專利名稱：鹽酸阿夫唑嗪的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鹽酸阿夫唑嗪(N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽)的制備方法。
背景技術：
鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為 鹽酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物，能高選擇性地與前列腺，前列腺囊，近體側(cè)尿道和膀胱底的α1-受體競爭性結(jié)合，拮抗α1-受體介導的平滑肌收縮。鹽酸阿夫唑嗪能顯著減輕良性前列腺增生臨床患者的排尿障礙，增加尿流率，有效改善患者的生活質(zhì)量。鹽酸阿夫唑嗪由德國Beiezsdozf公司研制開發(fā)，1988年首次在法國上市，目前已經(jīng)廣泛應用于良性前列腺增生臨床癥狀的治療。
專利Ger.Pat.2,904,445和U.S.Pat.4,315,007公開的鹽酸阿夫唑嗪的主要制備方法是以藜蘆酸為原料，經(jīng)硝化，還原，環(huán)合，氯化，氨解，得中間體2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。然后與β-氰乙基甲胺縮合，再高溫高壓還原氰基后與四氫糠酸縮合，得到阿夫唑嗪。然后與鹽酸成鹽得產(chǎn)品。其制備方法中氰基還原時，需要高溫高壓，因此中試使用特殊的高壓反應釜。上述條件使得鹽酸阿夫唑嗪難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前鹽酸阿夫唑嗪合成方法存在的缺陷，并利用N-甲基丙二胺中一級胺與二級胺的活性差別，以及縮合物中二級胺與酰胺的活性差別，本發(fā)明提供了一種新的制備鹽酸阿夫唑嗪的制備方法。
本發(fā)明采用N-甲基丙二胺為原料，與2-四氫呋喃甲酰氯，或者2-四氫呋喃甲酸發(fā)生縮合反應，所得縮合物不經(jīng)純化直接與2-氯4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉發(fā)生縮合反應，得到阿夫唑嗪。然后與鹽酸成鹽，得到鹽酸阿夫唑嗪。
本發(fā)明包括如下步驟a、在有機堿的存在下，于溶劑中使N-甲基丙二胺和2-四氫呋喃甲酰氯或者2-四氫呋喃甲酸發(fā)生縮合反應，反應溫度為-10℃～60℃，反應時間為6～28小時；b、反應完全后，反應體系不經(jīng)處理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反應4～22小時，得到阿夫唑嗪；c、阿夫唑嗪經(jīng)水洗，5％NaHCO3洗，鹽水洗，干燥后減壓蒸除溶劑，加入無水乙醇的氯化氫溶液，即得到鹽酸阿夫唑嗪，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶純化得到鹽酸阿夫唑嗪精品。
其中步驟a所采用的有機堿為三乙胺或吡啶；溶劑為氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
本發(fā)明所采用的制備工藝，反應縮合物中間體不經(jīng)純化直接用于阿夫唑嗪的合成，簡化了操作，可控性強，減少了三廢污染，是一種操作簡便，成本低，收率高，反應條件易于實現(xiàn)，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
通過以下實施例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
實施例1鹽酸阿夫唑嗪的制備在帶有機械攪拌的3000毫升三口瓶中，加入1800毫升三氯甲烷和82毫升三乙胺，攪拌，冰水浴降溫到0℃，加入88克N-甲基丙二胺和134.5克2-四氫呋喃甲酰氯，室溫反應18小時，再加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，控溫35～40℃，反應12小時。反應完畢后，用1000毫升×2的水洗，800毫升5％NaHCO3水溶液洗滌，800毫升飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。減壓蒸除溶劑后，用1500毫升無水乙醇溶解，加入無水乙醇-氯化氫溶液380毫升，攪拌均勻后，放置析晶。抽濾，干燥得白色結(jié)晶性固體，再用無水乙醇重結(jié)晶一次，得白色結(jié)晶性固體219克，即為鹽酸阿夫唑嗪精品，收率為51％。
實施例2鹽酸阿夫唑嗪的制備在帶有機械攪拌的3000毫升三口瓶中，加入1600毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和98毫升吡啶，5克DMAP攪拌下，降溫至0℃，加入88克N-甲基丙二胺和104.5克2-四氫呋喃甲酸，室溫反應20小時后，加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉?？販?5～40℃，反應14小時。反應完畢后，用水(1000毫升×2)洗，5％NaHCO3水溶液800毫升洗，飽和食鹽水800毫升洗，無水Na2SO4干燥。減壓蒸除溶劑后，用1500毫升無水乙醇溶解，加入無水乙醇-氯化氫180毫升，攪拌均勻，放置析晶，抽濾，干燥得白色結(jié)晶性固體226克，為鹽酸阿夫唑嗪精品，收率為53％。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a、在有機堿的存在下，于溶劑中使N-甲基丙二胺和2-四氫呋喃甲酰氯或者2-四氫呋喃甲酸發(fā)生縮合反應，反應溫度為-10℃～60℃，反應時間為6～28小時；b、反應完全后，反應體系不經(jīng)處理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反應4～22小時，得到阿夫唑嗪；c、阿夫唑嗪經(jīng)水洗，5％NaHCO3洗，鹽水洗，干燥后減壓蒸除溶劑，加入無水乙醇的氯化氫溶液，得到鹽酸阿夫唑嗪，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶純化得到鹽酸阿夫唑嗪精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的有機堿為三乙胺或吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的溶劑為氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸阿夫唑嗪的制備方法，采用N－甲基丙二胺為原料，與2－四氫呋喃甲酰氯，或者2－四氫呋喃甲酸發(fā)生縮合反應，所得縮合物不經(jīng)純化直接與2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉發(fā)生縮合反應，得到阿夫唑嗪，然后與鹽酸成鹽，得到鹽酸阿夫唑嗪。本發(fā)明操作簡便，成本低，收率高，反應條件易于實現(xiàn)，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/00GK1616438SQ20041008002
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者趙志全, 彭立增 申請人:魯南制藥股份有限公司