專利名稱：一種來曲唑共研磨物及其制備方法和含其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種來曲唑共研磨物及其制備方法和含其藥物組合物。
背景技術(shù)：
來曲唑(Letrozole)，化學(xué)名為1-[雙(4_氰基苯基)甲基]_1，2，4_三氮唑；4， 4' -(1H-1，2，4-三唑-1-基亞甲基)-雙苯腈，屬于人工合成的芐三唑類衍生物。來曲唑 通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內(nèi)外研 究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源于雄激 素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，因此特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。來曲唑的體內(nèi)活 性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150 250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質(zhì) 激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)分泌無抑制作用， 因此具有較高的治療指數(shù)。各項臨床前研究表明，來曲唑?qū)θ砀飨到y(tǒng)及靶器官沒有潛在 的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比， 來曲唑的抗腫瘤作用更強。來曲唑是瑞士諾華制藥有限公司(Novartis)首先開發(fā)的第三代芳香化酶抑制 劑，于1996年首次在英國上市，接著于1997年在美國上市，目前已在30多個國家和地區(qū)上 市用于一線治療晚期乳腺癌，并廣泛用作乳腺癌的二線用藥。諾華公司的來曲唑片于2003 年在我國上市，商品名為弗隆。但是，來曲唑幾乎不溶于水，制劑溶出度低，結(jié)果會影響生物利用度進而影響療 效。中國專利CN101099724公開的一種微粉化來曲唑及其組合物，其方法是將來曲唑微粉 化從而提高其從制劑中的溶出速度，但是提高的程度并不大，與諾華產(chǎn)品的溶出速度相比 還有較大差距；CN101467971公開了一種含有來曲唑的分散片，采用固體分散體的方法提 高來曲唑從制劑中的溶出速度，但工藝復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；CN101669942公開了難溶 性藥物組合物，采用組合物中加入一定量的表面活性劑作為增溶劑的方法使藥物溶出速度 明顯提高，但是在藥劑領(lǐng)域即使是非離子表面活性劑也有一定的細胞毒作用和溶血作用， 有時還會因此產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服了現(xiàn)有的微粉化來曲唑中來曲唑的溶出速度 仍不夠理想、或者來曲唑組合物中含有表面活性劑可能產(chǎn)生細胞毒作用和溶血作用的缺 陷，提供了一種來曲唑共研磨物及其制備方法和含其藥物組合物。該來曲唑共研磨物制得 藥物組合物中的來曲唑溶出速度顯著提高，且制備方法簡單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的來曲唑共研磨物，含有質(zhì)量比為1 0. 5 1 20的來曲唑和親水性材 料，其中，所述的親水性材料為聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚維酮和甘露醇中的一 種或多種；所述的來曲唑的顆粒平均粒徑為1 μ m 100 μ m。本發(fā)明中，所述的來曲唑與親水性材料的質(zhì)量比較佳的為1 4 1 10，更佳的為 1 3 1 8。本發(fā)明中，所述的親水性材料是指在水、材料與空氣的液、固、氣三相交點處，作液 滴表面的切線，切線經(jīng)過水與材料表面的夾角(濕潤角)<90度，說明材料與水之間的作 用力要大于水分子之間的作用力，材料可被水濕潤，故稱該材料為親水性材料。所述的親水 性材料較佳的為乳糖；所述的淀粉衍生物較佳的為羧甲淀粉鈉。本發(fā)明中，所述的來曲唑的顆粒平均粒徑較佳的為1 μ m 50 μ m，更佳的為 30 μ m0本發(fā)明中，所述的來曲唑的顆粒平均粒徑的測定使用馬爾文激光粒度儀，其原理 利用顆粒對激光的光散射特性作等效對比，所測出的等效粒徑為等效散射粒徑，即用與實 際被測顆粒具有相同散射效果的球形顆粒的直徑來代表這個實際顆粒的大小。本發(fā)明的來曲唑共研磨物含有特定含量、種類、粒徑的來曲唑與親水性材料，實現(xiàn) 了來曲唑制劑溶出度的顯著提高、藥物生物利用度提高，以及藥物臨床療效的顯著優(yōu)化。本發(fā)明還涉及上述的來曲唑共研磨物的制備方法，其包括下述步驟按照質(zhì)量比 將來曲唑和親水性材料均勻混合后，置于研磨設(shè)備中研磨至目標(biāo)粒徑即可。其中，所述的研磨設(shè)備較佳的為滾筒式研磨機、噴射式研磨機、多沖擊柱式研磨 機、球磨機、振動磨或錘磨機，更佳的為球磨機。當(dāng)所述的研磨設(shè)備為球磨機時，操作條件較 佳的為時間15min 40min。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其含有上述來曲唑共研磨物以及藥用輔料。其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥用輔料，是為解決制劑 的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除本發(fā)明來曲唑共研磨物以外的一切常規(guī)藥 用物料，如稀釋劑(如羧甲淀粉鈉等)，粘合劑(如聚維酮等)，崩解劑(如微晶纖維素等)， 潤滑劑(如硬脂酸鎂、微粉硅膠等)，以及其它輔助劑。所述的藥用輔料較佳的為羧甲淀粉 鈉、聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種。根據(jù)需要，可選擇上述輔料，按本領(lǐng)域常規(guī)方法，將本發(fā)明的藥物組合物制成本領(lǐng) 域各種常規(guī)劑型，尤其是臨床常用口服固體制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑或滴丸劑等。較佳的，本發(fā)明的藥物組合物的片、粒、干混懸劑和滴丸劑的最小包裝最小單位含 有藥物活性成分來曲唑1. 25mg 10mg。上述藥物組合物的劑量具體可根據(jù)患者的年齡和病情等變化。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，本發(fā)明中上述的各技術(shù)特征可以任意組合得到本發(fā) 明較佳實例。 本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明一種來曲唑共研磨物及其制備方法和含其藥 物組合物。該來曲唑共研磨物制得藥物組合物中的來曲唑溶出速度顯著提高，能夠進一步 提高藥物活性成分的生物利用度和臨床治療效果，并且該制備方法簡單，特別適用于工業(yè)
化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。實施例1 8原料配方如下表所示
編號來曲唑親水性材料聚維酮硬脂酸微晶纖羧甲淀微粉硅種類用量鎂維素粉鈉膠實施例12.5g聚乙二醇7.5g/0.5g89g/0.5g實施例22.5g乳糖50.0gl.Og0.5g44.0g2.0g/實施例32.5g羧甲淀粉 鈉lO.Og/0.5g86.5g/0.5g實施例42.5g乳糖1.25gl.Og0.5g92.75g2.0g/實施例52.5g聚乙二醇5.Og/0.5g82.0g//乳糖lO.Og實施例62.5g淀粉lO.Og0.5g0.5g84.5g2.0/實施例72.5g聚乙二醇5.Ogl.Og0.5g84.0g2.0g/乳糖5.Og聚乙二醇5.Og實施例82.5g乳糖5.0gl.Og0.5g79.0g2.0/淀粉5.0實施例1制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與表中親水性材料均勻混合后， 放入球磨機中，球磨35分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為5 μ m。在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料成分，混合均勻后直接壓 制成片，即可。實施例2制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與表中親水性材料均勻混合后， 放入球磨機中，球磨40分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為1 μ m。在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料(其中聚維酮使用50%乙 醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)，制軟材并制粒，烘干后顆粒中加入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例3制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與表中親水性材料均勻混合后， 放入球磨機中，球磨15分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為30 μ m。
在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料成分，混合均勻后直接壓 制成片，即可。實施例4制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與親水性材料均勻混合后，放入 滾筒式研磨機中，研磨15分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為50 μ m。在制得的來曲唑共研磨物中，加入配方中輔料(其中聚維酮使用50%乙醇水溶液 溶解作為粘結(jié)劑)，制軟材并制粒，烘干后顆粒中加入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例5制備來曲唑膠囊1000粒來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與親水性材料聚乙二醇、乳糖均 勻混合后，放入球磨機中，球磨30分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為2 μ m。按表中配方加入藥物輔料(其中聚維酮使用50%乙醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)， 制軟材并制粒，60°C烘干后整粒，顆粒中加入硬脂酸鎂，填充入3號膠囊即得。實施例6制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與親水性材料淀粉均勻混合后， 放入球磨機中，球磨20分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為40 μ m。在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料成分，混合均勻后直接壓 制成片，即可。實施例7制備來曲唑片劑1000片來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與表中親水性材料均勻混合后， 放入振動磨中，粉碎20分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為2μπι。在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料(其中聚維酮使用50%乙 醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)，制軟材并制粒，烘干后顆粒中加入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例8制備來曲唑膠囊1000粒來曲唑共研磨物制備工藝按表中配方，將來曲唑與表中親水性材料均勻混合后， 放入球磨機中，球磨25分鐘即可。經(jīng)檢測，來曲唑顆粒的平均粒徑為35 μ m。在制得的來曲唑共研磨物中，按表中配方加入藥物輔料(其中聚維酮使用50%乙 醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)，制軟材并制粒，60°C烘干后整粒，顆粒中加入硬脂酸鎂，填充入 3號膠囊即得。對比例1制備中國專利CNlO 1099724公開的一種微粉化來曲唑組合物按照其專利說明書中的實施例1，微粉化來曲唑組合物配方(1000片)為來曲唑 (80%粒子粒徑小于等于10微米)2. 5g，乳糖80g，羧甲淀粉鈉2. 5g，10%聚維酮K30的乙醇 溶液25mL，硬脂酸鎂0. 4g。具體制備工藝為將微粉化的來曲唑粉末按等量遞加法與乳糖混合均勻，再與羧甲淀粉鈉混合均勻，加入25mL 10%聚維酮K30的乙醇溶液制顆粒，干燥整粒，加入硬脂酸 鎂混合均勻后，壓片即得。對比例2來曲唑片劑的配方(1000片，同實施例2)來曲唑2. 5g，乳糖50.0g，聚維酮 K301. Og (用50%乙醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)，微晶纖維素44. 0g、羧甲淀粉鈉2. 0g、硬脂 酸鎂0. 5g。制備來曲唑組合物先將來曲唑通過球磨機中球磨至來曲唑粒徑為5 μ m，之后與 親水性材料乳糖簡單混合制得組合物。片劑具體制備工藝為將上述來曲唑組合物，再加入配方中其余輔料(其中聚維 酮使用50%乙醇水溶液溶解作為粘結(jié)劑)，制軟材并制粒，烘干后顆粒中加入硬脂酸鎂，壓 片即得。效果實施例溶出度測定方法取本品，片劑按溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC 第二法)，膠囊劑按溶出度測定方法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以0. Imol/ L鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，分別于5、10、15、30、45分鐘時取樣測 定，本發(fā)明實施例1 8以及對比例1、對比例2的來曲唑片劑溶出度測定結(jié)果如下表
^寸間5分鐘10分鐘15分鐘30分鐘45分鐘實施例1769098100100實施例2859296100100實施例36577829095實施例454809299100實施例5溶出度(％)6788909699實施例66074889598實施例 82909599100實施例859809396100對比例13853758793對比例24055768590 由上表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制的來曲唑片劑的溶出度與中國專利CN101099724公 開的一種微粉化來曲唑組合物的相比，溶出度有顯著提高；同時與單獨將來曲唑粉碎到合 適的粒徑大小再與親水材料混合均勻制備的制劑，其溶出速度明顯低于本發(fā)明的來曲唑共 研磨物。
權(quán)利要求
一種來曲唑共研磨物，其含有質(zhì)量比為1∶0.5～1∶20的來曲唑和親水性材料，其中，所述的親水性材料為聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚維酮和甘露醇中的一種或多種；所述的來曲唑的顆粒平均粒徑為1μm～100μm。
2.如權(quán)利要求1所述的來曲唑共研磨物，其特征在于所述的來曲唑與親水性材料的 質(zhì)量比為1 4 1 10。
3.如權(quán)利要求2所述的來曲唑共研磨物，其特征在于所述的來曲唑與親水性材料的 質(zhì)量比為1 3 1 8。
4.如權(quán)利要求1 3任一項所述的來曲唑共研磨物，其特征在于所述的來曲唑的顆 粒平均粒徑為1 μ m 50 μ m。
5.如權(quán)利要求4所述的來曲唑共研磨物，其特征在于所述的來曲唑的顆粒平均粒徑 為 30 μ m。
6.一種如權(quán)利要求1 5任一項所述的來曲唑共研磨物的制備方法，其特征在于其 包括下述步驟按照質(zhì)量比將來曲唑和親水性材料均勻混合后，置于研磨設(shè)備中研磨至目 標(biāo)粒徑即可。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的研磨設(shè)備為滾筒式研磨機、噴射 式研磨機、多沖擊柱式研磨機、球磨機、振動磨或錘磨機。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的研磨設(shè)備為球磨機，操作條件為 時間 15min 40min。
9.一種藥物組合物，其特征在于其含有如權(quán)利要求1 5任一項所述的來曲唑共研 磨物以及藥用輔料。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料為羧甲淀粉鈉、聚 維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了來曲唑共研磨物及其制備方法和含其藥物組合物。該來曲唑共研磨物含有質(zhì)量比為1∶0.5～1∶20的來曲唑和親水性材料，其中，所述的親水性材料為聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚維酮和甘露醇中的一種或多種；所述的來曲唑的顆粒平均粒徑為1μm～100μm。該來曲唑共研磨物制得藥物組合物中的來曲唑溶出速度顯著提高，且制備方法簡單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/32GK101884791SQ20101023068
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者劉文麗, 弓勇, 潘弘, 甘勇, 韓建生 申請人:上海醫(yī)藥集團股份有限公司