治療性化合物本發(fā)明提供了用以治療瘤形成的具有優(yōu)良生物制藥學(xué)性能的新型的4-氨基喹唑啉。一方面,本發(fā)明提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)或者其鹽;或者其水合物或其溶劑化物;其中R為氧,Q為碳以及含有R和Q的環(huán)為噁唑;或者R為氮,Q為辟^以及含有R和Q的環(huán)為瘞唑;Z為氫或氟;X為氯或溴;各Y獨(dú)立地選自氫和重氳;以及至少一個(gè)Y為重氫。在一個(gè)所選實(shí)施方式中,Z為氟。在另一個(gè)實(shí)施方式中,R為氧。還在另一個(gè)實(shí)施方式中,X為氯。仍在另一個(gè)實(shí)施方式中,Z為氬。在一個(gè)所選的實(shí)施方式中,本發(fā)明提供了式Ia化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Ia)或者其鹽;或者其水合物或其溶劑化物;其中各Y被定義為上述式I中的Y。在式I或者Ia的一個(gè)實(shí)施方式中,與同一個(gè)碳原子結(jié)合的各Y是相同的。在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,Yla、Y"和Y"同為重氫。還在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,Y2a、Y^同為重氫。在一個(gè)更具體的實(shí)施方式中,與同一個(gè)碳原子結(jié)合的各Y是相同的;Y2a、Y"同為重氫;以及各Y1、各Y3、各YA和各yS中的一個(gè)或多個(gè)為重氫。在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,Y3a、Y^同為重氫。仍在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,Y4a、Y"同為重氫。在一個(gè)更具體的實(shí)施方式中,與同一個(gè)碳原子結(jié)合的各Y是相同的;Y4a、Y"同為重氫;以及各Y1、各Y2、各YS和各yS中的一個(gè)或多個(gè)為重氫。在另一具體實(shí)施方式中,與同一個(gè)碳原子結(jié)合的各Y是相同的;以及Y2a、Y2b、Y"和Y"同為重氫。還在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,Y5a、Y化同為重氫。仍在式I或者Ia的另一個(gè)實(shí)施方式中,該化合物含有至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、/\個(gè)或九個(gè)重氫。在一個(gè)實(shí)施方式中,式I或者Ia的化合物是孤立的。在另一個(gè)實(shí)施方式中,式I或者Ia的化合物的鹽為藥物學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)更具體的實(shí)施方式中,式I或者Ia的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽為曱苯磺酸鹽。還在另一個(gè)實(shí)施方式中,該化合物為選自表l(見(jiàn)下)所述的任一化合物的式Ia化合物表l:式Ia的代表性實(shí)施方式<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在其他組實(shí)施方式中,上述任何實(shí)施方式中未指定為重氫的任何原子都以其天然同位素豐度存在。本發(fā)明可預(yù)見(jiàn)的取代物和可變物的組合僅是最終能形成穩(wěn)定化合物的那些。另一方面,本發(fā)明提供了含有或基本上由式I化合物組成的混合物;以及式I化合物的更輕的同位素化合物,其中至少50%、60%、75%、80%、85%、90%或95%的該混合物為式1化合物?;衔锏暮铣墒絀化合物可由有機(jī)合成領(lǐng)域中所熟知的方法制得。例如,美國(guó)專(zhuān)利6,727,256中述及本發(fā)明的全氫同位素化合物及其中間體的合成路線。廣泛紀(jì)錄了將重氫合并入目標(biāo)化合物中的方法。參見(jiàn)例如《標(biāo)記化合物與放射藥物雜志》(由JohnWileyandSons出版),絕大多數(shù)出版物都包含將重氬合并入生物活性的有機(jī)小分子方面的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明。同樣參見(jiàn)例如LeisHJ,CurrOrgChem,1998,2:131及其參考內(nèi)容以及MoebiusG,Zfi-Mitteilungen1989,150:297。重氫標(biāo)記試劑的合適商業(yè)供貨商包括Isotec公司(Miamisburg,OH);劍橋同位素實(shí)驗(yàn)室(Andover,MA);ICON服務(wù)^^司(位于新澤西州的薩米特);以及C/D/N同位素公司(位于加拿大魁北克的潘特克萊爾)。一些中間體需或無(wú)需純化(例如過(guò)濾、蒸餾、升華、結(jié)晶、研制、固相萃取以及色譜法)即可使用。在下文及其實(shí)施例中將說(shuō)明描述其合成的代表性方法。在方案A中描述了合成式I化合物的簡(jiǎn)便方法,其中Q、R、X、Z和各Y如上述所定義I或Ia(Q為碳,R為氧)如方案A所示,喹唑啉V與取代的4-(苯氧基)-苯胺VI反應(yīng)生成化合物VL該生成物然后與硼酸(VDI)進(jìn)行偶聯(lián)(在鈀催化劑的存在下)得到中間體IX。IX與胺X進(jìn)行還原胺化得到式I或Ia的化合物。并不意味著上述所示的具體方法和化合物具有限制性。此方案的化學(xué)結(jié)構(gòu)描述了與本文化合物結(jié)構(gòu)式中相應(yīng)位置的化學(xué)基團(tuán)定義(官能基、原子等)相適配的本文所定義的可變物,無(wú)論是否由相同的可變物名稱(chēng)(即R1、R2、W等)來(lái)確定。用以合成另一化合物的化合物結(jié)構(gòu)中化學(xué)基團(tuán)的適宜性在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的認(rèn)知范圍之內(nèi)。合成式I化合物及其合成前體(包括在本方案中未明確表示的合成路線中的那些)的其他方法均在本領(lǐng)域具備普通技術(shù)的化學(xué)家所能想到的方法的范圍之內(nèi)。優(yōu)化反應(yīng)條件以及必要時(shí)最少化竟?fàn)幐碑a(chǎn)物的方法均為本領(lǐng)域所熟知。除了本文所引用的參考文獻(xiàn)之外,反應(yīng)方案和協(xié)議可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用從商業(yè)渠道得到的結(jié)構(gòu)搜尋數(shù)據(jù)庫(kù)軟件而確定,例如SciFinder(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)的化學(xué)文摘社)、STN(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)的化學(xué)文摘社),CrossFireBeilstein(ElsevierMDL公司開(kāi)發(fā))或者諸如Google②的互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎或者諸如美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局的文本數(shù)據(jù)庫(kù)的關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)庫(kù)。本文所述方法還可包括在本文具體闡述的步驟之前或之后的增加或除去適當(dāng)保護(hù)基以最終能合成本文化合物的步驟。另外,可以替代順序或次序進(jìn)行各合成步驟以得到所需化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知用以合成所用到的化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)變以及保護(hù)基方法學(xué)(保護(hù)和脫保護(hù)),包4舌例"ji口下面戶(hù)斤述及到的LarockR,Compre/^似/veOgam'crraw^,a"o似,VCHPublishers(1989》GreeneTWetal"/Votec"w(raw,CVg朋/cS,/7ze^,3rdEd.,JohnWileyandSons(1999》FieserLetal.,We化rF/e化r'si^age她ybr6Vgam'cS>7^&S7、JohnWileyandSons(1994);以及Paquetteed.,£>2qyc/o/7e<i/ao//orCVgam'c5y"^M&,JohnWileyandSons(1995)及其后來(lái)的出版物。藥物組合物本發(fā)明還提供了無(wú)熱原組合物,所述組合物包含有效量的式I或Ia化合物或者所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物;以及可接受的載體。優(yōu)選地,配制本發(fā)明的組合物以用于藥學(xué)應(yīng)用(藥物組合物),其中載體為藥物學(xué)上可接受的載體。載體為"可接受的"的意思是與配方中的其他成分相兼容,以及其為藥物學(xué)上可接受載體時(shí)無(wú)害于藥物所用量中的受體??捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物的藥物學(xué)上可接受載體、佐劑和賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、諸如人血白蛋白的血清蛋白、緩沖物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)諸如魚(yú)精蛋白硫酸鹽、磷酸氬二鈉、磷酸氬鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、石蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的藥物組合物包括適于口腔(oral)、直腸、鼻腔、局部(包括口腔(buccal)和舌下)、陰道或非腸道(包括例如皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)或皮內(nèi))給藥的那些組合物。在一些實(shí)施方式中,該配方中的化合物為透皮給藥(例如使用透皮貼劑或離子電滲技術(shù))。其他配方可方便地以例如片劑、緩釋膠嚢的單元?jiǎng)┝康男问酱嬖?,和存在于脂質(zhì)體內(nèi),并且可由藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法制備。參見(jiàn)例如Remington書(shū)籍《藥學(xué)Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000;以及《制藥百科全書(shū)》,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork。為了治療應(yīng)用,使用本文所公開(kāi)的方法得到包含式I化合物的組合物。包含此化合物的藥物組合物可系統(tǒng)性給藥,例如,在諸如生理鹽水的藥物學(xué)上可接受的緩沖劑中配制。給藥的優(yōu)選途徑包括例如皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉或皮內(nèi)注射,以給患者體內(nèi)提供持續(xù)恒定水平的藥物??墒褂蒙韺W(xué)上可接受載體內(nèi)的治療有效量的式I化合物進(jìn)行人類(lèi)或其他動(dòng)物患者的治療。在例如由E.W.Martin編寫(xiě)的《Remington'sPharmaceuticalSciences》書(shū)籍里述及適當(dāng)載體及其配方。治療劑的給藥量根據(jù)給藥方式、患者年齡和體重的不同而變化,并隨肺瘤病的臨床癥狀而變化。通常,其量在用以治療諸如乳腺癌包括轉(zhuǎn)移癌在內(nèi)的其他肺瘤病的所用的其他藥劑的量的范圍之內(nèi),盡管在一定情況下由于氧化減少和化合物半衰期增加其需要較低的量。按正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的診斷方法所確定的肺瘤病的控制臨床或生理癥狀的劑量進(jìn)行化合物的給藥。藥物組合物配方通過(guò)導(dǎo)致與其他成分選擇性聯(lián)用的治療劑的濃縮的任何合適方式進(jìn)行治療腫瘤病的式I化合物的給藥,將有效改善、減輕或穩(wěn)定了諸如乳腺癌特別是轉(zhuǎn)移乳腺癌的腫瘤病。在任何合適載體物質(zhì)中均可以任何適當(dāng)量得到該化合物,通常以占有組合物總重量的1-95重量%的量存在。該化合物可提供適合于腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉或腹膜內(nèi))給藥途徑的劑型??砂凑粘R?guī)的藥學(xué)實(shí)踐配制該藥物組合物(參見(jiàn)例如Remington書(shū)籍《藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》(第20版),ed.A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000;以及《制藥百科全書(shū)》,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork)??膳渲票景l(fā)明中的藥物組合物,從而每當(dāng)給藥后基本上立即釋放該有效化合物,或者在給藥后的任何預(yù)定時(shí)間或時(shí)段內(nèi)釋放該有效化合物。組合物的后面的類(lèi)型通常作為控制釋放的配方而被熟知,其包括(i)在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)在體內(nèi)產(chǎn)生基本恒定濃度的藥物的配方;(ii)經(jīng)過(guò)預(yù)定滯后時(shí)間后在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)在體內(nèi)產(chǎn)生基本恒定濃度的藥物的配方;(iii)通過(guò)保持其在體內(nèi)的相對(duì)穩(wěn)定的有效量水平并伴有最低化有關(guān)活性物質(zhì)的血漿水平波動(dòng)(鋸齒狀動(dòng)態(tài)模式)的多余副作用,在預(yù)定時(shí)段內(nèi)維持其作用的配方;(iv)鄰近或在所處理的組織內(nèi)通過(guò)例如空間布置控制釋放的組合物使其作用局部化的配方;(v)可用方便劑量的配方,像例如每隔一天、每隔兩天或三天或者每一周或每?jī)芍芙o藥的劑量;以及(vi)通過(guò)使用載體或化學(xué)衍生物將治療劑傳遞至特定細(xì)胞類(lèi)型以耙向腫瘤癌的配方,諸如存在于乳腺組織的腫瘤細(xì)胞或者已由癌原發(fā)部位轉(zhuǎn)移的細(xì)胞。對(duì)于一些應(yīng)用來(lái)說(shuō),控制釋放的配方有助于治療化合物代謝速度的降低,并消除當(dāng)天的頻繁劑量需求,以將血漿水平維持在治療水平上。為獲得其釋放速度超過(guò)所討論化合物的代謝速度的控制釋放,可采用數(shù)個(gè)方案中的任何一種。在一個(gè)實(shí)施例中,通過(guò)適當(dāng)選擇包括例如各類(lèi)控制釋放組合物和涂層在內(nèi)的不同配方參數(shù)和成分獲得控制釋放。因此,將適當(dāng)賦形劑加入藥物組合物中以配制治療劑,從而每當(dāng)給藥后以控制方式釋放治療劑。其實(shí)例包括單個(gè)或多個(gè)單位片劑或膠嚢組合物、油劑、懸浮劑、乳劑、微膠嚢、微球、分子配合物、納米顆粒、藥膏和脂質(zhì)體。如果需要,可通過(guò)本領(lǐng)域熟知方法提高藥物組合物中本發(fā)明化合物的溶解性和生物藥效率。一種方法包括使用配方中的脂質(zhì)賦形劑。參見(jiàn)"口服脂質(zhì)基配方提高微溶于水藥物的生物藥效率(藥物與藥學(xué)),"DavidJ.Hauss,ed.InformaHealthcare,2007;以及"脂質(zhì)賦形劑在改善口服和胃腸外藥物輸送中的作用基本原理和生物學(xué)實(shí)施例,"KishorM.Wasan,ed.Wiley國(guó)Interscience,2006。提高生物藥效率的另一熟知方法是使用任選地與泊洛沙姆配制的本發(fā)明的無(wú)定形態(tài)的化合物,諸如LUTROLTM和PLURONIC(巴斯夫公司),或者乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利7,014,866;以及美國(guó)專(zhuān)利出片反物20060094744和20060079502。腸胃外組合物可以劑型、配方或經(jīng)含有常規(guī)性的非毒性的藥物學(xué)上可接受的載體和佐劑的適當(dāng)?shù)妮斔脱b置或植入劑通過(guò)注射、輸注或植入(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉或腹膜內(nèi)等)的方式進(jìn)行藥物組合物的腸胃外給藥。該組合物的配制和制備已為藥物配方領(lǐng)域的^支術(shù)人員所熟知。配方可/人上述Remington書(shū)籍中找到《藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》??梢詥挝粍┝康男问?例如單劑量的一次用量的針劑)提供腸道外使用的組合物,或者以含有幾個(gè)劑量的小瓶、其中加入適當(dāng)防腐劑的形式提供該化合物(參見(jiàn)下文)。組合物可以是溶液、懸浮劑、乳劑、輸液裝置、植入型輸送裝置的形式,或者作為使用前與水或另一適當(dāng)賦形劑再生為干粉料的形式存在。除了式I的活性化合物、治療劑之外,該組合物可包括適當(dāng)?shù)哪c道外可接受載體和/或賦形劑。可將活性化學(xué)療法劑合并入微球、微膠嚢、納米顆粒、脂質(zhì)體等中以控制釋放。而且,該組合物可包括懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲漲度調(diào)節(jié)劑和/或分散劑。如上所示,本發(fā)明中的藥物組合物可以是適于滅菌注射的形式。為了制備該組合物,將適當(dāng)?shù)幕钚灾委焺┤芙饣驊腋∮谀c胃外可接受的液體賦形劑里。在可接受的賦形劑和溶劑中可使用的是水,通過(guò)加入適當(dāng)量的鹽酸、氫氧化鈉或適當(dāng)緩沖劑、1,3-丁二醇、林格氏液和等滲壓氯化鈉溶液、葡萄糖溶液,將水調(diào)制適當(dāng)?shù)膒H值。該水溶性配方也可包含一種或多種防腐劑(例如,對(duì)羥基苯曱酸曱酯、乙酯或正丙酯)。當(dāng)其中一種化合物略溶或微溶于水時(shí),可加入增溶劑或加溶劑,或者該溶劑可包括10-60%w/w的丙二醇或其類(lèi)似物??刂漆尫诺哪c胃外組合物控制釋放的腸胃外組合物可以是水溶性懸浮劑、微球、微膠嚢、磁性微球、油劑、油懸浮體或乳劑??蛇x地,可將活性藥物合并入生物相容性載體、脂質(zhì)體、納米顆粒、植入劑或輸送裝置中。用以制備微球和/或微膠嚢的材料是例如可生物降解和/或生物腐蝕聚合物,諸如聚半乳凝素、聚(異丁基氰基丙烯酸酯)、聚(2-羥基乙基-L-谷氨酸(glutam-nine))以及聚(乳酸)。在配制控釋釋放腸胃外配方時(shí),可用的生物相容性載體為糖類(lèi)(例如右旋糖苷)、蛋白質(zhì)(例如白蛋白)、脂蛋白或者抗體。用于植入劑中的材料可以是非生物降解性的(例如聚二甲基硅氧烷)或者可生物降解性的(例如聚已酸內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸、或聚原酸酯或其組合物)。口服用固體劑型口服用配方包括含有活性成分的片劑,該片劑存于含有非毒性藥物學(xué)上可接受的賦形劑的混合物中。該配方一皮本領(lǐng)域:技術(shù)人員所熟知。賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填充劑(例如,蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯淀粉在內(nèi)的淀粉、碳酸釣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉);造粒和崩解劑(例如包括微晶纖維素在內(nèi)的纖維素衍生物、包括馬鈴薯淀粉在內(nèi)的淀粉、交聯(lián)羥曱纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸);粘合劑(例如,蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯樹(shù)膠、褐藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、鋁鎂硅酸鹽、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇);以及潤(rùn)滑劑、助流劑和防粘劑(例如,硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅石、氬化植物油或滑石)。其他藥物學(xué)上可接受的賦形劑可以是著色劑、調(diào)味劑、增塑劑,濕潤(rùn)劑、緩沖劑等。片劑可以是非涂布的,或通過(guò)熟知技術(shù)涂布片劑,在胃腸道內(nèi)任選地延遲分解和吸收,從而提供更長(zhǎng)期的持續(xù)作用??刹捎猛繉右灶A(yù)定模式釋;^文活性藥物(例如為獲得控制釋放的配方),或者采用它直至經(jīng)過(guò)胃之后再釋放活性藥物(腸溶衣)。該涂層可以是糖衣、涂膜(例如,基于羥基丙基曱基纖維素、甲基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧曱基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮),或者腸溶衣(例如,基于甲基丙烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、蟲(chóng)漆和/或乙基纖維素)。而且,可使用時(shí)間延遲材料,諸如例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。層,(例如在釋放活性治療物質(zhì)之前的化學(xué)降解)。正如上述《制藥百科全書(shū)》所述,可以類(lèi)似方式將涂層用于固體劑型之上??蓪⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種活性治療劑一起混合于片劑中,以治療瘤形成,或者在片劑里面將兩種或多種治療劑分隔開(kāi)。在一個(gè)實(shí)施例中,第一活性化學(xué)療法劑含于片劑內(nèi)側(cè)之上,而第二活性化學(xué)療法劑在其外側(cè),以致第二活性治療劑的絕大部分先于第一治療劑而釋放。口服用配方也可作為咀嚼片而存在,或者作為其活性成分與惰性固體稀釋劑混合的硬膠嚢(例如,馬鈴薯淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸4丐、磷酸鉤或高嶺土),或者作為其活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油的油類(lèi)介質(zhì)混合的凝膠膠嚢。利用例如攪拌器、流化床設(shè)備或噴霧干燥設(shè)備,以常規(guī)方式使用上述片劑或膠嚢內(nèi)的成分制備粉末和顆粒??刂漆尫诺目诜┬屯ㄟ^(guò)控制活性物質(zhì)的分解和/或擴(kuò)散,可例如構(gòu)成用于口服用控制釋放的組合物,以釋放本文所述的活性治療劑。通過(guò)適當(dāng)涂布化合物的片劑、膠嚢、小丸劑、粒劑配方,或者通過(guò)將該化合物合并入適當(dāng)基質(zhì)中,可實(shí)現(xiàn)分解或擴(kuò)散的控制釋放??刂漆尫诺耐繉涌砂ㄒ环N或多種上述涂層物質(zhì),和/或蟲(chóng)漆、蜂蠟、甘油蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、DL-聚乳酸、醋酸纖維素丁酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸甲酯、2-羥基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制釋放的基質(zhì)配方中,基質(zhì)材料也可包括例如,水合曱基纖維素、巴西棕櫚蠟和硬脂醇、卡波姆934、硅樹(shù)脂、三硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸酯-曱基丙烯酸曱酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卣化碳氟化合物。含有一種或多種治療化合物的控制釋放組合物也可以是漂浮型片劑或膠嚢的形式(即口服后在一定時(shí)間內(nèi)漂浮于胃內(nèi)容物之上的片劑或膠嚢)。通過(guò)將含有該化合物與賦形劑和諸如羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素或羥基丙基曱基纖維素的20-75%w/w的親水膠體的混合物?;?,可制備該化合物的漂浮型片劑配方。然后可將所得顆粒壓制成片劑。當(dāng)接觸到胃液時(shí),片劑在其表面周?chē)纬苫旧喜煌杆哪z阻擋層。該膠阻擋層參與保持小于1的密度,從而使片劑在胃液中保持漂浮狀態(tài)。藥物配方可以單位劑量的形式存在,其每單元?jiǎng)┝恐杏蓄A(yù)定量的活性成分。該單位可含有例如0.5mg至1200mg、優(yōu)選lmg至1000mg、更優(yōu)選5mg至400mg的式I或Ia化合物,這要取決于治療條件、給藥途徑以及患者的年齡、體重和身體狀況,或者藥物配方可以單位劑量的形式存在,其每單元?jiǎng)┝恐杏蓄A(yù)定量的活性成分。在一替代實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物的單位劑量配方可含有介于約100mg至2,000mg之間的式I或Ia化合物;或者介于約250mg至1500mg之間的式I或Ia化合物。優(yōu)選的單位劑量配方是正如本文上面所述的含日劑量或亞劑量的那些配方,或者活性成分的其適當(dāng)小部分。而且,可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法制備該藥物配方。在任何上述配方中,式I或Ia化合物可以單個(gè)劑量的形式與一種或多種第二治療劑聯(lián)用。該第二治療劑包括但不限于其他抗腫瘤劑和免疫抑制劑。用于該組合劑型的第二治療劑的實(shí)例包括但不限于卡培他濱、帕唑帕尼、搓拉滋美、多西他賽、來(lái)曲唑、它莫西芬、氟維司群、紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗、多柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑、長(zhǎng)春瑞濱、依維莫司、丙戊酸、拓樸特肯、奧沙利鉑和吉西他濱。治療方法在一個(gè)實(shí)施方式中,本發(fā)明提供了包含細(xì)胞與式I或Ia化合物接觸步驟的抑制細(xì)胞內(nèi)ErbB-1、ErbB-2或ErbB-4有關(guān)的蛋白激酶活性的方法。在另一實(shí)施方式中,本發(fā)明提供了治療患有或易患腫瘤病的受試者的方法。式I或Ia化合物在特定用于治療乳腺癌、特別是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的同時(shí),本發(fā)明并不因此而受限。用于本發(fā)明的例證性(illustrative)瘤包括但不限于白血病(例如急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性成髓細(xì)胞白血病、急性前髓細(xì)胞白血病、急性髓單核細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病),真性紅細(xì)胞增多癥,淋巴瘤(霍奇金氏病、非霍奇金氏病),瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥,重鏈病,以及實(shí)體瘤諸如肉瘤和癌科(例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。在一個(gè)具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患乳腺癌,食管腺癌,食管鱗狀細(xì)胞癌,子宮頸癌,頭頸癌、實(shí)體瘤,非霍奇金淋巴瘤,胃癌,卵巢癌,腹膜癌,腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤),前列腺癌,子宮內(nèi)膜癌,直腸癌,非小細(xì)胞肺癌,肝癌,腎癌和胰腺癌。本發(fā)明的另一方面提供了治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)erB2、erB4或EGF(erBl)受體陽(yáng)性瘤形成的方法。在一具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患erB陽(yáng)性乳腺癌。在一更具體的實(shí)施方式中,乳腺癌為erB2、erB4或EGF受體陽(yáng)性或過(guò)表達(dá)。在進(jìn)一步更具體的實(shí)施方式中,乳腺癌為erB2或EGF受體陽(yáng)性。在另一更具體的實(shí)施方式中,乳腺癌未響應(yīng)于其常規(guī)化學(xué)療法和/或異?;虬Y狀。這些方法包括對(duì)有需要的受試者(例如哺乳動(dòng)物諸如人類(lèi))進(jìn)行包含式I或Ia化合物的治療有效量的藥物組合物的給藥。本文化合物的"治療有效量"是指足以治療其疾病或異常或癥狀的量。本文方法包括使受試者(包括確認(rèn)為需要該治療的受試者)服用本文所述的有效量化合物或本文所述組合物,以產(chǎn)生此效果。確認(rèn)受試者需要該治療可以是受試者或衛(wèi)生保健職業(yè)者的判斷,可以是主觀的(例如判斷)或客觀的(例如通過(guò)測(cè)試或診斷方法可測(cè)得的)。通過(guò)診斷測(cè)試或受試者或衛(wèi)生保健職業(yè)者的判斷(例如,基因檢測(cè)、酶或蛋白質(zhì)標(biāo)記(諸如磷酸化EGF受體、c-ErbB-2或c-erbB-4)、家族史等),通過(guò)任何主觀或客觀確定以獲得確認(rèn)其為"較易患"或者易患疾病、異?;虬Y狀的受試者。正如本文所用的,術(shù)i吾"治療"、"處理"、"處理或治療,,等是指減輕或改善與此相關(guān)的異常和/或癥狀??梢岳斫鉃椋M管不能排除,處理異?;虿顭o(wú)需完全排除與此相關(guān)的異常、病狀或癥狀。聯(lián)合治療可選地,將進(jìn)行本發(fā)明的化合物的給藥與任何其他標(biāo)準(zhǔn)的活性抗腫瘤治療聯(lián)合使用。該治療為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知,其包括抗肺瘤治療、與其他化學(xué)療法、激素、抗體或免疫抑制劑的聯(lián)合治療、以及與外科和/或放射治療的聯(lián)合治療。例如在2002年1月14日提交的國(guó)際申請(qǐng)PCTUS02/01130中述及抗腫瘤治療。其描述到抗肺瘤治療包括但不限于諸如二薛化合物和長(zhǎng)春新堿的微管抑制劑;鉑的配合物;諸如氮芥、氧氮磷環(huán)類(lèi)(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯的烷化劑;諸如蒽環(huán)類(lèi)藥、放射菌素和博萊霉素的抗生素;諸如鬼臼素的拓樸異構(gòu)酶II抑制劑;諸如。票呤、嘧啶類(lèi)似物和抗葉酸化合物的抗代謝物;諸如喜樹(shù)堿的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑;激素和激素類(lèi)似物;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑;非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑;免疫治療劑;促凋亡劑;細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑。微管抑制劑或有絲分裂抑制劑為積極抵抗M期或細(xì)胞周期的有絲分裂期的肺瘤細(xì)胞微管的時(shí)相特異性藥物。微管抑制劑的實(shí)例包括但不限于二辟化合物和長(zhǎng)春新堿。源自于自然資源的二薛化合物是在細(xì)胞周期G2/M期奏效的時(shí)相特異性抗癌劑。可以認(rèn)為,二碎化合物通過(guò)與該蛋白質(zhì)結(jié)合穩(wěn)定了微管的(3-微管蛋白亞基。隨著有絲分裂被阻止以及接下來(lái)的細(xì)胞死亡,出現(xiàn)的蛋白質(zhì)分解得到抑制。二辟化合物的實(shí)例包括但不限于紫杉醇及其類(lèi)似的多烯紫杉醇。紫杉醇,5[p],20-環(huán)氧-l,2[a],4,7[(3],10[(3],13[a]-六-羥基紫杉烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯曱酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨酸酯;是從太平洋紫杉分離出的一種二萜類(lèi)天然物,可作為注射溶液TAXO!^而從商業(yè)渠道獲得。多烯紫杉醇,(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲氨酸,N-叔丁基酯,13-酯和5[(3]-20-環(huán)氧-1,2[a],4,7[卩],10[(3],13[a]-六羥基紫杉烷-ll-烯-9-酮4國(guó)乙酸酉旨2-苯曱酸酯三水合物;可作為注射溶液TAXOTERE⑧而從商業(yè)渠道獲得。長(zhǎng)春新i成為源自長(zhǎng)春花的時(shí)相特異性抗腫瘤劑。長(zhǎng)春新堿的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)春石咸、長(zhǎng)春新;咸和長(zhǎng)春瑞濱。長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春堿,作為VELBAN⑧的一種注射溶液可從商業(yè)渠道獲得。長(zhǎng)春新堿、22-氧代硫酸長(zhǎng)春堿,作為ONCOVIN⑧的一種注射溶液可從商業(yè)渠道獲得。長(zhǎng)春瑞濱,3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲長(zhǎng)春花堿二酒石酸鹽,可作為酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(NAVELBINE)的一種注射溶液可從商業(yè)渠道獲得,是一種半合成的長(zhǎng)春花生物堿。鉑配合物為與DNA交序的非時(shí)相特異性抗癌劑。鉑配合物的實(shí)例包括但不限于順鉑、奧沙利鉑和卡鉑。順鉑,順式二氨二氯鉑,作為PLATINOI^的一種注射溶液可/人商業(yè)渠道獲得。卡鉑、二氨[l,l-環(huán)丁烷-二羧酸酯(2-)-0,0']-鉑(platinum,diammine[l,l國(guó)cyclobutane-dicarboxylate(2-)-0,0']),可作為PARAPLATIN的一種注射溶液可從商業(yè)渠道獲得。烷化劑為非時(shí)相抗癌特異性藥物和強(qiáng)親電試劑。烷化劑的實(shí)例包括但不限于諸如環(huán)磷酰胺的氮芥;美法侖和苯丁酸氮芥;諸如白消安的烷基磺酸酯;諸如卡氯芥的亞硝基脲;諸如達(dá)卡巴,的三氮烯。環(huán)磷酰胺,2-[雙(2-氯乙基)氨基]四羥基-2H-l,3,2-噁磷-2-氧化物一水合物,可作為CYTOXAN⑧的注射溶液或片劑而從商業(yè)渠道獲得。美法侖,4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸,可作為ALKERAN⑧的注射溶液或片劑而從商業(yè)渠道獲得。苯丁酸氮芥,4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸,作為L(zhǎng)EUKERAN⑧片劑可從商業(yè)渠道獲得。白消安,1,4-丁二醇二甲烷磺酸酉旨,作為MYLERAN㊣片劑可從商業(yè)渠道獲得??冉?,1,3-[雙(2-氯乙基)-l-亞硝基脲,可作為BiCNU⑧的單個(gè)小瓶的凍千材料而從商業(yè)渠道獲得。達(dá)卡巴。秦,5-(3,3-二甲基-l-三氮烯)咪唑-4-羧酰胺,可作為DTIC-Dome的單個(gè)小瓶的凍干材料而從商業(yè)渠道獲得。抗菌抗腫瘤藥為與DNA結(jié)合或插入DNA的非時(shí)相特異性劑??咕鼓[瘤藥的實(shí)例包括但不限于諸如更生霉素的放射菌素,諸如道諾霉素和阿霉素的蒽環(huán)類(lèi)藥;以及博來(lái)霉素。更生霉素,也稱(chēng)作放射菌素D,可作為COSMEGEN以注射形式從商業(yè)渠道獲得。道諾霉素,(8S-順式)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來(lái)蘇己吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氳-6,8,ll-三羥基-l-曱氧基-5,12-并四苯二酮鹽酸鹽,作為DAUNOXOME②的脂質(zhì)體注射形式或作為CERUBIDINE⑧的注射形式,可從商業(yè)渠道獲得。阿霉素,(88,108)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-3丄-來(lái)蘇己吡喃基)-氧]-8-乙醇酰,7,8,9,10-四氫-6,8,ll-三羥基-l-曱氧基-5,12-并四苯二酮鹽酸鹽,作為RUBEX⑧或ADRIAMYCINRDF②的注射形式可從商業(yè)渠道獲得。博來(lái)霉素,一種從輪枝鏈霉菌種類(lèi)分離出來(lái)的細(xì)胞毒性糖肽類(lèi)抗生素混合物,可作為BLENOXANE@從商業(yè)渠道獲3曰付。拓樸異構(gòu)酶II抑制劑包括但不限于鬼臼乙叉甙。鬼臼乙叉甙的實(shí)例包括但不限于依托泊甙和替尼泊戒。依托泊甙,4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-[(3]-D-葡萄糖苷],可作為VePESID⑧的注射溶液或膠嚢而從商業(yè)渠道獲得,其通稱(chēng)為VP-16。替尼泊戒,4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞曱基-[l3]-D-葡萄糖苷],可作為VUMON的注射溶液而從商業(yè)渠道獲得,其通稱(chēng)為VM-26。抗代謝肺瘤劑為時(shí)相特異性抗癌劑,其在細(xì)胞周期的S期(DNA合成)起作用,通過(guò)抑制DNA合成或者通過(guò)抑制噤呤或嘧咬堿基合成從而限制DNA合成??勾x抗腫瘤劑包括但不限于氟脲嘧啶、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、頸基。票呤、硫鳥(niǎo)噤呤和吉西他濱。5-氟脲嘧啶,5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮,可作為氟脲嘧啶而從商業(yè)渠道獲得。其他的氟嘧啶類(lèi)似物包括5-氟脫氧尿苷(氟尿苷)以及5-氟脫氧尿苷一磷酸。P阿糖胞苷,l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(lH)-嘧啶酮,可作為CYTOSAR-U②而從商業(yè)渠道獲得,其通稱(chēng)為Am-C。其他胞啶類(lèi)似物包括5-氮雜胞苷和2',2'-二氟脫氧胞嘧咬核苷(吉西他濱)。吉西他濱誘發(fā)白血球減少癥、血小板減少癥和黏膜炎。頸基噪呤,1,7-二氳-6H-噪呤-6-硫酮單水合物,可作為PURINETHOL而從商業(yè)渠道獲得。有用的頸基噤呤類(lèi)似物是咪唑硫噤呤。硫鳥(niǎo)嘌呤,2-氨基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮,可作為T(mén)ABLOH^而從商業(yè)渠道獲得。其他嘌呤類(lèi)似物包括噴司他丁、紅羥基壬基腺噤呤(erythrohydroxynonyladenine)、氟達(dá)拉濱磷酸鹽和克拉屈濱。吉西他濱,2'-脫氧-2,2'-二氟胞嘧啶的單鹽酸鹽([(3]—異構(gòu)體),可作為GEMZAI^而從商業(yè)渠道獲得。甲氨蝶呤,N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶)曱基]甲氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸,可作為曱氨蝶呤鈉而從商業(yè)渠道獲得。包括喜樹(shù)堿和喜樹(shù)堿衍生物在內(nèi)的喜樹(shù)堿,可作為拓樸異構(gòu)酶I抑制劑而獲得或者是在研藥物。喜樹(shù)堿的實(shí)例包括但不限于依立替康、拓樸替康以及下述7-(4-甲基哌嗪-亞曱基)-10,11-乙烯二氧-20-喜樹(shù)堿的不同光學(xué)形式。鹽酸依立替康,(4S)-4,ll-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌咬基哌啶)曱酰氧基-1H-吡喃并[3',4',6,7]氮茚并[l,2-b]喹啉3,14(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽,可作為CAMPTOSAI^的注射溶液而從商業(yè)渠道獲得。依立替康為喜樹(shù)堿的一種衍生物,與其活性代謝物SN-38—起與拓樸異構(gòu)酶I-DNA絡(luò)合物結(jié)合。鹽酸拓樸替康,(S)-10-[(二曱基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-lH-吡喃并[3',4',6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽,可作為HYCAMTIN⑧的注射溶液而從商業(yè)渠道獲得。同樣令人感興趣的是目前在研的喜樹(shù)堿衍生物,其包括(R,S)形式的外消旋混合物以及其R和S對(duì)映異構(gòu)體由化學(xué)名稱(chēng)"7-(4-甲基哌嗪基-亞甲基)-10,ll-乙烯二氧-20(R,S)-喜樹(shù)堿(外消旋混合物)"或"7-(4-甲基哌。秦基-亞曱基)-10,11-乙烯二氧-20(R)-喜樹(shù)堿(R對(duì)映異構(gòu)體),,或"7-(4-甲基哌。秦基-亞甲基)-10,ll-乙烯二氧-20(S)-喜樹(shù)堿(S對(duì)映異構(gòu)體)"所得知的EMI5.0。在美國(guó)專(zhuān)利6,063,923、5,342,947、5,559,235、5,491,237以及于1997年11月24曰提交的序列號(hào)為08/977,217的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中述及該化合物和相關(guān)化合物,包括其制造方法。激素和激素類(lèi)似物是治療癌癥的有用化合物,其中在激素和癌癥生長(zhǎng)與其生長(zhǎng)缺乏之間有關(guān)聯(lián)。用于癌癥治療的激素和激素類(lèi)似物的實(shí)例包括但不限于用于治療兒童體內(nèi)惡性淋巴瘤和急性白血病的諸如潑尼松和波尼松龍的腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇;用于治療腎上腺皮質(zhì)癌和含有雌激素受體的激素依賴(lài)性乳腺癌的諸如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦的氨魯米特和其他芳香酶抑制劑;用于治療激素依賴(lài)性乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的諸如醋酸曱地孕酮的孕酮;用于治療前列腺癌和良性前列腺增生的雌激素、雄性激素和諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙氯地孕酮的抗雄激素以及諸如普羅斯佳和度他雄胺的5[a]還原酶;用于治療激素依賴(lài)性乳腺癌和其他易患癌癥的諸如它莫西芬、托瑞米芬、雷諾芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、氟維斯群的抗雌激素,和在美國(guó)專(zhuān)利5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS);用于治療前列腺癌的其刺激釋放促黃體生成素(LH)和/或卵泡刺激素(FSH)的促性腺激素釋放激素(GnRH)及其類(lèi)似物,例如諸如醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林的LHRH促效劑與拮抗劑。用于治療瘤形成的單克隆抗體包括曲妥珠單抗(赫賽?、?、抗Her2抗體、貝伐單抗(阿瓦斯汀)和抗VEGF抗體。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其他抗肺瘤劑包括帕唑帕尼、VEGF抑制劑和被認(rèn)為具有抑制血管生成性能的丙戊酸。因而,本發(fā)明中的聯(lián)合治療包括進(jìn)行至少一種式I化合物的給藥,以及選擇性使用包括諸如免疫抑制劑依維莫司的其他抗肺瘤劑在內(nèi)的其他治療劑。這些劑的聯(lián)用可以是聯(lián)合或分別給藥,當(dāng)分別給藥時(shí),該聯(lián)現(xiàn)??蛇x擇式I化合物的量和其他藥用活性劑給藥的相對(duì)定時(shí),以實(shí)現(xiàn)想要的組合治療效果。在一個(gè)實(shí)施方式中,治療患有或易患癌癥的受試者的方法包含向需要的受試者進(jìn)行選自抗肺瘤治療劑而不是式I或Ia化合物的第二治療劑、免疫抑制劑的給藥的附加步驟。在一個(gè)具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患乳腺癌,該第二治療劑選自卡培他濱、帕唑帕尼、曲妥珠單抗、多西紫杉醇、來(lái)曲唑、它莫西芬、氟維斯群、紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗、阿霉素和環(huán)磷酰胺。在另一具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患子宮頸癌,該第二治療劑為帕口坐帕尼。仍在另一具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患頭頸癌,該第二治療劑選自放射治療和順鉑。在另一具體實(shí)施方式中,受試者患有或易患實(shí)體瘤,該第二治療劑選自去曱長(zhǎng)春花堿、依維莫司、紫杉醇、丙戊酸、多西紫杉醇和拓樸特肯。在另一具體實(shí)施方式中二治療劑為依維莫司。在另一具體實(shí)施方式中紫杉醇。在另一具體實(shí)施方式中選自卡鉑和拓樸特肯。在另一具體實(shí)施方式中療劑為帕唑帕尼。在另一具體實(shí)施方式中為拓樸特肯。在另一具體實(shí)施方式中選自?shī)W沙利鉑和吉西他濱。檢測(cè)具有抗腫瘤活性的化合物4壬選的,利用本領(lǐng)域4支術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn);險(xiǎn)測(cè)方法,;險(xiǎn)測(cè)本文所述化合物的減緩、穩(wěn)定或者降低肺瘤細(xì)胞的生存、繁殖或侵襲的能力。肺瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不受控制正常細(xì)胞生長(zhǎng)或繁殖的相同調(diào)節(jié)機(jī)制的支配。降低肺瘤生長(zhǎng)或繁殖的化合物對(duì)治療腫瘤有用。檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖的方法為本領(lǐng)域所熟知。參見(jiàn)例如Kittleretal.,Nature,2004,432(7020):1036-40以及Miyamotoetal.,Nature,2002,416(6883):865-9。細(xì)胞繁殖的檢測(cè)通常包括測(cè)定細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中DNA的合成。在一個(gè)實(shí)施方式中,利用帶標(biāo)記的DNA前體檢測(cè)DNA的合成,諸如^H]-胸腺嘧咬核香或5-溴-2*-脫氧尿嘧啶核苷[BrdU],將其加入細(xì)胞(或動(dòng)物體內(nèi)),然后在檢測(cè)細(xì)胞周期(復(fù)制)S期的過(guò)程中將這些前體合并入基因組DNA(Ruefli-Bmsseetal.,Science,2003,302(5650):1581-4;Guetal.,Science,2003,302(5644):445-9)。降低腫瘤細(xì)胞生存能力的化合物作為抗腫瘤治療并在例如下述文獻(xiàn)中述及Crouchetal.,JImmunolMeth,160:81-8;,受試者患有或易患非霍奇金淋巴瘤,該第,受試者患有或易患胃癌,該第二治療劑為,受試者患有或易患卵巢癌,該第二治療劑,受試者患有或易患惡性膠質(zhì)瘤,該第二治,受試者患有或易患腹膜癌,該第二治療劑,受試者患有或易患胰腺癌,該第二治療劑Kangasetal.,MedBiol,1984,62:338-43;Lundinetal.,MethEnzymol,1986:133:27-42;Pettyetal.,JBioluminChemilumin,1995,10:29-34;以及Creeetal.AnticancerDrugs,1995,6:398-404??衫冒∕TT(3-(4,5-二曱基噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物)法在內(nèi)的各種方法檢測(cè)細(xì)胞活性,參見(jiàn)Barltrop,BioorgMedChemLett,1991,1:611;Coryetal.,CancerComm1991,3:207-12,;Paull,JHeterocyclicChem,1988,25:911。細(xì)胞活性的檢測(cè)方法也可通過(guò)商業(yè)渠道獲得。這些檢測(cè)方法包括但不限于利用熒光素酶技術(shù)來(lái)檢測(cè)ATP和量化培育物中細(xì)胞的健康或數(shù)量的CELLTITER-GLO⑧螢光細(xì)胞活性檢測(cè)系統(tǒng)(Promega),以及為乳酸脫氫酶(LDH)細(xì)胞毒素檢測(cè)的CELLTITER-GLO⑧螢光細(xì)胞活性檢測(cè)系統(tǒng)(Promega)。促4吏肺瘤細(xì)胞死亡(例如促j吏凋亡)的化合物作為抗腫瘤治療劑尤其有用。用以測(cè)定細(xì)胞凋亡的^r測(cè)方法為本領(lǐng)域」技術(shù)人員所熟知。通過(guò)特性化的形態(tài)改變來(lái)表征凋亡細(xì)胞;包括利用光顯微鏡可清晰地觀察到的染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞皺縮、膜發(fā)泡。凋亡的生化特征包括DNA片段化、特定位置蛋白質(zhì)的裂解、增強(qiáng)的線粒體膜的通透性以及在細(xì)胞膜表面上出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸。凋亡的檢測(cè)方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。代表性的才全測(cè)方法包括TUNEL(末端脫氧核苦酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)dUTP缺口末端標(biāo)記法)檢測(cè)法、半胱天冬酶活性(特別是半胱天冬酶-3)檢測(cè)法以及fas配體和annexinV檢測(cè)法。從商業(yè)渠道可獲得的檢測(cè)細(xì)胞凋亡的產(chǎn)品包括例如Apo-ONE⑧均質(zhì)caspase-3/7檢測(cè)、FragELTI/A^X成套用具(加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的致癌基因科研產(chǎn)品),ApoBrdUDNA片段才全測(cè)(出自加州山景城的BIOVISION公司),以及凋亡DNA梯狀條帶快速檢測(cè)成套用具(出自加州山景城的BIOVISION公司)。胂瘤細(xì)胞具有自其原發(fā)地向全身的遠(yuǎn)點(diǎn)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散的傾向。檢測(cè)轉(zhuǎn)移潛能或侵襲性的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此檢測(cè)方法包括體外檢測(cè)接觸抑制消失(Kimetal.,ProcNatlAcadSciUSA,2004,101:16251-6),體外增強(qiáng)的軟瓊脂集落形成(Zhongetal.,IntJOncol,2004,24(6):1573-9),Lewis肺癌3LL細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移癌模型(Dattaetal.,InVivo,2002,16:451-7)以及Matrigel基細(xì)胞侵襲檢測(cè)(Hagemannetal.Carcinogenesis,2004,25:1543-1549)。細(xì)胞侵襲的體內(nèi)篩選方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知,其包括例如無(wú)胸腺棵鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)篩選。通常使用的評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移的體內(nèi)檢測(cè)為Matrigel基細(xì)胞侵襲檢測(cè)(新澤西州富蘭克林湖的BD生物科學(xué)事業(yè)部)。使用腫瘤動(dòng)物模型的功效。在一個(gè)實(shí)施方式中,鼠注射有人類(lèi)腫瘤細(xì)胞。然后每天在根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的時(shí)段內(nèi)對(duì)含腫瘤細(xì)胞的鼠注射(例如腹膜內(nèi))賦形劑(PBS)或候選化合物。然后對(duì)鼠施用安樂(lè)死,采集其腫瘤組織,并且使用本文所述方法分析erB2、erB4或EGF受體mRNA或蛋白質(zhì)的水平。期望以降低有關(guān)控制水平的erbB2或erbB4mRNA或蛋白質(zhì)表達(dá)的化合物對(duì)治療受試者(例如人類(lèi)患者)體內(nèi)的胂瘤是有效的。另外,減弱EGF受體磷酸化或降低EGF受體活性的化合物對(duì)于治療諸如乳腺癌的肺瘤疾病是有用的。如果需要,分析注射有人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的鼠體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷上的候選化合物的療效。使胂瘤細(xì)胞生長(zhǎng)成塊。然后每天在根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的時(shí)段內(nèi)用式I或Ia化合物或者賦形劑(PBS)對(duì)鼠進(jìn)行治療。對(duì)鼠施用安樂(lè)死并采集其肺瘤組織。將用所選的候選化合物治療鼠體內(nèi)腫瘤組織的塊與相應(yīng)控制下的鼠體內(nèi)的腫瘤組織的塊進(jìn)行比較。診斷方法和成套用具本發(fā)明中的化合物和組合物,作為測(cè)定溶液中或諸如血漿的生物樣品中的拉帕替尼的濃度、檢驗(yàn)拉帕替尼的新陳代謝及其他分析研究的方法的試劑也是有用的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供了測(cè)定溶液中或生物樣品中拉帕替尼的濃度的方法,該方法包括以下步驟a)向生物樣品的溶液中加入已知濃度的式Ia化合物;b)使該溶液或生物樣品經(jīng)過(guò)將拉帕替尼與式Ia化合物區(qū)別開(kāi)來(lái)的測(cè)量裝置;c)校準(zhǔn)該測(cè)量裝置,以使Ia化合物的被檢測(cè)量與加入生物樣品或溶液中的Ia化合物的已知濃度相關(guān)聯(lián);d)用所述校準(zhǔn)的測(cè)量裝置測(cè)量生物樣品中拉帕替尼的量;以及e)利用Ia化合物的被檢測(cè)量與所得濃度之間的關(guān)聯(lián)性確定樣品溶液中拉帕替尼的濃度??蓪⒗撂婺崤c相應(yīng)式Ia化合物區(qū)別開(kāi)來(lái)的測(cè)量裝置包括可將相表性的測(cè)量裝置包括質(zhì)i普儀、核磁共振波譜儀或紅外光譜儀。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了評(píng)價(jià)式I或Ia化合物的代謝穩(wěn)定性的方法,該方法包括在一時(shí)段內(nèi)將代謝酶源與化合物接觸以及將I或Ia化合物的量與該時(shí)段后的其代謝產(chǎn)物進(jìn)行比較的步驟。本發(fā)明的相關(guān)實(shí)施方式提供了評(píng)價(jià)緊隨對(duì)該化合物進(jìn)行給藥之后患者體內(nèi)式I或Ia化合物的代謝穩(wěn)定性的方法。該方法包括緊隨對(duì)受試者進(jìn)行式I或Ia化合物的給藥之后在一時(shí)間段內(nèi)從患者身上獲得血清、尿或糞便樣品的步驟;以及將該化合物的量與血清、尿或糞便樣品中該化合物的代謝產(chǎn)物進(jìn)行比較的步驟。本發(fā)明還提供了用以治療腫瘤(癌癥)的成套用具。這些成套用具包含(a)含有式I或Ia化合物、其鹽、水合物或溶劑化物的藥物組合物,其中所述藥物組合物在容器里;以及(b)描述使用藥物組合物治療腫瘤(癌癥)的方法的說(shuō)明書(shū)。在具體實(shí)施方式中,該成套用具用以治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌。該容器可以是能夠盛放所述藥物組合物的任何器皿或者其他密封或可密封裝置。其實(shí)例包括瓶、安瓿瓶、其中各分部或室內(nèi)包含單劑量所述組合物的分開(kāi)的或多室套瓶、其中各分部包含單劑量所述組合物的分開(kāi)的箔袋或者配有單劑量所述組合物的分配器。該容器可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何常規(guī)外形或形狀,可由藥物學(xué)上可接受的材料構(gòu)成,例如紙盒或硬紙殼盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如,將片劑的"再裝品"盛放至不同容器中)、或者根據(jù)治療方案壓緊包裝的單劑量泡罩包裝。所用的容器取決于所涉及到的準(zhǔn)確劑型,例如常規(guī)硬紙殼盒通常不用于盛放液體懸浮液。在單個(gè)包裝中將一個(gè)以上的容器一起使用以出售單個(gè)劑型是可實(shí)行的。例如,片劑可容納于瓶?jī)?nèi),相反其可容納于盒內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中,該容器是泡罩包裝。本發(fā)明的成套用具也可包括進(jìn)行給藥或按量配給單元?jiǎng)┝康乃幬锝M合物的裝置。如果所述組合物為可吸入性組合物,則該裝置可包括吸入器;如果所述組合物為可注射性組合物,則該裝置可包括注射器和針頭;如果所述組合物為口服液體組合物,則其包括帶有或不帶有體積標(biāo)識(shí)的注射器、匙、泵或器皿;或者適于該成套用具內(nèi)所存有的組合物的劑量配方的任何其他測(cè)量或輸送裝置。在一定的實(shí)施方式中,本發(fā)明的成套用具可在容器的各器亞中包含含有第二治療劑的藥物組合物,諸如用于與本發(fā)明的化合物共同給藥的上述那些藥物之一。參考下述實(shí)施例,將更容易理解概述的此本發(fā)明;包括其目的僅在于說(shuō)明本發(fā)明的一些方面和實(shí)施方式,并不旨在以任何方式限制本發(fā)明。圖l描述了CYP3A4SUPERSOMESTM中本發(fā)明的不同化合物對(duì)比于拉帕替尼的穩(wěn)定性;圖2描述了老鼠體內(nèi)靜脈給藥后本發(fā)明的不同化合物對(duì)比拉帕替尼的藥物動(dòng)力學(xué);圖3描述了檢驗(yàn)在老鼠體內(nèi)靜脈給藥后對(duì)比拉帕替尼的本發(fā)明的不同種化合物的藥物動(dòng)力學(xué)的分離實(shí)驗(yàn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:制備不含重氫的中間體17方案1.方案1描述了合成用于制備其中Y氣Y"和Y"均為氫的本發(fā)明化合物的確定中間體。下面將進(jìn)一步描述綜合方案1。制取2-氯-l-(3-氟千ftJ^4-硝基苯)(12)。向DMF(300ml)中有2-氯-4-硝基酚(10)(77.6g,0.4484mol,1.1當(dāng)量)的溶液中緩慢加入粉末狀碳酸鉀(73.1g,0.5300mol,1.3當(dāng)量)。形成黃色的濃懸浮液,反應(yīng)溫度自23。C升至42。C。將反應(yīng)混合物加熱至80°C,在溫度為80。C-85。C時(shí)逐滴加入3-氟千溴(11)(77.1g,50ml,0.4077mol,1.0當(dāng)量),耗時(shí)約0.5小時(shí),利用DMF(25ml)洗滌附加的漏斗。將濃懸浮液加熱至95°C并維持4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后至1(TC。在溫度小于20。C時(shí)逐滴加入水(500ml)。用水(750ml)進(jìn)一步稀釋黃色懸浮液,并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體,用水(2xlL)洗滌固體,在濾紙上面干燥兩小時(shí),然后過(guò)夜自然干燥。用10%曱苯/庚烷(500ml)然后用庚烷(500ml)洗滌固體,在濾紙上面干燥l小時(shí),然后在溫度為約40。C時(shí)在真空烘箱中干燥7小時(shí),得到111.3g(97%)的黃白色固體12,其不用進(jìn)一步純化即可使用。制取3-氯-4-(3-氟爺HJ0苯腐13)。在30psi氫氣下氫化由12(56.2g,0.20mol)、5%Pt-C(5.0g,50%水)和THF(500ml)組成的混合物,直至停止吸氫(約2.75小時(shí))。通過(guò)鐵鋁酸四釣石(celite)墊層過(guò)濾混合物,然后用THF(750ml)洗滌鐵鋁酸四4丐石墊層。減壓濃縮濾液至較小體積,殘留THF與曱苯(300ml)共同蒸發(fā)。將混合物濃縮至較小體積,然后加入晶種。結(jié)晶完畢,將殘留曱苯與庚烷(2x300ml)共同蒸發(fā)。用庚烷(200ml)將殘留固體研磨成粉末狀,過(guò)濾,干燥得到47.6g(95%)的黃白色固體13,其不用進(jìn)一步純化即可使用。制取4-氯-6-碘會(huì)唑啉(14)。在溫度為約165。C時(shí),持續(xù)加熱由2-氨基-5-硤苯甲酸U01.3g;0.3852mol)和甲酰胺(210ml)組成的懸浮液3.75小時(shí),在溫度為約100。C時(shí)形成深棕色溶液。將混合物冷卻至室溫,并用50%的含水乙醇("EtOH")(500ml)稀釋該濃懸浮液。過(guò)濾固體,用50。/。的含水EtOH(250ml)洗滌,在濾紙上面干燥0.5小時(shí)。先用EtOH/庚烷(l:l,v/v,500ml)再用庚烷(250ml)洗滌該固體。過(guò)夜自然干燥該固體,然后在溫度為約40。C時(shí)在真空烘箱中干燥7小時(shí),得到73.9g(71%)的灰棕色固體6-碘喹唑啉-4-酮,其不用進(jìn)一步純化即可使用。向由6-碘奮唑啉-4-酉同(12.6g,46.2mmo1,1.0當(dāng)量)、DMF(0.5ml)和1,2-二氯乙烷(300ml)組成的懸浮液中加入草酰氯(11.8g,8.1ml,92.6mmol,2.0當(dāng)量),結(jié)果反應(yīng)溫度自21。C升至25°C。在溫度為約75。C時(shí)過(guò)夜加熱該混合物。用NaHC03淬滅的試樣的TLC(50%的乙酸乙酉旨/庚烷)顯示反應(yīng)未完全。將混合物冷卻至室溫,向其加入草酰氯(2.0ml,0.5當(dāng)量),回流該混合物7小時(shí)。將透明的深棕色溶液冷卻至室溫,并將其非常緩慢地加入10%的含水碳酸鈉溶液(500ml)中。用乙酸乙酯(500ml)萃取該含水混合物。分離出絕大多數(shù)水相,并過(guò)濾剩余混合物,以除去界面處的一些不溶物。對(duì)濾液進(jìn)行分相,用鹽水洗滌有機(jī)相,用硫酸鈉干燥,并減壓濃縮。用冷庚烷(約200ml)將所得固體變成粉末狀,過(guò)濾并干燥,得到11.2g(84%)的淡棕色固體14,其不用進(jìn)一步純化即可使用。制取[3-氯-4-(3-氟爺IU0苯基I(6-碘喹唑^"4-基)胺鹽酸鹽(15)。向2-丙醇(300ml)中有14(12.5g,43.0mmo1)的懸浮液中加入13(11.2g,44.3mmol)。將所得懸浮液回流4小時(shí),然后減壓除去揮發(fā)物,用熱丙酮(400ml)將該固體粗品變成粉末狀,在溫度為6(TC時(shí)干燥2小時(shí),得到灰黃色固體15(16.4g,70%)。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟節(jié)氧基)苯胺喹唑啉-6-基}呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(17)。向乙醇(270ml)中有15(19.4g,35.8匪o1)的懸浮液中加入三乙胺(24.9g,179mmol),然后加入5-甲醛基吹喃-2-硼酸(16)(lO.Og,71.6rnrno1)。用氮?dú)鈨艋没旌衔?0分鐘,然后加入二氯[l,l,-二茂鐵磷酸]鈀二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)U.18g,1.43mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí),減壓除去揮發(fā)物。用水(500ml)吸收粗制殘留物。過(guò)濾沉淀物,用水洗滌,用甲醇(200ml)變成粉末狀,在溫度為60。C時(shí)將其干燥,得到棕褐色固體17(16.0g,94%)。實(shí)施例2:制備化合物100的甲^Pt酸鹽和拉帕替尼甲笨璜酸鹽。方案2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物]冊(cè)的甲x磺酸鹽方案2描述了化合物100和拉帕替尼的甲苯磺酸鹽的合成。下面將進(jìn)一步描述綜合方案2。制取2-甲基磺酰基乙胺鹽酸鹽(18)。將由2-曱磺?;野?5.0g,54.9腿o1,1.0當(dāng)量)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和四氬吹喃(200ml)組成的混合物冷卻至約13°C,并緩慢加入二碳酸二叔丁酯(13.2g,60.4mmol,1.1當(dāng)量),其中伴隨有反應(yīng)溫度的略微升高(2°C)。使混合物的溫度溫?zé)嶂潦覝?,并攪?小時(shí)。用水(100ml)和乙酸乙酯("EtOAc,,)(200ml)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相,硫酸鈉干燥,過(guò)濾和減壓濃縮。將殘留的灰黃色油狀物放置于高度真空環(huán)境中1小時(shí),得到12.7g的含有殘留叔丁醇和/或二碳酸二叔丁酯(Boc20)的油狀物(2-曱磺?;一?氨基曱酸叔丁酯粗品,其不用進(jìn)一步純化即可使用。向二氯甲烷(300ml)中有(2-甲磺?;一?氨基曱酸味又丁酯粗品(12.7g)和碳酸氬鈉(10.1g,120.8mmo1)的懸浮液中分批加入緩和冷卻(17-20°C)的70-75%的間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA)(27.0g,跳8mmo1)。加畢,在室溫下攪拌該白色濃懸浮液2小時(shí),其間TLC(乙酸乙酯/庚烷,1:1,v/v)以及LCMS顯示氧化反應(yīng)已完全。用二氯甲烷(DCM)(200ml)稀釋混合物,并且依次用10%的含水碳酸鈉(200ml)、水(200ml)和鹽水洗滌。用硫酸鈉千燥有機(jī)相,過(guò)濾,減壓濃縮,得到灰黃色油狀物。使用晶種誘發(fā)結(jié)晶。用冷庚烷將固體變成粉末狀,過(guò)濾,干燥,得到10.6g(86%來(lái)自2-甲磺酰基乙胺)的(2-曱磺?;一?氨基甲酸叔丁酯的白色固體。將2M氯化氫的二乙醚溶液(50ml)加入乙酸乙酯(250ml)中有(2-曱磺?;一?氨基甲酸叔丁酯(10.6g,47.5mmo1)的溶液中。約0.25小時(shí)之后,開(kāi)始形成沉淀物。在室溫下過(guò)夜攪拌該懸浮液。TLC和LCMS顯示未完全反應(yīng)。加入2M氯化氫的二乙醚溶液(120ml),在室溫下過(guò)夜攪拌該懸浮液。收集固體,用乙酸乙酯(100ml)洗滌,并在氮?dú)鈿夥罩懈稍?,得?.9g(78。/。)白色固體18。制取2-甲磺?;?l,l-d2-乙胺鹽酸鹽(18-d2)。在室溫下,向無(wú)水四氫呋喃(100ml)中有2-甲磺酰基乙腈(5.95g,50mmo1)的溶液中逐滴加入1.0MBD3的四氫^^喃溶液(50ml,50mmol)。加畢,在溫度為50。C時(shí)過(guò)夜加熱該反應(yīng),冷卻至室溫,然后用曱醇(300ml)緩慢淬滅。將所得溶液回流3小時(shí)并真空蒸發(fā)。用四氬吹喃(300ml)和飽和碳酸氫鈉(300ml)吸收粗制殘留物,并向其中加入二碳酸二叔丁酯(10.9g,50mmo1)。過(guò)夜攪拌所得溶液,用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到粘性油狀物U3g)。將油狀物粗品溶于1,4-二氧六環(huán)(100ml)中,并加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(100ml)。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí),真空蒸發(fā),并用甲醇驅(qū)趕(chase),得到白色固體2-甲磺?;?1,1-d2-乙胺鹽酸鹽(4.7g,75%),其不用進(jìn)一步純化即可使用。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟節(jié)絲)苯胺喹唑啉-6-基}呋喃-2-基甲基-(2-甲磺絲乙基)^J^曱酸叔丁酯(20)。將三乙胺(4.4ml,31.8mmo1)加入二氯甲烷(500ml)中有18(4.0g,25.05mmo1)的懸浮液中,室溫?cái)嚢柙搼腋∫?小時(shí)。加入17(7.1g,15mmo1),室溫?cái)嚢柙搼腋∫簂小時(shí),得到澄清的棕黃色溶液。加入NaBH(OAc)3(9.7g,50.1mmo1),過(guò)夜攪拌所得懸浮液,然后通過(guò)緩慢加入含水的10%的碳酸鈉(300ml)淬滅。30分鐘后分離水相,用乙酸乙酯(3x200ml)萃取含水層。用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,過(guò)濾,減壓濃縮,得到椋色油狀物。用四氫呋喃(300ml)和十包和石灰酸氫鈉吸收油狀物粗品,并加入二石友酸二4又丁酯(6.6g,3Ommo1)。室溫?cái)嚢柙撍萌芤?小時(shí),用乙酸乙酯(3x500ml)萃取。用硫酸鈉千燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到油狀物粗品,經(jīng)過(guò)以3:1的乙酸乙酯/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化該粗品,得到褐色泡狀物的化合物20(7.0g,69%)。制取[3-氯-4-(3-氟芐*^)苯基1(6-{5-[(2-甲磺?;野?-甲基]呋喃-2-基}-喹唑<#~4-基)胺4-甲笨璜酸鹽(拉帕替尼的甲苯磺酸鹽)。在水浴中,向二氯甲烷(240ml)中有20(7.0g,10.3mmo1)的溶液中加入三氟乙酸(20ml)。室溫下過(guò)夜攪拌該反應(yīng)混合物,其后減壓除去揮發(fā)物,得到以碳酸氬鈉(200ml)中和的粘性油狀物。用乙酸乙酯(3x300ml)萃取該所得懸浮液。用硫酸鈉千燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到棕黃色固體(6g)。在溫度為65。C時(shí)將固體溶于無(wú)水乙醇(300ml)中,并在該溫度下逐滴加入乙醇(25ml)中有對(duì)曱苯磺酸一水合物(1.84g,9.7mmo1)的溶液。在回流條件下攪拌該所得懸浮液1小時(shí)。將該懸浮液又冷卻至室溫,過(guò)濾,并用少量乙醇洗滌。在溫度為70。C時(shí)干燥所收集的固體,得到灰黃色固體拉帕替尼的曱苯石黃酸鹽(6.77g,93%)。力-NMR(300MHz,DMSO-d6):52.29(s,3H),3.14(s,3H),3.41-3.58(m,4H),4.41(s,2H),5.28(s,2H),6.85(d,J=3.5Hz,1H),7.10(dd,^=7.9Hz,J2=0.59Hz,2H),7.16-7.28(m,2H),7.31-7.35(m,3H),7.45-7.50(m,3H),7.73(dd,^=8.8Hz,J2=2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),8.24(dd,^=8.8Hz,J2=1.8Hz,1H),8.61(s,IH),8.85(s,1H),10.00(bs,IH)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):521.62,41.62,43.76,50.68,70.18,108.79,114.57,114.86,115.02,115.27,115.54,115.89,118.31,121.79,123.37,123.98,124.02,125.16,126.14,128.42,128.72,129.48,131.19,131.29,133.34,138.32,140.20,140.30,146.20,150.64,154.01,154.97,158.39,161.19,164.41。19F-NMR(282MHz,DMSO-d6):S-113.27。保留時(shí)間(HPLC,方法20毫米C18RP色譜柱,梯度法,3.3分鐘內(nèi)2-95。/。ACN和0.1。/。甲酸,1.7分鐘內(nèi)保留在95%ACN中)2.71分鐘。MS(M+H+):581.1。元素分析(C36H34C1FN407S2):計(jì)算值C=57.40,H=4.55,Cl=4.71,F=2.52,N=7.44,S=8.51。實(shí)驗(yàn)值C=57.24,H=4.47,Cl=4.92,F=2.62,N=7.40,S=8.53。(5-{4-[3-氯-4-(3-氟芐*^)苯胺1喹唑啉-6-基}呋喃-2-基曱基)-(2-甲磺酰基-l,l-d2-乙基)^J^甲酸叔丁酯(19)。將三乙胺(4.4ml,31.8mmol)加入二氯曱烷(500ml)中有18隱d2(4.05g,25.05mmol)的懸浮液中,室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入17(7.1g,15mmol),室溫?cái)嚢柙搼腋∫?小時(shí),得到澄清的椋黃色溶液。向此溶液中加入NaBH(OAc)3(9.7g,50.1mmol)。過(guò)夜攪拌該懸浮液,通過(guò)緩慢加入含水的10%的碳酸鈉(300ml)淬滅反應(yīng)。30分鐘后加入二碳酸二a又丁酯(6.6g,30mmol)。室溫?cái)嚢柙撍萌芤?小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(3x500ml)萃取含水層。用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到油狀物粗品,經(jīng)過(guò)以3:1的乙酸乙酯/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化該粗品,得到褐色泡狀物的化合物19(6.0g,59%)。制取[3-氯-4-(3-氟芐*^)苯基(6-{5-[(2-甲磺絲-1,1-(12-乙胺)-甲基呋喃-2-基}-喹唑#~4-基)胺4-甲苯磺酸鹽(化合物100的甲苯磺酸鹽)。在水浴中,向二氯甲烷(240ml)中有19(6.0g,8.8mmo1)的溶液中加入三氟乙酸(20ml)。室溫下過(guò)夜攪拌該反應(yīng)混合物,其后減壓除去揮發(fā)物,得到以碳酸氬鈉(300ml)中和的粘性油狀物。用乙酸乙酯(3x300ml)萃取該所得懸浮液。用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到棕黃色固體(5.1g)。在溫度為65。C時(shí)將固體溶于無(wú)水乙醇(300ml)中,并在該溫度下加入乙醇(25ml)中有對(duì)曱苯磺酸一水合物(1.56g,8.22mmo1)的溶液。在回流條件下攪拌該所得懸浮液1小時(shí)。將該懸浮液重新冷卻至室溫,過(guò)濾,并用少量乙醇洗滌。在溫度為7(TC時(shí)干燥所收集的固體,得到灰黃色固體的化合物IOO的曱苯磺酸鹽(5.32g,80%)。力誦NMR(300MHz,DMS0-d6):52.29(s,3H),3.14(s,3H),3.54(s,2H),4.41(s,2H),5.28(s,2H),6.85(d,J=3.2Hz,1H),7.09-7.20(m,4H),7.28-7.35(m,3H),7.47-7.49(m,3H),7.73(dd,J!=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.99(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.61Cs,1H),8.85(s,1H),10.00(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO國(guó)d6):S21.62,41.63,43.70,50.50,70.16,108.79,114.57,114.87,115.02,115.27,115.55,115.90,118.32,121.79,123.36,123.99,124.02,125.16,126.14,128.41,128.71,129.46,131.19,131.30,133.34,138.27,140.20,146.27,150.65,154.02,155.00,158.40,164.41。19F-NMR(282MHz,DMSO-d6):5-113.27。保留時(shí)間(HPLC,方法20毫米C18RP色i普柱,梯度法,3.3分鐘內(nèi)2-95。/。ACN和0.1%甲酸,1.7分鐘內(nèi)保留在95。/oACN中)2.71分鐘。MS(M+H+):582.9。元素分析(C36H32D2C1FN407S2):計(jì)算值C=57.25,H=4.80,Cl=4.69,F=2.52,N=7.42,S=8.49。實(shí)驗(yàn)值C=56.87,H=4.30,Cl=5.47,F=2.54,N=7.31,S=8.49。實(shí)施例3:合成三丁基曱錫烷基試劑24。方案3.<image>imageseeoriginaldocumentpage41</image>方案3描述了用以合成本發(fā)明化合物的三丁基甲錫烷基試劑的合成。下面進(jìn)一步描述綜合方案3。水浴中,向二氯甲烷("DCM")中有l(wèi)-乙基-3-(3,-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺("EDCr)鹽酸鹽(75.0g,391.6mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(124.8ml,890.0mmo1)。五分鐘后加入5-溴-2-槺酸(22X68g,356.0mmo1)和無(wú)水1-羥基-苯并-三氮唑(HOBt)(52.9g,391.6mmo1)。在冰/水浴中另攪拌該反應(yīng)混合物IO分鐘,加入鄰-甲基-n-甲基羥基氨基鹽酸鹽(38.2g,391.6mmo1)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀^(guò)夜。用水(1.5L)淬滅該反應(yīng),分層。用DCM(2x500ml)萃取含水層,用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到油狀物粗品,經(jīng)過(guò)以1:4的乙酸乙酯/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化該粗品,得到灰黃色油狀物的化合物23(78g,85%)。制取5-三丁基曱錫烷-呋喃-2-羧酸甲氧基-甲基-胺(24)。在溫度為-2(TC時(shí),在20分鐘內(nèi)向無(wú)水THF(450ml)中有雙三丁基錫(200g,344.8mmol)的溶液中加入正丁基鋰(1.6M,在己烷中,210.6ml,336.9mmo1)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-50°C,加入溴化亞銅二甲硫醚混合物(34.6g,168.5mmo1)。將反應(yīng)混合物又溫?zé)嶂?40。C,并在此溫度下持留20分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-78。C,加入THF(150ml)中有23(26.3g,112.3mmo1)的溶液。在溫度為-78。C下攪拌該反應(yīng)3小時(shí),然后在-40。C攪拌1小時(shí)。移走冷卻槽,用20重量%的氯化銨(1.5L)淬滅該反應(yīng),用甲基叔丁基醚(MTBE)(1.0L)稀釋。15分鐘后出現(xiàn)分層,用MTBE(2xl.0L)萃取含水層。用硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā)。用1:1的MTBE/庚烷吸收該粗制殘留物,并將其直接負(fù)載于硅膠柱(2kg)上,用1:1的MTBE/庚烷洗脫,獲得灰黃色油狀物的化合物24(34.0g,68%)。實(shí)施例4:制^^單一重氫的中間體17。制取5-溴-呋喃-2-羧,胺(23)。如方案4所示,在水/方案4.方案4描述了用于制備其中Y^為重氫、Y"a和Y"均為氫的本發(fā)明化合物的確定中間體的合成。下面進(jìn)一步描述該綜合方案4。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟千猛)苯胺]喹哇#"6-基}呋喃-2-羧酸甲|1^-曱基-胺(25)。室溫下向1,2-二曱氧基乙烷(700ml)中有15(27.0g,53.3mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(7.5ml,53.3mmo1)。攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘,用氮?dú)鈨艋?0分鐘。向上述形成的溶液中加入24(34.0g,76.5mmo1),然后加入雙三苯基膦二氯化4巴((PPh3)2PdCl2)(2.7g)。將該反應(yīng)加熱至50。C,直至該反應(yīng)完全(約24-48小時(shí))。當(dāng)完成反應(yīng)之后,真空蒸發(fā)以除去80%的溶劑,并用MTBE(500ml)稀釋。過(guò)濾沉淀物,用MTBE(500ml)和水(500ml)洗滌,在溫度為5CTC時(shí)過(guò)夜干燥,獲得椋黃色固體的化合物25(22.0g,77%)。經(jīng)過(guò)以1:1至4:1的乙酸乙酉旨/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化少量樣品,獲得白色固體化合物25。制取5-{畚[3-氯-4_(3-氟節(jié)氧基)苯胺喹唑啉-6-基}呋喃_2-甲醛-rf(17-dl)。在維持內(nèi)溫低于5。C的同時(shí),向冰/水/鹽浴中的25(22.0g,41.3mmo1)的THF溶液中分批加入氘代氫化鋰鋁(1.73g,41.3mmo1)。在冷卻槽中攪拌該反應(yīng)1小時(shí),用重水(20ml)淬滅,用乙酸乙酯(1.0L)稀釋?zhuān)蛩徕c干燥,過(guò)濾,真空蒸發(fā),得到棕黃色固體目標(biāo)化合物(17-dl),定量收率。實(shí)施例5:合成七氘代胺試劑30。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>2.Boc20/NaHC03BocHN'THF/水3.nvCPBA/DCM4NHCI/1,4-二氧六環(huán)CIH.H2N、DD、SO2C032930方案5描述了用于制備其中Yla、Ylb、Yle、Y2a、Y2b、丫53和丫51)均為重氫的本發(fā)明化合物的七氖代氫胺試劑的合成。下面進(jìn)一步描述該綜合方案5。制取2-(2-溴-l,l,2,2,-A-乙基)-異氮(雜)茚-l,3-二酮(27)。在室溫下,向無(wú)水DMF(580ml)中有1,2-二溴乙烷(重氫4)(100g,521.1mmol)的溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(26)(48.3g,260.6mmol)。室溫下攪拌所得混合物48小時(shí),過(guò)濾,用少量DMF洗滌。用MTBE(1.6L)稀釋該濾液,用水(1.4L)洗滌。用MTBE(2xl.2L)萃取含水層。用水(2xl.0L)洗滌所合并的有機(jī)層,硫酸鈉干燥,真空干燥,獲得白色固體粗品,用庚烷(600ml)將其變成粉末狀,得到白色固體化合物27(105g,含雙烷基化產(chǎn)物)。制取2-(2-rf3-甲磺?;?l,l,2,2-^r乙基)-異氮(雜)茚-l,3-二酮(28)。向0。C的DMF(360ml)中有27(66.8g,258.7mmol)的溶液中加入硫酸氫鈉水合物(23.0g,310mmol)。在溫度為0。C時(shí)攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘,在室溫下攪拌1小時(shí)。在水浴中向上述形成的反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(47.6g,344.9mmol),然后加入碘曱烷-^(50g,344.9mmol)。室溫下過(guò)夜攪拌該反應(yīng),用水(1.5L)淬滅,用MTBE(3xl.0L)萃取。用鹽水(1.5L)和水(1.5L)洗滌所合并的有機(jī)層,硫酸鈉干燥,真空干燥,得到固體粗品,經(jīng)過(guò)以l:4MTBE/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化,得到白色固體的化合物28(39.72g,67%)。制取2-(2-^-甲磺絲-1,1,2,2-4-乙基)-絲甲酸叔丁酯(29)。向乙醇(1.3L)中有28(39.7g,174.0mmol)的溶液中加入一水合肼(10.4g,208.8mmol)。在回流條件下過(guò)夜攪拌該反應(yīng),冷卻至室溫,用乙醚(1.5L)稀釋?zhuān)^(guò)濾,用乙醚(500ml)洗滌。在溫度為30。C時(shí)真空蒸發(fā)該濾液,得到透明油狀物。用THF/水(300ml/300ml)吸收該油狀物,并加入二石友酸二誅又丁酯(45.6g,208.8rnrno1)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí),用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。疏酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到油狀物粗品,經(jīng)過(guò)以l:4MTBE/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化,獲得透明油狀物(20.0g)。在水浴中將該油狀物(20g,lOl.Ommol)溶于DCM(575ml)中,向其加入碳酸氬鈉(19.3g,230.0mmol)。分批加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(41.5g,201.5mmol)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí),用DCM(1.7L)和水(1.7L)稀釋。分層,用DCM(1L)萃取含水層。用10重量%的碳酸鉀(l.OL)和水(l.OL)洗滌所合并的有機(jī)層,硫酸鈉干燥,真空干燥,得到固體,用庚烷(400ml)變成粉末狀,得到結(jié)晶性白色固體化合物29(25.3g,63%)。制取2-^-甲磺酰基-l,l,2,2-rf4-乙胺鹽酸鹽(30)。向1,4-二氧六環(huán)(50ml)中有29(13.0g,56.2匪o1)的溶液中加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(250ml)。室溫下過(guò)夜攪拌該反應(yīng)混合物,真空蒸發(fā),獲得白色固體的化合物30,定量收率。實(shí)施例6:合成化合物IOI的甲笨璜酸鹽。方案6.1.TEA/NaBDyDCM2.KaCOyHaO3.Boc^O.HCI/I,4-二氧六環(huán)2.TsOH/乙醇化合物uu的甲苯磺酸鹽方案6描述了化合物101的甲苯磺酸鹽的合成。下面進(jìn)一步描述綜合方案6。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟節(jié)氧基)苯胺]喹唑啉-6-基}呋喃-2-基-甲基-^)-(2-甲磺?;?1,1-^-乙基)氨基甲酸叔丁酯(31)。室溫下向DCM(400ml)中有上述所得18-d2(4.7g,37.5mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(8.0ml,50mmol)。10分4中后加入17-dl(6.4g,13.5mmol)和碌u酸鈉(20g)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)之后,分批加入氖代硼氫化鈉U.88g,45.8mmol)。室溫下過(guò)夜攪拌該所得混合物,用重水(200ml)中有10重量%的碳酸鉀淬滅。20分鐘后加入二石灰酸二^又丁酯(10.9g,50.0mmol),室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)2小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(2x300ml)萃取該水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),獲得粗制殘留物,經(jīng)過(guò)以乙酸乙酯為洗脫液的硅膠柱純化,獲得粘性油狀物的化合物31(6.7g,72%)。制取[3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基](6-{5-[(2-甲磺?;?1,1-^-乙胺)-^-甲基1呋喃-2-基}-喹唑水4-基)胺雙甲苯磺酸鹽(化合物101的甲苯磺酸鹽)。在室溫下,向1,4-二氧六環(huán)(40ml)中有31(6.7g,9.77mmol)的溶液中加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(200ml)。室溫時(shí)攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),然后真空蒸發(fā)。將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯(300ml)中,用重水(100ml)中有10重量%的碳酸鉀中和。分層,用乙酸乙酯(2x300ml)萃取水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到棕黃色泡狀物(3.5g,5.99mmo1)。將棕黃色泡狀物溶于THF(15ml)中,在溫度為60。C時(shí)向其中加入無(wú)水乙醇(50ml)中有對(duì)甲苯磺酸鹽的一水合物(2.85g,15.0mmo1)。回流該懸浮液l小時(shí),然后冷卻至室溫。通過(guò)抽濾收集沉淀物,用少量無(wú)水乙醇洗滌,然后在溫度為4(TC時(shí)干燥4小時(shí),獲得黃色固體的目標(biāo)化合物(化合物101的曱磺酸鹽)(3.6g)。力畫(huà)固R(300MHz,DMSO-d6):S2.28(s,6H),3.13(s,3H),3.57(s,2H),5.32(s,2H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,4H),7.18-7.27(m,2H),7.31-7.36(m,3H),7.49(d,J=7.9,4H),7.49(m,1H),7.62(dd,^=8.9Hz,J2=2.5Hz,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),7,93(d,J=8.8Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),8.94(s,1H),9.05(s,1H),9.25(bs,1H),11.40(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):S21.46,41.37,50.06,70.03,110.15,114.62,114.72,114.84,114.91,115.38,115.67,115.83,119.14,121.93,124.05,124.08,125.35,126.14,127.08,128.82,130.33,130.78,131.30,131.40,132.06,138.60,140.00,140.09,145.88,147.28,152.55,153.04,160.21,161.27,164.51。19F-NMR(282MHz,DMSO-d6):5-113.37。保留時(shí)間(HPLC,方法20毫米C18RP色語(yǔ)柱,梯度法,3.3分鐘內(nèi)2-95%ACN和0.1。/o曱酸,1.7分鐘內(nèi)保留在95%ACN中)2.72分鐘。MS(M+H+):585.3。元素分析(C43H3sD4ClFN4Ch。S3):計(jì)算值C=55.56,H=4.55,Cl=3.81,F=2.04,N-6.03,S=10.35。實(shí)驗(yàn)值C=55.61,H=4.45,Cl=4.22,F=2.14,N=5.92,S=10.37。實(shí)施例7:合成化合物102的甲笨璜酸鹽。方案7..TEA/NaBD乂DCM2.K2CO3/D2O3.B0C2OI.HCI/1,4-二氣六環(huán)2.TsOH/乙醇方案7描述了化合物102的甲苯磺酸鹽的合成。下面進(jìn)一步詳述綜合方案7。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟節(jié)氧基)苯胺喹唑啉-6-基}呋喃-2-基-甲基-心)-(2-^-曱磺酰基-1,1,2,2-^-乙基)氨基曱酸叔丁酯(33)。向DCM(850ml)中有30(約65.0mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(9.1ml,65mmol)。10分鐘后加入17-dl(12.0g,25.2mmol)和硫酸鈉(20g)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)之后,分批加入氖代硼氫化鈉(3.5g,85.7mmol)。室溫下過(guò)夜攪拌該所得混合物,用重水(300ml)中有10重量%的碳酸鉀淬滅。20分鐘后加入二碳酸二叔丁酯(14.2g,65.0mmol),室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(2x400ml)萃取水層。硫酸鈉千燥所合并的有機(jī)相,真空蒸發(fā),得到粗制殘留物,經(jīng)過(guò)以乙酸乙酯為洗脫液的硅膠柱純化,獲得橙色泡狀物的化合物33(8.0g,46%)。制取[3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基1(6-{5-[(2-^-曱磺酰基-l,l,2,2-^乙胺)-^甲基呋喃-2-基}-喹唑*4-基)胺雙甲苯磺酸鹽(化合物102的曱苯磺酸鹽)。室溫下,向1,4-二氧六環(huán)(50ml)中有33(8.0g,11.6mmo1)的溶液中加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(300ml)。室溫時(shí)攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),然后真空蒸發(fā)。將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯(400ml)中,用重水(200ml)中有10重量%的碳酸鉀中和。分層,用乙酸乙酯(2x300ml)萃取水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到棕黃色固體(約11.6mrno1)。將固體溶于THF(40ml)中,在溫度為60。C時(shí)向其中加入無(wú)水乙醇(150ml)中有對(duì)曱苯磺酸鹽的一水合物(5.5g,29.0mmo1)?;亓髟搼腋∫簂小時(shí),然后冷卻至室溫。通過(guò)4由濾收集沉淀物,用少量無(wú)水乙醇洗滌,然后在溫度為40。C時(shí)干燥4小時(shí),獲得黃色固體的目標(biāo)化合物(化合物102的曱磺酸鹽)(7.9g)。力-NMR(300MHz,DMSO-d6):S2.28(s,6H),5.31(s,2H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,4H),7.18-7.25(m,2H),7.31-7.36(m,3H),7.48(d,J=8.2,4H),7.48(m,1H),7.62(dd,J!=9.1Hz,J2=2.3Hz,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.41(dd,^=8.8Hz,J2=1.4Hz,1H),8.92(s,1H),9.03(s,1H),9.28(bs,1H),11.32(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):521.45,70.13,110.11,114.59,114.76,114.89,114.93,115.36,115.63,115.80,119.16,122.01,124.02,124.05,125.29,126.15,127.02,128.79,130.32,130.91,131.26,131.38,132.03,138.54,140.02,140.12,145.98,147.26,151.97,152.55,153.11,160.18,161.30,164.53。19F-NMR(282MHz,DMSO-d6):5-113.40。保留時(shí)間(HPLC方法20毫米C18RP色語(yǔ)柱,梯度法,3.3分鐘內(nèi)2-95%ACN和0.1%曱酸,1.7分鐘內(nèi)保留在95%ACN中)2.74分鐘。MS(M+H+):590.1。元素分析(C43H33D9C1FN40k)S3):計(jì)算值C=55.27,H=4.53,Cl=3.79,F=2.03:N=6.03,S=10.29。實(shí)驗(yàn)值C=55.28,H=4.56,Cl=3.90,F(xiàn)=2.00,N=6.00,S=10.16。實(shí)施例8:合成化合物103的甲苯磺酸鹽。方案8.<image>imageseeoriginaldocumentpage49</image>方案8描述了化合物103的甲苯磺酸鹽的合成。下面進(jìn)一步詳述綜合方案8。制取(5-{4-[3-氯-4-(3-氟千氧基)苯胺]喹唑啉-6-基}呋喃-2-基甲基)-(2-4-甲磺?;?1,1,2,2-^-乙基)氨基曱酸叔丁酯(35)。向DCM(850ml)中有30(約56.2mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(9.1ml,65mmo1)。10分4中后加入17(13.0g,27.4mmo1)。室溫才覺(jué)拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)之后,分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(17.8g,91.5mmo1)。室溫下過(guò)夜攪拌該所得混合物,用重水(300ml)中的10重量%的碳酸鉀淬滅。20分鐘后加入二碳酸二^又丁酯(14.2g,65.0mmo1),室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(2x400ml)萃取水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)相,真空蒸發(fā),得到粗制殘留物,經(jīng)過(guò)以乙酸乙酯為洗脫液的硅膠柱純化,獲得橙色泡狀物的化合物35(10.5g,56%)。制取[3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基1(6-{5-[(2-^-甲磺?;?1,1,2,2-^-乙胺)-甲基呋喃-2-基}-喹唑#~4-基)胺雙甲苯磺酸鹽(化合物103的甲M酸鹽)。室溫下,向35(10.5g,15.3mmol)的1,4-二氧六環(huán)溶液中加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(200ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),然后真空蒸發(fā)。將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯(300ml)中,用重水(200ml)中的10重量%的碳酸鉀中和。分層,用乙酸乙酯(400ml)萃取水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到棕黃色固體(6.0g,10.2mrno1)。將棕黃色固體溶于THF(20ml)中,在溫度為60。C時(shí)向其中加入無(wú)水乙醇(80ml)中有對(duì)甲苯磺酸鹽的一水合物(4.9g,25.5mmo1)?;亓鲾嚢柙搼腋∫?小時(shí),然后冷卻至室溫。通過(guò)抽濾收集沉淀物,用少量無(wú)水乙醇洗滌,然后在溫度為40。C時(shí)干燥4小時(shí),獲得黃色固體的目標(biāo)化合物(化合物103的甲磺酸鹽)(4.8g)。力-N證(300MHz,DMSO-d6):S2.28(s,6H),4.48(s,2H),5.31(s,2H),6.89(d,J=3.5Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,4H),7.17-7.35(m,5H),7.49(d,J=7.9,4H),7.49(m,1H),7.62(dd,^=8.8Hz,J2=2.3Hz,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.43(d,J=8.8Hz,IH),8.93(s,1H),9.05(s,1H),9.33(bs,IH),11.38(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):521.45,43.34,70.13,110.14,114.59,114.76,114.92,115.35,115.63,115.80,119.14,122.01,124.02,124.05,125.31,126.15,127.04,128.81,130.36,130.90,131.26,131.38,132.08,138.62,139.29,140.03,140.13,145.86,147.33,151.93,152.56,153.10,160.19,161.30,164.53。19F-NMR(282MHz,DMSO-d6):5-113.39。保留時(shí)間(HPLC,方法20毫米C18RP色譜柱,梯度法,3.3分鐘內(nèi)2-95。/。ACN和0.iy。曱酸,1.7分鐘內(nèi)保留在95%ACN中)2.72分鐘。MS(M+H":588.3。元素分析(C43H35D7ClFN4O10S3):計(jì)算值C=55.38,H=4.54,Cl=3.80,F=2.04,N=6.01,S=10.32。實(shí)驗(yàn)值055.07,H=4.24,C1=4.50,F=2.06,N=5.86,S=10.17。實(shí)施例9:制4^雙重氫的中間體40。方案9.方案9描述了用于制備其中Y4a和Y4b均為重氫的本發(fā)明化合物的一定中間體的合成。下面進(jìn)一步描述該綜合方案9。制取3-氟-a,a-^-苯甲醇(37)。向THF(2.0L)中有3-氟苯甲酸曱酯(36;182g,1.181mol)的溶液中分批加入LiAlD4(50g,1.181mol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?,然后在室溫下過(guò)夜攪拌。每當(dāng)反應(yīng)完畢,將該反應(yīng)混合物冷卻至0。C,然后用水(50ml)、15重量%的氫氧化鈉(50ml)和水(50ml)進(jìn)行緩慢淬滅。將所得混合物攪拌約2小時(shí),用鐵鋁酸四釣石過(guò)濾,用THF洗滌鐵鋁酸四釣石。在真空條件下從濾液中除去溶劑,溶解于THF中,然后再真空縮減體積,得到透明油狀物37U25.1g),收率為83%。制取3-氟-a,a-^-節(jié)基溴(38)。在溫度為-2(TC時(shí),向二氯曱烷(1.64L)中有37(125.lg,976.3mmol)的溶液中逐滴加入溴化磷(165ml,1.753mol)。在溫度為-20。C時(shí)攪拌該反應(yīng)3小時(shí),溫?zé)嶂?°C,再攪拌1小時(shí),然后用水(1.5L)淬滅,并用碳酸鉀固體將pH值緩慢調(diào)至8。分層,用二氯曱烷(2xl.0L)萃取水層。硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空條件下除去溶劑,得到透明油狀物的38(160.5g,86%)。制取2-氯-l-(3-氟-a,a-A-節(jié)lLS^4-硝基苯)(39)。向DMF(650ml)中有2-氯-4-硝基酚(10;160.4g,924.1mmo1,1.1當(dāng)量)的溶液中加入粉末狀的碳酸鉀(73.1g,0.53mo1,1.3當(dāng)量),結(jié)果出現(xiàn)適度的放熱反應(yīng)。在溫度為80-85。C和30分鐘內(nèi)逐滴加入3-氟-a,a-d2-爺基溴(38;160.5g,840.1mmo1,1.0當(dāng)量),并用DMF(25ml)沖洗附加的漏斗之前,攪拌所得黃色的濃懸浮液,并加熱至80。C。然后將該濃懸浮液加熱至95。C,并在冷卻之前攪拌4.5小時(shí),首次冷卻至室溫,再降至10°C,在保持溫度低于2(TC的情況下用水(2.7L)進(jìn)行淬滅。室溫下攪拌該懸浮液1小時(shí),過(guò)濾除去固體,用水(2x2.1L)洗滌,在濾紙上面干燥2小時(shí),過(guò)夜自然干燥,進(jìn)一步用10%的曱苯/庚烷(1.1L)洗滌,隨后用庚烷(1.1L)洗滌,在濾紙上面干燥l小時(shí),然后在溫度為4(TC下過(guò)夜真空干燥,得到黃色固體39,定量收率。制取3-氯-4-(3-氟-a,a-A-節(jié)HiO苯胺(40)。在30psi的氫氣氛圍下對(duì)THF(1.0L)中有39(約420mmo1)和5%Pt-C(12.0g,含50%水)的混合物進(jìn)行加氫,直至停止吸氬(2.75小時(shí))。通過(guò)鐵鋁酸四釣石墊層過(guò)濾混合物,一道過(guò)濾相同規(guī)模下的復(fù)制反應(yīng)的所得混合物,用THF(2.0L)洗滌鐵鋁酸四鈣石墊層。真空蒸發(fā)該濾液,得到固體,用庚烷(1.0L)中10%的MTBE使其變成粉末狀,得到黃色固體40(179.3g,84%)。實(shí)施例10:制H^雙重氬的中間體43。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>方案10.方案IO描述了用于制造其中Y"和Y"均為重氫而Y"為氫的式I化合物的確定中間體的合成。下面進(jìn)一步描述該具體方案10。制取[3-氯-4-(3-氟-a,a-^-節(jié)氧基)苯基(6-碘喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽(41)。向2-丙醇(2.2L)中有14(約400mmol)的懸浮液中加入40(104.5g,412.0mmol)。在回流條件下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí),冷卻至室溫,過(guò)夜攪拌。過(guò)濾除去所得沉淀物,用丙酮(1.2L)洗滌,在溫度為60。C時(shí)干燥2小時(shí),得到黃色固體41(191g,88%)。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟-01,0^2-節(jié)|^)苯胺喹唑#"6-基}呋喃-2-曱醛(43)。向乙醇(360ml,使用前用氮?dú)鈨艋?中有41(24.2g,47.7匪o1)的懸浮液中加入三乙胺(26.8ml,190.8mmol,使用前用氮?dú)鈨艋?,隨后加入5-曱?;秽?2-硼酸(42;10.0g,7L6mmo1)和Pd(dppf)Cl2.DCMU.57g)。在回流條件下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí),減壓除去揮發(fā)物。先用水(500ml)然后用甲醇(500ml)使粗制殘留物變成粉末狀,在溫度為6(TC時(shí)干燥,得到棕黃色固體43(18.0)。實(shí)施例11:合成硼酸試劑46。方案11.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>方案11描述了用以進(jìn)一步合成本發(fā)明化合物的硼酸試劑的合成。下面述及所描述的具體方案。制取5-溴-呋喃-2-羧酸甲氧基-曱基-胺(45)。向冰/水浴中DCM(800ml)溶有EDCI.HC1(75.0g,391.6mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(124.8ml,890.0mmol)。5分鐘后加入5-溴-2-糠酸(44;68g,356.0mmo1)和無(wú)水HOBt(52.9g,391.6mmo1)。在冰/水浴中再攪拌反應(yīng)混合物10分鐘,加入O-甲基-N-甲基羥基氨基鹽酸鹽(38.2g,391.6mmo1)。過(guò)夜反應(yīng),使反應(yīng)自然回升至室溫。用水(1.5L)淬滅反應(yīng),分層。用DCM(2x500ml)萃取水層,硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā),得到油狀物粗品,經(jīng)過(guò)以1:4乙酸乙酯/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化,得到灰黃色油狀物45(78g,85%)。制取5-(甲氧基(曱基)氨甲?;?呋喃-2-基硼酸(46)。在溫度為15°C時(shí),在15分鐘內(nèi)向無(wú)水THF(2.0L)有雙O(N,N-二曱基胺基)乙基]醚(76.8g,480mmol)的懸浮液中加入2.0M的異丙基氯化鎂(240ml,480rnrno1)的THF溶液。將該混合物攪拌10分鐘,然后加入THF(100ml)中的45(93.6g,400mmo1),保持其內(nèi)溫低于15°C。室溫下攪拌所得混合物20分鐘,在溫度為0。C時(shí)加入硼酸三曱酯(83.2g,800mmol),并在溫度為0。C時(shí)持續(xù)攪拌30分鐘。用l.OM的鹽酸淬滅反應(yīng),將混合物的pH值調(diào)至6,然后用氯化鈉使其飽和,用乙酸乙酯(3xl.0L)萃取。無(wú)水硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空蒸發(fā)。用1:1乙酸乙酯/庚烷(l.OL)使油狀物粗品變成粉末狀,在溫度為6(TC時(shí)真空干燥,得到黃色固體46(33.3g)。實(shí)施例12:合成三重氳中間體48。方案12.方案12描述了用以合成其中Y4a、Y"和Y"均為重氳的本發(fā)明化合物的三重氫中間體的合成。下述具體方案12。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟-(1,0^2-千|1&)苯胺喹唑#^6-基}呋喃-2-羧酸甲lL^-甲基-胺(47)。向乙醇(630ml,使用前用氮?dú)鈨艋?中有41(42.5g,83.6mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(43.9ml,使用前用氮?dú)鈨艋?,隨后加入46(33.3g,167.2mmo1)和Pd(dppf)Cl2.DCM(2.75g)。在回流條件下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí),減壓除去揮發(fā)物。經(jīng)過(guò)以1:1乙酸乙酯/庚烷為洗脫液的硅膠柱純化粗制殘留物,得到黃色固體47(9.7g)。制取5-{4-[3-氯-4-(3-氟-01,0^2-芐|1^)苯胺1喹唑#"6-基}呋喃-2-甲眵48)。在冰/水/鹽浴冷卻下,向THF(720ml)中有47(9.8g,18.3mmo1)的懸浮液中分批加入氘代氫化鋰鋁(768mg,18.3mmo1),使其內(nèi)溫保持于低于5°C。在冷卻槽中攪拌該反應(yīng)1小時(shí),隨后相繼用重水(lml)、重水(lml)中15重量%的NaOD和重水(lml)淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)鐵鋁酸四鈣石過(guò)濾該所得混合物,并用THF(300ml)洗滌濾餅。真空濃縮該濾液,得到黃色固體48,定量收率。實(shí)施例13:合成化合物104的曱^黃酸鹽。方案13.化合^]04的甲笨.碌-酸鹽方案13描述了化合物104的曱苯磺酸鹽的制備。下述具體方案13。制備中間體49。向DCM(300ml)中有胺鹽酸鹽18-d2(14.0mmo1)的懸浮液中加入三乙胺(3.5ml,25.2mmol)。攪拌該懸浮液10分鐘,之后加入48(8.4mmol)和硫酸鈉(20g)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),然后逐滴加入氖代硼氫化鈉(1.17g,28.06mmol)。室溫下過(guò)夜攪拌所得混合物,在溫度為0°C時(shí)用重水(300ml)中有10重量%的碳酸鉀進(jìn)行淬滅。20分鐘后加入二碳酸二叔丁酯(14.0mmol),室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(2x300ml)萃取水層。無(wú)水-琉酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空濃縮,獲得粗制殘留物,經(jīng)過(guò)以乙酸乙酯為洗脫液的硅膠柱純化,獲得粘性油狀物或泡狀物49。制取化合物104的甲M酸鹽。向1,4-二氧六環(huán)(每毫摩爾3ml)中有49的溶液中加入4.0M氯化氬的1,4-二氧六環(huán)(每毫摩爾10ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),真空濃縮。將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯(300ml)中,用水(100ml)中有10重量%的碳酸鉀進(jìn)行中和。分層,用乙酸乙酯(2x)萃取該水層。無(wú)水硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空濃縮,獲得棕黃色泡狀物。將該泡狀物溶于THF(每毫摩爾4ml)中,在溫度為60。C時(shí)將其加入無(wú)水乙醇(每毫摩爾14ml)中有鄰甲苯磺酸鹽的一水合物(2.5當(dāng)量)?;亓鳁l件下攪拌懸浮液1小時(shí),然后冷卻至室溫。抽濾收集沉淀物,用少量無(wú)水乙醇洗滌,然后于60。C過(guò)夜干燥,獲得黃色固體即化合物104的甲苯磺酸鹽。由該醛所得的平均收率為~70%。力國(guó)匪R(300MHz,DMSO-d6):52.25(s,6H),3.11(s,3H),3.53(s,2H),6.87(d,J=3.5,1H),7.07(d,J=8.0,4H),7.16-7.34(m,5H),7.45(d,J=8.2,4H),7.46(d,J=8.2,1H),7.59(dd,J!=8.9,J2=2.5,1H),7.85(d,J=2.3,1H),7.90(d,J=8.8,1H),8.39(dd,^=8.8,J2=1.5,1H),8.91(s,1H),9.00(s,1H),9.25(bs,1H),11.33(bs,IH)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):821.46,41.37,50.05,110.08,114.67,114.72,114.86,115.40,115.69,115.82,119.10,121.91,124.11,125.24,126.14,126.99,128.80,130.21,130.86,131.29,131.40,138.53,139.87,139.96,145.96,147.25,152.46,153.08,160.12,161.25,164.49。HPLC(方法20毫米C18RP色語(yǔ)柱,梯度法,4分鐘內(nèi)2-95%ACN,2分鐘內(nèi)保留在95。/。ACN中,波長(zhǎng)254納米)保留時(shí)間4.15分鐘。MS(M+H+):587.1。元素分析(C43H36D6ClFN4O10S3.H2O):計(jì)算值C=54.39,H=4.67,F=2.00,N=5.90。實(shí)驗(yàn)值C=54.19,H=4.32,F=2.02,N=5.76。實(shí)施例14:合成化合物105的甲^黃酸鹽。方案14.化-合物l(J5的曱笨;夷-酸鹽方案14描述了化合物105的甲苯磺酸鹽的制備。下述具體方案15。制取中間體50。除了用胺鹽酸鹽30替代18-d2之外,以類(lèi)似于中間體49的方式合成中間體50。制取化合物105的甲M酸鹽。在室溫下,向1,4-二氧六環(huán)(每毫摩爾3ml)中有50(1.0當(dāng)量)的溶液中加入4.0M氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(每毫摩爾10ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí),然后真空蒸發(fā)。將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯(每毫摩爾40ml)中,用重水(100ml)中的10重量%的碳酸鉀進(jìn)行中和。分層,用乙酸乙酯(2x)萃取水層。無(wú)水硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空濃縮,得到椋黃色泡狀物。將泡狀物溶于THF(每毫摩爾4ml)中,然后在溫度為60。C時(shí)將其加入無(wú)水乙醇(每毫摩爾14ml)中有對(duì)曱苯磺酸鹽的一水合物(2.5當(dāng)量)的溶液中?;亓鳁l件下攪拌該懸浮液1小時(shí),然后將其冷卻至室溫。抽濾收集沉淀物,用少量無(wú)水乙醇洗滌,然后在溫度為6(TC時(shí)進(jìn)行干燥,獲得黃色固體即化合物105的甲苯^f黃酸鹽。由該醛所得的收率為~70%。iH國(guó)匪R(300MHz,DMSO-d6):52.25(s,6H),6.87(d,J=3.5,1H),7.08(d,J=8.5,4H),7.15-7.33(m,5H),7.45(d,J=8.2,4H),7.46(d,J=8.2,1H),7.58(dd,J尸9.1,J2=2.6,1H),7.84(d,J=2.6,1H),7.90(d,J=8.8,1H),8.40(dd,L=8.8,J2=1.5,1H),8.92(s,1H),9.01(s,1H),9.28(bs,1H),11.38(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):S21.45,110.13,114.67,114.73,114.85,114.96,115.41,115.69,115.83,119.12,121.92,124.14,125.31,126.14,127.06,128.81,130.30,130.78,131.29,131.40,138.55,139.87,139.97,145.92,147.28,152.536,153.04,160.19,161.26,164.50。HPLC(方法20毫米C18RP色譜柱,梯度法,4分鐘內(nèi)2-95%ACN,2分鐘內(nèi)保留在95y。ACN中,波長(zhǎng)254納米)保留時(shí)間4.23分鐘。MS(M+H+):592.2。實(shí)施例15:合成化合物106的曱苯磺酸鹽。方案15.化合物Ki。的曱笨^:酸鹽方案15描述了化合物106的曱苯磺酸鹽的制備。下述具體方案14。制取中間體51。除了用胺鹽酸鹽18替代18-d2之外,以類(lèi)似于中間體49的方式合成中間體51。制取化合物106的曱笨璜酸鹽。除了用中間體51替代49之外,以類(lèi)似于化合物104的甲苯磺酸鹽的方式制造化合物106的甲苯磺酸鹽。iH-匿R(300MHz,DMSO-d6):52.25(s,6H),3.11(s,3H),3.52-3.57(m,4H,由于H20峰而部分變得模糊),6.87(d,J=3.6,1H),7.07(d,J=8.5,4H),7.18-7.34(m,5H),7.45(d,J=8.2,4H),7.46(d,J=7.9,1H),7.59(dd,l=8.8,J2=2.5,1H),7.84(d,J=2.3,1H),7.90(d,J=8.8,1H),8.39(dd,^=8.8,J2=1.5,1H),8.91(s,1H),9.00(s,1H),9.26(bs,1H),11.36(bs,1H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):521.46,41.35,50.20,110.05,114.67,114.78,114.86,114.96,115.69,115.84,119.10,121.91,124.14,125.24,126.14,127.00,128.80,130.22,130.87,131.29,131.40,138.54,139.97,145.95,147.25,152.46,153.09,160.12,161.26,164.50。HPLC(方法:20毫米C18RP色譜柱,梯度法,4分鐘內(nèi)2-95%ACN,2分鐘內(nèi)保留在95%ACN中,波長(zhǎng)254納米)保留時(shí)間4.24分鐘。MS(M+lT):585.0。元素分析(C43H3sD4C1FN40h)S3):計(jì)算值055.57,H=4.55,F=2.04,N=6.03。實(shí)驗(yàn)值C=55.46,H=4.30,F(xiàn)=2.07,N=5.94。實(shí)施例16:合成化合物107的甲^黃酸鹽。方案16.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>f匕^輛U)7的甲策磺統(tǒng)鹽方案16描述了化合物107的甲苯磺酸鹽的制備。下述具體方案16。制取中間體52。向DCM(500ml)中有胺鹽酸鹽18(25mmol)的懸浮液中加入三乙胺(4.7ml,31.8mmol)。攪拌該混合物1小時(shí),其間加入43(7.1g,15.0mmol),在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.7g,40.1mmol),室溫下過(guò)夜攪拌所得混合物,在溫度為0°C時(shí)用水(300ml)中的10重量%的碳酸鉀進(jìn)行淬滅,然后攪拌20分鐘。向所得混合物中加入二碳酸二叔丁酯(25mmol),室溫下攪拌2小時(shí)。分層,用乙酸乙酯(2x300ml)萃取水層。無(wú)水硫酸鈉干燥所合并的有機(jī)層,真空濃縮,獲得粗制殘留物,經(jīng)過(guò)以乙酸乙酯為洗脫液的硅膠柱純化,獲得泡狀物52。制取化合物107的甲M酸鹽。除了用中間體52替代49之外,以類(lèi)似于化合物104的曱苯磺酸鹽的方式制造化合物107的甲苯磺酸鹽。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):S2.28(s,6H),3.15(s,3H),3.43-3.55(m,4H,由于H20峰而部分變得模糊),4.46(s,2H),6.90(d,J=3.2,1H),7.11(d,J=7.9,4H),7.18-7.24(m,2H),7.34-7.37(m,3H),7.47(d,J=8.2,4H),7.52(d,J=8.2,1H),7.64(d,J=9.4,1H),7.91-7.94(m,2H),8.38(d,J=8.8,1H),8.89(s,1H),8.99(s,1H),9.29(bs,1H),11.14(bs,1H)。"C畫(huà)匪R(75MHz,DMSO-d6):S21.45,41.37,43.35,50.21,109.97,114.68,114.89,115.82,119.07,121.91,124.14,125.10,126.14,126.87,128.77,130.07,131.29,131.40,138.44,139,88,146.12,147.26,152.34,153.16,160.00,161.26,164.50。HPLC(方法20毫米C18RP色譜柱,梯度法,4分鐘內(nèi)2-95%ACN,2分鐘內(nèi)保留在95%ACN中,波長(zhǎng)254納米)保留時(shí)間4.24分鐘。MS(M+H+):583.2。元素分析(C43H40D2ClFN4O10S3.0.1H2O):計(jì)算值C=55.58,H=4.58,Cl=3.82,F(xiàn)=2.04,N=6.03。實(shí)驗(yàn)值C=55.25,H=4.42,Cl=3.91,F=2.02,N=5.95。實(shí)施例17:合成化合物108的甲苯磺酸鹽。方案17.化合物10S的曱苯碌酸鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage62</image>方案17描述了化合物108的曱苯磺酸鹽的制備。下述具體方案17。制取中間體53。除了用胺鹽酸鹽18-d2替代18之外,以類(lèi)似于中間體52的方式合成中間體53。制取化合物108的甲笨璜酸鹽。除了用中間體53替代49之外,以類(lèi)似于化合物104的甲苯磺酸鹽的方式制造化合物108的曱苯磺酸鹽。力-醒R(300MHz,DMSO-d6):52.29(s,6H),3.14(s,3H),3.56(s,2H:由于H20峰而部分變得模糊),4.46,(s,2H),6.89(s,1H),7.10(d,J=7.0,4H),7.17-7.24(m,2H),7.31-7.37(m,3H),7.47(d,J=8.2,4H),7.49(d,J=8.2,1H),7.64(d,J=9.1,1H),7.90-7.94(m,2H),8.38(d,J=8.5,1H),8.88(s,1H),8.99(s,1H),9.30(bs),11.15(bs)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):521.46,41.37,50.05,110.09,114.67,114.77,114.86,114.97,115.40,115.69,115.82,119.10,121.91,124.11,125.26,126.14,127.01,128.80,130.23,130.85,131.29,131.40,131.93,138.52,139.87,139.97,145.99,147.32,152.06,152.48,153.07,160.14,161.26,164.49。HPLC(方法20毫米C18RP色語(yǔ)柱,梯度法,4分鐘內(nèi)2-95%ACN,2分鐘內(nèi)保留在95%ACN中,波長(zhǎng)254納米)保留時(shí)間4.24分鐘。MS(M+H+):585.0。元素分析(C43H38D4ClFN40n)S3.1.5H20):計(jì)算值C=54.00,H=4.74,Cl=3.71,F=1.99,N=5.86。實(shí)驗(yàn)值C=53.71,H=4.41,Cl=3.89,F(xiàn)=1.82,N=5.74。實(shí)施例18:評(píng)價(jià)人肝,體中的代謝穩(wěn)定性??梢员绢I(lǐng)域所熟知的一種或多種微粒體試驗(yàn)評(píng)價(jià)本化合物的代謝穩(wěn)定性。參見(jiàn),例如Obach,R.S.DrugMetabDisp1999,27,p.1350"從肝微粒體的內(nèi)在清除率數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人類(lèi)二十九種藥物的清除率體外半衰期方法和與微粒體的非專(zhuān)一性結(jié)合的檢測(cè)";Houston,J.B.etal.,DrugMetabRev1997,29,p.891"微粒體、肝細(xì)胞、肝切片的肝清除率的預(yù)測(cè)";Houston:J.B.BiochemPharmacol1994,47,p.1469"利用體外藥物代謝數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)代謝清除率";Iwatsubo,Tetal.,PharmacolTher1997,73,p.147"從體外代謝數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人類(lèi)肝臟內(nèi)體內(nèi)藥物的新陳代謝";以及Lave,T.etal.,PharmRes1997,14,p.152"利用人類(lèi)肝細(xì)胞選擇基于其預(yù)期的人類(lèi)肝提取率的化合物";在此,以其各自的整個(gè)內(nèi)容合并于本文。該研究目的是測(cè)定庫(kù)池肝微粒體培育基中試驗(yàn)化合物的代謝穩(wěn)定性,以及進(jìn)行全掃描LC-MS分析以4全測(cè)主要代謝物。利用HPLC-MS(或MS/MS)檢測(cè)分析暴露于庫(kù)池人類(lèi)肝微粒體的試驗(yàn)化合物樣品。為了測(cè)定代謝穩(wěn)定性,利用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)測(cè)定試驗(yàn)化合物的消失。為了代謝物的檢測(cè),利用Ql全掃描作為掃描測(cè)試以檢測(cè)主要代謝物。^惑、才法,潔;由吸收系統(tǒng)L.P.(Exton,PA)獲得人類(lèi)肝微粒體。下面體現(xiàn)了用于本實(shí)驗(yàn)中有關(guān)基質(zhì)的詳細(xì)內(nèi)容。按下述制備培育混合物反應(yīng)混合物組成部分肝微粒體0.1-2mg/mlNADPHImM磷酸鉀,pH7.4lOOmM氯化鎂10mM試馬全4匕合物(拉帕替尼和化合物100-108的曱苯磺酸鹽)0.1-1.OfiM在各單一實(shí)驗(yàn)中,使用相同量的化合物和相同量的微粒體。隨實(shí)驗(yàn)的變化各量也隨之變化。^y^凝在謬培f"試一發(fā)必合參;制備減去余因子的反應(yīng)混合物。在溫度為37。C時(shí)在水浴搖床中培育等樣量的反應(yīng)混合物3分鐘(不含余因子)。制備另一等樣量的反應(yīng)混合物作為負(fù)控制系統(tǒng)。將以最終濃度為O.l-lpM的試驗(yàn)混合物加入反應(yīng)混合物和負(fù)控制系統(tǒng)中,所加濃度取決于實(shí)驗(yàn)情況。通過(guò)加入簡(jiǎn)單的有機(jī)溶劑(不是試驗(yàn)混合物),制備等樣量的反應(yīng)混合物作為空白值的控制。通過(guò)加入余因子引發(fā)反應(yīng)(不加入負(fù)控制中),然后在溫度為37。C時(shí)在水浴搖床中進(jìn)行培育。在0、10、20、40和60分鐘取回三^f分試樣量(200jiL),結(jié)合800pL水冷的50/50的乙腈/<11120結(jié)束反應(yīng)。在各自反應(yīng)中將正控制(positivecontrols)、睪丸激素和普萘洛爾與試-驗(yàn)化合物同時(shí)施用。利用LC-MS(或MS/MS)分析所有樣品。將LC-MRM-MS/MS方法用于代謝穩(wěn)定性。同樣,在空白基質(zhì)和試驗(yàn)化合物培育樣品上執(zhí)行Q1全掃描LC-MS方法。Ql掃描作為掃描測(cè)試以識(shí)別可表示可能代謝物的任何樣品的獨(dú)特峰。由該Ql掃描可測(cè)定大多數(shù)這些可能代謝物。使用拉帕替尼、化合物101和化合物102的曱苯磺酸鹽對(duì)鼠肝微粒體進(jìn)行類(lèi)似實(shí)驗(yàn)。這些微粒體分析結(jié)果(數(shù)據(jù)未示出)顯示相比于拉帕替尼,這兩種氘代的化合物的穩(wěn)定性之間不存在明顯差別。擺脫理論上的束縛,發(fā)明人認(rèn)為由于本發(fā)明化合物和拉帕替尼的微溶性和高蛋白的結(jié)合性能,從而混淆了這些微粒體的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例19:評(píng)價(jià)CYP3A4SUPERSOMES中的代il^l定性。由于SUPERSOMESTM體系不需要作為高濃度的化合物,將其選為研究本發(fā)明的化合物和拉帕替尼的對(duì)比穩(wěn)定性的替代物。該較低蛋白濃度避免了拉帕替尼和本發(fā)明的化合物與其他微粒體蛋白質(zhì)的非專(zhuān)一性結(jié)合。人類(lèi)CYP3A4+P450還原酶SUPERSOMES購(gòu)自GenTest公司(位于美國(guó)馬薩諸塞州的沃本市)。在溫度為37。C時(shí),培育三份在100mM磷酸鉀緩沖液(pH為7.4)中含有25pmole的SUPERSOMESTM、2.0mM的NADPH、3.0mM的MgCl和O.ljiM式I的不同化合物(各化合物101、102、104、105、106、107或108的甲苯磺酸鹽)的1.0ml的反應(yīng)混合物。正控制含有O.ljiM拉帕替尼的曱苯磺酸鹽而不是式I化合物。負(fù)控制使用購(gòu)自GenTest公司(位于美國(guó)馬薩諸塞州的沃本市)的ControlInsectCellCytosol(缺少任何人類(lèi)代謝酶的昆蟲(chóng)細(xì)胞微粒體)。從樣品中各取等樣量(50nL),在0、2、5、7、12和30分鐘時(shí)將其置入多孔板的孔內(nèi),并各加入50pL含有3(iM氟哌啶醇的水冷乙腈,作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)停止反應(yīng)。然后將含有被取走等樣量的板置于-2(TC的制冷器中冷凍15分鐘。冷凍后,將100(iL去離子水加入板的所有孔內(nèi)。使板在離心機(jī)里進(jìn)行3000rpm的旋轉(zhuǎn)10分鐘。然后取走一部分上清液(lOOpL),將其置入新板內(nèi),利用質(zhì)譜進(jìn)行分析。30分鐘后,各試驗(yàn)化合物的穩(wěn)定性如下表2所示。表2.CYP3A4SUPERSOMES中式Ia化合物的穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表1表示出在該分析中拉帕替尼、化合物102、化合物107和化合物108的各甲苯磺酸鹽新陳代謝的時(shí)間歷程。這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明中的氖代化合物比拉帕替尼具有更強(qiáng)的抵抗細(xì)胞色素P450氧化的能力,因而將其對(duì)人類(lèi)受試者給藥時(shí)具有更持久的有益效果,和/或在提供同等療效從而避免非想要的副效應(yīng)的同時(shí),比拉帕替尼的給藥劑量更低。實(shí)施例20:評(píng)價(jià)鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)。將18只Sprague-Dawley鼠每6只分成三組,對(duì)各組進(jìn)行試驗(yàn),然后比較靜脈劑量的拉帕替尼、化合物101、化合物102和化合物104的曱苯磺酸鹽的藥物動(dòng)力學(xué)命運(yùn)。進(jìn)行化合物的給藥之前用戊巴比妥(IP40mg/kg)將鼠麻痹。制備將拉帕替尼、化合物101和化合物102的曱苯磺酸鹽各溶于10%的DMSO/90。/。水的2mg/ml的溶液。經(jīng)頸靜脈套管對(duì)鼠進(jìn)行單個(gè)大藥丸的2mg/kg劑量的化合物的給藥,隨后用鹽水沖洗。在給藥后的5、15和30分鐘以及在1、2、4、6、9、12和24小時(shí)從頸靜脈提取血樣本(0.25ml)。在15分鐘內(nèi)將取自動(dòng)物體、離心并除去血漿部分的血樣本進(jìn)行離心,將其在溫度為-20。C下貯存,直至進(jìn)行分析。通過(guò)LC-MS分析樣本。圖2和3表示出這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果?;衔?01和102表示出了比拉帕替尼明顯更長(zhǎng)的半衰期(見(jiàn)圖2)。類(lèi)似地,化合物104也表示出了比拉帕替尼明顯更長(zhǎng)的半衰期(見(jiàn)圖3)。拉帕替尼半衰期的計(jì)算值為1.0±0.05小時(shí)?;衔?01和104的半衰期分別為2.3±0.2小時(shí)和2.3土0.3小時(shí)。使用口服劑量(20mg/kg)的拉帕替尼、化合物101和化合物102的甲苯磺酸鹽的類(lèi)似實(shí)驗(yàn)(數(shù)據(jù)未示出)表示出類(lèi)似的結(jié)果化合物101和化合物102均呈現(xiàn)出比拉帕替尼更長(zhǎng)的半衰期。實(shí)施例22:體外生物活性。對(duì)化合物101、102和103以及拉帕替尼的曱苯磺酸鹽進(jìn)行各種酶活性及其對(duì)細(xì)胞增殖的影響的分析。下述為由Cerep(位于美國(guó)西雅圖的雷德蒙市)所進(jìn)行的分析。根據(jù)WeberWetal.,JBiolChem,1984,259:14631-36中所述的方法進(jìn)行EGFR激酶檢測(cè)(Cerep目錄參考768-E)。從A-431細(xì)胞中獲取檢測(cè)所用的EGFR激酶。在溫度為22。C時(shí),將各濃度的試驗(yàn)化合物(O.lnM、lnM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和l|iM)與激酶、ATP和O.lnM的生物素化多肽生物素-卩A(3A卩AAEEEEYFELVAKKK培育30分鐘。通過(guò)均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)檢測(cè)磷酸化生物素-(3A卩A卩AAEEEEYFELVAKKK的產(chǎn)物。根據(jù)QianXetal.,ProcNatlAcadSciUSA,1992,89:1330-34中所述的方法進(jìn)行HER2激酶檢測(cè)(Cerep目錄參考768-her2)。該檢測(cè)中用到了昆蟲(chóng)細(xì)胞中所表達(dá)的重組人HER2激酶。在溫度為22。C時(shí),將各濃度的試驗(yàn)化合物(0.1nM、lnM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和lpM)與激酶、ATP和0.6pM的生物素化多肽生物素-|3A|3APAAEEEEYFELVAKKK培育30分鐘。通過(guò)均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)檢測(cè)磷酸化生物素-pApA(3AAEEEEYFELVAKKK的產(chǎn)物。根據(jù)PlowmanGDetal.,ProcNatlAcadSciUSA,1993,90:1746-50中所述的方法進(jìn)行HER4激酶檢測(cè)(Cerep目錄參考768-her4)。該4全測(cè)中用到了昆蟲(chóng)細(xì)胞中所表達(dá)的重組人HER2激酶。在溫度為22。C時(shí),將各濃度的試驗(yàn)化合物(O.lnM、lnM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和lpM)與激酶、ATP和0.6|iM的生物素化多肽生物素-|3A|3APAAEEEEYFELVAKKK培育30分鐘。通過(guò)HTRF⑧才企測(cè)磷酸化生物素-(3A卩A(3AAEEEEYFELVAKKK的產(chǎn)物。根據(jù)HandlerJAetal.,JBiolChem,1990,265:3669-73中所述的方法進(jìn)行細(xì)胞增殖檢測(cè)(Cerep目錄參考791-4)。在重氫胸腺嘧咬核苷和各濃度試驗(yàn)化合物(O.lnM、lnM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和lpM)的存在下,用EGF(lng/ml)刺激A-431細(xì)胞。在溫度為37°C下,經(jīng)過(guò)24小時(shí)的生長(zhǎng),獲得細(xì)胞,通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)得重氫胸腺嘧啶核苷結(jié)合物。這些檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表3:表3.式Ia化合物的生物活性<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有拉帕替尼抵抗所要的激酶靶物以及抑制細(xì)胞增殖的類(lèi)似潛能。不用進(jìn)一步的說(shuō)明,可以認(rèn)為,本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠利用上面描述和所述實(shí)施例,制造和利用本發(fā)明化合物,并實(shí)踐所要求的方法。應(yīng)該理解為,上述討"i侖和實(shí)施例僅僅介紹了一些優(yōu)選實(shí)施方式的具體說(shuō)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō),在不脫離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的前提下進(jìn)行各種修改和等同替換將是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.一種式Ia化合物或者其鹽;或者其水合物或溶劑化物;其中各Y如上述對(duì)式I所定義的,其特征在于,各Y獨(dú)立選自于氫和重氫;并且至少一個(gè)Y為重氫。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,與共同碳原子結(jié)合的各Y是相同的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其特征在于,Yla、Y化和Y^同為重氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,Y^和Y"同為重氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,Y3a和Y"同為重氬。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,Y4a和Y^同為重氫。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,Y5a和Ya同為重氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,所述化合物選自下表中所列化合物的任何一種<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>或者上表所列任何一種化合物的曱苯磺酸鹽9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物,其特征在于,未指定為重氫的任何原子均以其天然同位素豐度存在。10.—種組合物,包含權(quán)利要求1所述的化合物的無(wú)熱原組合物;以及一種可接受的載體。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的組合物,配制所述組合物用于給藥,并且其中所述的載體為藥物學(xué)上可接受的載體。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物,所述組合物另外包含選自抗腫瘤劑和免疫抑制劑的第二治療劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,其特征在于,所述第二治療劑選自卡培他濱、帕唑帕尼、搓拉滋美、多西他賽、來(lái)曲唑、它莫西芬、氟維司群、紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗、多柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑、長(zhǎng)春瑞濱、依維莫司、丙戊酸、拓樸特肯、奧沙利鉑和吉西他濱。14.一種抑制細(xì)胞內(nèi)erbB-1或erbB-2的酪氨酸激酶活性的方法,所述方法包括將所述細(xì)胞與權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。15.—種治療患有或易患瘤形成的受試者的方法,所述方法包括向有需要的受試者進(jìn)行權(quán)利要求11所述的組合物的給藥的步驟。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法,其特征在于,所述瘤形成選自白血病(例如急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性成髓細(xì)胞白血病、急性前髓細(xì)胞白血病、急性髓單核細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病),真性紅細(xì)胞增多癥,淋巴瘤(霍奇金氏病、非霍奇金氏病),瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥,重鏈病,以及實(shí)體瘤諸如肉瘤和癌科(纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,受試者患有或易患選自下述的瘤形成乳腺癌,食管腺癌,食管鱗狀細(xì)胞癌,子宮頸癌,頭頸癌,實(shí)體瘤,非霍奇金淋巴瘤,胃癌,卵巢癌,腹膜癌,腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤),前列腺癌,子宮內(nèi)膜癌,直腸癌,非小細(xì)胞肺癌,肝癌,腎癌和胰腺癌。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法,其特征在于,所述瘤形成為erB2-、erB4-或EGF-受體陽(yáng)性。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法,其特征在于,所述瘤形成為erB2-或EGF-受體陽(yáng)性。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法,其特征在于,所述瘤形成為乳腺癌。21.根據(jù)權(quán)利要求15至20中任一項(xiàng)所述的方法,所述方法包括用其他抗腫瘤治療、化學(xué)療法劑、激素劑、抗體劑、免疫抑制劑、外科治療和/或放射治療來(lái)治療有需要的受試者的另外的步驟。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法,其特征在于a.所述受試者患有或易患乳腺癌,或者用卡培他濱、帕唑帕尼、搓拉滋美、多西他賽、來(lái)曲唑、它莫西芬、氟維司群、紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗、多柔比星或環(huán)磷酰胺對(duì)受試者進(jìn)行另外的治療;b.所述受試者患有或易患子宮頸癌,或者用帕唑帕尼對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;c.所述受試者患有或易患頭或頸癌,或者用》文射治療或順鉑對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;d.所述受試者患有或易患實(shí)體瘤,或者用去甲長(zhǎng)春花堿、依維莫司、紫杉醇、丙戊酸、多西紫杉醇或拓樸特肯對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;e.所述受試者患有或易患非霍奇金淋巴瘤,或者用依維莫司對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;f.所述受試者患有或易患胃癌,或者用紫杉醇對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;g.所述受試者患有或易患卵巢癌,或者用卡鉑或拓樸特肯對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;h.所述受試者患有或易患惡性膠質(zhì)瘤,或者用帕唑帕尼對(duì)所述受試者行另外的治療;i.所述受試者患有或易患腹膜癌,或者用拓樸特肯對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療;或者j.所述受試者患有或易患胰腺癌,或者用奧沙利鉑或吉西他濱對(duì)所述受試者進(jìn)行另外的治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種新型的4-氨基喹唑啉及其衍生物、藥物學(xué)上可接受鹽、其溶劑化物和水合物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的組合物,以及該組合物在通過(guò)進(jìn)行抑制劑EGFR和HER-2的給藥有益治療疾病與癥狀方面的治療方法的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D239/94GK101594870SQ200780039301公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2007年8月22日優(yōu)先權(quán)日2006年8月22日發(fā)明者羅杰·通申請(qǐng)人:康塞特醫(yī)藥品有限公司
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