專利名稱：治療脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病和其它障礙的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
專利說明治療脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病和其它障礙的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，包括螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的組合物，及治療或預(yù)防脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，其包括給患者施用有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。

背景技術(shù)：
慢性疼痛尤其是發(fā)炎及神經(jīng)疼痛的治療，為尚不符合醫(yī)學(xué)需求的領(lǐng)域。神經(jīng)痛是導(dǎo)致涉及痛覺敏化作用的神經(jīng)元過度激化的神經(jīng)傷害。T-電流(T-currents)存在于疼痛路徑的神經(jīng)元中。T-型鈣通道阻斷劑在臨床前的神經(jīng)疼痛模型中有效。瞬時受體電位V1(TRPV1)是一種非特異性的陽離子通道，其活化作用會導(dǎo)致疼痛尤其是發(fā)炎性疼痛，以及痛覺過敏(hyperalgesia)，并且在咳嗽和膀胱功能中發(fā)揮作用。
II型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病)為進(jìn)行性疾病，其特征為受損的葡萄糖代謝導(dǎo)致血糖量升高。罹患II型糖尿病的患者呈現(xiàn)受損的胰腺β-細(xì)胞功能，導(dǎo)致在對高血糖信號的響應(yīng)中胰腺β-細(xì)胞無法分泌適量胰島素，以及在其標(biāo)靶組織對胰島素作用具有抗性(胰島素抗性)。
II型糖尿病現(xiàn)有治療法著眼于反轉(zhuǎn)胰島素抗性(reverse insulinresistance)、控制腸內(nèi)葡萄糖吸收、使肝臟葡萄糖產(chǎn)出正常化以及改善β-細(xì)胞葡萄糖感知和胰島素分泌?；酋ｋ孱惪诜垢哐撬幙纱龠M(jìn)胰島素從胰腺β-胰島細(xì)胞的分泌，但因其作用與葡萄糖量無關(guān)，因此具有造成低血糖癥的可能性?？垢哐撬幇ㄍㄟ^抑制糖質(zhì)生成作用降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生的胰島素敏化劑；抑制復(fù)合碳水化合物分解因而延緩葡萄糖吸收并降低飯后葡萄糖和胰島素峰值的α-糖苷酶抑制劑；以及改善胰島素作用并降低胰島素抗性的噻唑烷二酮。隨著時間的流逝，約一半的II型糖尿病患者喪失其對此類藥物質(zhì)的反應(yīng)。由于目前治療上的缺點(diǎn)，因此高度需要II型糖尿病的新穎療法。
GRP119為主要在胰腺β-胰島細(xì)胞中表達(dá)的結(jié)構(gòu)活性的G-蛋白質(zhì)。通過激動劑使GRP119活化將以與葡萄糖依賴性方式增加胰島素從胰腺β-胰島細(xì)胞的釋放。因此GRP119的激動劑提供了使II型糖尿病患者在對飯后血液葡萄糖量升高應(yīng)答中使血液葡萄糖量正?；臐撃?，但并不預(yù)期刺激飯前或禁食狀態(tài)的胰島素釋放。
尼曼-皮克C1-樣(Niemann Pick C1-like)(NPC1L1)已被確認(rèn)為膽固醇吸收的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。已確定膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)可靶向NPC1L1。
已揭示用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物治療脂質(zhì)代謝障礙、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘作用和非酒精性脂肪肝疾病。抑制小腸中膽固醇吸收的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且描述于例如US RE37,721；US 5,631,356；US 5,767,115；US 5,846,966；US 5,698,548；US5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；US 5,756,470；US公開號2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO96/19450中。前述公開各自并入本文供參考。現(xiàn)有技術(shù)顯示此類化合物可通過單獨(dú)施用此類化合物或者與第二化合物如膽固醇生物合成抑制劑一起施用而用于治療例如冠狀動脈粥樣硬化疾病。
WO 2005/000217描述治療血脂異常的組合療法，其包括組合施用抗肥胖劑和抗血脂異常劑。WO 2004/110375描述治療糖尿病的組合療法，其包括組合施用抗肥胖劑和抗糖尿病劑。US 2004/0122033描述治療肥胖的組合療法，其包括組合施用食欲抑制劑和/或代謝速率促進(jìn)劑和/或營養(yǎng)吸收抑制劑。US 2004/0229844描述治療動脈粥狀硬化的組合療法，其包括組合施用煙酸或另一煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑。還已知一種通過施用有效量的治療組合物以治療哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述治療組合物包括至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物、包括螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的組合物、以及使用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的方法。
因此，在一方面，本發(fā)明提供一種具有下式的化合物
及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體，其中 R1為苯基或芐基，其中苯基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，并且其中該苯基或芐基的苯基環(huán)可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自下列的基團(tuán)取代-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、鹵素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亞烷基-NR14R26、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；或R1為-(CH2)n-苯基，其中該苯基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)并且其中該苯基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代； R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R22-W-、烷基-O-C(O)-、(烷基)2N-亞烷基-C(O)-、(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-、CN-亞烷基-C(O)-、烷基-O-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-、NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亞烷基-N(R14)2-；或烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2； R3為芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)并且其中該芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、-OR23、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代，并且其中雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代，因而該R3不為2-吡啶基、3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯苯基； 各次出現(xiàn)的R4和R5獨(dú)立地為-CH2、-CH(烷基)-或-C(烷基)2-，或各R4和各R5為-CH-并且任一R4基團(tuán)與任一R5基團(tuán)是通過-CH2-CH2-基團(tuán)結(jié)合； 各次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地為鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、烷基硫基、-NH2、-NO2、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、?；?、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯； R7為
R8為
R9為
R10為
各次出現(xiàn)的R11獨(dú)立地為H、鹵素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14； R12為H、-OH、-亞烷基-OH、-亞烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14； R13不存在，或R13為-亞烷基、-亞烯基、-氧雜亞烷基-、-CH(OH)-亞烷基-、-亞烯基-O-亞烷基-； 各次出現(xiàn)的R14為H或烷基； R15和A與其所連接的N原子一起形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；或R15和R16與其所連接的N原子一起形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基； R16為烷基，或R16和R15與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基； R17為烷基，或R17和R15與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；或R17和R16與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基； R18為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選被一個或多個-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、環(huán)烷基或芳基取代；并且其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代； R19為H、烷基或芳基烷基，或R19及其所連接的氮原子與R20及其所連接的碳原子可結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子和3-6個碳原子的雜環(huán)烷基； R20為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個選自-OH、-N(R14)2、-NH-C(＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、環(huán)烷基、芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；或R20和R21與其所連接的碳原子一起結(jié)合形成具有3-7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基； R21為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個選自-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)3、S(O)n-烷基、環(huán)烷基、芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代； R22為烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基； R23為
R24為H、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基； R25為-OH或-NR14R24； R26為-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2-、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基； A為-亞烷基-、-亞烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-芳基亞烷基-或-氧雜亞烷基-，并且當(dāng)Q不存在時，A可另外為-C(O)-或-OC(O)-； Q不存在，或Q為-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-； W為-C(O)-、-亞烷基-C(O)-、-O-亞烷基-C(O)-、-C(O)-亞烷基-C(O)-、-C(O)-NHCH2-C(O)-、-C(O)-N(烷基)-CH2-C(O)-、-亞烷基-、-亞烯基-、-亞烯基-C(O)-、

-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、-亞環(huán)烷基-NH-C(O)-、-NHC(O)-、-亞烷基-NHC(O)-、-亞烷基-C(O)NH-亞烷基-C(O)-、-亞烷基-C(O)NH-亞烷基-C(O)-、-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、-亞烷基-O-亞烷基-C(O)-、-亞烷基(烷氧基)-C(O)-或-S-亞烷基-C(O)-；X-為任何陰離子； Z為-C(O)-或-CH2-； 各次出現(xiàn)的n獨(dú)立地為0至2的整數(shù)； u為0至3的整數(shù)；并且 v為0至3的整數(shù)；因而u與v的總和為3至5。
式(I)化合物(″螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物″)可用于治療或預(yù)防脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病(各均為″病癥″)。
本發(fā)明還涉及一種組合物，其包括螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物和藥學(xué)可接受的載體。所述組合物可用于治療或預(yù)防患者的病癥。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防患者病癥的方法，其包括給患者施用有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療或預(yù)防患者病癥的方法，其包括給患者施用有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物和有效量的另一治療劑。
進(jìn)一步考慮的是，本發(fā)明的組合療法可以提供為一種藥盒，該藥盒在單包裝中包括在醫(yī)藥組合物中的至少一種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，以及包含至少一種額外治療劑的至少一種分開的醫(yī)藥組合物。
發(fā)明詳述 定義和縮寫 如上述及該公開全文中所用的，下列術(shù)語除非另有說明，否則應(yīng)理解具有下列有含義 ″至少一種″在表示螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物時，意指1至4種不同的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。在一個實(shí)施方案中，術(shù)語″至少一種″用于指定單一種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語″至少一種″用于指定二種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。同樣的，當(dāng)″至少一種″與組合中所用的額外藥物連用時，意指1至4種額外的藥物。在一個實(shí)施方案中，術(shù)語″至少一種″用于指定單一額外藥物。在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語″至少一種″用于指定二種額外藥物。
″患者″為人類或非人類哺乳動物。在一個實(shí)施方案中，患者為人類。在另一個實(shí)施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括(但不限于)猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個實(shí)施方案中，患者為寵物動物包括(但不限于)狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個實(shí)施方案中，患者為狗。在另一個實(shí)施方案中，患者為貓。
″烷基″意指可為直鏈或分支并且鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基鏈中含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含有約1至約6個碳原子。分支意指直鏈烷基上連接有一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基。″低級烷基″意指鏈中具有約1至約6個碳原子的可為直鏈或分支的基團(tuán)。適宜烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
″烯基″意指含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支并且鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烯基鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選的鏈中具有約2至約6個碳原子。分支意指直鏈烯基鏈上連接有一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基?！宓吞枷┗逡庵缚蔀橹辨溁蚍种У逆溨屑s2至約6個碳原子。適宜烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亞烷基″意指通過自上述定義的烷基除去氫原子獲得的二官能基。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
術(shù)語″氧雜亞烷基″是指亞烷基，其中一個或多個亞烷基的碳原子(以及與其連接的氫原子)已被氧原子置換。氧雜亞烷基的非限制性實(shí)例包括-O-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2CH2O-CH2-。
″亞烯基″意指通過自上述定義的烯基移去氫原子獲得的二官能基。亞烯基的非限制性實(shí)例包括-CH＝CH-、-C(CH3)-CH-和-CH＝CHCH2-。
″炔基″意指含有至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或分支并且鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選的鏈中具有約2至約4個碳原子。分支意指直鏈炔基鏈上連接一個或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基?！宓吞既不逡庵缚蔀橹辨溁蚍种У逆溨芯哂屑s2至約6個碳原子。適宜炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
″芳基″意指包括約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個或多個相同或不同且如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。適宜芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。芳基可未被取代或任選且獨(dú)立地被一個或多個選自-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、-鹵素、-CN、-烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2的基團(tuán)取代。
″雜芳基″意指包括約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，并且其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素例如氮、氧或硫(單獨(dú)或組合)的芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一個或多個相同或不同且如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。雜芳基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指分別至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子而存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化成對應(yīng)的N-氧化物?！咫s芳基″也可包含與上述定義的芳基稠合的上述定義的雜芳基。適宜雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包含N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹噁啉基、酞嗪基、羥基吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語″雜芳基″還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指其中芳基和烷基均如先前所述的芳基-烷基-基。優(yōu)選的芳烷基包括低級烷基。適宜芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。對母體部分是通過烷基鍵結(jié)。
″環(huán)烷基″意指包括約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非-芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個相同或不同且如上述定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。適宜單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、原冰片基(norbornyl)、金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″意指經(jīng)烷基部分(上述定義)與母體核心連接的上述定義的環(huán)烷基部分。適宜環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
″環(huán)烯基″意指包括約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子且含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個相同或不同且如上述定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。適宜的單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適宜的多環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為原冰片烯基。
″環(huán)烯基烷基″意指經(jīng)烷基部分(上述定義)與母體核心連接的上述定義的環(huán)烯基部分。適宜環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
″苯并稠合的環(huán)烷基″、″苯并稠合的環(huán)烯基″、″苯并稠合的雜環(huán)烷基″及″苯并稠合的雜環(huán)烯基″意指在非芳族環(huán)的二相鄰碳原子處與苯環(huán)稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，例如
″苯并稠合的環(huán)烷基″、″苯并稠合的環(huán)烯基″、″苯并稠合的雜環(huán)烷基″和″苯并稠合的雜環(huán)烯基環(huán)″是通過與其非芳族環(huán)的碳原子鍵而連接至其余分子的。
″鹵原子″或″鹵素″意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯和溴。
″環(huán)系統(tǒng)取代基″意指置換例如環(huán)系統(tǒng)中的可利用氫而與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！瀛h(huán)系統(tǒng)取代基″也可意指同時置換環(huán)系統(tǒng)中的二相鄰碳原子上的二個可用氫(每一碳上一個氫)的單一部分。該部分的實(shí)例為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O、-O(CH2)3-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，其可形成如下列的部分
其中R1、R2和/或R3為芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)系統(tǒng)取代基也可為糖、多元醇、葡糖苷酸(glucuronide)或糖氨基甲酸酯。
″雜芳烷基″意指經(jīng)烷基部分(上述定義)與母體核心連接的雜芳基部分。適宜雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環(huán)基″或″雜環(huán)烷基″意指包括約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，并且其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為除碳以外的元素例如氮、氧或硫(單獨(dú)或組合)的非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以被保護(hù)的基團(tuán)存在，舉例而言為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；該保護(hù)也視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個相同或不同且如本文所定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成對應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。″雜環(huán)基″或″雜環(huán)烷基″也可通過同時置換環(huán)系統(tǒng)上的相同碳原子上的二個可用氫的部分(例如羰基)取代。該部分的實(shí)例為
″雜環(huán)基烷基″或″雜環(huán)烷基烷基″意指經(jīng)烷基部分(定義如上)與母體核心連接的上述定義的雜環(huán)基部分。適宜雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環(huán)烯基″或″雜環(huán)烯基″意指包括約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子且其中該環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(單獨(dú)或組合)且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中該″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上述定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成對應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫吡喃基等?！咫s環(huán)烯基″也可經(jīng)同時置換環(huán)系統(tǒng)上相同碳原子上的二個可用氫的部分(例如羰基)取代。該部分的實(shí)例為
″雜環(huán)烯基烷基″意指通過烷基部分(定義如上)與母體核心連接的上述定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)注意本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，與N、O或S相鄰的碳原子上并無羥基，并且與其它雜原子相鄰的碳原子上并無N或S基團(tuán)。因而，舉例而言，在下列環(huán)中
并無-OH與標(biāo)示2和5的碳直接連接。
還應(yīng)注意互變異構(gòu)體形式例如下列部分
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被視為等同物。
″雜芳烷基″或″雜芳基烷基″意指雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基如先前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。適宜芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。與母體部分是通過烷基連接。
″羥基烷基″意指HO-烷基，其中烷基如先前定義。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。適宜的羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
″?；逡庵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基，其中各基團(tuán)均如先前所述。與母體部分是通過羰基連接。優(yōu)選的?；械图壨榛＿m宜酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；⒁阴；捅；?。
″芳?；逡庵阜蓟?C(O)-基，其中芳基如先前所述。與母體部分是通過羰基連接。適宜基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括芐?；?-萘酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基，其中烷基如先前所述。適宜烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分是通過醚氧連接。
″芳基氧基″意指芳基-O-基，其中芳基如先前所述。適宜芳基氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分是通過醚氧連接。
″芳烷基氧基″意指芳烷基-O-基，其中芳烷基如先前所述。適宜芳烷基氧基的非限制性實(shí)例包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分是通過醚氧連接。
″烷基硫基″意指烷基-S-基，其中烷基如先前所述。適宜烷基硫基的非限制性實(shí)例包括甲基硫基和乙基硫基。與母體部分是通過硫連接。
″芳基硫基″意指芳基-S-基，其中芳基如先前所述。適宜芳基硫基的非限制性實(shí)例包括苯基硫基和萘基硫基。與母體部分是通過硫連接。
″芳烷基硫基″意指芳烷基-S-基，其中芳烷基如先前所述。適宜芳烷基硫基的非限制性實(shí)例為芐基硫基。與母體部分是通過硫連接。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-CO-基。適宜烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分是通過羰基連接。
″芳基氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基。適宜芳基氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分是通過羰基連接。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基。適宜芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括芐基氧基羰基。與母體部分是通過羰基連接。
″烷基磺?；逡庵竿榛?S(O2)-基。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基者。與母體部分是通過磺酰基連接。
″芳基磺?；逡庵阜蓟?S(O2)-基。與母體部分是通過磺?；B接。
″多元醇″意指具有多個-OH基團(tuán)的化合物或殘基，尤其是，多元醇為其中多個C-H鍵經(jīng)C-OH鍵置換的烷基。典型的多元醇包含甘油、赤藻糖醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。直鏈多元醇?xì)埢膶?shí)驗(yàn)式通常為-CyH2y+1Oy，并且環(huán)狀多元醇?xì)埢膶?shí)驗(yàn)式通常為-CyH2y-1Oy-。優(yōu)選的為其中y為3、4、5或6的多元醇。環(huán)狀多元醇還包含還原糖如葡萄糖醇。
″糖″意指由一個或二個蔗糖基組成的碳水化合物。單糖類糖(亦稱為單純糖類)是由2-7個碳原子的鏈組成，其中一個碳帶有醛或酮性氧，其可組合為乙縮醛或縮酮形式。剩余碳通常具有氫原子和羥基，或羥基的保護(hù)基如乙酸酯。本發(fā)明中視為″糖類″的典型單糖為阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖(tagatose)、巖藻糖、脫氧葡萄糖(quinovose)、鼠李糖、甘露-庚酮糖(manno-heptulose)和景天庚酮糖(sedohepulose)。典型的二糖類為蔗糖、乳糖、甘露糖和纖維二糖(cellobiose)。除非特別修飾，否則術(shù)語″糖″是指D-糖和L-糖二者。該糖可被保護(hù)。該糖可通過氧或碳連接。
還原的C-連接糖或C-糖基化合物亦涵蓋于本發(fā)明中。還原糖(例如葡萄糖醇)可歸類成多元醇或糖，并且也稱為糖醇(alditols)。糖醇為通式HOCH2[CH(OH)]xCH2OH的多元醇。
″葡糖苷酸″意指葡糖酸的配糖體。
″糖氨基甲酸酯″意指單-、二-或寡-糖，其中一個或多個羥基衍生成為氨基甲酸酯，尤其是氨基甲酸苯酯或取代的氨基甲酸苯酯。
術(shù)語″取代的″意指指定原子上的一個或多個氫被選自所示的基團(tuán)置換，但條件為在既存環(huán)境下不超過指定原子的正?；瘜W(xué)價，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或可變基團(tuán)的組合僅在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物下方可行。″穩(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″意指足夠穩(wěn)固，以從反應(yīng)混合物中可分離成可用純度，并且調(diào)配成有效治療劑的化合物。
術(shù)語″任選取代的″意指以特定基團(tuán)、殘基或部分任選取代。
用于化合物的術(shù)語″純化的″、″呈純化的形式″或″呈分離和純化的形式″是指該化合物從合成過程(例如從反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合中分離后的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術(shù)語″純化的″、″呈純化的形式″或″呈分離和純化的形式″是指該化合物從本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的純化過程或多個過程(例如色譜、重結(jié)晶等)獲得后的物理狀態(tài)，其純度足以以本文所述或本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。
還應(yīng)了解全文、反應(yīng)圖、實(shí)例和表中具有未滿足的化學(xué)價的任何碳以及雜原子均假設(shè)其具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足其化學(xué)價。
當(dāng)化合物中的官能基稱為″保護(hù)的″時，此意指該基為經(jīng)改質(zhì)的形式，以防止化合物進(jìn)行反應(yīng)時在保護(hù)的位置處發(fā)生不期望的副反應(yīng)。適宜的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，并且可參考標(biāo)準(zhǔn)參考書例如T.W.Greene et al.，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
本文所用的術(shù)語″組合物″將涵蓋包括特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)物。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的前藥和溶劑合物也是本文所考慮的。前藥的討論提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。術(shù)語″前藥″意指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以獲得螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥的化合物(例如藥物前體)。該轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)制(例如代謝或化學(xué)過程)發(fā)生，例如通過在血液中水解。使用前藥的討論提供于T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
例如，如果螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥含有羧酸官能基，則前藥可包括通過以例如下列的基團(tuán)置換酸基的氫原子形成酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；趸谆?、具有4至9個碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)-氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞酰基、4-巴豆內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲氨基乙基)、胺甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-或嗎啉基(C2-C3)烷基等。
同樣的，若螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物含有醇官能基，則可通過以例如下列的基團(tuán)置換醇基的氫原子形成前藥(C1-C6)烷?；趸谆?-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二?；?、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；?，或α-氨基?；?α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基獨(dú)立地選自天然的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(從碳水化合物的半乙縮醛形式移除羥基所得的殘基)等。
若螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物含有胺官能基，則可通過以例如下列的基團(tuán)置換胺基中的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可以非溶劑化以及與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且本發(fā)明欲意包含溶劑化和非溶劑化形式兩者。″溶劑合物″意指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合包含各種程度的離子和共價結(jié)合，包含氫鍵結(jié)合。在某些例中，當(dāng)例如一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時溶劑合物將可分離。″溶劑合物″包括溶液-相和可分離溶劑合物兩者。適宜溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！逅衔铩鍨槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
一種或多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可任選轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備通常為已知。因此例如M.Caira et al.，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及從水中制備抗真菌氟康唑的溶劑合物。類似地，溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的制備描述于E.C.van Tonder et al.，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham et al.，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的、非限制過程包括含在高于環(huán)境溫度下將本發(fā)明的化合物溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，并且使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，接著以標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)例如I.R光譜顯示在作為溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。
″有效量″或″治療有效量″意指描述可有效抑制上述疾病且因此產(chǎn)生所需治療、減緩、抑制或預(yù)防性作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可形成鹽類，其也屬本發(fā)明范圍。本文中涉及螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物應(yīng)理解包含涉及其鹽，除非另有說明。本文所用的術(shù)語″鹽(類)″代表與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物同時含有堿性部分如(但不限于)吡啶或咪唑、以及酸性部分如(但不限于)羧酸時，則可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，并且包含于本文所用的術(shù)語″鹽(類)″中。優(yōu)選為藥學(xué)可接受的(亦即，無毒、生理上可接受)鹽，但也可使用其它鹽。螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的鹽可通過例如使氮雜環(huán)丁酮衍生物與某量的酸或堿如當(dāng)量的量，在介質(zhì)如使鹽沉淀的介質(zhì)中，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，再經(jīng)凍干形成。
酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等。另外，例如P.Stahl et al.，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International.J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al.，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)討論酸，該酸通常視為適用于從堿性醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥可用的鹽。這些公開并入本文中供參考。
示例性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)的鹽如二環(huán)己基胺鹽、叔丁基胺，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如下列的試劑季銨化低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基溴和苯乙基溴)及其它。
所有此類酸式鹽和堿式鹽均屬本發(fā)明范圍的藥學(xué)可接受的鹽，并且所有酸式鹽和堿式鹽就本發(fā)明的目的而言均視為等同于相關(guān)化合物的游離形式。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的藥學(xué)可接受的酯包含下列群組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或分支烷基(例如，乙?；⒄?、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酸基)；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨基或L-異亮氨基)；(4)膦酸酯及(5)單-、二-或三磷酸酯。該磷酸酯可通過例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物，或通過2，3-二(C6-24)酰基甘油進(jìn)一步酯化。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)體形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構(gòu)體形式在本文中均視為本發(fā)明的一部分。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可含有不對稱或手性中心，并且因此以不同的立體異構(gòu)體形式存在。螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的所有立體異構(gòu)體形式以及其混合物(包含消旋混合物)將形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明涵蓋所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，若螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式以及其混合物均涵蓋于本發(fā)明的范圍中。
非對映異構(gòu)體混合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過色譜和/或分級結(jié)晶，基于其物理化學(xué)差異而分離成其個別的非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體的分離可通過使對映異構(gòu)體混合物與適宜光學(xué)活性化合物(例如手性助劑如手性醇或Mosher′s酰氯)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，使非對映異構(gòu)體分離并且使個別非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成對應(yīng)的純對映異構(gòu)體。而且，有些螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)且視為本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體也可使用手性HPLC柱分離。
本化合物(包含化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可能由于各取代基上的不對稱碳而存在，包含對映異構(gòu)體形式(即使在沒有不對稱碳下也可能存在)、旋轉(zhuǎn)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式均欲屬本發(fā)明的范圍，例如位置異構(gòu)體(舉例而言如4-吡啶基和3-吡啶基)也這樣。(例如，若螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式二者以及混合物均涵蓋于本發(fā)明的范圍中。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇以及亞胺-烯胺形式均包含于本發(fā)明中)。
例如，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的個別立體異構(gòu)體基本上不含其它異構(gòu)體，或可為例如欲混合為消旋體或與所有其它立體異構(gòu)體或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。若本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物中存在有一個或多個手性中心，則各手性中心可獨(dú)立地具有S或R構(gòu)型，如IUPAC 1974Recommendations所定義。使用的術(shù)語″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前藥″等將等同于用于螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發(fā)明還涵蓋同位素標(biāo)記的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，其與本文所述相同但事實(shí)上一個或多個原子經(jīng)原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界常見的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替?？刹⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標(biāo)記的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布分析中。氚化(亦即3H和碳-14(亦即，14C)同位素因其易于制備和可檢測性而為特別優(yōu)選。另外，以較重同位素如氘(亦即2H)取代可獲得來自較大代謝穩(wěn)定性(例如，增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求)的某些治療上的優(yōu)點(diǎn)并且因此在某些環(huán)境下為優(yōu)選。同位素標(biāo)記的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物通?？梢勒障挛牡姆磻?yīng)圖和/或?qū)嵤├兴沂绢愃频某绦颍ㄟ^以適宜同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)示的試劑而制備。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶態(tài)形式均包含于本發(fā)明中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解對于某些螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物而言，其一種異構(gòu)體會呈現(xiàn)出大于其它異構(gòu)體的藥理活性。
本文中使用下列簡寫，并且定義于下BOC(叔丁氧基羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲基亞砜)、二噁烷(1，4-二噁烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；乙醚(二乙醚)；IPA(異丙基醇)；LCMS(液相色譜質(zhì)譜儀)；LDA(二異丙基酰胺鋰)；Me(甲基)；SiO2(快速色譜用硅膠)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物 式(I)的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物 本發(fā)明提供一種下式(I)的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物、前藥、酯或立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4、R5、u和v如上述式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的定義。
在一個實(shí)施方案中，Z為-C(O)-。
在一個實(shí)施方案中，Z為-CH2-。
在一個實(shí)施方案中，R1為-H。
在另一個實(shí)施方案中，R1為芳基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被烷基取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被鹵素取代的苯基。
在又另一個實(shí)施方案中，R1為-4-氟苯基。
在再另一個實(shí)施方案中，R1為被-NO2取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被-OH取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被-C(O)OH取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被-O-烷基取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為被-CF3取代的苯基。
在一個實(shí)施方案中，R1為與雜芳基環(huán)稠合的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為與雜環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基。
在各個實(shí)施方案中，R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基。
在各個實(shí)施方案中，R1為各經(jīng)-COOH或-CH2COOH基團(tuán)取代的苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基。
在各個實(shí)施方案中，R1為
在一個實(shí)施方案中，R1為雜芳基。
在一個實(shí)施方案中，R1為吡啶基。
在又另一個實(shí)施方案中，R1為2-吡啶基。
在一個實(shí)施方案中，R1為芐基。
在一個實(shí)施方案中，R1為
在另一個實(shí)施方案中，R1為

且R2為4-甲氧基苯基。
在一個實(shí)施方案中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基被以下基團(tuán)取代
在各個實(shí)施方案中，R1為
在一個實(shí)施方案中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基被以下基團(tuán)取代
在另一個實(shí)施方案中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基被以下基團(tuán)取代

其中R13不存在，各次出現(xiàn)的R11為-OH或-OAc，并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在另一個實(shí)施方案中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基被以下基團(tuán)取代

其中R13為-亞烷基、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-，各次出現(xiàn)的R11為-OH或-OAc，并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在各個實(shí)施方案中，R1為
在又另一個實(shí)施方案中，R1為被以下基團(tuán)取代的苯基
在各個實(shí)施方案中，R1為
在另一個實(shí)施方案中，R1為
在一個實(shí)施方案中，R1為被-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、或-亞烷基-NR14R26取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為-OR23。
在一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-NHC(O)-。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-亞烷基-C(O)-。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為芳基。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)-亞烷基-，并且R22為雜芳基。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為環(huán)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為苯基。
在一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為苯基，其中苯基被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、烷氧基、-O-苯基或-C(O)O-烷基取代。
在一個實(shí)施方案中，R2為R22-C(O)-，并且R22為烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-NH-C(O)-，并且R22為烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-O-C(O)-，并且R22為烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-C(O)-，并且R22為苯基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、吲哚啉-1-基，
其中苯基可任選并且獨(dú)立地被1-3個選自鹵素、烷氧基或-C1-C6-烷基的取代基取代。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-NH-C(O)-，并且R22為苯基、萘基、芐基、-C1-C6烷基、-CH(CH3)-苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、-CH(仲丁基)-C(O)OCH3、-CH(仲丁基)-C(O)NH2、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(異丁基)-CH2OH、-CH(異丙基)-CH2OH、
其中苯基或芐基可任選并且獨(dú)立地被1-3個選自-鹵素、-CF3、-CN、-烷氧基或-C1-C6烷基的取代基取代，并且環(huán)己基可以并且獨(dú)立地被-C1-C6烷基取代。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-O-C(O)-，并且R22為-C1-C6烷基。
在一個實(shí)施方案中，R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基-O-C(O)-、(烷基)2N-亞烷基-C(O)-、(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-、CN-亞烷基-C(O)-、烷基-O-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-、NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亞烷基-N(R14)2-；或烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、-鹵素、-CN、-烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2。
在另一個實(shí)施方案中，R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基或

其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、-鹵素、-CN、-烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2。
在一個實(shí)施方案中，R2為芳基-NH-C(O)-、烷基-NH-C(O)-或烷基-O-C(O)-。
在另一個實(shí)施方案中，R2為H、3，5-二氯-苯基-NH-C(O)-、3，4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氯苯基-NH-C(O)-、3，5-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氟-苯基-NH-C(O)-、(CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(O)-、苯基-NH-C(O)-、2-甲基-苯基-NH-C(O)-、4-(CH3-O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基-NH-C(O)-、2-氯-苯基-NH-C(O)-、2-氟-苯基-NH-C(O)-、t-Bu-O-C(O)-、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、

2-CF3-苯基-NHC(O)-、2-氯-6-甲基-苯基-NHC(O)-、2，6-二氯-苯基-NHC(O)-、或t-Bu-苯基-NHC(O)-；并且R3為4-溴苯基或4-芐基氧基-苯基。
在一個實(shí)施方案中，R3為H。
在另一個實(shí)施方案中，R3為芳基。
在又另一個實(shí)施方案中，R3為被-F、-Br或-I取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R3為被-F取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R3為被-Br取代的苯基。
在又另一個實(shí)施方案中，R3為被-OH取代的苯基。
在一個實(shí)施方案中，R3為被-OCH3取代的苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R3為雜芳基。
在一個實(shí)施方案中，R3為

其中環(huán)A和B各自可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO-、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代。
在各個實(shí)施方案中，R3為
在一個實(shí)施方案中，R3為被以下基團(tuán)取代的苯基
在各個實(shí)施方案中，R3為
在一個實(shí)施方案中，R3為被以下基團(tuán)取代的苯基
在各個實(shí)施方案中，R3為
在另一個實(shí)施方案中，R3為被以下基團(tuán)取代的苯基

其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-，各次出現(xiàn)的R11為-OH或-OAc，并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在一個實(shí)施方案中，R3為被以下基團(tuán)取代的苯基
在各個實(shí)施方案中，R3為
在一個實(shí)施方案中，-Q-A-為
在另一個實(shí)施方案中，R3為
在一個實(shí)施方案中，R3為
在各個實(shí)施方案中，R3為
在一個實(shí)施方案中，R3為被以下基團(tuán)取代的苯基
其在一個實(shí)施方案中，R4為-CH2-。
在另一個實(shí)施方案中，R5為-CH2-。
在另一個實(shí)施方案中，R4和R5各為-CH2-。
在又另一個實(shí)施方案中，u為2。
在又另一個實(shí)施方案中，v為2。
在另一個實(shí)施方案中，u和v各為2。
在另一個實(shí)施方案中，R4和R5各為-CH2-，并且u和v各為2。
在一個實(shí)施方案中，R15和A與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R15和R16與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
在一個實(shí)施方案中，R16為-烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R16和R15與其兩者連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
在一個實(shí)施方案中，R17為烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R17和R15與其兩者連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R17和R16與其兩者連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
在一個實(shí)施方案中，R19為H、烷基或芳基烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R19及其所連接的氮原子與R20及其所連接的碳原子結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子和3-6個碳原子的雜環(huán)烷基。
在一個實(shí)施方案中，R20為H、烷基、環(huán)烷基或芳基。
在另一個實(shí)施方案中，R20和R21與其所連接的碳原子一起結(jié)合形成具有3-7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。
在一個實(shí)施方案中，至少出現(xiàn)一次的n為1。
在另一個實(shí)施方案中，至少出現(xiàn)一次的n為0。
在另一個實(shí)施方案中，X為-Br。
在又另一個實(shí)施方案中，X為-Cl。
在一個實(shí)施方案中，R1為

在另一個實(shí)施方案中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)且其中苯基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代；并且R3為4-甲氧基苯基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基-O-C(O)-、(烷基)2N-亞烷基-C(O)-、(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-、CN-亞烷基-C(O)-、烷基-O-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-、-NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亞烷基-N(R14)2-；或烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、鹵素、-CN、-烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2。
在又另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-；W為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-亞烷基-C(O)-；并且R22為芳基、烷基、雜芳基或環(huán)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，R2為R22-W-；W為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-亞烷基-C(O)-；并且R22為可任選并且獨(dú)立地被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、烷氧基、-O-苯基或-C(O)O-烷基取代的苯基。
在一個實(shí)施方案中，R3為H、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)且其中芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代，并且其中雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方案中，R3為下列

其中環(huán)A和B各自可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方案中，R3為可被以下基團(tuán)取代的苯基
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-，各次出現(xiàn)的R11為-OH或-OAc，并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在一個實(shí)施方案中，u為2；v為2；Z為-C(O)-或-CH2-； R1為可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)的苯基，并且其中苯基或芐基的苯基環(huán)可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、鹵素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、苯基、芐基、-O-苯基、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基團(tuán)取代； R2為R22-W-；W為-C(O)-、-NHC(O)-或-亞烷基-C(O)-，并且R22為芳基、烷基、雜芳基或環(huán)烷基； R3為H、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，并且其中該芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代，并且雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代； 各次出現(xiàn)的R4為-CH2-；并且 各次出現(xiàn)的R5為-CH2-。
在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為呈純化的形式。
式(I)化合物的非限制性實(shí)例包括



及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥和立體異構(gòu)體。
制備螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的方法 下列反應(yīng)

圖1-7中陳述用于制備式(I)的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的方法。
反應(yīng)圖1說明制備式(I)的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的方法，其中Z為-C(O)-，并且R1、R2、R3、R4、R5、u和v如上述式(I)化合物的定義。
反應(yīng)圖1
在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1的醛化合物可與式2的胺化合物反應(yīng)，獲得式3的亞胺化合物。接著在-78℃下以堿如LDA或LHMDS處理式4的化合物(其中X1為鹵素或烷氧基如OEt)，并且使所得烯醇化物(enolate)與式3的化合物反應(yīng)，獲得式5的螺環(huán)化合物。接著移除式5化合物的N-保護(hù)基，獲得式6的化合物。接著使式6的化合物在適宜堿或偶合劑存在下與式7的化合物(其可為羧酸、烷基或芳基鹵，或異氰酸酯)反應(yīng)，獲得以式8表示的本發(fā)明螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
反應(yīng)圖2說明制備式(I)的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的另一方法，其中Z為-C(O)-，并且R1、R2和R3如上述式(I)化合物的定義。
反應(yīng)圖2
使式1的醛化合物與六甲基二硅烷胺鋰(lithium hexamethyldisilazide)反應(yīng)，獲得式9的被TMS-保護(hù)的亞胺。接著在-78℃下以堿如LDA或LHMDS處理式10的化合物(其中X1為鹵素或烷氧基如OEt)，并且所得烯醇化物與式9的化合物反應(yīng)，獲得式11的螺環(huán)化合物。接著可使式11的化合物在堿如NaH存在下與式12的化合物(其中X3為良好離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、O-三氟甲烷磺酰基、O-甲苯磺?；騉-甲烷磺?；?反應(yīng)，獲得式5的中間體化合物，該化合物隨后可使用反應(yīng)圖1中所述的方法轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物(8)。
反應(yīng)圖3說明用于制備其中Z為-C(O)-，并且其中R2基團(tuán)與其所連接的氮原子形成叔脲的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的通用方法。
反應(yīng)圖3
使式6的螺環(huán)中間體與式13的異氰酸酯反應(yīng)，獲得式14的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，其中R2基團(tuán)與其所連接的氮原子形成叔脲，并且其中R1和R3如上述本文式(I)化合物的定義。
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解該方法也可用于制備其中Z為-C(O)-并且其中R2基團(tuán)與其所結(jié)合的氮原子形成叔脲的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
制備式14的脲的通用方法 向式6中間體化合物(0.025mmol)在DCE/MeOH(25∶1v/v，1mL)中的溶液中添加0.5M的式13異氰酸酯化合物(0.075mmol)的DCE溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，隨后添加二氯乙烷(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.057g，0.087mmol)和聚苯乙烯三胺樹脂(0.049g，0.207mmol)。使所得反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。過濾反應(yīng)產(chǎn)物，再以乙腈(0.5mL)洗滌樹脂。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，獲得其中R2基團(tuán)與哌啶氮原子形成叔脲的式14螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
反應(yīng)圖4說明用于制備其中Z為-C(O)-，并且其中R2基團(tuán)與其所結(jié)合的氮原子形成酰胺的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的通用方法。
反應(yīng)圖4
使式6的螺環(huán)狀中間體與式15的羧酸反應(yīng)，獲得式16的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，其中R2基團(tuán)與其所結(jié)合的氮原子形成酰胺，Rb代表表5所列的酰胺取代基，并且R1和R3如本文上述式(I)化合物的定義。
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解此方法也可用于制備其中Z為-C(O)-，并且其中R2基團(tuán)與其所結(jié)合的氮原子形成酰胺的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
制備式16的酰胺的通用方法 向聚苯乙烯EDC樹脂(0.106g，0.146mmol)和式6化合物(0.025mmol)在MeCN/THF(3∶1v/v，1mL)中的混合物中添加1M的式15羧酸(0.038mmol)的DMF溶液。向所得混合物中添力HOBT(0.5M，0.038mmol)在MeCN/THF(3∶1v/v，0.20mL)中溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，隨后添加乙腈(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.049g，0.075mmol)和聚苯乙烯三胺樹脂(0.035g，0.148mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌64小時，再且過濾反應(yīng)產(chǎn)物，并以乙腈(0.5mL)洗滌樹脂。真空濃縮有機(jī)溶劑，獲得其中R2基團(tuán)與其所結(jié)合的氮原子形成酰胺的式16的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
反應(yīng)圖5說明用于制備其中Z為-C(O)-，并且其中R2基團(tuán)通過-CH2-基團(tuán)與其所連接的氮原子結(jié)合的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的通用方法。
反應(yīng)圖5
使式6的螺環(huán)中間體與式17的醛反應(yīng)，獲得式18螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物，其中R2基團(tuán)選自表6所示的基團(tuán)177-236。式17化合物的可變基團(tuán)Rc相應(yīng)于扣除其末端亞甲基的表6所示R2基團(tuán)177-236，并且R1和R3如本文上述式(I)化合物的定義。
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解該方法也可用于制備其中Z為-C(O)-，并且其中R2基團(tuán)通過-CH2-基團(tuán)與其所連接的氮原子結(jié)合的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
制備式18N-亞甲基化合物的通用方法 向式6化合物(0.025mmol)在DMF/THF(1∶1v/v，1mL)中的溶液中添加醛17(0.075mmol)在DCE中的溶液，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約20小時。向各反應(yīng)槽中添加MeOH(0.5mL)，并搖晃10分鐘或直到氣體停止釋放。向反應(yīng)槽中添加MP-TsOH樹脂(約100mg)，并且使所得混合物搖晃約2小時。接著過濾去除溶劑，并依序以DCE(3x)，接著以甲醇(3x)洗滌樹脂，并且所需產(chǎn)物通過與含2N氨/甲醇(1.5-2mL，1小時)攪拌而自樹脂溶洗出，再過濾。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，獲得其中R2基團(tuán)通過-CH2-鍵連接基團(tuán)與螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的哌啶氮原子結(jié)合的式18螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
反應(yīng)圖6 反應(yīng)圖6說明制備其中Z為-CH2-，并且R1、R2、R3、R4、R5、u和v如上述式(I)化合物的定義的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的方法。

在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1的醛化合物可與式2的胺化合物反應(yīng)，獲得式3的亞胺化合物。接著在-78℃下以堿如LDA或LHMDS處理式4的化合物(其中X1為鹵素或烷氧基如OEt)，并且使所得烯醇化物與式3的化合物反應(yīng)，獲得式5的螺環(huán)化合物。接著使用例如LiAlH4/AlCl3或二苯基硅烷與氫羰基三(三苯基膦)銠(Hydridocarbonyltris(triphenylphosphine)rhodium)和混合物使式5化合物的內(nèi)酰胺羰基還原，獲得式19的螺環(huán)狀氮雜環(huán)丁烷化合物。接著移除式19化合物的N-保護(hù)基，獲得式20的化合物。接著使式20的化合物在適宜堿或偶合劑存在下與式7的化合物(其可為羧酸、烷基或芳基鹵，或異氰酸酯)反應(yīng)，獲得以式21表示之其中Z為-CH2-的本發(fā)明螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
反應(yīng)圖7說明制備其中Z為-CH2-，并且R1、R2、R3、R4、R5、u和v如上述式(I)化合物的定義的式(I)螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的另一種方法。
反應(yīng)圖7
使式1的醛化合物與六甲基二硅胺鋰反應(yīng)，獲得式9的被TMS-保護(hù)的亞胺。在-78℃下以堿如LDA或LHMDS處理式10的化合物(其中X1為鹵素或烷氧基如OEt)，并且所得的烯醇化物可與式9的化合物反應(yīng)，獲得式11的螺環(huán)化合物。接著使式11的化合物在堿如NaH存在下與式12的化合物(其中X3為良好離去基團(tuán)如Cl、Br、I、O-三氟甲烷磺酰基、O-甲苯磺酰基或O-甲烷磺?；?反應(yīng)，獲得式5的中間體化合物。接著使用例如LiAlH4/AlCl3或二苯基硅烷與氫羰基三(三苯基膦)銠的混合物使式5化合物的內(nèi)酰胺羰基還原，獲得式22的螺環(huán)狀氮雜環(huán)丁烷化合物，其隨后可著使用反應(yīng)圖1中所列的方法轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物(23)。
Jaehne等人的國際專利公開號WO 04/087655中描述制備R1的方法，其中R1為被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
Tomiyama等人的國際專利公開號WO 05/000353中描述制備R1的方法，其中R1為被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
Tomiyama等人的國際專利公開號WO 05/000353中描述制備R1的方法，其中R1為被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
Martinez等人的國際專利公開號WO 05/021495中描述制備R1的方法，其中R1為被下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
Martinez等人的國際專利公開號WO 05/047248中描述制備R1的方法，其中R1為聯(lián)芳基或取代的聯(lián)芳基。
Tomiyama等人的國際專利公開號WO 05/000353中描述制備R3的方法，其中R3為被下列基團(tuán)取代的苯基
Tomiyama等人的國際專利公開號WO 05/000353中描述制備R3的方法，其中R3為被下列基團(tuán)取代的苯基
Martinez等人的國際專利公開號WO 05/021495中描述制備R3的方法，其中R3為被下列基團(tuán)取代的苯基
Alenfalk等人的國際專利公開號WO 05/061452中描述制備R3的方法，其中R3為被下列基團(tuán)取代的苯基
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的用途 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療或預(yù)防患者的病癥。因此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供一種治療患者病癥的方法，其包括給患者施用有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。在另一個實(shí)施方案中，用于治療患者病癥的方法進(jìn)一步包括施用其它治療劑。
在一個實(shí)施方案中，該其它治療劑選自可用于治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GRP119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)的抑制劑。
疼痛 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療疼痛。目前慢性疼痛的療法僅對有應(yīng)答的患者部分緩解，并且對其他人為非耐受性的或無效。慢性疼痛可能因組織發(fā)炎、病毒感染(HIV、帶狀皰疹)直接組織受損或創(chuàng)傷所引起，或因化學(xué)療法(例如紫杉醇、長春新堿)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損(例如，中風(fēng)、MS)所引起或由糖尿病所引起。若慢性疼痛伴隨體內(nèi)或內(nèi)臟組織受損，則病征通常包含其特征為自發(fā)性疼痛(通常描述為刺痛、灼熱、類電擊或抽搐)、痛覺過敏(對疼痛刺激的過度反應(yīng))及異常性疼痛(如疼痛的非-有害刺激的感覺)的嚴(yán)重感官失調(diào)。人類患者的普遍病征包含冷的痛覺過敏、有感異常性疼痛和較不普遍的熱痛覺過敏。病征可能單獨(dú)存在或并存，并且經(jīng)常對于與不同疾病狀態(tài)有關(guān)的病征會有可察覺的變化，并且通常介于罹患相同病癥的患者之間。在肉體或內(nèi)臟組織受損/疾病的情況下，這些異常感覺感受將與支配該受影響區(qū)域的末梢神經(jīng)不當(dāng)活動(病理上的過度刺激現(xiàn)象)有關(guān)。神經(jīng)元過度刺激現(xiàn)象可能因改變離子通道功能或活性所產(chǎn)生。
慢性疼痛是一種真實(shí)疾病。相信至少部分為感覺疼痛過程中心突觸修補(bǔ)的結(jié)果，這是一種稱為″中樞敏化″的現(xiàn)象，其包括脊髓背角神經(jīng)元的增加刺激性。維持中樞敏化相信需要在感覺傳入神經(jīng)中持續(xù)末梢神經(jīng)活性(過度刺激現(xiàn)象)，并且該活性可能因異位病灶的結(jié)果而產(chǎn)生。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的感覺傳入神經(jīng)元中可發(fā)現(xiàn)大的T-型鈣電流。T-型鈣通道由于其作為神經(jīng)元節(jié)律器發(fā)揮功能的已知能力，因此已暗示該T-型鈣通道為建立該異常過度刺激現(xiàn)象的造成因素。藥理學(xué)和反意寡核苷酸證據(jù)支持了慢性疼痛的DRG T-型鈣通道臨床前模型的關(guān)鍵作用。
T-型鈣通道為電壓-控制(voltage-gated)通道，其可能隨著來自可激發(fā)細(xì)胞的靜息電位的相對小的偏極化作用而開啟。就T-型鈣電流而言目前有三種不同基因，其對Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3編碼。該個別亞型具有獨(dú)特的分布方式，并且在疼痛路徑的末梢及中心部分表達(dá)。T-型鈣通道發(fā)現(xiàn)于小和中等大小的DRG神經(jīng)元(Cav3.2)中以及疼痛過程中涉及的CNS區(qū)域中，包含脊髓背角和腦丘(Talley et al.，J Neurosci，1999，191895-1911)。通過可使神經(jīng)元作用電位快速陣發(fā)放電的低閾值鈣波峰(low-threshold calcium spikes)而顯示T-型鈣電流在神經(jīng)爆發(fā)性點(diǎn)燃中的作用(Suzuki and Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，867228-7232；White et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1989，866802-6806)。
通過使用藥理上的阻斷劑或反意寡核苷酸介導(dǎo)的基因敲除而抑制體內(nèi)T-型鈣通道功能與正常和病理疼痛過程中的T-型通道極度有關(guān)聯(lián)。米貝拉地爾(Mibefradil)和/或乙琥胺對T-型鈣通道具有選擇性，并且對于包括下列的數(shù)種臨床前疼痛模型有效急性熱和機(jī)械性疼痛，I和II期福爾馬林模型，大鼠脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型，辣椒素-引發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏，大鼠尾巴抽打、紫杉醇-和長春新堿-引發(fā)的化學(xué)神經(jīng)療法(Barton et al.，Eur J Pharmacol，2005，52179-8；Dogrul et al.，Pain，2003，105159168；Flatters and Bennett，Pain，2004，109150-161；Todorovic et al.，Brain Res，2002，951336-340)。
對乙琥胺應(yīng)答的疼痛緩解可能是因?yàn)槠渲袠谢蚰┥宰饔?。然而對米貝拉地爾?yīng)答的效力可歸因于兩種原因的末稍作用。首先全身性施用米貝拉地爾并不會進(jìn)入腦部。另外，蛛網(wǎng)膜內(nèi)施用米貝拉地爾則無效(Dogrul et al.，Pain，2003，105159168)。支持來自由阻斷末梢T-型通道的效力的進(jìn)一步證據(jù)來自針對于反意寡核苷酸有關(guān)抗T-型通道Cav3.2的研究。hCaV3.2特異性寡核苷酸的蜘蛛網(wǎng)膜內(nèi)注射使DRG神經(jīng)元中的T-型鈣電流降低，并且產(chǎn)生抗傷害感受性、抗痛覺過敏和抗異常性疼痛作用。這些研究中，寡核苷酸的攝取和反意介導(dǎo)的T-型流的基因敲除發(fā)生于接近注射部位的DRG神經(jīng)元中，但末發(fā)生于脊髓中(Bourinet et al.，EMBOJ，2005 24315-324)。
本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物為T-型鈣通道阻斷劑。因此，本化合物可用于治療或預(yù)防可通過施用T-型鈣通道阻斷劑而治療或預(yù)防的病癥。此類病癥包括(但不限于)治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物為TRPV1拮抗劑，并且因此可用于治療或預(yù)防可通過施用TRPV1拮抗劑治療或預(yù)防的病癥。
以TRPV1拮抗劑治療的病癥包括急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后的疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、背部疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、痛覺過敏、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管和非血管征候群、緊張性頭痛、神經(jīng)疾病、腕管征候群、糖尿病神經(jīng)性疾病、HIV-相關(guān)的神經(jīng)性疾病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)受傷、缺血、神經(jīng)退化、中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化癥、呼吸疾病、氣喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管收縮、炎性障礙(如一般發(fā)炎、發(fā)炎性眼睛障礙、發(fā)炎性膀胱障礙、發(fā)炎性皮膚障礙、慢性發(fā)炎癥狀)、發(fā)炎性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏以及異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏以及異常性疼痛、食道炎、心灼熱、貝特氏異常增生(Barrett′s metaplasia)、吞咽困難、胃食道逆流障礙、胃及十二指腸潰瘍、功能性吞咽困難、刺激性腸躁癥、發(fā)炎性腸疾病、結(jié)腸炎、克隆氏(Crohn′s)癥、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經(jīng)痛、腎絞痛、小便失禁、膀胱炎、灼傷、搔癢、牛皮癬、搔癢癥(pruritis)、嘔吐、灼熱痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、去傳入神經(jīng)征候群、上皮神經(jīng)受損或功能不良、呼吸泌尿生殖器、胃腸或血管區(qū)的內(nèi)臟能動性失調(diào)、受傷、白斑、腹瀉、因壞死性藥物造成的胃部損傷和毛發(fā)生長。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療發(fā)炎或神經(jīng)性疼痛。
可用于本發(fā)明的治療發(fā)炎疼痛的方法中的額外藥物包括皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥、COX-I和COX-II抑制劑、可用于治療發(fā)炎性腸疾病的藥物及可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用的藥物。在一個實(shí)施方案中，治療發(fā)炎性疼痛的額外藥物為類固醇和非鴉片止痛劑。
神經(jīng)性疼痛用于本文中是指疼痛感覺的異常狀態(tài)，其中由于伴隨神經(jīng)、神經(jīng)叢或神經(jīng)束膜軟組織受損或退化的功能異常而持續(xù)降低疼痛閾值等，此類功能異常是因受傷(例如，傷口、挫傷、神經(jīng)抽出術(shù)受損、手足截肢)、壓傷(腕管征候群、三叉神經(jīng)痛、腫瘤活動)、感染、癌癥、缺血等引起，或因代謝障礙如糖尿病等引起。神經(jīng)性疼痛包括因中樞或末梢神經(jīng)受損引起的疼痛。還包括因單神經(jīng)性病變或多神經(jīng)性病變引起的疼痛。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)性疼痛是由糖尿病引起。
可使用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物治療或預(yù)防的神經(jīng)性疼痛其它實(shí)例包括(但不限于)異常性疼痛(因非正常原因疼痛的機(jī)械或熱刺激引起的疼痛感)、痛覺過敏(對于正常疼痛的刺激過度反應(yīng))、感覺過敏(對于接觸刺激過度反應(yīng))、糖尿病多神經(jīng)性病變、受壓性神經(jīng)性病變、癌癥疼痛、中樞神經(jīng)疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風(fēng)后疼痛、胰臟疼痛、絞痛、肌肉痛、手術(shù)后的疼痛、中風(fēng)后疼痛、與帕金森病相關(guān)的疼痛、與重病監(jiān)護(hù)相關(guān)的疼痛、與牙周病相關(guān)的疼痛(包含牙齦炎和牙周病)、月經(jīng)痛、偏頭痛、持續(xù)性頭痛(例如，叢集性頭痛或慢性緊張頭痛)、持續(xù)性疼痛狀態(tài)(例如，纖維肌肉痛或肌筋膜疼痛)、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、滑膜炎、與AIDS相關(guān)的疼痛、與多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、與脊髓腫瘤和/或退化相關(guān)的疼痛、燒傷疼痛、牽涉痛(referred pain)、升高的疼痛記憶和涉及對抗疼痛的神經(jīng)元機(jī)制。發(fā)炎性疼痛可能因軟組織受損引起，包括肌肉組織(肌炎)和內(nèi)臟(結(jié)腸炎和發(fā)炎性腸疾病、胰腺炎、膀胱炎、回腸炎、克隆氏病)、神經(jīng)(神經(jīng)炎、神經(jīng)根病(radiculopathies)、神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)炎(radioculogangionitis))、關(guān)節(jié)炎病癥(例如類風(fēng)濕疾病和相關(guān)的病癥如僵直性脊椎炎)、關(guān)節(jié)疾病(包含骨關(guān)節(jié)炎)。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療或預(yù)防異常性疼痛或痛覺過敏。
可用于本發(fā)明的治療神經(jīng)性疼痛的方法中的其它額外藥物包括非鴉片(亦稱為非甾體抗炎藥)止痛劑如乙酰水楊酸、膽堿三水楊酸鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、第服辛(diflusinal)和萘普生；鴉片止痛劑如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；類固醇如潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、必第酰胺(budisamide)、倍他米松、地塞米松、波尼松、氟尼縮松和可的松；COX-1抑制劑如阿司匹林和吡羅昔康；COX-II抑制劑如羅非考昔(rofecoxib)、塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib)；可用于治療發(fā)炎性腸疾病的藥物如IL-10、類固醇和柳氮磺吡啶(azulfidine)；可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；抗偏頭痛藥、抗吐劑、β-腎上腺能阻斷劑；抗痙孿劑；抗憂郁劑；其它Ca2+-通道阻斷劑；鈉通道阻斷劑；抗癌劑；治療或預(yù)防UI的藥物；治療高血壓的藥物；治療或預(yù)防心絞痛的藥物；治療心房纖維顫動的藥物；治療失眠的藥物；治療腎臟衰竭的藥物；治療阿耳茲海默癥的藥物；治療或預(yù)防IBS的藥物；治療帕金森病及帕金森氏癥候群的藥物；治療焦慮的藥物；治療癲癇的藥物；治療中風(fēng)的藥物；治療精神病的藥物；治療亨廷頓舞蹈癥的藥物；治療ALS的藥物；治療嘔吐的藥物；治療運(yùn)動障礙的藥物；以及治療憂郁的藥物。
在一個實(shí)施方案中，治療神經(jīng)性病變疼痛的其它藥物為鴉片類和非鴉片類止痛劑。在另一個實(shí)施方案中，治療神經(jīng)性病變疼痛的其它藥物選自乙酰水楊酸、膽堿三水楊酸鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、第服辛、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
脂質(zhì)代謝障礙 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療脂質(zhì)代謝障礙。本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物為NPC1L1拮抗劑。在一個實(shí)施方案中，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物因此可用于治療脂質(zhì)代謝障礙，尤其是抑制膽固醇吸收。須了解當(dāng)施用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物以抑制患者的膽固醇吸收時，該抑制作用可為部分抑制或完全抑制。因此，在一個實(shí)施方案中，患者的膽固醇吸收為部分受抑制。在另一個實(shí)施方案中，患者的膽固醇吸收為完全受抑制。
治療脂質(zhì)代謝障礙的方法包含治療高血脂癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥、谷甾醇血癥(sitosterolemia)和動脈硬化病征；抑制腸的膽固醇吸收；降低血漿或血清的LDL膽固醇濃度；降低血漿或血清中的膽固醇或膽固醇酯濃度；降低血漿或血清中的C-反應(yīng)性蛋白質(zhì)(CRP)濃度；降低血漿或血清中的三酸甘油酯濃度；降低血漿或血清中去脂脂蛋白B濃度；增加血漿或血清中的高密度脂質(zhì)蛋白(HDL)膽固醇濃度；增加膽固醇的排泄分泌；治療其中適用膽固醇吸收抑制劑的臨床病癥；降低心血管疾病相關(guān)狀況的發(fā)生；降低血漿或組織中至少一種非類固醇甾醇或5α-固醇的濃度；治療或預(yù)防血管發(fā)炎；預(yù)防、治療或減輕阿耳茲海默癥的病征；調(diào)節(jié)患者血流和/或腦中至少一種淀粉樣β肽的產(chǎn)生或其量；調(diào)節(jié)患者血流和/或腦中ApoE異型4的量；預(yù)防和/或治療肥胖癥；以及預(yù)防或降低黃色瘤(xanthomas)發(fā)生。
治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法中所用額外藥物包括膽固醇吸收抑制劑(例如NPC1L1拮抗劑如依澤替米貝(ezetimibe))；膽固醇生物合成抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)(CETP)抑制劑，如妥希崔吡(torcetrapib)；膽汁酸螯合劑(sequesterants)；煙酸或其衍生物；煙酸受體激動劑，如煙酸(niacin)或煙酸控釋制劑(niaspan)；過氧化物酶體增生物-活化劑受體(PPAR)激動劑或活化劑；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；回腸膽汁酸運(yùn)載蛋白(″IBAT″)抑制劑(或回腸鈉共同-相關(guān)膽脂酸運(yùn)載蛋白(″ASBT″)抑制劑)；肥胖癥控制醫(yī)藥；低血糖藥物；抗氧化劑；?；鵆oA膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(″ACAT″)抑制劑；膽甾酰酯轉(zhuǎn)移蛋白(″CETP″)抑制劑；普羅布考或其衍生物；低密度脂質(zhì)蛋白(″LDL″)受體活化劑；Ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纖維；植物甾醇，植物固醇酯和/或植物固醇酯的脂肪酸酯；以及抗高血壓藥物。
可用于本方法的適宜膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實(shí)例包括HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物?？捎糜诒痉椒ǖ倪m宜HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括絲他汀類藥物(statins)諸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、resuvastatin、立伐他汀(rivastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)；HMG-CoA還原酶抑制劑例如L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧雜環(huán)丁基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊他汀1(squalestatin 1)；以及角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)及其它甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。在一個實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。在另一個實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
膽汁酸螯合劑在腸內(nèi)與膽汁酸結(jié)合，中斷膽汁酸的腸肝循環(huán)并造成類固醇的排泄分泌增加。
可用于本方法的適宜膽汁酸螯合劑的非限制性實(shí)例包括考來烯胺(可結(jié)合膽汁酸的含有季銨陽離子的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如購自Bristol-Myers Squibb的

或QUESTRAN

考來烯胺)、考來替泊(二亞乙基三胺與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，如購自Pharmacia的

片劑)、克雷斯靈(colesevelam)鹽酸鹽[如購自Sankyo的

Tablets(與表氯醇交聯(lián)且以1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基銨溴化物)烷化之聚(烯丙基胺鹽酸鹽)]、水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚胺葡糖、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂苷(saponins)及其混合物。適宜的無機(jī)膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。
PPAR的活化劑或激動劑作用為過氧化物酶體增生物-活化受體的激動劑。已經(jīng)確認(rèn)三種PPAR亞型，并且它們稱為過氧化物酶體增生物-活化受體α(PPARα)、過氧化物酶體增生物-活化受體γ(PPARγ)及過氧化物酶體增生物-活化受體δ(PPARδ)。應(yīng)了解PPARδ在文獻(xiàn)中亦稱為PPARβ及稱為NUC1，并且此類名稱各代表相同的受體。本文所用的術(shù)語″PPAR活化劑″是指任何PPAR受體亞型的活化劑。
PPARα調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。PPARα是通過貝特類(fibrates)及多種中鏈及長鏈脂肪酸活化且其涉及刺激脂肪酸之β-氧化。PPARγ受體亞型涉及使脂肪細(xì)胞分化過程活化且不涉及刺激肝臟中過氧化物酶體增生。PPARδ已被確認(rèn)可用于增加人類高密度脂質(zhì)蛋白(HDL)量。參見例如WO97/28149。
PPARα活化劑化合物尤其可用于降低三酸甘油酯，適度降低LDL量及增加HDL量。PPARα活化劑的可用實(shí)例包括貝特類。
可用于本方法的適宜芳氧芳酸衍生物(″貝特類″)的非限制性實(shí)例包括氯貝丁酯；吉非貝齊；環(huán)丙貝特；苯扎貝特；克利貝特；比尼貝特；利非貝羅；非諾貝特及其混合物。此類化合物可以各種形式使用，包括(但不限于)酸形式、鹽形式、消旋體、對映異構(gòu)體、兩性離子及互變異構(gòu)體。
可用于本方法的其它PPARα活化劑的非限制性實(shí)例包括美國專利號6,028,109(并入本文供參考)中所述的適宜氟苯基化合物；WO00/75103(并入本文供參考)中公開的某些取代的苯基丙酸化合物；WO98/43081(并入本文供參考)中公開的PPARα活化劑化合物。
可用于本方法中的適宜PPARγ活化劑的其它實(shí)例包括格列酮類(glitazones)或噻唑烷二酮類，如曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮。其它可用的噻唑烷二酮類包括WO 98/05331(并入本文供參考)中公開的環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮及BRL 49653；WO 00/76488(并入本文供參考)中公開的PPARγ活化劑化合物；美國專利號5,994,554(并入本文供參考)中公開的PPARγ活化劑化合物；美國專利號5,859,051(并入本文供參考)中公開的乙?；宇悾籛O 99/20275(并入本文供參考)中公開的喹啉苯基化合物；WO 99/38845(并入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO00/63161(并入本文供參考)中公開的1，4-二取代苯基化合物；WO01/00579(并入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO 01/12612及WO01/12187(并入本文供參考)中公開的苯甲酸化合物；以及WO97/31907(并入本文供參考)中公開的取代的4-羥基-苯基烷醇酸化合物。
PPARδ化合物尤其可用于降低三酸甘油酯量或升高HDL量?？捎糜诒痉椒ǖ腜PARδ活化劑的非限制性實(shí)例包括適宜的噻唑及噁唑衍生物，諸如WO 01/00603(并入本文供參考)中公開的C.A.S.登記號317318-32-4；WO 97/28149(并入本文供參考)中公開的氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸；美國專利號5,093,365(并入本文供參考)中公開的非-β-可氧化脂肪酸類似物；以及WO 99/04815(并入本文供參考)中公開的PPARδ化合物。
再者，具有使PPARα、PPARγ和PPARδ的各種組合活化的多功能性化合物也可用于本方法。非限制性實(shí)例包括美國專利號6,248,781、WO00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153(所有均并入本文供參考)中公開的取代的芳基化合物，其被描述為有用的PPARα和/或PPARγ活化劑化合物。有用的PPARα和/或PPARγ活化劑化合物的其它非限制性實(shí)例包括WO 97/25042(并入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 00/63190(并入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 01/21181(并入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 01/16120(并入本文供參考)中公開的聯(lián)芳基-噁(噻)唑化合物；WO 00/63196及WO 00/63209(并入本文供參考)中公開的化合物；美國專利號6,008,237(并入本文供參考)中公開的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物；WO 00/78312及WO 00/78313G(并入本文供參考)中公開的芳基噻唑烷二酮及芳基噁唑烷二酮化合物；WO 98/05331(并入本文供參考)中公開的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物；美國專利號6,166,049(并入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO 01/17994(并入本文供參考)中公開的噁唑化合物；以及WO01/25225及WO 01/25226(并入本文供參考)中公開的二硫雜環(huán)戊烷化合物。
可用于本方法的其它有用PPAR活化劑化合物包括WO 01/14349、WO 01/14350及WO/01/04351(并入本文供參考)中公開的取代的芐基噻唑烷-2，4-二酮化合物；WO 00/50392(并入本文供參考)中公開的巰基羧酸化合物；WO 00/53563(并入本文供參考)中公開的殼二孢呋喃酮(ascofuranone)化合物；WO 99/46232(并入本文供參考)中公開的羧酸化合物；WO 99/12534(并入本文供參考)中公開的化合物；WO 99/15520(并入本文供參考)中公開的苯化合物；WO 01/21578(并入本文供參考)中公開的鄰-甲氧基苯甲酰胺化合物；以及WO 01/40192(并入本文供參考)中公開的PPAR活化劑化合物。
本方法中所用的普羅布考衍生物包括美國專利號6,121,319及6,147,250中公開的AGI-1067及其它，其可作為膽固醇降低劑以降低LDL及HDL量。
IBAT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL膽固醇量?？捎糜诒痉椒ǖ倪m宜IBAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括苯并噻庚因諸如包括PCT專利申請?zhí)朩O 00/38727(并入本文供參考)中公開的2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚因1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物。
本文所用的″煙酸受體激動劑″意指包括可作為煙酸受體的激動劑用的任何化合物。可用于本方法的煙酸受體激動劑包括具有吡啶-3-甲酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-甲酸酯結(jié)構(gòu)的那些，使用時可包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構(gòu)體。可用于本方法的煙酸受體激動劑實(shí)例包括煙酸戊四醇酯(niceritrol)、尼可呋喃糖(nicofuranose)及阿昔莫司(acipimox)。煙酸及NAR激動劑可抑制VLDL及其代謝物L(fēng)DL在肝臟中的生成，并且增加HDL和apo A-1水平。適宜煙酸產(chǎn)品實(shí)例為購自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)的

(煙酸緩釋片)。
治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括施用一種或多種作為脂質(zhì)降低劑的ACAT抑制劑。ACAT抑制劑可降低LDL及VLDL水平。ACAT是一種負(fù)責(zé)使過量細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化的酶，并且可降低VLDL(為膽固醇酯化產(chǎn)物)合成以及含apo B-100的脂質(zhì)蛋白質(zhì)過度產(chǎn)生。
可用于本方法的有用ACAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿伐麥布(avasimibe)、HL-004、來西貝特(lecimibide)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang et al.，“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，該文獻(xiàn)并入本文供參考。
治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括與一種或多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物共同施用或組合施用一種或多種膽甾酰酯轉(zhuǎn)移蛋白(″CEPT″)抑制劑。CEPT負(fù)責(zé)使帶有HDL的膽甾酰酯以及VLDL中的三酸甘油酯交換或轉(zhuǎn)移。
可用于本方法的適宜CEPT抑制劑的非限制性實(shí)例公開于PCT專利申請?zhí)朩O 00/38721及美國專利號6,147,090，其并入本文供參考。胰腺膽甾酰酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898也可與上述芳氧芳酸衍生物和甾醇吸收抑制劑共同施用或組合施用。
在另一個實(shí)施方案中，治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括施用一種或多種作為脂質(zhì)降低劑的低密度脂質(zhì)蛋白(LDL)受體活化劑。可用于本方法中的適宜LDL-受體活化劑的非限制性實(shí)例包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑啶基-嘧啶衍生物。參見M.Huettinger etal.，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway″，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
在一個實(shí)施方案中，治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括施用含有Ω3脂肪酸(3-PUFA)的魚油，其可作為脂質(zhì)降低劑降低VLDL和三酸甘油酯水平。
在另一個實(shí)施方案中，治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括施用可降低膽固醇量的天然水溶性纖維，如歐車前(psyllium)、瓊膠、燕麥和果膠。
在又另一個實(shí)施方案中，治療脂質(zhì)代謝障礙的本方法可進(jìn)一步包括施用植物甾醇、植物固醇酯和/或植物固醇酯的脂肪酸酯，如

人造奶油中所用的谷甾醇酯，其可降低膽固醇水平。
脫髓鞘作用 此螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療脫髓鞘作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦部和脊髓)中的脫髓鞘作用發(fā)生在許多原發(fā)性脫髓鞘疾病中，如多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺腦白質(zhì)退化癥、腎上腺髓鞘神經(jīng)病變、賴柏氏(Leber′s)遺傳性視神經(jīng)萎縮以及HTLV-有關(guān)和脊髓病變。
糖尿病 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療糖尿病。糖尿病(通稱為糖尿病癥)是指由多種肇病因素所衍生的，并且特征為高水平的血漿葡萄糖(稱為高血糖癥)的疾病過程。動脈粥狀硬化的過早發(fā)展以及心血管和末梢血管疾病的比率增加為糖尿病患者的特征。糖尿病有兩種主要形式I型糖尿病(亦稱為胰島素相關(guān)糖尿病或IDDM)及II型糖尿病(亦稱為非胰島素相關(guān)糖尿病或NIDDM)。在一個實(shí)施方案中，此螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療II型糖尿病。
I型糖尿病為絕對性胰島素缺乏(調(diào)節(jié)葡萄糖利用的荷爾蒙)的結(jié)果。此胰島素缺乏的特征一般為胰腺中的β細(xì)胞破壞，其通常會造成絕對性胰島素缺乏。I型糖尿病有二種形式免疫介導(dǎo)的糖尿病，其是由胰腺β細(xì)胞的細(xì)胞介導(dǎo)的自我免疫破壞所造成；以及特發(fā)性糖尿病，其是指病因未明的疾病形式。
II型糖尿病的特征為因相對(而非絕對)胰島素缺乏所造成的胰島素抗性。II型糖尿病范圍可以是因相對胰島素缺乏造成的主要胰島素抗性至因某些胰島素抗性造成的主要胰島素缺乏的范圍。胰島素抗性為胰島素在廣范圍的濃度下發(fā)揮其生物作用的能力下降。胰島素抗性的個體中，身體會分泌異常高的胰島素量以補(bǔ)充該缺乏。當(dāng)存在不充分胰島素量以補(bǔ)償胰島素抗性并且充分控制葡萄糖時，會發(fā)展為葡萄糖耐受性受損的狀態(tài)。胰島素分泌可能在一段時間內(nèi)進(jìn)一步下降。
II型糖尿病可能是由于在主要胰島素敏感組織如肌肉、肝臟及脂肪組織中胰島素對葡萄糖和脂質(zhì)代謝的刺激調(diào)節(jié)作用的抗性。對胰島素反應(yīng)的該抗性造成肌肉中葡萄糖攝取、氧化及儲存的胰島素活化不足，以及脂肪組織中脂質(zhì)分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生及分泌的不當(dāng)胰島素抑制。II型糖尿病中，在肥胖和某些非-肥胖患者中的游離脂肪酸量通常會升高，并且脂質(zhì)氧化增加。
本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物為GPR119激動劑。在一個實(shí)施方案中，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物因此可用于治療糖尿病。尤其是，II型糖尿病可通過單獨(dú)或與一種或多種額外治療糖尿病的藥物組合施用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物來治療。
可用于治療II型糖尿病的本方法中的其它藥物實(shí)例包括磺酰脲類、胰島素敏化劑(如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑以及葡萄糖激酶活化劑)、α-糖苷酶抑制劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、使肝臟葡萄糖產(chǎn)量降低的化合物和胰島素。
磺酰脲類藥物的非限制性實(shí)例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列胺脲、格列齊特、格列本脲(glibenclamide)及妥拉磺脲。胰島素敏化劑包括上文詳述的PPAR-γ激動劑，優(yōu)選為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮及恩格列酮(englitazone)；雙胍類如二甲雙胍及苯乙雙胍；DPPIV抑制劑如希塔利伯汀(sitagliptin)、沙加利伯汀(saxagliptin)、第納利伯汀(denagliptin)及維達(dá)利伯汀(vildagliptin)；PTP-1B抑制劑；以及葡萄糖激酶活化劑?？捎糜谥委烮I型糖尿病的α-糖苷酶抑制劑包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。肝臟葡萄糖產(chǎn)量降低藥物包括格華止(Glucophage)及格華止XR(Glucophage XR)。胰島素分泌促進(jìn)劑包括磺酰脲類及非磺酰脲類藥物如GLP-1、exendin、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、氯茴苯酸(meglitinide)、格列本脲(glibenclamide)、瑞格列奈及格列美脲。胰島素包含胰島素的所有制劑，包括長效型和短效型胰島素。
本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可與治療肥胖的抗肥胖劑組合施用。可用于本方法的抗肥胖劑實(shí)例包括CB1拮抗劑或逆激動劑如利莫那班(rimonabant)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、脂瘦素(leptin)、食欲抑制劑如西布曲明及脂酶抑制劑如賽尼可。
就糖尿病的治療而言，本發(fā)明化合物也可與抗高血壓藥物組合施用，例如β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑(例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及mybefradil)、ACE抑制劑(例如，卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、cilazopril及喹那普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、厄貝沙坦及纈沙坦)、血管緊張肽原酶抑制劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如，sitaxsentan)。
某些氯茴苯酸(meglitinide)藥物通過刺激胰島素自胰腺釋放而降低血液葡萄糖水平。此作用與使胰臟胰島中的β細(xì)胞功能化有關(guān)。胰島素釋放是葡萄糖依賴性的，并且在低葡萄糖濃度下會減低。氯茴苯酸藥物通過在可表征位置結(jié)合而關(guān)閉β細(xì)胞膜中的ATP-相關(guān)的鉀通道。此鉀通道的封閉使β細(xì)胞去偏極化，其導(dǎo)致鈣通道開啟。所產(chǎn)生的鈣流增加引發(fā)胰島素分泌?？捎糜诒痉椒ǖ倪m宜氯茴苯酸藥物包括瑞格列奈及那格列奈。
已經(jīng)存在的使身體對胰島素敏化的適宜抗糖尿病藥物的非限制性實(shí)例包括某些雙胍類及某些格列酮類(glitazones)或噻唑烷二酮。某些適宜的雙胍類通過降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生、降低小腸的葡萄糖吸收并改善胰島素敏感性(增加末梢葡萄糖攝取和利用)而使血糖下降。適宜雙胍類的非限制性實(shí)例為二甲雙胍。二甲雙胍的非限制性實(shí)例包括二甲雙胍鹽酸鹽(N，N-二甲基亞酰氨基二甲酰亞胺酸二酰胺鹽酸鹽，如購自Bristol-Myers Squibb的

片劑)；含格列本脲的二甲雙胍鹽酸鹽，如購自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCETM片劑)；丁福明。
減緩或阻斷淀粉及某些糖類分解并且適用于本發(fā)明組合物的抗糖尿病藥物的非限制性實(shí)例包括α-糖苷酶抑制劑以及增加胰島素產(chǎn)生的某些肽。α-糖苷酶抑制劑通過延緩攝入的碳水化合物消化而協(xié)助身體降低血糖，因此使飯后血糖濃度上升較少。適宜的α-糖苷酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖；如WO 01/47528(并入本文供參考)中所公開的某些多元胺；伏格列波糖。增加胰島素產(chǎn)生的適宜肽的非限制性實(shí)例包括amlintide(得自Amylin的CAS登記號122384-88-7；普蘭林肽(pramlintide)、exendin、如WO 00/07617(并入本文供參考)中所述的具有糖原樣肽-1(GLP-1)激動活性的某些化合物。
其它抗糖尿病藥物的非限制性實(shí)例包括可口服施用的胰島素。適宜的可口服施用的胰島素或含胰島素的組合物的非限制性實(shí)例包括得自AutoImmune的AL-401，以及如美國專利號4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；及國際專利公開號WO 85/05029(各文獻(xiàn)并入本文供參考)公開的某些組合物。
血管病癥 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療血管病癥。血管病癥包括動脈粥狀硬化、高血脂癥(包含但不限于谷甾醇血癥)、高血壓、血管發(fā)炎、心絞痛、心律不齊及中風(fēng)，以及個體如停經(jīng)后女性及需要荷爾蒙替代治療的女性中的血管病癥。稱為″血液改質(zhì)劑″的藥物可與用于治療血管病癥的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物組合。本文所用的″血液改質(zhì)劑″代表可改變每給定體積血液的血小板數(shù)目、抑制血小板功能的此類藥物，包括(但不限于)血小板粘附劑、凝集性或因子釋放，或降低具有異常高某些血液性惡性疾病患者的血小板數(shù)至約正常水平的水平，該正常水平可反向地抗血塊形成并降低血液粘度。本發(fā)明可用的血液改質(zhì)劑包括(但不限于)抗凝結(jié)劑、抗血栓劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、血小板抑制劑、血小板凝集抑制劑、與脂質(zhì)蛋白有關(guān)的凝集抑制劑、血液流變劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、及其組合，并且意指不包括HMG CoA還原酶抑制劑。就治療個體如停經(jīng)后的女性及需要荷爾蒙替換治療的女性的血管病癥而言，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可與荷爾蒙替換療法組合施用，包括施用雄激素、雌激素、孕激素或其藥學(xué)可接受的鹽及衍生物。
″抗凝集劑″為通過反向地影響血塊形成中必須因素的產(chǎn)生、沉積、斷裂和/或活化而抑制凝集路徑的藥物?？捎玫目鼓瘎┌?但不限于)阿加曲班；比伐盧定(bivalirudin)；達(dá)肝素鈉(dalteparin sodium)(肝素)；地西盧定(desirudin)；雙香豆素(dicumarol)；阿樸酸鈉(lyapolate sodium)；萘莫司他甲磺酸鹽(nafamostate mesylate)；二甲烷磺酸鹽；亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)；華法林鈉。
″抗血栓″藥物是避免形成血栓的藥物。血栓是一種血液因子的凝集物，主要為血小板及纖維蛋白與細(xì)胞元素的捕獲，經(jīng)常引起其形成點(diǎn)的血管阻塞。抗血栓藥物的適宜實(shí)例包括(但不限于)阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)；上述的亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)；西洛他唑(cilostazol)；達(dá)肝素鈉(dalteparin sodium)(如上述)；達(dá)那肝素鈉(danaparoid sodium)；阿昔單抗(Abciximab)為嵌合人類-鼠類單克隆抗體7E3的Fab片段，結(jié)合至人類血小板的葡糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)受體，并抑制血小板凝集。阿昔單抗還與血小板及血管壁內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的玻璃粘連蛋白((α)v(β)3)受體結(jié)合；如上述的比伐盧定(bivalirudin)；如上述的西洛他唑(cilostazol)；依非加群硫酸鹽(efegatransulfate)；達(dá)唑氧苯鹽酸鹽(dazoxiben hydrochloride)；達(dá)那肝素鈉(danaparoid sodium)(一種低分子量類肝素(heparinoid)，為硫酸乙酰肝素(約84％)、硫酸皮膚素(約12％)及硫酸軟骨素(約4％)的混合物，其是由豬之小腸粘膜液衍生)；洛曲非班鹽酸鹽(lotrafiban hydrochloride)；伊非曲班鈉(ifetroban sodium)；拉米非班；氟瑞托芬；依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)；奈沙加群(napsagatran)、羅昔非班乙酸鹽(roxifiban acetate)；西拉非班(sibrafiban)；阿左莫單抗(zolimomab aritox)；三苯格雷(trifenagrel)。
″纖維蛋白原受體拮抗劑″為抑制血小板凝集的一般途徑的藥物。適宜的纖維蛋白原受體拮抗劑包括(但不限于)上述的托羅昔非班乙酸鹽(toroxifiban acetate)；上述的洛曲非班鹽酸鹽(lotrafiban hydrochloride)；上述的西拉非班(sibrafiban)；單克隆抗體7E3(嵌合人類-鼠類單克隆抗體7E3的Fab片段，結(jié)合至人類血小板的葡糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)受體，并抑制血小板凝集)；奧波非班(orbofiban)；珍米洛非班(xemilofiban)；夫雷非班(fradafiban)；替羅非班(tirofiban)。
″血小板抑制劑″為損害熟成的血小板執(zhí)行其正常生理角色(亦即其正常功能)的能力的藥物。血小板一般涉及多種生理過程諸如例如粘附至細(xì)胞及非細(xì)胞體、例如對形成血塊目的的凝集，以及釋放因子如成長因子(例如血小板衍生的成長因子(PDGF))和血小板粒狀成份。適宜的血小板抑制劑包括(但不限于)硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、吲哚美辛；mefenamate；噻氯吡啶鹽酸鹽(Ticlopidine hydrochloride)；依前列醇鈉(epoprostenol sodium)；阿司匹林；苯甲酸；依前列醇(epoprostenol)；萘普生；buprofen；屈噁昔康(droxicam)；雙氯芬酸；磺吡酮；吡羅昔康；雙嘧達(dá)莫；來昔帕泛(lexipafant)；阿帕泛嗎啉(apafant Morpholine)。
本文所用的″血小板凝集抑制劑″代表降低或遏止血小板與本身或與其它細(xì)胞及非細(xì)胞成份物理性締合的能力，因而阻止血小板形成血栓的能力的那些化合物。適宜的血小板凝集抑制劑包括(但不限于)貝前列素；阿卡地新；貝拉普羅鈉(beraprost sodium)；西前列烯鈣(ciprostenecalcium)；伊他格雷；利法利嗪；氧格雷酯。
本文所用的術(shù)語″血液流變劑″描述通過降低血液粘度而改善其流動性的那些化合物。本發(fā)明適宜的血液流變劑為己酮可可堿。
己酮可可堿及其代謝物(可用于本發(fā)明中)通過降低血液粘度而改善其流動性。對于具有慢性末梢動脈疾病的患者，這會增加血流以影響微循環(huán)，并且提高組織的充氧作用。己酮可可堿的精確作用模式及導(dǎo)致臨床改善的事件結(jié)果仍須被定義。施用己酮可可堿已顯示可產(chǎn)生劑量相關(guān)的血液流變作用、降低血液粘度和改善紅血球彈性。血液流變重要性的白血球性質(zhì)已在動物及體外人類研究中獲得改良。己酮可可堿已顯示會增加白血球變形性，并抑制嗜中性白血球粘附和活化作用。組織含氧量已顯示可通過使患有末梢動脈疾病的患者治療給予己酮可可堿而獲得明顯改善。
脂質(zhì)蛋白質(zhì)相關(guān)的凝集抑制劑(LACI)是一種可用作本發(fā)明的血液改質(zhì)劑的分子量為38,000Kd的血清糖蛋白。其亦稱為組織因子抑制劑，因?yàn)樗悄に?組織因子)引發(fā)的凝集作用的天然抑制劑(美國專利號5,110,730及5,106,833描述的組織因子，并且并入本文供參考)。LACI是一種蛋白酶抑制劑，并且具有3個Kunitz區(qū)域，其中二個已知分別與因子VII及Xa相互作用，但第三個區(qū)域的功能則未知。LACI的許多結(jié)構(gòu)特性可被推知，因?yàn)槠渑c其它已被充分研究的蛋白酶具有同原性。LACI并非酶，因此可能以化學(xué)劑量的方式抑制蛋白酶標(biāo)靶，即，LACI的一個區(qū)域可抑制一種蛋白酶分子(見美國專利號6,063,74，并入本文供參考)。
本文所用的術(shù)語″因子VIIa抑制劑″是抑制活化因子VIIa使之不作用于形成纖維蛋白塊的那些藥物。適宜的因子VIIa抑制劑包括(但不限于)美國專利號6,180,625中所述的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮類、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮類、喹唑啉-4-硫酮類、苯并噻嗪-4-酮類；美國專利號5,639,739中所述的咪唑基-硼酸-衍生的肽類似物；美國專利號6,180,625中所述的TFPI-衍生的肽。
其它適宜的因子VIIa抑制劑包括(但不限于)萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸鹽、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-芐基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸鹽或其組合。
本文所用的術(shù)語″因子Xa抑制劑″是抑制活化因子X使之不作用于形成纖維蛋白塊的那些藥物。本發(fā)明中所用作為因子Xa抑制劑的適宜藥物包括(但不限于)如美國專利號6,191,159中所述的二取代的吡唑啉類、二取代的三唑啉類；脂質(zhì)蛋白相關(guān)的凝集抑制劑(LACI)(如上述)；后述的低分子量肝素；后述的類肝素；如美國專利號6,207,697中所述的苯并咪唑啉類、苯并噁唑啉酮類、苯并哌嗪酮類、茚滿酮類；如J.Med.Chem.371200-1207(1994)中所述的二堿式(脒基芳基)丙酸衍生物；如美國專利號5,612,378中所述的雙-芳基磺?；被S酰胺衍生物，如美國專利號6,057,342中所述的脒基苯基-吡咯啶類、脒基苯基-吡咯啉類、脒基苯基-異噁唑烷；如美國專利號6,043,257中所述的脒基吲哚類、脒基唑類；后述的肽性因子Xa抑制劑；如美國專利號6,080,767中所述的取代的n-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙基酰胺類、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺類；或其組合。
肽性因子Xa抑制劑諸如吸血蟲-衍生的119-氨基酸蛋白質(zhì)抗斯達(dá)汀(antistasin)及軟蜱衍生的蛋白質(zhì)TAP(蜱抗凝集劑肽)加速血塊溶解，并且當(dāng)作為血栓溶解的助劑提供時，可避免再凝聚(Mellott et al.，CirculationResearch 701152-1160(1992)；Sitko et al.，Circulation 85805-815(1992))。1995年1月31日頒發(fā)的美國專利號5,385,885公開了蜱抗凝集劑肽及抗斯達(dá)汀兩者的平滑肌細(xì)胞增生抑制活性。肽歐克汀(ecotin)是另一種選擇性、可逆、緊密結(jié)合的因子Xa的抑制劑，其顯示出蛋白質(zhì)抗凝集活性(Seymour et al.，Biochemistry 333949-3959(1994)；PCT專利公開號WO 94/20535，09/14/1994)。硬蜱科(Ixodidae)、阿加新(argasin)及鉤蟲素(ancylostomatin)是從吸血動物分離的其它代表性肽性因子Xa抑制劑(Markwardt，Thrombosis and Hemostasis 72477-479(1994)。
本發(fā)明中可用的肽性因子Xa抑制劑的那些非限制性實(shí)例以其CAS登記號列于后文。這些包括蛋白酶抑制劑；抗斯達(dá)??；CAS登記號110119-38-5；蜱抗凝集劑肽；(蛋白酶抑制劑，TAP)CAS登記號129737-17-3；歐克?。?蛋白酶抑制劑，歐克汀)CAS登記號87928-05；阿加新(argasin)；CAS登記號53092-89-0；鉤蟲素；CAS登記號11011-09-9；硬蜱科(Ixodidae)(如Markwardt中所述，1994)。
本文所用的術(shù)語″低分子量肝素″是指由相比于標(biāo)準(zhǔn)肝素而言可降低出血發(fā)生的肝素所衍生的藥物。肝素是其MW范圍在2000-10000間的葡萄胺聚糖。其可由豬小腸粘膜液產(chǎn)生，并且除了那屈肝素(nadroparan)以外，均為鈉鹽。本發(fā)明的適宜類肝素包括(但不限于)依諾肝素(enoxaparin)、nardroparin、dalteparin、certroparin、parnaparin、瑞維肝素(reviparin)、tinzaparin及其組合。
本文所用的術(shù)語″類肝素″是指與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比時，可降低出血發(fā)生的肝素改質(zhì)形式。本發(fā)明適宜的類肝素包括(但不限于)達(dá)那肝素(Danaparoid)CAS登記號308068-55-5(例如，Orgaran Injection Organon)。
可用的雌激素和雌激素組合的實(shí)例包括equilenin (a)包括下列合成雌激素物質(zhì)的混合物雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉和17β-雌二醇硫酸鈉。
(b)乙炔雌二醇； (c)酯化雌激素組合如雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉的組合； (d)雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)；以及 (e)共軛的雌激素(17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮)；購自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA，商標(biāo)為PREMARIN。
孕激素和雌激素也可以各種劑量施用，通常約0.05至約2.0mg孕激素以及約0.001mg至約2mg的雌激素。在一個實(shí)施方案中，該劑量為約0.1mg至約1mg的孕激素以及約0.01mg至約0.5mg的雌激素。在劑量上和服用方案上可改變的孕激素和雌激素組合的實(shí)例包括 (a)雌二醇與炔諾酮(norethindrone)的組合，購自Pharmacia &Upjohn，Peapack，NJ，商標(biāo)為ACTIVELLA； (b)左炔諾孕酮(levonorgestrel)和乙炔雌二醛的組合；購自例如Wyeth-Ayerst，商標(biāo)為ALESSE； (c)二乙酸乙炔諾二醇(ethynodiol diacetate)和乙炔雌二醇的組合；購自GD.Searle & Co.，Chicago，IL，商標(biāo)為DEMULEN； (d)脫氧孕烯(desogestrel)和乙炔雌二醇的組合；購自O(shè)rganon，商標(biāo)為DESOGEN及MIRCETTE； (e)炔諾酮(norethindrone)和乙炔雌二醇的組合；購自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，商標(biāo)為ESTROSTEP及Femhrt； (f)甲炔諾酮(norgestrel)和乙炔雌二醇的組合；購自Wyeth-Ayerst，商標(biāo)為OVRAL和LO/OVRAL； (g)炔諾酮、乙炔雌二醇和美雌醇(mestranol)的組合；購自Watson，商標(biāo)為BREVICON和NORINYL； (h)17β-雌二醇和微米化炔諾酮的組合，購自O(shè)rtho-McNeil，商標(biāo)為ORTHO-PREFEST； (i)諾孕酯(norgestimate)和乙炔雌二醇的組合；購自O(shè)rtho-McNeil，商標(biāo)為ORTHO CYCLEN和ORTHO TRI-CYCLEN；以及 (j)共軛雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)和醋酸甲羥孕酮的組合，購自Wyeth-Ayerst，商標(biāo)為PREMPHASE和PREMPRO。
大體而言，若施用微米化黃體酮，則孕激素的劑量可在約0.05mg至約10mg或至多約200mg間改變。孕激素的實(shí)例包括炔諾酮；甲炔諾酮；微米化黃體酮和醋酸甲羥孕酮。
適宜的雌激素受體調(diào)節(jié)劑或抗雌激素的非限制性實(shí)例包括雷洛昔芬鹽酸鹽、他莫昔芬檸檬酸鹽及托瑞米芬檸檬酸鹽。
非酒精性脂肪肝疾病 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物可用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。NAFLD描述的是從單純脂肪肝(脂肪變性)到進(jìn)行性纖維化和肝臟衰竭的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的廣譜肝臟疾病。具有或不具有高血脂跡象的高血糖癥通常會伴隨有NAFLD。該疾病在無法消耗明顯量酒精的患者中呈現(xiàn)酒精引發(fā)的肝臟疾病的組織特性。NAFLD的所有階段通常在肝臟細(xì)胞中累積脂肪。Farrell和Larter在Hepatology，243S99-S112(2006)中以NAFLD譜中的肝臟脂肪變性和肝硬化間的″關(guān)鍵性事物(lynchpin)″描述NASH。還參見Palekar et al.，Liver Int.，26(2)151-6(2006)。在NASH中，脂肪累積伴隨不同程度的發(fā)炎和纖維化。伴隨NAFLD最常發(fā)生的癥狀為肥胖癥、II型糖尿病和代謝并發(fā)癥。
美國專利公開號2004/29805描述了通過施用使受體拮抗葡萄糖依賴性促胰島素多肽的藥物而預(yù)防或治療NAFLD。NASH的治療包括飲食和運(yùn)動和/或施用普羅布考、氯非貝(clofribrate)、吉非貝齊、甜菜堿、維生素E和/或C、二甲雙胍、toglitaxone、羅格列酮(rosiglitazone)或plogitazone及維生素E。M.Charlton，Clinical Gastroenterology and Hepatology，2(12)，1048-56(2004)；P.Portincaso et al.Clinical Biochemistry，38，203-17(2005)。美國專利公開號2004/105870A1描述NASH的治療，包括施用包含食用卵磷脂補(bǔ)充品、維生素B或抗氧化劑的制劑。美國專利公開號2005/0032823A1和2004/0102466A1描述嘧啶衍生物，其為選擇性COX-2抑制劑，如可用于治療NASH。治療脂肪肝疾病的其它化合物描述于美國專利公開號2005/0004115A1。通過對哺乳類施用有效量的包括至少一種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物或HMG-CoA還原酶抑制劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑的治療組合而預(yù)防或減輕該哺乳類的肝硬化及肝細(xì)月包癌的發(fā)展。
2005年12月20日申請的美國臨時申請?zhí)?0/752710和2006年3月29日申請的美國臨時申請?zhí)?0/77048揭示單獨(dú)使用膽固醇吸收劑或與治療NAFLD或NASH的H3受體拮抗劑/逆激動劑組合使用。
治療NAFLD的本方法包含組合療法，包括施用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物和至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。H3受體拮抗劑/逆激動劑為本領(lǐng)域所公知。H3受體位置見于交感神經(jīng)上，在該處其調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳送，并且在交感神經(jīng)系統(tǒng)控制下使終端器官的反應(yīng)衰減。尤其是，通過組織胺的H3受體活化將衰減腎上腺素的流出至阻力和容量血管(resistanceand capacitance vessels)，造成血管擴(kuò)張。已知H3受體拮抗劑/逆激動劑可治療患者如哺乳動物的下列疾病過敏、過敏引起的呼吸道(例如上呼吸道)反應(yīng)、充血(例如鼻充血)、高血壓、心血管疾病、GI道的疾病、胃腸道的過度和過低蠕動性以及胃酸分泌、肥胖癥、睡眠失調(diào)(例如，嗜睡、欲睡(somnolence)和發(fā)作性睡病(narcolepsy))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、注意力不集中的過度反應(yīng)疾病(ADHD)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過低和過度活化(例如焦躁和憂郁)、和/或其它CNS疾病(如阿耳茲海默癥、精神分裂癥和偏頭痛)。此類化合物尤其可用于治療過敏癥、過敏引起的呼吸道反應(yīng)和/或充血。
可用于本發(fā)明的組合療法中的H3受體拮抗劑/逆激動劑包括(但不限于)咪唑類，如國際專利公開號WO 95/14007和WO 99/24405中所述；美國專利號6,720,328中所述的非-咪唑類H3受體拮抗劑；美國專利公開號US 2004/0019099中所述的吲哚衍生物；美國專利公開號US2004/0048843A1和美國專利公開號US 2004/0097483A1中所述的苯并咪唑衍生物；以及美國專利號6,849,621中所述的哌啶衍生物。上述有關(guān)H3拮抗劑/逆激動劑的專利和申請案并入本文供參考。
組合物和施用 本發(fā)明提供一種包含有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物和藥學(xué)可接受的載體的醫(yī)藥組合物。就由使用在本發(fā)明方法中所述的化合物制備醫(yī)藥組合物而言，惰性藥學(xué)可接受的載體可為固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散細(xì)粒劑、膠囊、藥片和栓劑。粉劑和片劑可包含約5至約70％的活性成份。適宜的固態(tài)載劑為本領(lǐng)域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉劑、藥片及膠囊可以適宜口服施用的固體劑型使用。
就制備栓劑而言，先使低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可亞奶油熔化，并且以例如攪拌使活性成份均勻分散于其中。接著將熔融的均勻混合物倒入適宜尺寸的模具中，使之冷卻并因此而固化。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。可提及的實(shí)例為非經(jīng)腸胃注射的水或水-丙二醇溶液。
液體制劑也可包含鼻內(nèi)施用的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑包括溶液和粉末態(tài)固體，其可與藥學(xué)可接受的載體如惰性壓縮氣體并用。
還包括的是在使用前即刻轉(zhuǎn)化成口服或非經(jīng)腸胃施用的液體制劑的固體制劑。該液體形式包含溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物也可經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮組合物可為乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式使用，并且可包含于用于該目的的本領(lǐng)域已知的基質(zhì)經(jīng)皮貼片或儲液囊中。
在一個實(shí)施方案中，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物是經(jīng)口施用。
在另一個實(shí)施方案中，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物是經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
在一個實(shí)施方案中，包括一種或多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的醫(yī)藥制劑是呈單位劑型。在此劑型中，制劑被細(xì)分成含適量活性成份例如有效達(dá)到所需目的的量的單位劑量。
單位劑量制劑中的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物量可在約0.1mg至約1000mg間改變或調(diào)整。在一個實(shí)施方案中，依據(jù)特定用途而定，該量為約1mg至約300mg。
所用的實(shí)際劑量可依據(jù)患者的需要和欲治療病癥的嚴(yán)重性而定。對特定狀況決定適宜劑量是在本領(lǐng)域的技能范圍內(nèi)。通常，治療開始使用低于化合物最佳劑量的較小劑量。隨后，以小增量增加劑量直到該狀況下達(dá)到最佳效力為止。為方便起見，總?cè)談┝靠煞殖蓴?shù)份，并且如果需要，可以在全天分?jǐn)?shù)次施用。
螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物施用的量和頻度將依據(jù)參與的臨床醫(yī)師考慮，如年齡、病癥和患者大小以及欲治療病征的嚴(yán)重性等因素判斷。就口服施用而言，螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的典型建議劑量方案為約10mg/天至約2000mg/天。在一個實(shí)施方案中，劑量為約10mg/天至約1000mg/天，分成二或四等分的劑量以使上述疾病或病癥獲得減輕。
治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明組合療法中所用其它藥物的劑量和劑量方案可由參與的臨床醫(yī)師參考包裝說明中經(jīng)認(rèn)可的劑量和劑量方案，考慮患者的年齡、性別和病癥以及疾病嚴(yán)重性而決定。組合施用時，則治療上述疾病或病癥用的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物及其它藥物可同時或連續(xù)施用。當(dāng)組合成分優(yōu)選以不同施用時間給予時，例如一種成分每天施用一次，另一種則每六小時一次，或者當(dāng)優(yōu)選的醫(yī)藥組合物并不相同時，例如其中一種優(yōu)選為片劑而一種為膠囊時尤其有用。因此用包括分開劑型的藥盒較為有利。
可用于本方法中的其它治療劑的非限制劑量范圍列于下。然而，確切劑量是由參與的臨床醫(yī)師決定，并且取決于例如施用化合物的效力、患者的年齡、體重、病癥和反應(yīng)等因素。
通常，膽固醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s0.1至約160mg之間。在一個實(shí)施方案中，該劑量為約0.2至約80mg/天，以單次劑量或分2-3次劑量施用。
通常，過氧化物酶體增生劑-活化的受體活化劑的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s50至約3000mg之間。在一個實(shí)施方案中，日劑量為每天約50至約2000mg，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠稍诩s0.01至約1000mg/天之間。在一個實(shí)施方案中，該劑量為約0.1至約50mg/天，以單次劑量或2-4次劑量施用。
通常，煙酸的總?cè)談┝靠稍诩s500至約10,000mg/天之間。在一個實(shí)施方案中，該劑量為約1000至約8000mg/天。在一個實(shí)施方案中，該劑量為約3000至約6000mg/天，以單次劑量或分開劑量施用。通常，NAR激動劑的總?cè)談┝靠稍诩s1至約100mg/天之間。
通常，ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠稍诩s0.1至約1000mg/天之間，以單次劑量或2-4次劑量施用。
通常，CETP抑制劑的總?cè)談┝靠稍诩s0.01至約1000mg/天之間，并且較好約0.5至約20mg/kg/天，以單次劑量或分成2或多次劑量施用。
通常，普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝靠稍诩s10至約2000mg/天之間。在一個實(shí)施方案中，劑量為約500至約1500mg/天，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，LDL受體活化劑的總?cè)談┝靠稍诩s1至約1000mg/天之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，魚油或Ω3脂肪酸的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s1至約30g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s0.1至約10g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，植物固醇、植物固甾醇和/或植物固甾醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s0.5至約20g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，抗糖尿病劑的總?cè)談┝靠稍诿刻旒s1至約3000mg之間。在一個實(shí)施方案中，總?cè)談┝繛槊刻旒s50至約2000mg，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，血液改質(zhì)劑或醫(yī)藥的總?cè)談┝靠稍诩s1至3,000mg/天之間，優(yōu)選為約1至約1,000mg/天，并且更好為約1至200mg/天，單次或分成2-4次劑量施用。治療可以治療有效量的血液改質(zhì)劑施用，以治療特定病癥，例如日劑量較好在每天約1至約1000mg之間，并且更好為每天約5至約200mg，以單次劑量或分成2-4次劑量施用。然而，確切的劑量是由參與的臨床醫(yī)師決定，并且取決于如施用化合物的效力、患者的年齡、體重、病癥和反應(yīng)等因素。
與螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物組合使用的雄激素和雌激素的劑量可改變，并且通常在約1mg至約4mg雄激素和約1mg至約3mg雌激素之間。實(shí)例包括(但不限于)雄激素與雌激素的組合諸如酯化的雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)與甲基睪酮的組合。
雌激素和雌激素組合的劑量可在約0.01mg至至多8mg間改變。在一個實(shí)施方案中，劑量為約0.3mg至約3.0mg。
實(shí)施例 實(shí)施例1 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物對離子通道的功能性效果評估 電壓控制的離子通道的功能性評估可用于測定螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的強(qiáng)效性和/或單一濃度效力。可使用二種不同方法以測量離子電流IonWorks HT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，這是一種使用96-孔化合物盤的中等通量電壓夾篩選平臺；以及針對更低通量、更高真實(shí)度測定法的常規(guī)全細(xì)胞片夾。
細(xì)胞株 HEK細(xì)胞被暫時轉(zhuǎn)染，然后選擇所關(guān)心的不同通道蛋白質(zhì)的穩(wěn)定異源表達(dá)。鈣通道細(xì)胞株表達(dá)休止鉀電流(人類Kir2.1)和形成電壓控制的鈣通道的α-亞單位的孔。在Cav2.1細(xì)胞的情況下，輔助亞單位β2a亦被表達(dá)。用以產(chǎn)生數(shù)據(jù)的鈣通道細(xì)胞株將會表達(dá)人類Cav3.2、大鼠Cav3.2或人類Cav2.1。該人類心臟鈉通道hNav1.5在CHO細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。
細(xì)胞株可在37℃下在95％空氣/5％CO2平衡的孵育箱中生長。CHO細(xì)胞株可在Ham′s F-12培養(yǎng)基中生長。HEK細(xì)胞可在DMEM中生長。所有培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％熱-滅活的胎牛血清、青霉素、鏈霉素和適當(dāng)選擇的抗生素(zeocin、慶大霉素(geneticin)和/或潮霉素)。當(dāng)80％融合或更少時，該細(xì)胞被傳代。
對hCav3.2的IonWork篩選 用于使用此設(shè)備的細(xì)胞外緩沖液含有下列(mM)(NaCl 125、HEPES10、KCl 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0.2 BaCl2 pH 7.35)。該IonWork使用兩性霉素以達(dá)到接近細(xì)胞內(nèi)部的電流。該內(nèi)部溶液含有(mM濃度)130K-葡糖酸酯、20KCl、5HEPES-KOH(pH 7.25)、2CaCl2、1MgCl2。若存在兩性霉素則其以5mg添加于65mL中(在650微升DMSO中)。所有用于此實(shí)驗(yàn)的內(nèi)部和外部溶液含有1％DMSO。細(xì)胞確實(shí)從T-75瓶中胰蛋白酶化，并且以2x105個細(xì)胞/mL的密度再懸浮于細(xì)胞外緩沖液中。
實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。進(jìn)行電壓協(xié)議之前，轉(zhuǎn)膜電位保持在-100mV達(dá)5秒。在此期間，在步進(jìn)至-110mV(200毫秒)期間測量滲漏電流。T-型鈣電流以250毫秒步進(jìn)至-20mV而活化。此去偏極化步驟以1秒的脈沖間間隔1秒總計(jì)重復(fù)10個脈沖。若未符合下列可接受標(biāo)準(zhǔn)則排除該數(shù)據(jù)對化合物前(pre-compound)掃描的總電阻＞65MΩ，化合物前的電流＞250pA，化合物后的總電阻＞50MΩ。
T-型電流測量為頂點(diǎn)內(nèi)向電流減去250毫秒步進(jìn)至-20mV結(jié)束時的電流。建立記錄過程后，化合物前的測量電流擴(kuò)增。化合物以含1％DMSO的3X溶液添加。與化合物孵育10分鐘后，再度測量電流?；衔锾砑雍蟮碾娏鲾U(kuò)增除以10脈沖的化合物前的電流，以確定化合物添加后電流維持分率。對各化合物而言，以1/2對數(shù)連續(xù)稀釋測量8-點(diǎn)濃度-效果關(guān)系。這些數(shù)據(jù)接著轉(zhuǎn)移至GraphPad Prism(v4)，并使用非線性回歸分析以評估各試驗(yàn)化合物的IC50。
常規(guī)全細(xì)胞膜片夾片 在適宜生長的培養(yǎng)基中將細(xì)胞鋪于9mm直徑圓形蓋玻片上，并在使用前放置在37℃孵育箱中。使用常規(guī)方法在室溫下進(jìn)行全細(xì)胞膜片夾片研究。使用PCLAMP軟件(v8或9)與可兼容A/D D/A板連用，可使用Pentium III個人計(jì)算機(jī)與Multiclamp 700或AxoPatch 1D增幅器以產(chǎn)生電壓夾片協(xié)議、獲取數(shù)據(jù)和測量電流。
研究時，將附有細(xì)胞的一片蓋玻片移至倒置顯微鏡的臺上的記錄腔室內(nèi)，并建立膜片夾片的全細(xì)胞離心。該記錄腔室通過重力以約3mL/分鐘的流速灌注細(xì)胞外溶液。當(dāng)填充移液管溶液時，貼片電極應(yīng)具有2-3MΩ的電阻。所用的細(xì)胞外溶液為HEPES-緩沖的鹽水(NaCl(149mM))、HEPES-NaOH(10mM，pH 7.4)、葡萄糖(10mM)、CsCl(5mM)、MgCl2(2mM)、CaCl2(5mM)。移液管溶液含有CsCl(115mM)、HEPES-CsOH(10mM，pH 7.3)、MgATP(4mM)、EGTA(10mM)；用蔗糖滲透至310mM。所有溶液含有0.1％DMSO。
所有協(xié)議中固定電位為-100mV。脈沖內(nèi)間隔為15秒。以200毫秒試驗(yàn)脈沖至-35mV檢測hCav3.2或rCav3.2電流的時間歷程。Cav3.2電流測定為電壓步進(jìn)至-35mV后10-30毫秒的峰值電流。使用P/N 4漏減。增幅器低通濾設(shè)定為10kHz，并在10kHz對數(shù)據(jù)取樣。數(shù)據(jù)以具有280Hz的-3dB截?cái)嗟母咚?Gaussian)濾波器離線濾波。對hCav2.1電流的電壓協(xié)議應(yīng)僅對去極化試驗(yàn)電位的電壓不同。對hCav2.1而言，電流以200毫秒步進(jìn)至0mV而活化。自漏減軌跡測量hCav2.1電流作為步進(jìn)至0mV后190至200毫秒間的平均電流。對于鈉電流的電壓協(xié)議包括150毫秒過度極化脈沖至-140mV至使通道利用性最佳化，接著20毫秒試驗(yàn)脈沖至-20mV。自漏減軌跡測量鈉電流作為峰值瞬間內(nèi)向電流。
達(dá)到穩(wěn)定態(tài)效果后測量所有藥物效果。通過將各細(xì)胞僅暴露至單一濃度試驗(yàn)物而推演出濃度-效果關(guān)系。就非線性回歸分析而言，對各細(xì)胞的該化合物后電流增幅經(jīng)標(biāo)化(normalized)至化合物前的電流。若給定電流在10μM或以下的濃度被抑制至＞50％，則對多數(shù)濃度的化合物以及對應(yīng)的載體以及時間控制細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)入非線性回歸分析的GraphPadPrism(v4)，以確定各試驗(yàn)化合物的IC50。
實(shí)施例2 TRPVl篩選分析 材料 1)細(xì)胞株HEK293-TetOFF-TRPV1 2)培養(yǎng)基MEM(Invitrogen) 3)10％Tet-FBS(Clontech#8630-1) 4)兩性霉素B洗劑(Fungizone)(Gibco#15290-018(100X)) 5)青霉素/鏈霉素(Penn/Strep)(Gibco#15140-122(100X)) 6)慶大霉素(Geneticin)(Gibco#10131-027(100X)) 7)潮霉素(Hygromycin)(Clontech#8057-1) 8)多西環(huán)素(Doxycycline)(Clontech#8634-1) 9)胰蛋白酶/EDTA(Gibco#25200-056) 10)100mm細(xì)胞培養(yǎng)盤(Falcon#3003) 11)96-孔聚-D-賴氨酸盤(Fisher#08-774-256) 12)漢克氏(Hank′s)平衡的鹽溶液(HBSS)(GIBCO#14025-092) 13)HEPES緩沖液(GIBCO#15630-080) 14)30％BSA(Research Organics#1334A) 15)丙磺舒(Sigma P-8761) 16)Fluo-4，AM(50μg)(Molecular Probes F-23917) 17)普郎尼克F-127 20％(Molecular Probes P-3000) 18)卡沙齊平(capsazepine)(Sigma C-191) 19)辣椒堿(capsaicin)(Sigma M-2028) 20)化合物盤(NUNC#442587) 21)黑色移液管尖96-孔FLIPR(Robbins Scientific 1043-24-0) 22)購自Fisher的其它試劑甲醇、DMSO、NaOH 試劑制備 1)細(xì)胞HEK293-TetOFF-TRPV11 生長培養(yǎng)基MEM 10％Tet-FBS 兩性霉素B洗劑(Fungizone) 青霉素/鏈霉素(Penn/Strep) 慶大霉素(Geneticin) 新鮮添加于培養(yǎng)物中潮霉素25μg/mL最終 及多西環(huán)素2.5μg/mL最終(來自在PBS中的 1000X貯備液中) -細(xì)胞必須每2-3天饋入和/或分裂(以多西環(huán)素維持轉(zhuǎn)錄阻抑)。
-必須分裂不超過1∶5(50-75％融合)以維持成長和存活力。
-在正規(guī)組織培養(yǎng)盤上生長(例如，F(xiàn)alcon 3003-100mm)。
-經(jīng)胰蛋白酶/EDTA分裂細(xì)胞在室溫下以胰蛋白酶培養(yǎng)不超過5分鐘(HEK293細(xì)胞若過度胰蛋白酶化則有團(tuán)塊化的傾向)。
-分析前兩天，以40,000個細(xì)胞/孔的濃度以體積200微升在不含多西環(huán)素的細(xì)胞培養(yǎng)基中，使細(xì)胞分裂于96-孔盤中。
2)新鮮制備FLIPR緩沖液 500mL漢克氏平衡的鹽溶液(HBSS) 10mL的1M HEPES緩沖液pH 7.2 16.6mL的30％BSA 添加5mL如以下制備的丙磺舒溶液使710mg丙磺舒(SigmaP-8761)溶于5mL的1N NaOH中，添加5mL的上述緩沖液使最終體積為10mL(其5mL會回到FLIPR緩沖液中) 3)染料制備 在22微升DMSO中使Fluo-4，AM(50μg)重組。
添加22微升普朗尼克F-127 20％。
使42微升染料混合物與11mL的FLIPR緩沖液/96-孔盤合并。
4)競爭性拮抗劑制備 卡沙齊平(5mg)含于1.3mL的MeOH中＝10mM溶液(IC50約500nM)。
5)激動劑制備 在MeOH中制備含0.1M辣椒堿的貯備溶液(50mg+1.6mLMeOH)。在-80℃下儲存50微升的等份溶液。
就分析而言 a)將0.8微升貯備液添加于1mL的MeOH中而稀釋(最終＝80μM)。
b)將50微升經(jīng)稀釋的貯備液添加于20mL的FLIPR緩沖液中(最終＝0.2μM)。
c)以150微升/孔將激動劑溶液添加于96-孔盤中。
d)細(xì)胞上的最終激動劑濃度為50nM(約EC80)。
6)化合物盤制備 a)化合物盤以150微升/孔充填有FLIPR緩沖液。
b)將3微升化合物混合物(1mg/mL)添加于各孔中(代表3X溶液，并且最終DMSO＝0.67％)。
分析程序 1)自96-孔盤中成長的細(xì)胞移去培養(yǎng)基。
2)將100μL含F(xiàn)luo-4的FLIPR緩沖液移液到各孔中。
3)使盤在37℃下在5％CO2孵育器中孵育30-60分鐘。
4)接著以100微升FLIPR緩沖液洗滌盤三次。
5)在各孔中留下100微升FLIPR緩沖液，再在37℃下培養(yǎng)該盤至少20分鐘。
6)使用激光在0.300W下以0.4秒的曝露時間最初測定經(jīng)染料標(biāo)記的盤的信號。將激光向上調(diào)整使平均信號≥10,000/孔，并且變異性小于10％。
7)化合物添加條件如下 FLIPR設(shè)定(雙重順序參數(shù)) 順序1 第一次間隔1秒/60計(jì)數(shù) 第二次間隔6秒/50計(jì)數(shù) 流體添加＝50微升 移液管高度＝110微升 分液速度＝30微升/秒 順序2 第二次間隔1秒/60計(jì)數(shù) 第二次間隔6秒/40計(jì)數(shù) 流體添加＝50微升 移液管高度＝140微升 分液速度＝50微升/秒 數(shù)據(jù)分析 1)對于各孔，來自二次添加的數(shù)據(jù)記錄為Max-Min。
實(shí)施例3 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物對疼痛的效果 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物對于治療或預(yù)防疼痛的作用可使用各種動物模型分析，包括(但不限于)以下所述的那些 福爾馬林試驗(yàn)將小鼠柔和的綁住，并使用27號針的微針筒在小鼠右后腳爪腳底表面皮下注射30微升福爾馬林溶液(1.5％，在鹽水中)。注射福爾馬林后，立即將小鼠放回塑料玻璃觀察室(30x20x20cm)中，并觀察動物對福爾馬林注射的感受傷害反應(yīng)歷時60分鐘。整個觀察期間每5分鐘記錄并量化經(jīng)注射的腳爪的舔食和退縮持續(xù)時間。立即開始早期(第一期)的記錄，并且持續(xù)5分鐘。后期(第二期)在注射福爾馬林后約10-15分鐘開始。
坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎(神經(jīng)性疼痛模型)以Kim和Chung(1992)先前所述的方法為準(zhǔn)，通過使右坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎產(chǎn)生末梢神經(jīng)性病痛。簡言之，以水合氯醛(400mg/kg，i.p.)將大鼠麻醉，以俯臥的姿勢放置，并在L4-S2水平處使右椎旁肌肉與棘突分離。L5橫突以小的咬骨鉗小心移開，以確認(rèn)L4-L5脊神經(jīng)。分離右L5和L6脊神經(jīng)，并以7/0絲線捆緊。確認(rèn)完全止血并縫合傷口。
坐骨神經(jīng)的慢性收縮損傷(CCI)(神經(jīng)性疼痛模型)依據(jù)Bennett & Xie(1987)所述的方法進(jìn)行手術(shù)。以水合氯醛(400mg/kg，i.p.)將大鼠麻醉，并使共通坐骨神經(jīng)在中大腿骨水平處暴露出。在鄰近處，在距離三叉神經(jīng)約1cm處，將間隔1mm的四條松綁的捆線(4/0絲線)捆緊神經(jīng)周圍。使該捆綁延長(但不防止)通過表面上神經(jīng)血管的循環(huán)。對第二群動物進(jìn)行相同程序，但捆綁配置(虛擬手術(shù))除外。
角叉菜聚糖(Carrageenan)(發(fā)炎疼痛模型)對每一動物右后爪足底(25GA針筒)注射0.1mL角叉菜聚糖的量。在角叉菜聚糖或藥物施用之前測定前試驗(yàn)(pre-test)。依后處理(POST-TREATMENT)協(xié)議，大鼠在角叉菜聚糖處理后3小時進(jìn)行試驗(yàn)，以建立痛覺過敏的存在，接著在藥物施用后的不同時間進(jìn)行試驗(yàn)。依前處理(PRE-TREATMENT)協(xié)議，在藥物施用后一小時，以角叉菜聚糖處理大鼠，并在3小時后開始測試。
弗氏佐劑引發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型(發(fā)炎疼痛模型)使動物接受100mL的在液狀石蠟與乳化劑(二縮甘露糖單油酸酯)(弗氏完全佐劑)的混合物中的500mg劑量經(jīng)熱殺死并干燥的結(jié)核分歧桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37 Ra，Difco實(shí)驗(yàn)室，Detroit，MI，USA)的單次足底注射。對照組動物注射以0.1mL礦物油(弗氏不完全佐劑)。
觸覺異常性疼痛(tactile allodynia)的測量(行為試驗(yàn))行為試驗(yàn)是通過在光量循環(huán)期間隱蔽觀察而進(jìn)行的，以避免生理時鐘節(jié)律混亂。觸覺敏感度是使用一系列校正過的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey細(xì)絲評估，其彎曲力在0.25至1.5g之間。實(shí)驗(yàn)開始前，將大鼠放在裝置金屬網(wǎng)地板的透明塑料盒中，并使之習(xí)慣該環(huán)境。將von Frey細(xì)絲垂直施加于同側(cè)后腳爪之中間足底表面，并通過依次增加和減少刺激強(qiáng)度(細(xì)絲表現(xiàn)的″增加-減少(up-down)″規(guī)程)而測定機(jī)械異常性疼痛。以Dixon非參數(shù)試驗(yàn)(Chaplan et al.1994)分析數(shù)據(jù)。刺激后舔腳爪或劇烈搖擺視為類似疼痛反應(yīng)。
熱痛覺過敏(行為試驗(yàn))對輻射熱的熱痛覺過敏是通過測量縮回的潛伏時間作為熱感受傷害指數(shù)而評估的(Hargreaves et al.，1998)。選擇腳爪試驗(yàn)(Basile，Comerio，Italy)是因?yàn)槠鋵ν从X過敏的敏感度。簡言之，該試驗(yàn)是由置于玻璃板下方的可移動紅外線源組成，大鼠放置于該玻璃上。以三個單個透明塑料盒同時測試三只大鼠。將紅外線源直接放在后腳爪之腳底表面下方，腳爪縮回潛伏時間(PWL)定義為大鼠將其后腳爪從熱源移開花費(fèi)的時間。對每只大鼠的二后腳爪取三次PWL，并且各腳爪的平均值代表大鼠的熱疼痛閾值。調(diào)整輻射熱源獲得10-12秒的基線潛伏時間。設(shè)備關(guān)閉固定為21秒以防止組織受傷。
重量荷載(行為試驗(yàn))使用雙足平衡測痛儀測定后腳爪重量分布。將大鼠放置在配置成有角度的塑料玻璃室中，使得每一后腳爪停在分別的施力板上。重量荷載試驗(yàn)代表關(guān)節(jié)炎大鼠在未施加任何應(yīng)力或刺激下的病理病癥的直接指標(biāo)，因此此試驗(yàn)測量動物的自發(fā)性疼痛行為。
實(shí)施例4 NPC1L1結(jié)合分析 將表達(dá)人類NPC1L1的HEK-293細(xì)胞鋪在384-孔黑色/透明盤(BDBiosciences，Bedford MA)中，供次日的結(jié)合實(shí)驗(yàn)用。吸取細(xì)胞生長培養(yǎng)基(DMEM、10％胎牛血清、1mg/mL慶大霉素、100單位/mL青霉素)。向各孔中添加含有250nM BODIPY-標(biāo)記的葡糖醛酸化依澤替米貝(ezetimibe)的細(xì)胞生長培養(yǎng)基(20mL)。接著向這些孔中加入含有所示濃度化合物的細(xì)胞生長培養(yǎng)基(20mL)。使用未標(biāo)記的葡糖醛酸化依澤替米貝(100mM)以測定非特異結(jié)合。使結(jié)合反應(yīng)在37℃下進(jìn)行4小時。接著，吸取細(xì)胞生長培養(yǎng)基并以PBS洗滌細(xì)胞一次。使用FlexStation盤讀取機(jī)(Molecular Devices，Sunnyvale CA)對與細(xì)胞結(jié)合的剩余熒光劑標(biāo)記的葡糖醛酸化依澤替米貝定量，以測量熒光強(qiáng)度。使用Prism and Activity Base軟件，自競爭結(jié)合曲線(各點(diǎn)的n＝4)測定Ki值。
實(shí)施例5 GPR119篩選分析 試劑制備 刺激緩沖液100mL HBSS(GIBCO#14025-092) +100mg BSA(MP Biomedicals faction V，#103703)＝0.1％ +500微升1M HEPES(Cellgro#25-060-Cl)＝5mM +75微升RO-20(Sigma B8279；在DMSO中的20mM貯備液，以等份儲存在-20℃下)＝15μM(每天新制) B84(N-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-硝基-6-[4-(苯基硫基)-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，參見WO 2004/065380)制備在DMSO中的試驗(yàn)化合物的10mM貯備溶液，分成等份后儲存于-20℃下。就總計(jì)而言-在DMSO中稀釋1∶33.3，接著在刺激緩沖液中稀釋1∶50＝6μM，在2％DMSO中(＝3μMB84和1％DMSO，最終)。就劑量反應(yīng)曲線而言-3微升貯備液+7微升DMSO+490微升刺激緩沖液＝60μM，在2％DMSO中(＝30μM B84和1％DMSO，最終)。(每天新制)。
細(xì)胞株 人類結(jié)腸3以人類-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HEK 293細(xì)胞，并且還對pCRELuc(Stratagene)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞維持在含10％FBS(Invitrogen#02-4006Dk，lot#1272302，熱滅活)、1xMEM、1x青霉素/鏈霉素、0.1mg/mL潮霉素B和0.5mg/mL G418的DMEM中。細(xì)胞每周兩次分裂1∶8。
cAMP藥盒LANCETMcAMP 384藥盒，Perkin Elmer#AD0263。
化合物稀釋 1.在含化合物之安瓿中添加DMSO，獲得1mg/mL溶液。
2.在刺激緩沖液稀釋化合物至60μM。使用epMotion自動設(shè)備在含2％DMSO的刺激緩沖液中進(jìn)行1/2對數(shù)稀釋。10點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線1nM至30μM。
3.化合物重復(fù)四次操作，對組別1和1a各2次分別稀釋。
分析程序 1.分析前當(dāng)天下午，以O(shè)ptimem.(Gibco#11058-021)更換人類結(jié)腸3細(xì)胞的瓶中培養(yǎng)基。注意細(xì)胞應(yīng)在培養(yǎng)物中6-8天。
2.次日早晨，使用HBSS將細(xì)胞輕移出瓶外(在室溫下)。
3.使細(xì)胞成粒狀(1300rpm，7分鐘，室溫)，并以2.5x10e6/mL(＝5-8,000個細(xì)胞/6微升)再懸浮于刺激緩沖液中。向細(xì)胞懸浮液中直接添加1∶100稀釋的Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體(以藥盒提供)。
4.在白色384-孔盤(Matrix)中添加6微升2xB84、化合物或刺激緩沖液用于nsb。它們均含有2％DMSO(＝1％DMSO，最終)。
5.添加6微升細(xì)胞懸浮液于此類孔中，在室溫下孵育30分鐘。
6.就標(biāo)準(zhǔn)(std)曲線而言，依據(jù)藥盒指示，添加6微升的cAMP標(biāo)準(zhǔn)溶液，其稀釋于刺激緩沖液+2％DMSO中(1000-3nM)。向標(biāo)準(zhǔn)孔中添加6微升的在刺激緩沖液中的1∶100抗cAMP。
7.依據(jù)藥盒指示制備檢測混合物，并在室溫下孵育15分鐘。
8.在所有孔中添加12微升檢測混合物。通過輕敲溫和混合，并在室溫下孵育2-3小時。
9.依據(jù)協(xié)議″Lance/Delphia cAMP″在Envision上讀取。
10.從標(biāo)準(zhǔn)曲線通過外推法確定各樣品的值(nM)。對各化合物確定對照％、倍數(shù)(Fold)以及EC50(對照組＝3μM B84)，對組別1和1a加以平均。
實(shí)施例6 螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物對膽固醇吸收抑制作用的體內(nèi)影響 通過口服管飼法對雄鼠施用0.25mL玉米油或含有化合物的玉米油；施用后30分鐘，對各大鼠施用0.25mL玉米油和2μCi 14C-膽固醇、1.0mg冷卻膽固醇。2小時后，以100mg/kg IP以硫巴比妥(Inactin)使大鼠麻醉，并從腹部大動脈收集10mL血液樣本。接著移除小腸，分成三段，各段以15mL冷卻鹽水洗滌并收集洗液。接著移除肝臟，秤重，再移除三個約350mg等份。向各小腸切片中添加5mL的1N NaOH，向各肝臟份數(shù)中添加1mL以在40℃溶解過夜。以0.25mL 4N HCl中和2x1mL份的SI消化物和肝臟消化物，計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)2x1mL份的血漿和小腸洗液。
實(shí)施例7 脫髓鞘作用的假設(shè)性體內(nèi)評估 可對已被誘發(fā)成發(fā)展出實(shí)驗(yàn)性自動免疫腦脊髓炎(″EAE″)的嚙齒類(人類多發(fā)性硬化及脫髓鞘疾病之模型)施用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。可用的嚙齒類包括以髓鞘寡突膠質(zhì)細(xì)胞蛋白質(zhì)(MOG)35-55肽免疫化的C57BL/6小鼠(得自Jackson實(shí)驗(yàn)室或Charles River實(shí)驗(yàn)室)、以蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì)(PLP)肽免疫化的SJL/J小鼠(亦得自Jackson實(shí)驗(yàn)室或Charles River實(shí)驗(yàn)室)、或以天竺鼠脊髓同源物或髓磷脂堿性蛋白(MBP)免疫化的Lewis、BN或DA大鼠(得自Charles River實(shí)驗(yàn)室或Harlan實(shí)驗(yàn)室)。所有免疫作用通過使引發(fā)肽在弗氏不完全佐劑或弗氏完全佐劑中乳化而進(jìn)行，施用或不施用百日咳毒素(如Current Protocols in Immunology，Unit 15，JohnWiley & Sons，Inc.NY，或Tran et al.，Eur.J.Immunol.301410，2002，或H.Butzkeuven et al.，Nat.Med.8613，2002所述)。
可用于此試驗(yàn)的其它嚙齒類包括抗-MBP T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠(如Grewal et al.，Immunity 14291，2001所述)，其自然發(fā)展出EAE疾?。灰訫BP-特異性、PLP-特異性或MOG-特異性的T細(xì)胞株過繼性轉(zhuǎn)移的嚙齒類(如Current Protocols in Immunology，Unit 15，John Wiley & Sons，Inc.NY所述)；或可通過腦內(nèi)接種Theiler′s小鼠腦脊髓癌病毒(如Pope et al.，J.Immunol.1564050，1994所述)或通過腹膜內(nèi)注射Silmliki Forest病毒(如Soilu-Hanninen et al.，J.Virol.686291，1994所述)而誘發(fā)發(fā)展出明顯脫髓鞘疾病的SJL/J或C57BL/6小鼠。
本發(fā)明不受實(shí)施例中所述具體實(shí)施方案限制其范圍，此類實(shí)施例是用于說明本發(fā)明少數(shù)方面，并且功能等同物的其它任何實(shí)施方案均在本發(fā)明范圍內(nèi)。事實(shí)上，除了本文所顯示和所述的那些外外，本發(fā)明的各種改質(zhì)對熟知相關(guān)領(lǐng)域的人員是顯而易見的，并且將落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已引述數(shù)個參考文獻(xiàn)，此類文獻(xiàn)的整體公開以其全部內(nèi)容并入本文供參考。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體
其中
R1為苯基或芐基，其中苯基可與雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合，并且其中該苯基或芐基的苯基環(huán)可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自下列的基團(tuán)取代-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、鹵素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-?；?、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亞烷基-NR14R26、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；或R1為-(CH2)n-苯基，其中該苯基可與雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合并且其中該苯基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代；
R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R22-W-、烷基-O-C(O)-、(烷基)2N-亞烷基-C(O)-、(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-、CN-亞烷基-C(O)-、烷基-O-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-、NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亞烷基-N(R14)2-；或烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2；
R3為芳基或雜芳基，其中芳基可與雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合并且其中該芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、-OR23、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代，并且其中雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代，因而該R3不為2-吡啶基、3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯苯基；
各次出現(xiàn)的R4和R5獨(dú)立地為-CH2、-CH(烷基)-或-C(烷基)2-，或各R4和各R5為-CH-并且任一R4基團(tuán)與任一R5基團(tuán)是通過-CH2-CH2-基團(tuán)結(jié)合；
各次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地為鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、烷基硫基、-NH2、-NO2、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、酰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；
R7為
R8為
R9為
R10為
各次出現(xiàn)的R11獨(dú)立地為H、鹵素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14；
R12為H、-OH、-亞烷基-OH、-亞烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14；
R13不存在，或R13為-亞烷基、-亞烯基、-氧雜亞烷基-、-CH(OH)-亞烷基-、-亞烯基-O-亞烷基-；
各次出現(xiàn)的R14為H或烷基；
R15和A與其所連接的N原子一起形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；或R15和R16與其所連接的N原子一起形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；
R16為烷基，或R16和R15與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；
R17為烷基，或R17和R15與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；或R17和R16與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基；
R18為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選被一個或多個-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、環(huán)烷基或芳基取代；并且其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；
R19為H、烷基或芳基烷基，或R19及其所連接的氮原子與R20及其所連接的碳原子可結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子和3-6個碳原子的雜環(huán)烷基；
R20為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個選自-OH、-N(R14)2、-NH-C(＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、環(huán)烷基、芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；或R20和R21與其所連接的碳原子一起結(jié)合形成具有3-7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基；
R21為H、烷基、環(huán)烷基或芳基；其中烷基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個選自-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)3、S(O)n-烷基、環(huán)烷基、芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或二個選自鹵素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；
R22為烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基或苯并稠合的雜環(huán)烯基；
R23為
R24為H、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基；
R25為-OH或-NR14R24；
R26為-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2-、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基；
A為-亞烷基-、-亞烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-芳基亞烷基-或-氧雜亞烷基-，并且當(dāng)Q不存在時，A可另外為-C(O)-或-OC(O)-；
Q不存在，或Q為-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-；
W為-C(O)-、-亞烷基-C(O)-、-O-亞烷基-C(O)-、-C(O)-亞烷基-C(O)-、-C(O)-NHCH2-C(O)-、-C(O)-N(烷基)-CH2-C(O)-、-亞烷基-、-亞烯基-、-亞烯基-C(O)-、
-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、-亞環(huán)烷基-NH-C(O)-、-NHC(O)-、-亞烷基-NHC(O)-、-亞烷基-C(O)NH-亞烷基-C(O)-、-亞烷基-C(O)NH-亞烷基-C(O)-、-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、-亞烷基-O-亞烷基-C(O)-、-亞烷基(烷氧基)-C(O)-或-S-亞烷基-C(O)-；X-為任何陰離子；
Z為-C(O)-或-CH2-；
各次出現(xiàn)的n獨(dú)立地為0至2的整數(shù)；
u為0至3的整數(shù)；并且
v為0至3的整數(shù)；因而u與v的總和為3至5。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基，其可與雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合，并且其中該苯基或芐基的苯基環(huán)可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自下列的基團(tuán)取代-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、鹵素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-?；?、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-(CH2)n-苯基，其中該苯基可與雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合并且其中該苯基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為4-甲氧基苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基-O-C(O)-、(烷基)2N-亞烷基-C(O)-、(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-、CN-亞烷基-C(O)-、烷基-O-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-、NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-、NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-、烷基-S-亞烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亞烷基-N(R14)2-；或烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任選并且獨(dú)立地被一個或多個下列的基團(tuán)取代-(C＝N-O-烷基)CH3、-NC(O)NH2、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-CF3、-OH、-鹵素、-CN、-烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(O)(O-烷基)2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為R22-W-；W為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-亞烷基-C(O)-；并且R22為芳基、烷基、雜芳基或環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R22為可任選并且獨(dú)立地被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、烷氧基、-O-苯基或-C(O)O-烷基取代的苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)并且其中該芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代；并且雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
其中環(huán)A和B各自可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO-、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被以下基團(tuán)取代的苯基
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-，各次出現(xiàn)的R11為-OH或-OAc，并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中u為2，v為2，各次出現(xiàn)的R4為-CH2-，并且各次出現(xiàn)的R5為-CH2-。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R15和A與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R16為烷基。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中R15和R16與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基，或其中R16和R17與其所連接的N原子一起結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子的5-至7-元雜環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中R17為烷基。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中R19為H、烷基或芳基烷基。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中R19與其所連接的氮原子以及20與其所連接的碳原子結(jié)合形成具有一個環(huán)N原子和3-6個碳原子的雜環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求11的化合物，其中R20為H、烷基、環(huán)烷基或芳基，或其中R20和R21與其所連接的碳原子一起結(jié)合形成具有3-7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-C(O)-或-CH2-。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中
u為2；
v為2；
Z為-C(O)-或-CH2-；
R1為苯基，其可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，并且其中該苯基或芐基的苯基環(huán)可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自下列的基團(tuán)取代-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、鹵素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；
R2為R22-W-；W為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-亞烷基-C(O)-；并且R22為芳基、烷基、雜芳基或環(huán)烷基；
R3為H、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)并且其中該芳基可任選并且獨(dú)立地被1-5個選自鹵素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代；并且雜芳基可任選并且獨(dú)立地被1至5個R6基團(tuán)取代。
各次出現(xiàn)的R4為-CH2-；并且
各次出現(xiàn)的R5為-CH2-。
22.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
23.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
24.一種治療患者的脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，包括給該患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.如權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括施用另一治療劑，其中該另一治療劑選自可用于治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GRP119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物；包含螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物的組合物；以及治療或預(yù)防脂質(zhì)代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，該方法包括給患者施用有效量的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物。
文檔編號C07D471/10GK101528746SQ200780039194
公開日2009年9月9日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者D·A·伯奈特, B·A·麥基崔克 申請人:先靈公司