專利名稱：制備甲氧基亞氨基乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備甲氧基亞氨基乙酰胺的方法。
背景技術(shù)：
制備N(xiāo)-甲基-[2-(2-羥基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-乙酰胺的方法已被描述(參見(jiàn)EP 0 398 692 A2)。然而，用這種方法制備的化合物只能以中等產(chǎn)率得到。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本方法第1)部分，式(I)化合物 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、各任選地被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，R5表示取代或未取代的烷基，R6表示氫、取代或未取代的烷基，可以這樣得到，即A)按照本方法步驟2)，式(IV)化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，在酸或酸性離子交換劑存在下與式(V)的醇和與羰基化合物反應(yīng)，R7-OH (V)其中R7表示取代或未取代的烷基，其中羰基化合物連接到在形成肟的反應(yīng)中被消除的羥基氯化銨上，生成式(VI)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R7具有上述含義，所得到的式(VI)化合物，要么a)按照本方法步驟3)與羥銨鹽反應(yīng)，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在酸或酸接受體存在下進(jìn)行，生成式(VII)化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R7具有上述含義，得到的式(VII)化合物按照本方法步驟4)與式(VIII)的烷基化劑反應(yīng)，R5-X (VIII)其中R5具有上述含義，和X表示鹵素、-O-CO-OR5或-O-SO2-O-R5，R5具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在堿存在下進(jìn)行，要么b)按照本方法步驟5)，與式(IX)的烷氧基胺或其酸加成配合物反應(yīng)，R5-O-NH2(IX)其中R5具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在酸或酸接受體存在下進(jìn)行，或者，B)按照本方法步驟6)，式(IV)化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，與式(IX)的烷氧基胺或其酸加成配合物反應(yīng)，R5-O-NH2(IX)其中R5具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在酸存在下進(jìn)行，或者，C)按照本方法步驟7)，式(IV)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，在酸或酸性離子交換劑存在下與式(V)的醇反應(yīng)，R7-OH(V)其中R7具有上述含義，任選地加入羥銨鹽，得到的式(VII)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7具有上述含義，按照本方法步驟4)反應(yīng)，或者，D)按照本方法步驟8)，式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含義，在酸或酸性離子交換劑存在下與式(V)的醇反應(yīng)，R7-OH(V)其中R7具有上述含義，該反應(yīng)任選地在羰基化合物存在下進(jìn)行，其中羰基化合物連結(jié)到在形成肟的反應(yīng)中被消除的羥基氯化銨上，以及按照本方法A)-D)得到的式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含義，R7表示未取代或取代的烷基，任選地不分離式(II)化合物的中間體(一鍋燴法)，與式(III)的烷基胺按照本方法步驟1)反應(yīng)，R6-NH2(III)其中R6具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下進(jìn)行。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本方法第2)部分，式(XI)化合物 其中Z表示未取代或取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Q表示氧或硫，Y表示鹵素，和
R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含義，可以這樣得到即，式(I)化合物按照新方法第1)部分反應(yīng)，這些式(I)化合物要么E)與式(XII)的嘧啶衍生物按照本方法步驟9)反應(yīng) 其中T1和T2相同或不同并且表示鹵素或-SO2-R8，其中R8為烷基、芳基或芐基，和Y具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在堿存在下進(jìn)行，得到的式(XIII)化合物 其中T2、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含義，與式(XIV)的環(huán)狀化合物按照本方法步驟10)反應(yīng)，Z-Q-H (XIV)其中Z和Q具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在酸接受體存在下和任選地在催化劑存在下進(jìn)行，或者，F(xiàn))與式(XV)化合物按照本方法步驟11)反應(yīng) 其中Z、Q、T1和Y具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下和任選地在堿存在下進(jìn)行。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)任選地在稀釋劑中用酸處理式(XI)化合物的Z型異構(gòu)體或E/Z型異構(gòu)體混合物時(shí)，式(XI)的Z-異構(gòu)化合物被異構(gòu)化成了式(XI)的E-異構(gòu)化合物。異構(gòu)化以好的收率得到了E型異構(gòu)體。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)任選地在稀釋劑中用酸處理式(XIII)的Z型異構(gòu)體或E/Z型異構(gòu)體混合物時(shí)，式(XIII)的Z-異構(gòu)化合物被異構(gòu)化成了式(XIII)的E-異構(gòu)化合物。異構(gòu)化以好的收率得到了E型異構(gòu)體。
在所述各定義中，飽和或不飽和的烴鏈例如，烷基、鏈烷二基、烯基或炔基，包括諸如在烷氧基、烷硫基或烷基氨基之類中與雜原子相連時(shí)，各是直鏈或支鏈的、特別是具有4個(gè)碳原子。
芳基表示芳族的、單或多環(huán)狀的烴環(huán)，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基，優(yōu)選苯基或萘基，特別是苯基。
鹵素通常表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別是氟或氯。
雜環(huán)基表示飽和或不飽和的、以及芳族的環(huán)狀化合物，其至少一個(gè)環(huán)成員是雜原子，即，一個(gè)不同于碳的原子。如果該環(huán)含有多個(gè)雜原子，它們可以相同或不同。優(yōu)選的雜原子是氧、氮或硫。任選地，該環(huán)狀化合物與其它碳環(huán)或雜環(huán)、稠合或橋連的環(huán)形成多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選單-或雙環(huán)系統(tǒng)，特別是單-或二環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。
環(huán)烷基表示飽和碳環(huán)化合物，其任選地與其它碳環(huán)或雜環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)形成多環(huán)系統(tǒng)。
鹵代烷基表示部分或全部鹵代的烷基。在多鹵代的鹵代烷基的情況下，鹵素原子可以相同或不同。優(yōu)選的鹵素原子是氟和氯，特別是氟。如果鹵代烷基還具有其它取代基，鹵素原子可能的最大數(shù)目減至剩余的自由價(jià)。
任選地，本發(fā)明化合物可以是不同的可能的異構(gòu)形式、特別是立體異構(gòu)體如E型和Z型的混合物。所要求保護(hù)的既包括E型又包括Z型異構(gòu)體，以及這些異構(gòu)體的任何混合物。
通常，Z特別表示具有3-7個(gè)碳原子的、各任選被鹵素、烷基或羥基單-至二取代的環(huán)烷基；具有3-7個(gè)環(huán)成員的、任選被具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的雜環(huán)基；或苯基或萘基，其各自任選地被相同或不同的取代基單-至四取代，可能的取代基優(yōu)選選自以下的基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基；各具有1-8個(gè)碳原子的各是直鏈或支鏈的烷基、羥烷基、氧代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、二烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；各具有2-6個(gè)碳原子的各是直鏈或支鏈的鏈烯基或鏈烯基氧基；各具有1-6個(gè)碳原子和1-13相同或不同鹵素原子的各是直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺?；螓u代烷基磺?；桓骶哂?-6個(gè)碳原子和1-11個(gè)相同或不同鹵素原子的各是直鏈或支鏈的鹵代鏈烯基或鹵代鏈烯基氧基；各分別在烴鏈中具有1-6個(gè)碳原子的各是直鏈或支鏈的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基羰基；各具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基；各自任選地被相同或不同的選自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基的取代基單-至四取代的、各是雙連接的具有3-4個(gè)碳原子的亞烷基、具有2-3個(gè)碳原子的氧亞烷基或具有1-2個(gè)碳原子的二氧亞烷基；或下式基團(tuán) 其中A1表示氫、羥基或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和A2表示羥基、氨基、甲氨基、苯基、芐基或表示各任選被氰基-、羥基-、烷氧基-、烷硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基-取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，或表示各具有2-4個(gè)碳原子的烯基氧基或炔基氧基，以及苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲?；?、苯甲酰基乙烯基、肉桂?；㈦s環(huán)基或各分別在烷基部分有1-3個(gè)碳原子的苯基烷基、苯基烷氧基、苯基烷硫基或雜環(huán)基烷基，這些基團(tuán)各任選地在環(huán)中被鹵素和/或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基單-至三取代。
一般地，R5特別表示甲基或乙基。
一般地，R6特別表示氫或甲基。
一般地，R7特別表示甲基。
一般地，Q特別表示氧或硫。
一般地，Y特別表示氟、氯、溴或碘。
一般地，T1特別表示氟或氯。
一般地，T2特別表示氟或氯。
通常，R1、R2、R3和R4相同或不同，并且彼此獨(dú)立地特別表示氫、鹵素、氰基、硝基、或各任選地被1-5個(gè)鹵素原子取代的各具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
本發(fā)明中優(yōu)選Z表示環(huán)戊基或環(huán)己基，其各自任選地被氟、氯、甲基、乙基、或羥基單-至二取代；表示任選被甲基-或乙基-取代的噻吩基、吡啶基或呋喃基；
或表示苯基或萘基，其各自任選地被相同或不同的取代基單-至四取代，可能的取代基優(yōu)選選自以下氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，氨基，羥基，甲酰基，羧基，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，甲基，乙基，正或異丙基，正、異、仲或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，羥甲基，羥乙基，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正-或異-丙氧基，甲硫基，乙硫基，正或異-丙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；谆酋；蛞一酋；?，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆基氧基，炔丙基氧基；三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；?，甲氨基、乙氨基、正-或異-丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基氧基、二乙基氨基羰基氧基、芐基氨基羰基、丙烯酰基、丙炔?；h(huán)戊基、環(huán)己基，各雙連接的丙二基、亞乙基氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基，它們各自任選地被相同或不同的選自氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基的基團(tuán)單-至四取代，或下式基團(tuán) 其中
A1表示氫、甲基或羥基，和A2表示羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、苯基、芐基或羥乙基，以及苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲?；?、苯甲?；蚁┗?、肉桂?；?、芐基、苯乙基、苯丙基、芐氧基、芐硫基、5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基甲基、三唑基甲基、苯并噁唑-2-基甲基、1，3-二噁烷-2-基、苯并咪唑-2-基、dioxol-2-基、噁二唑啉基，這些基團(tuán)各自任選地在環(huán)中被鹵素和/或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基單-至三取代。
優(yōu)選其中R5表示甲基的化合物。
優(yōu)選其中R6表示氫或特別是甲基的化合物。
優(yōu)選其中R7表示甲基的化合物。
優(yōu)選其中Q表示硫或特別是氧的化合物。
優(yōu)選其中Y表示氟或氯的化合物。
優(yōu)選其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲基磺?；蛞一酋；⑷谆?、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；?br> 在一組非常特別優(yōu)選的化合物中，Z表示任選被取代的苯基。
在一組進(jìn)一步非常特別優(yōu)選的化合物中R1和R3彼此獨(dú)立地表示甲基，特別是氫，和R2和R4表示氫。
特別優(yōu)選的是其中Y表示氟的化合物。
特別優(yōu)選的是其中Q表示氧的化合物。
上面提到的一般或優(yōu)選基團(tuán)的含義既可用于式(I)和/或式(XI)的終產(chǎn)物，也可用于對(duì)應(yīng)的各種情況下制備所需的起始原料或中間體。
對(duì)各基團(tuán)來(lái)說(shuō)基團(tuán)的各組合或優(yōu)選組合中給出的基團(tuán)定義，獨(dú)立于每種情況下給出的基團(tuán)組合，也可被任何其它優(yōu)選范圍中的基團(tuán)定義代替。
這些基團(tuán)定義可以彼此任意組合，即包括給出的優(yōu)選化合物范圍之間的組合。
式(XI-1，E-異構(gòu)體)化合物是新的和創(chuàng)造性的，并且構(gòu)成本發(fā)明的部分主題。它們可例如作為殺蟲(chóng)劑使用， 式(XI-1，Z-異構(gòu)體)化合物是新的和創(chuàng)造性的，并且構(gòu)成本發(fā)明的部分主題。它們可例如作為殺蟲(chóng)劑使用，(XI-1，E-異構(gòu)體) (XI-1，Z-異構(gòu)體)式(XI)化合物的異構(gòu)化優(yōu)選在本方法步驟10和11之后進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法的適宜的稀釋劑例如和優(yōu)選地為醇，特別是甲醇；醚，特別是四氫呋喃；或烷基腈，特別是乙腈。
進(jìn)行本方法步驟1的稀釋劑優(yōu)選是醚，特別是四氫呋喃；或醇，特別是乙醇，優(yōu)選甲醇。
進(jìn)行本方法步驟2的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇，吡啶，水或它們的混合物。
進(jìn)行本方法步驟3的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇；二烷基酮，特別是丙酮；二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺；特別是二甲基乙酰胺。
進(jìn)行本方法步驟4的稀釋劑優(yōu)選是烷基腈，特別是乙腈。
進(jìn)行本方法步驟5的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇，吡啶，水或它們的混合物。
進(jìn)行本方法步驟6的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇。
進(jìn)行本方法步驟7的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇。
進(jìn)行本方法步驟8的稀釋劑優(yōu)選是醇，特別是甲醇。
進(jìn)行本方法步驟9的稀釋劑優(yōu)選是烷基腈，特別是乙腈，二烷基酮，特別是丙酮，二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特別是二甲基乙酰胺。
進(jìn)行本方法步驟10的稀釋劑優(yōu)選是烷基腈，特別是乙腈，二烷基酮，特別是丙酮，二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特別是二甲基乙酰胺。
進(jìn)行本方法步驟11的稀釋劑優(yōu)選是烷基腈，特別是乙腈，二烷基酮，特別是丙酮，二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特別是二甲基乙酰胺。
進(jìn)行異構(gòu)化的適合的稀釋劑是所有惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選包括芳烴例如甲苯或二甲苯，酯例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，醚例如叔-丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷，酮例如丙酮、丁酮、環(huán)己酮或甲基異丁基酮，或醇例如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇，正-、異-或叔-丁醇，或它們與水的混合物。
對(duì)于本發(fā)明，酸是較高濃度的酸，特別是無(wú)機(jī)酸或氯化氫氣體。
無(wú)機(jī)酸優(yōu)選是鹽酸，特別是氯化氫氣體。
對(duì)于異構(gòu)化，使用較高濃度的酸，特別是無(wú)機(jī)酸或磺酸，例如并優(yōu)選是硫酸、甲磺酸、鹽酸和氯化氫氣體。
本發(fā)明方法中使用的酸性離子交換劑優(yōu)選全氟離子交換劑。
任選地，本發(fā)明方法在適合的酸接受體/堿的存在下進(jìn)行。適合的酸接受體/堿是所有常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬碳酸鹽例如，碳酸鉀；堿土金屬或堿金屬碳酸氫鹽例如，碳酸氫鉀；伯胺如甲胺，叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺，N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)，特別優(yōu)選堿金屬乙酸鹽，特別是乙酸鈉。
本方法步驟1中，優(yōu)選使用甲胺。
本方法步驟3中，優(yōu)選使用乙酸鈉。
本方法步驟4中，優(yōu)選使用碳酸氫鉀。
本方法步驟5中，優(yōu)選使用乙酸鈉。
本方法步驟9中，優(yōu)選使用碳酸鉀。
本方法步驟10中，優(yōu)選使用碳酸鉀。
本方法步驟11中，優(yōu)選使用碳酸鉀。
本方法步驟5中所用的烷氧基胺特別是甲氧基胺和/或其鹽酸鹽。
本方法步驟6中所用的烷氧基胺特別是甲氧基胺和/或其鹽酸鹽。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。通常，本方法在0℃至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)、特別是回流溫度進(jìn)行。
本方法步驟1的反應(yīng)優(yōu)選在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是5-15℃。
本方法步驟2的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是回流溫度。
本方法步驟3的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是回流溫度。
本方法步驟4的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是室溫。
本方法步驟5的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是回流溫度。
本方法步驟6的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是回流溫度。
本方法步驟7的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本方法步驟8的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本方法步驟9的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本方法步驟10的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本方法步驟11的反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所述混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明方法的反應(yīng)是在大氣壓、加壓或減壓下、優(yōu)選大氣壓下進(jìn)行。
優(yōu)選的羰基化合物是二烷基酮，特別是丙酮，醛或二羥乙酸。
優(yōu)選的烷基化劑是碳酸酯，特別是碳酸二烷基酯，特別優(yōu)選碳酸二甲酯，硫酸二烷基酯，特別是硫酸二甲酯，或特別優(yōu)選烷基鹵，特別是氯甲烷。
本方法步驟9中，優(yōu)選的式(XII)的嘧啶衍生物是三氟嘧啶或氟二氯嘧啶，特別是5-氟-4，6-二氯嘧啶。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1A)a)部分方法中不分離式(VI)、(VII)和(II)化合物中間體(一鍋燴法)。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1A)b)部分方法中不分離式(VI)和式(II)化合物中間體(一鍋燴法)。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1B)部分方法中不分離式(II)化合物中間體(一鍋燴法)。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1C)部分方法中不分離式(VII)和(II)化合物中間體(一鍋燴法)。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1D)部分方法中不分離式(II)化合物中間體(一鍋燴法)。
特別優(yōu)選進(jìn)行第1和第2部分方法中不分離中間體化合物(一鍋燴法)。
用于進(jìn)行本方法步驟2)、6)和7)的式(IV)的起始原料是已知的，可用已知方法制備(參見(jiàn)Beilstein，E(II)17，462；Mameli，G.56，768；Chem.Ber.35(1902)，1640-1646；Proc.Indian Acad.Sci.Sect.A(1976)83A(6)，238-242)。
進(jìn)行本發(fā)明方法步驟4)中用作起始原料的一些式(VII)化合物是已知的(參見(jiàn)Giannella；Pigini，F(xiàn)RPSAX，F(xiàn)armaco Ed.Sci.，28，1973，157，159)，它們可通過(guò)本方法步驟7)的新路線從式(IV)化合物得到，或按本方法步驟3)從式(VI)化合物得到。
一方面，用作進(jìn)行已知方法步驟5)起始原料的式(VI)化合物是已知的，可用本身已知的方法制備，另一方面，可用本方法步驟2)的新路線得到。
用作進(jìn)行本方法步驟3)起始原料的式(IV)化合物已在本方法步驟5)的描述中描述。
本方法步驟8)中所用的、其中R1、R2、R3和R4表示氫、并且R5表示甲基的式(X)的起始原料在EP-398692中以名稱的方式提到，本方法步驟8)中所用的、其中R1、R2、R3和R4表示氫、并且R5表示烷基的式(X)的起始原料在WO 9746542第8、14和36頁(yè)中的式(VIII)下已被描述。它們也在EP-846691第7、8頁(yè)和17、19和20頁(yè)中的式(IV)下被描述。
進(jìn)行本方法步驟1)所用的式(II)的起始原料可通過(guò)本方法第1Aa)部分、本方法第1Ab)部分、本方法第1B部分、本方法第1C部分或本方法第1D部分通過(guò)用本方法步驟連續(xù)地或用一勺燴法制備。
進(jìn)行本方法第9)、10)和11)步所用的起始原料在WO 98/21189中已被描述。
進(jìn)行異構(gòu)化所用的式(XI)化合物可按照本方法第1和第2部分得到。
所有其它起始原料通常為市售產(chǎn)品或可用簡(jiǎn)單方法制備。
本方法步驟2是新的，也構(gòu)成本發(fā)明的部分主題。
本發(fā)明方法步驟3)生成式(VII)化合物。除了式(VII-a)化合物，式(VII)化合物是新的和創(chuàng)造性的并構(gòu)成本發(fā)明的部分主題 本發(fā)明方法步驟7)生成式(VII)化合物。式(VII)化合物是新的和創(chuàng)造性的并構(gòu)成本發(fā)明的部分主題。
借助于整個(gè)方法(第1方法部分和第2方法部分)，已知的式(XI)的殺蟲(chóng)劑(參見(jiàn)WO 98/21189)的制備有了相當(dāng)?shù)母倪M(jìn)和簡(jiǎn)化。
本發(fā)明方法第1部分用于制備重要的式(I)中間體，并使這些中間體有高的和改進(jìn)的收率。
與已知方法比較，本發(fā)明第2方法部分也可見(jiàn)到收率提高。
通過(guò)在第2方法部分之后、特別是本方法步驟10和11之后進(jìn)行異構(gòu)化，異構(gòu)體混合物中E型異構(gòu)體的比例增加。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。但是本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例I.本方法第1)部分本方法第1Aa)部分(本方法步驟2、3、4和1)本方法步驟22-羥苯基二羥乙酸甲酯(實(shí)施例VI-1a)將6.38g(0.081mol)乙酰氯滴加到65ml甲醇和65ml丙酮的混合物中。將5.2g(0.032mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于該混合物中。隨后將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓蒸出溶劑，將殘留物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到5.2g粗產(chǎn)物，用7份正己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到3.8g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有88％的2-羥苯基二羥乙酸甲酯，log p＝1.87。
本方法步驟32-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(實(shí)施例VII-1a)將3.3g(0.016mol)2-羥苯基二羥乙酸甲酯(HPLC88％，logp＝1.87)(實(shí)施例VI-1a)和1.3g(0.019mol)鹽酸羥胺溶于50ml甲醇的溶液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用2N鹽酸酸化，用乙醚萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到2.4g粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有17.1％的E-2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，logp＝0.95，和68.9％的Z-2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.68。
本方法步驟42-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1a)將2.4g(0.0106mol)2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(從本方法步驟3實(shí)施例VII-1a得到；HPLC17.1％E，log p＝0.95；68.9％Z，log p＝1.68)溶于60ml乙腈的溶液和1.08g(0.011mol)碳酸氫鉀和1.55g(0.0123mol)硫酸二甲酯加熱回流10小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取，減壓蒸出溶劑。得到2.1g粗產(chǎn)物，用7份己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到1.6g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有36.9％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39。
本方法第1A b)部分(本方法步驟2、5和1)本方法步驟22-羥苯基二羥乙酸甲酯(實(shí)施例VI-1)將27g(0.344mol)乙酰氯滴加到245ml甲醇和245ml丙酮的混合物中。將20g(0.123mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于該混合物中。隨后將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓蒸出溶劑，將殘留物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到20.8g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有92.4％的2-羥苯基二羥乙酸甲酯，logp＝1.87。
本方法步驟52-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1b)將10.4g(0.0533mol)從本方法步驟2得到的2-羥苯基二羥乙酸甲酯(HPLC92.4％，log p＝1.87)和7.4g(0.089mol)O-四基羥胺鹽酸鹽與150ml甲醇的溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到8.2g粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有17.2％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和65.4％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。
本方法第1B)部分(本方法步驟6和步驟1)本方法步驟62-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1c)將8.2g(0.05mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟和9g(0.108mol)O-甲基羥胺鹽酸鹽溶于50ml甲醇的溶液加熱回流3小時(shí)。減壓蒸出甲醇，將殘留物與50ml水混合，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到9.88g含結(jié)晶的粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，粗產(chǎn)物含有43.7％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和29.4％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.37。1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體3.77ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)。
本方法第1C)部分(本方法步驟7、4和1)本方法步驟72-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(實(shí)施例VII-1d)將4.9g(0.062mol)乙酰氯滴加到100ml甲醇中，將4.0g(0.0245mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于該混合物中，然后將混合物加熱回流12小時(shí)。減壓蒸出溶劑，將殘留物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到3.9g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有21.7％的E-2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝0.95，和56％的Z-2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.68。
GC/MS甲硅烷基化的E型異構(gòu)體22.0％，保留指數(shù)＝1673，M＝339，324，308，280，250，220，206，176，147，131，89，73，59，45。
Z型異構(gòu)體60.5％，保留指數(shù)＝1744，M＝339，324，296，280，220，250，206，176，147，131，89，73，59，45。
將該粗產(chǎn)物用7份正己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到2.3g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC含有86.4％的Z-2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.70，和11.8％的E-苯并呋喃-2，3-二酮-3-肟，log p＝1.55。
本方法步驟42-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1d)將1.7g(0.0075mol)2-(2-羥苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(HPLC86.4％Z，log p＝1.70)(實(shí)施例VII-1d，從本方法步驟7得到)溶于40ml乙腈的溶液和0.77g(0.0076mmol)碳酸氫鉀和1.1g(0.0087mol)硫酸二甲酯加熱回流10小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，減壓蒸出溶劑。得到1.2g粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有46％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。將粗產(chǎn)物用7份正己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到0.8g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有54.4％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，logp＝2.39。
本方法第1D)部分(本方法步驟8和1)本方法步驟82-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1e)
將5g(0.064mol)乙酰氯滴加到50ml甲醇中。將4.8g(0.025mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟基)-2-肟溶于該混合物中，然后將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。冷至室溫后，將混合物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到4.33g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有27.4％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和56％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.37。
1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體3.77ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)。
本方法第1D)部分(本方法步驟8和1，一鍋燴合成)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1f)將5g(0.064mol)乙酰氯滴加到50ml甲醇中。將4.8g(0.025mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟基)-2-肟溶于該混合物，然后將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。隨后將混合物冷至0℃，通入甲胺直到飽和，然后將混合物于10℃放置12小時(shí)。減壓蒸出溶劑，將殘留物與15ml 2N鹽酸和15ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到6.2g粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有37.9％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和44％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體2.67/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
本方法第1D)部分(本方法步驟8和1；在本方法步驟8中，加入丙酮作為羰基化合物)本方法步驟82-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(實(shí)施例II-1g)將10.5g(0.133mol)乙酰氯滴加到100ml甲醇和100ml丙酮的混合物中。將10g(0.052mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(0-甲基-肟基)-2-肟溶于該混合物，然后將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到9g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有17.7％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和61.8％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。
1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體3.77ppm(3H，s)；3.91ppm(3H，s)。
本方法步驟1a)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1a)將1.2g(0.0021mol)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(特別是從本方法步驟4實(shí)施例II-1a得到；HPLC，36.9％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39)溶于14ml四氫呋喃并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺。大約30分鐘后，加入5ml甲醇，將溶液用甲胺飽和，將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與10ml 2N鹽酸和10ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到1.3g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用7份正己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到0.7g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有37.9％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.32。
b)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1b)將8g(0.0316mol)粗產(chǎn)物(特別是從本方法步驟5實(shí)施例II-1b得到的E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯；HPLC，17.2％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48和65.4％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于100ml四氫呋喃并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺。大約30分鐘后，加入30ml甲醇，將溶液用甲胺飽和，并將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與15ml 2N鹽酸和15ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到8.1g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有40.3％的E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.1％的Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
c)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1c)E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，特別是按照本方法步驟6得到的粗品混合物，進(jìn)一步地按照類似于EP-398692中所描述的方法如下進(jìn)行反應(yīng)(參見(jiàn)第49頁(yè)實(shí)施例30，從就地存在的E，Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯混合物制備N(xiāo)-甲基-(2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺的E型和Z型異構(gòu)體)將9.68g(0.0339mol)粗產(chǎn)物(E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，特別是從本方法步驟6得到的化合物II-1c，HPLC43.7％E型異構(gòu)體，log p＝1.48；29.4％Z型異構(gòu)體，log p＝2.37)溶于100ml四氫呋喃并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺，大約30分鐘后，加入50ml甲醇，將溶液用甲胺飽和，并將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與30ml 2N鹽酸和30ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到8.5g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有52.6％E-2-(2-羥苯基)2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和31.9％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體2.67/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
d)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1d)將0.5g(0.0013mol)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯(特別是從本方法步驟4實(shí)施例II-1d得到的；HPLC54.4％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39)溶于6ml四氫呋喃，并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺，大約30分鐘后，加入2ml甲醇，將溶液用甲胺飽和，將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與5ml 2N鹽酸和5ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用10ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到0.6g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用7份正己烷和3份丙酮的混合物進(jìn)行硅膠層析。得到0.4g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有99.2％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
e)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1e)將4.33g(0.0173mol)E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯的粗產(chǎn)物(特別是從本方法步驟8實(shí)施例II-1e得到的；HPLC27.4％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和56％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于50ml四氫呋喃，并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺，大約30分鐘后，加入15ml甲醇，將溶液用甲胺飽和，并將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與15ml 2N鹽酸和15ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到4.3g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有38.8％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和51％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。1H-NMR譜(DMSO-d6/TMS)E型異構(gòu)體2.66/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；Z型異構(gòu)體2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
f)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例I-1g)將9g(0.0342mol)粗產(chǎn)物(特別是從本方法步驟8實(shí)施例II-1g得到的E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯；HPLC17.7％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和61.8％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于100ml四氫呋喃，并冷至10℃。冷卻下，通入甲胺，大約30分鐘后，加入20ml甲醇，將該溶液用甲胺飽和并將混合物于10℃放置過(guò)夜。減壓蒸出溶劑，將殘留物與30ml 2N鹽酸和30ml飽和氯化鈉溶液的混合物進(jìn)行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用75ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到6g粗產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，含有43.7％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.5％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
II.本方法第2部分本方法第2E)部分(本方法第1部分和本方法步驟9和10)用本方法步驟8得到的化合物(I-1g)按照本方法第1D)部分加入丙酮作為羰基化合物本方法步驟92-[2-(5，6-二氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XIII-1g)(參見(jiàn)WO 9821189，第25頁(yè)實(shí)施例(IV-1))將6g(0.0280mol)2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(從本方法步驟1實(shí)施例I-1g得到；HPLC43.7％E-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.5％Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29)溶于80ml乙腈中。將溶液冷至0℃，加入4.7g(0.034mol)碳酸鉀，并將該混合物再攪拌30分鐘。然后滴加3.8g(0.0283mol)4，5，6-三氟嘧啶，并將混合物于20℃攪拌2小時(shí)。然后減壓蒸出溶劑，將殘留物與水混合，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。得到5.7g(理論量的61.4％)粗品2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，根據(jù)HPLC，含有45.5％的E-2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.95，和46.6％Z-2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.87。
1H-NMR譜(CDCl3/TMS)E型異構(gòu)體3.81ppm(3H，s)；6.67ppm(1H，b)；Z型異構(gòu)體3.89ppm(3H，s)；6.40ppm(1H，b)。
本方法步驟102-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XI-2g)化合物(XI-1，E-異構(gòu)體和XI-1，Z-異構(gòu)體)將2.5g(0.0175mol)2-甲基-3-氯酚溶于20ml乙腈中。加入4.5g(0.0326mol)碳酸鉀，并將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將混合物冷至0℃，并滴加5.7g(0.0163mol)2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(從本方法步驟9得到的化合物XIII-1g，HPLC測(cè)得含量45.5％E-型異構(gòu)體，46.6％Z-型異構(gòu)體)溶于乙腈的溶液。將混合物攪拌12小時(shí)，期間允許溫度升至室溫。濾出固體，減壓濃縮溶劑，并將殘留物與水混合，用乙酸乙酯萃取。減壓蒸出溶劑，得到2.9g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有57.8％E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)，log p＝3.51，和30％N-甲基-Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-異構(gòu)體)，log p＝3.44。
本方法第2 F)部分(本方法1和本方法步驟11)本方法步驟11
1.2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XI-1c，特別是使用按照本方法第1B)部分得到的化合物I-1c)，化合物(XI-2，E-異構(gòu)體和XI-2，Z-異構(gòu)體)將8.36g(0.0339mol)粗品E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(I-1c)(HPLC測(cè)得含量E型異構(gòu)體52.6％，logp＝0.98；Z型異構(gòu)體，31.9％，log p＝1.23)(按照1B方法得到)溶于50ml乙腈中，加畢6.7g(0.048mol)碳酸鉀后，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將8g(0.033mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶加到反應(yīng)混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后再滴加1.8g(0.0074mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶，隨后將混合物加熱回流3小時(shí)，濾出鹽，減壓蒸出溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液中分配。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到15.3g粗品，根據(jù)HPLC，含有21％Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-異構(gòu)體)，logp＝2.95，和54.6％E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-異構(gòu)體)，log p＝3.01。
2.2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XI-1e，特別是使用由本方法第1D)部分得到的化合物I-1e)，化合物(XI-2，E-異構(gòu)體和XI-2，Z-異構(gòu)體)將4.3g(0.0185mol)粗品E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特別是實(shí)施例I-1e；HPLC56％E，log p＝1.48；27.4％Z，log p＝2.38)(由方法1D得到)溶于100ml乙腈中，加畢3.1g(0.022mol)碳酸鉀后，于室溫?cái)嚢?0分鐘。將5g(0.021mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反應(yīng)混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后將混合物煮沸回流3小時(shí)。將混合物傾入水中，用100ml乙醚萃取3次，干燥有機(jī)相，減壓蒸出溶劑。得到7.8g粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC，含有43.9％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-異構(gòu)體)，log p-2.95，和38.2％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-異構(gòu)體)，log p＝3.01。
將7.8g粗品2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-和E-異構(gòu)體)溶于50ml乙醚中，冷卻下，將溶液用氯化氫飽和，將反應(yīng)混合物室溫放置2天。減壓蒸出溶劑，將殘留物用乙酸乙酯進(jìn)行處理，并將混合物用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用乙醚研磨殘留物，濾出，得到5g結(jié)晶，根據(jù)HPLC，含有97.28％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-異構(gòu)體)，log p＝3.01，和2.94％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-異構(gòu)體)，log p＝2.95。
3.2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XI-2f，用從本方法第1D)部分(一鍋燴合成)得到的化合物I-1f，化合物(XI-1，E-異構(gòu)體和XI-1，Z-異構(gòu)體)將6g(0.0236mol)粗品E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特別是實(shí)施例I-1f；HPLC37.9％E，log p＝0.98；44％Z，log p＝1.29)溶于100ml乙腈，加畢3.5g(0.025mol)碳酸鉀后，于室溫?cái)嚢?0分鐘。將6g(0.0234mol)4-(2’-甲基-3’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反應(yīng)混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后將混合物加熱回流3小時(shí)。將混合物傾入水中，用100ml乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。有機(jī)相用氯化氫飽和，并將溶液于室溫放置24小時(shí)。隨后減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯進(jìn)行處理，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到8.4g產(chǎn)物。根據(jù)HPLC，產(chǎn)物中含有9.4％的Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-異構(gòu)體)，log p＝3.43，和63.8％的E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)，log p＝3.50。用乙醚研磨，濾出。得到4g結(jié)晶，根據(jù)HPLC，含有90.5％的E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)，log p＝3.50，和4.6％的Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-異構(gòu)體)，log p＝3.43。母液減壓濃縮，得到3.9g混合物，含有30.2％的E-產(chǎn)物(XI-1，E-異構(gòu)體)，log p＝3.50，和13％的Z-產(chǎn)物(XI-1，Z-異構(gòu)體)，log p＝3.43。
4.2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(實(shí)施例XI-1f，用本方法第1D)部分(一鍋燴合成)得到的化合物I-1f)、化合物(XI-2，E-異構(gòu)體和XI-2，Z-異構(gòu)體)將5g(0.0197mol)E/Z-2-(2-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特別是實(shí)施例I-1f；HPLC37.9％E，log p＝0.98；44％Z，log p＝1.29)溶于100ml乙腈中，加畢3.65g(0.0264mol)碳酸鉀后，將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將5.87g(0.0242mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反應(yīng)混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。隨后將混合物加熱回流3小時(shí)。將混合物傾入水中，用100ml乙醚萃取3次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用氯化氫飽和，并于室溫放置24小時(shí)。然后將混合物傾入水中，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。用乙醚研磨殘留物，濾出。得到4.9g結(jié)晶。根據(jù)HPLC，含有97.6％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-異構(gòu)體)，log p＝3.01，和0.74％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-異構(gòu)體)，log p＝2.94。母液減壓濃縮，得到2.6g產(chǎn)物，含有10.9％的E型產(chǎn)物(XI-2，E-異構(gòu)體)，log p＝3.01，和17.2％的Z型產(chǎn)物(XI-2，Z-異構(gòu)體)，log p＝2.94。
III.式(XI)化合物異構(gòu)化的進(jìn)一步實(shí)施例1.E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體) (XI-1，E-異構(gòu)體)
Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-異構(gòu)體)異構(gòu)化成E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)室溫下，將甲苯(10ml)用氯化氫氣體飽和，隨后用(2Z)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺(0.5g，含量(Z+E)99.3％，Z/E＝99/1)(XI-1，Z-異構(gòu)體)進(jìn)行處理。將混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，蒸出溶劑，得到E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)(0.5g，含量(E+Z)98.3％，HPLC E/Z＝92/8)。
2.E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體) (XI-1，E-異構(gòu)體)Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-異構(gòu)體)異構(gòu)化成E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)將(2Z)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺(0.5g，含量(Z+E)99.3％，Z/E＝99/1)(XI-1，Z-異構(gòu)體)懸浮于乙酸乙酯(9.5g)中，并用濃硫酸(0.5g)進(jìn)行處理。將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓蒸出溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷/水中，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，得到E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-異構(gòu)體)(0.4g，含量(E+Z)98.4％，HPLC E/Z＝96/4)。
所有實(shí)施例中l(wèi)og p值的測(cè)定是按照EEC-Direktive 79/831 AnnexV.A8通過(guò)HPLC進(jìn)行的(梯度法，乙腈/0.1％磷酸水溶液)。
權(quán)利要求
1.制備式(XI)化合物的方法， 其中Z表示未取代或取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Q表示氧或硫，Y表示鹵素，R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、各任選被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；琑5表示取代或未取代的烷基，和R7表示未取代或取代的烷基，其特征在于，將式(I)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上含義，R6表示氫、取代或未取代的烷基，要么E)與式(XII)的嘧啶衍生物反應(yīng) 其中T1和T2相同或不同并且表示鹵素，和Y具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下并任選地在堿存在下進(jìn)行，得到的式(XIII)化合物 其中T2、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含義，與式(XIV)的環(huán)化合物反應(yīng)，Z-Q-H(XIV)其中Z和Q具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下并任選地在酸接受體存在下并任選地在催化劑存在下進(jìn)行，要么F)與式(XV)化合物反應(yīng)， 其中Z、Q、T1和Y具有上述含義，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下并任選地在堿存在下進(jìn)行。
2.式(VII)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R7具有權(quán)利要求1中的含義，但排除式(VII-a)化合物，
3.權(quán)利要求2中定義的式(VII)化合物用作制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的中間體的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1的方法，特征在于該方法中權(quán)利要求1的方法E)是用一鍋燴法進(jìn)行。
5.式(XI)化合物的異構(gòu)化方法， 其中Z表示未取代或取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Q表示氧或硫，Y表示鹵素，R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、各任選被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，R5表示取代或未取代的烷基，和R7表示未取代或取代的烷基，其特征在于，使式(XI)化合物與酸反應(yīng)，該反應(yīng)任選地在稀釋劑中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的式(XI)化合物的異構(gòu)化方法，特征在于，異構(gòu)化是在權(quán)利要求1的方法E)之后進(jìn)行。
7.制備式(VI)化合物的方法， 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、各任選被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，和R7表示未取代或取代的烷基，其特征在于，使式(IV)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，在酸或酸性離子交換劑存在下與式(V)的醇和與羰基化合物反應(yīng)，R7-OH(V)其中R7具有上述含義，其中羰基化合物與在形成肟的反應(yīng)中被消除的羥基氯化銨相連。
8.式(XI-1，E-異構(gòu)體)化合物， (XI-1，E-異構(gòu)體)
9.式(XI-1，Z-異構(gòu)體)化合物， (XI-1，Z-異構(gòu)體)
10.式(XIII)化合物的異構(gòu)化方法， 其中T2表示鹵素，Y表示鹵素，R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、各任選被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，R5表示取代或未取代的烷基，和R7表示未取代或取代的烷基，其特征在于，使式(VIII)化合物與酸反應(yīng)，該反應(yīng)任選地在稀釋劑存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及技術(shù)領(lǐng)域?yàn)橹苽浼籽趸鶃啺被阴０返姆椒?。本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是找出可以改進(jìn)產(chǎn)率的方法。而本發(fā)明達(dá)到此目的的手段是使用如說(shuō)明書(shū)中所記載的步驟，從而達(dá)到改進(jìn)產(chǎn)率的效果。
文檔編號(hào)C07D239/56GK1618792SQ20041004896
公開(kāi)日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2000年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月25日
發(fā)明者H·加耶, B·加倫坎普, P·格爾德斯, U·海尼曼, W·許布施, B·-W·克呂格爾, F·毛雷, H·溫特里特 申請(qǐng)人:拜爾公司