專利名稱：奧沙利鉑的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物奧沙利鉑的合成制備。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑又名草酸鉑，英文名Oxaliplatin，縮寫為L-OHP，全稱為順式-草酸(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量為397.33，化學結(jié)構(gòu)式 奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，1997年在法國獲批準應用于臨床，主要用于治療轉(zhuǎn)移性大腸直腸癌。目前已在多個國家或地區(qū)獲批準應用于臨床。美國FDA也認可批準治療大腸直腸癌。奧沙利鉑是以草酸根及反式-(-)-1，2環(huán)己胺(DACH)作配體與二價金屬鉑形成的配合物?！顿F金屬》2000年第21卷第1期刊載的“草酸鉑的合成及其結(jié)構(gòu)表征”一文中，報道了奧沙利鉑的合成方法，其合成路線為 《Drugs of the future》1989年第14卷第6期刊載的“Oxaliplatin”一文中也報道了奧沙利鉑的合成方法，其工藝路線為 上述兩篇文獻公開的奧沙利鉑的合成是以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)為中間體，加入硝酸銀水解反應，然后過濾除去氯化銀沉淀物，母液中加入草酸鉀或草酸鈉，反應后生成奧沙利鉑水溶液，減壓濃縮得奧沙利鉑產(chǎn)品。這種制備技術(shù)由于采用多步化學反應，導致工藝流程冗長復雜，其產(chǎn)品收率可達85％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種產(chǎn)品收率高生產(chǎn)成本低的奧沙利鉑制備方法。
本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法，以順式—二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物，其分子式Pt(DACH)I2，其結(jié)構(gòu)式為 在避光條件下將其加入30℃至80℃的硝酸銀AgNO3水溶液中反應4～10小時，濾除碘化銀沉淀，濾液中加入草酸鉀K2C2O4反應2～7小時，反應過程中，Pt(DACH)I2、AgNO3和K2C2O4三者的反應摩爾比為Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1，得到奧沙利鉑產(chǎn)品。
本發(fā)明的化學反應流程為反應式(1)反應式(2)在實施本發(fā)明過程中，可以稍微提高Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1比例關(guān)系中K2C2O4的投料量，即在[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2與K2C2O4的反應關(guān)系中，K2C2O4的投料量大于反應式(2)中的理論反應摩爾比。
上述技術(shù)方案中，在所選擇的硝酸銀AgNO3水溶液反應溫度30℃至80℃條件下，可以獲得較好的反應速度。在所選擇的反應時間4～10小時內(nèi)，Pt(DACH)I2與AgNO3之間的反應已基本完成，但超出該反應時間范圍的期間卻會導致反應不完全或延長生產(chǎn)周期而無實際意義。草酸鉀K2C2O4與[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2反應時間范圍的選擇與Pt(DACH)I2與AgNO3反應的作用基本相同。
本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法與上述文獻報道的方法相比，本發(fā)明的合成方法可使奧沙利鉑產(chǎn)品從溶液中直接析出，而不必經(jīng)過濃縮工序，因而縮短了生產(chǎn)周期，簡化了生產(chǎn)工序，使工藝方法操作簡便。由于省略了濃縮工序，節(jié)省了諸如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀之類昂貴的生產(chǎn)設(shè)備，極大地降低了本發(fā)明的生產(chǎn)成本。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用將Pt(DACH)I2加入AgNO3溶液的投料順序，可以避免碘化銀沉淀包裹銀離子和所生成的反應產(chǎn)物，使各反應物反應完全，獲得極高的轉(zhuǎn)化效率。較之上述文獻報道的方法，本發(fā)明奧沙利鉑產(chǎn)率提高3～5個百分點以上。即采用本發(fā)明合成技術(shù)后，較之上述文獻報道的方法，每生產(chǎn)千克奧沙利鉑產(chǎn)品，可增加收入約12000元。此外，采用順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物的副產(chǎn)品為碘化銀，由于碘化銀分子粒徑大于氯化銀，其相應的團聚物顆粒也大于氯化銀。因此，較之氯化銀團聚物顆粒，極易過濾去除碘化銀沉淀團聚物顆粒。
具體實施例方式發(fā)明采用的試劑及材料1.Pt(DACH)I2，分子量為563.08。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量的分析純KI，30min后等當量加入DACH，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇及丙酮洗滌，70℃干燥，得Pt(DACH)I2產(chǎn)品，純度≥98％。
2.AgNO3，市售，分析純。
3.K2C2O4，市售，分析純。
實施例13克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在40℃左右，加入5克Pt(DACH)I2避光攪拌反應7小時，然后過濾除去AgI沉淀，母液加入1.6克K2C2O4反應4小時，過濾析出的白色結(jié)晶分別用水、乙醇洗滌烘干，獲得3.14克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，產(chǎn)率約90.0％。經(jīng)元素分析、紅外等分析，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致。
元素分析測定值為C24.20％，H3.59％，N7.03％，Pt49.07％。理論值為C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。
質(zhì)譜(MS)采用快原子轟擊法，測定結(jié)果見表1。
表1

實施例23克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在70℃左右，加入5克Pt(DACH)I2避光攪拌反應6小時，然后過濾除去AgI沉淀，母液加入1.6克K2C2O4反應2小時，過濾析出的白色結(jié)晶分別用水、乙醇洗滌烘干，獲得3.16克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，產(chǎn)率約91.0％。經(jīng)元素分析、紅外等分析，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致。
元素分析測定值為C24.24％，H3.57％，N7.08％，Pt49.08％。理論值為C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3216，3176，1615)；C-H(3099，2932，2865，1450)；C＝O(1710，1670)；C-O(1381)；C-C(917，914)；Pt-N(481)；Pt-O(310)。
質(zhì)譜(MS)采用快原子轟擊法，測定結(jié)果見表1。
表1

實施例33克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在60℃左右，加入5克Pt(DACH)I2避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，獲得3.19克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致，產(chǎn)率約92.0％。
實施例45.4克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在50℃左右，加入9克Pt(DACH)I2避光攪拌反應7小時，之后的操作同實施例1，獲得5.68克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致，產(chǎn)率約約91.0％。
實施例55.4克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在70℃左右，加入9克Pt(DACH)I2避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，獲得5.47克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致，產(chǎn)率約88.0％。
實施例65.4克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在55℃左右，加入9克Pt(DACH)I2避光攪拌反應6小時，之后的操作同實施例1，獲得5.55克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)與目標化合物一致，產(chǎn)率約89.0％。
權(quán)利要求
1.抗腫瘤藥物奧沙利鉑的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下 其特征在于采用順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物，其分子式Pt(DACH)I2，其結(jié)構(gòu)式為 在避光條件下將其加入30℃～80℃硝酸銀AgNO3水溶液中反應4～10小時，濾液中加入草酸鉀K2C2O4反應2～7小時，摩爾比Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物奧沙利鉑C
文檔編號C07F15/00GK1634945SQ20041007955
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月8日
發(fā)明者普紹平, 余堯, 王玉天, 高文桂, 劉祝東 申請人:昆明貴金屬研究所