專利名稱：抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種抗氧化化合物及其衍生物，特別是關(guān)于一種抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其藥物組成物，該化合物藉由減少自由基的產(chǎn)生，以治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病。
背景技術(shù)：
所謂自由基，一直被定義為含有一組或多組非配對的電子(unpairedelectron)而且能獨(dú)立存在的粒子。該粒子具有不穩(wěn)定的能量和高度的活性而且存在時間很短，唯有當(dāng)它從周圍分子取得一個電子，形成一組配對的電子(paired electron)后才穩(wěn)定下來。然而，該分子因失去一個電子而被氧化，又形成含有未配對電子的自由基。因此，依照上述步驟，自由基的存在會引發(fā)一連串電子轉(zhuǎn)移的連鎖反應(yīng)。
人體內(nèi)的自由基有許多來源，如線粒體內(nèi)的不完全的還原反應(yīng)，金屬離子(如銅、鐵離子)吞噬細(xì)胞的作用，某些酵素如黃嘌呤氧化酵素(Xanthineoxidase)藥物如Paracetamol、Paraquat、吸煙或放射線(X光或紫外線)等，都會產(chǎn)生自由基而對身體組織造成傷害。
自由基的氧化作用最主要的影響包括細(xì)胞膜內(nèi)多元不飽和脂肪酸及脂蛋白因自由基引發(fā)連鎖反應(yīng)而使細(xì)胞膜的功能受到損害，造成細(xì)胞死亡；蛋白質(zhì)因受自由基的破壞而使細(xì)胞的離子通道(ion channels)受影響，且細(xì)胞接受體及氧化磷酸化反應(yīng)(oxidative phosphorylation)的作用會受到破壞；去氧核糖核酸(DNA)受到自由基的攻擊，造成其堿基與去氧核糖的破壞或單股和雙股構(gòu)造的瓦解，進(jìn)而造成細(xì)胞突變、癌變(carcinogenesis)或死亡。
根據(jù)醫(yī)學(xué)研究顯示，黃嘌呤氧化酵素(Xanthine oxidase)與癌癥密切相關(guān)；此外，亦有研究顯示缺血時對大腸的傷害是由粘膜層開始而往漿膜層進(jìn)行，其中大腸組織受傷害通常是因缺血時的缺氧狀態(tài)或血流恢復(fù)時的再灌流所造成，其中再灌流的傷害和氧自由基有關(guān)，氧自由基可能傷害細(xì)胞中的某些分子，比如核酸、細(xì)胞膜上的脂質(zhì)、酵素及受體，而黃嘌呤氧化酵素是氧自由基的一個重要來源；另外，當(dāng)大腸再灌流時，被活化的嗜中性白血球也是氧自由基的重要來源，故氧自由基會引起細(xì)胞功能受損或細(xì)胞分解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述存在的困擾，研發(fā)出一種抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其衍生物，以治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病。
本發(fā)明的目的在于提出一種抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其衍生物，其以抑制氧化酵素活性的機(jī)制的化合物來達(dá)到減少自由基產(chǎn)生的功效，進(jìn)而保護(hù)人體組織及治療氧化酵素的活性所引發(fā)的疾病。
本發(fā)明的目的還在于提出一種抑制氧化酵素活性的抗氧化組合物，含有上述抗氧化化合物和/或衍生物，其利用口服或注射等劑型提供口服、注射或是經(jīng)皮吸收使用，使之達(dá)到治療效果。
為達(dá)到上述的目的，本發(fā)明提供一種具有如下式結(jié)構(gòu)的抗氧化化合物及其衍生物 其中，R1至R7分別選自烷基、烷氧基、羧基、鹵素、亞甲基、硝基、氫氧基及氫其中之一；Y選自氮或碳；所述的衍生物為藥學(xué)可接受的鹽或酯。
本發(fā)明還提供了一種抑制氧化酵素活性的抗氧化組合物，其中含有上述抗氧化化合物和藥用輔料。
本發(fā)明還提供了一種抑制氧化酵素活性的非胃腸道施藥劑型的抗氧化組合物，其中含有上述抗氧化化合物和藥學(xué)輔料。
本發(fā)明還提供了上述抗氧化化合物及其衍生物和含有該化合物和/或衍生物的藥物組合物在制備治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的抗氧化化合物及其衍生物和含有該化合物和/或衍生物的藥物組合物藉由一系列小分子來抑制氧化酵素的活性，以此來達(dá)到減少自由基產(chǎn)生的功效，進(jìn)而保護(hù)人體組織，治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病。
上述抗氧化化合物及其衍生物的構(gòu)型選自純手性異構(gòu)體、純非對映異構(gòu)體及互變異性構(gòu)型其中之一。
上述藥物組合物中還可以包含藥學(xué)可接受的輔料(即載體)，例如口服固體制劑常用的藥物輔料和注射劑型常規(guī)輔料，包括添加劑；所述固體口服劑型可以是錠劑或糖衣錠劑。
上述氧化酵素活性引發(fā)的疾病包括慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心律不齊、心絞痛、動脈受損后的再窄縮、高血壓、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受體損傷、癌癥、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知覺官能障礙、中風(fēng)、頭痛等。另外，本發(fā)明的抗氧化化合物以及上述組合物可以提供口服、腸道外或腹膜腔內(nèi)使用，或提供注射、經(jīng)皮吸收使用。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實施范圍。
目前已知自由基對細(xì)胞組織會造成嚴(yán)重傷害，而氧化酵素促使自由基產(chǎn)生，例如一些致癌物質(zhì)會引發(fā)氧化酵素的活性增加，且目前解剖研究心臟衰竭病人的心肌組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量的氧化酵素。由此可知，氧化酵素產(chǎn)生自由基，進(jìn)而對人體組織可能造成嚴(yán)重傷害和影響。因此本發(fā)明藉由一系列小分子來抑制氧化酵素的活性，達(dá)到減少自由基產(chǎn)生的功效，進(jìn)而保護(hù)人體組織，并治療可能引發(fā)的疾病。
以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物進(jìn)行設(shè)計，首先必須了解氧化酵素的結(jié)構(gòu)特性及酵素作用機(jī)制，目前已有相關(guān)研究以X光生物巨分子單晶繞射技術(shù)，分析出氧化酵素的結(jié)構(gòu)及其作用的活性位置。其中，黃嘌呤氧化酵素(Xanthineoxidase)主要可分為三個部分N端的組成主要為兩個鐵-硫中心(分子量大小約為20Kda)，中間為黃素腺嘌呤二核酸區(qū)塊(Flavin adenine dinucleotidedomain，F(xiàn)AD)，其分子量大小為20KDa，尾端為四個氧化還原中心的molybdopterin的結(jié)合區(qū)塊，分子量大小為85KDa。本發(fā)明利用此黃嘌呤氧化酵素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計其抑制劑，該抑制劑作為一種抗氧化的藥學(xué)化合物或組合物，利用抑制氧化酵素活性的機(jī)制來治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病，該抑制劑的組成包括治療有效劑量的下式化合物以及其衍生物，即生理上可接受的鹽類， 其中，R1至R7分別為以下所列的任一種功能基烷基、烷氧基、羧基、鹵素、亞甲基、硝基、氫氧基或氫；Y為氮或碳。
上述抑制劑的構(gòu)型可為純手性異構(gòu)體、純非對映異構(gòu)體或其互變異性構(gòu)型，且該抑制劑通常還可含有制藥學(xué)可接受的鹽類或酯類以作為活性成分，以及適當(dāng)?shù)闹扑庉d體。
此抑制劑可制作成固體口服劑型，通常為錠劑或糖衣錠，亦可為液體提供注射或是經(jīng)皮吸收使用，當(dāng)該抑制劑為固體口服劑型時，通常用壓制法制備，因此其組成尚包含適合壓制法的醫(yī)藥上可接受的添加劑。
除了上述結(jié)構(gòu)式的化合物之外，本發(fā)明抗氧化化合物還包括另一型態(tài)用以作為抗自由基拮抗劑，該抗自由基拮抗劑的組成為上式化合物的衍生物且包含常規(guī)醫(yī)藥輔助物質(zhì)，藉以利用該抗自由基拮抗劑的化合物提供口服、腸道外或腹膜腔內(nèi)使用。其中常規(guī)醫(yī)藥輔助物質(zhì)請參專利公告第509676號“新穎非對稱性取代的羧酸衍生物，其制備及作為混合型ETA/ETB受體拮抗劑的用途”及公告第438599號“含異麥芽聚合物/活性成份熔融物的壓擠所得固態(tài)劑型”所披露的藥用成分。
以上所述的抗氧化化合物皆可用于治療慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心律不齊、心絞痛、動脈受損后的再狹窄、高血壓、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受體損傷、癌癥、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、左心室肥大、知覺官能障礙(例如阿耳滋海默氏病Alzheimei’s)、中風(fēng)、頭痛等疾??；其中高血壓包含惡性高血壓、自發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、分離的心收縮壓性高血壓或其它II型高血壓。
在說明完整個抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物的各種實施方式后，以下特以一具體實驗例來詳細(xì)說明及驗證本發(fā)明達(dá)到的功效。
實驗例本發(fā)明以表面等離子體激光共振(Surface plasmon resonance)的實時(real-time)生物特定的交互作用分析來測定獲得分子間的結(jié)合常數(shù)，首先將氧化酵素固定于特殊活化的芯片上，以穩(wěn)定的流速(20μl/Min)流過表面，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，注入不同濃度的化學(xué)分子(如表1)以觀察其變化，由訊號的改變可換算其結(jié)合常數(shù)，由此得知化學(xué)分子與氧化酵素之間的相關(guān)訊息。表面等離子體激光共振技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于可觀察化學(xué)分子與氧化酵素的實時變化，由分子與分子間相互結(jié)合直至分子間分離的曲線狀況，可模擬建立其相互結(jié)合時的常數(shù)及分離的曲線常數(shù)，從而求其結(jié)合常數(shù)，結(jié)果如表2所示
表1 物質(zhì)成分

表2 氧化酵素與不同物質(zhì)的結(jié)合常數(shù)

以上描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施例，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式的抗氧化化合物及其衍生物 其中，R1至R7分別選自烷基、烷氧基、羧基、鹵素、亞甲基、硝基、氫氧基及氫其中之一；Y選自氮或碳；所述的衍生物為藥學(xué)可接受的鹽或酯。
2.如權(quán)利要求1所述的抗氧化化合物及其衍生物，其中該化合物的構(gòu)型選自純手性異構(gòu)體、純非對映異構(gòu)體及互變異性構(gòu)型其中之一。
3.如權(quán)利要求1所述的抗氧化化合物及其衍生物在制備治療氧化酵素活性引發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中氧化酵素活性引發(fā)的疾病包括慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心律不齊、心絞痛、動脈受損后的再窄縮、高血壓、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受體損傷、癌癥、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知覺官能障礙、中風(fēng)、頭痛。
5.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括固體口服劑型。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中固體口服劑型選自錠劑或糖衣錠劑。
7.一種抑制氧化酵素活性的抗氧化組合物，其中含有權(quán)利要求1所述的抗氧化化合物和藥用輔料。
8.如權(quán)利要求7所述的抗氧化組合物，其中含有的抗氧化化合物選自純手性異構(gòu)體、純非對映異構(gòu)體及互變異性構(gòu)型其中之一。
9.如權(quán)利要求7所述的抗氧化組合物，其中還包括活性成分，該活性成分為抗氧化化合物的鹽類或酯類。
10.如權(quán)利要求7所述的抗氧化組合物，其為固體口服劑型。
11.如權(quán)利要求10所述的抗氧化組合物，其中固體口服劑型選自錠劑或糖衣錠劑。
12.如權(quán)利要求10所述的抗氧化組合物，其中該固體口服劑還含有藥學(xué)上可接受的添加劑。
13.權(quán)利要求7所述的抗氧化組合物在制備治療慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心律不齊、心絞痛、動脈受損后的再窄縮、高血壓、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受體損傷、癌癥、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知覺官能障礙、中風(fēng)、頭痛等疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.一種抑制氧化酵素活性的抗氧化組合物，其含有權(quán)利要求1所述的抗氧化化合物和藥學(xué)輔料，該組合物為非胃腸道施藥劑型。
15.如權(quán)利要求14所述的抗氧化組合物，其中含有的抗氧化化合物選自純手性異構(gòu)體、純非對映異構(gòu)體及互變異性構(gòu)型其中之一。
16.如權(quán)利要求14所述的抗氧化組合物，其中還包括活性成分和藥用輔料，該活性成分為抗氧化化合物的鹽類或酯類。
17.如權(quán)利要求14所述的抗氧化組合物在制備治療慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心律不齊、心絞痛、動脈受損后的再窄縮、高血壓、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受體損傷、癌癥、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知覺官能障礙、中風(fēng)、頭痛等疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物，其為黃嘌呤氧化酵素的抑制劑，利用抑制氧化酵素活性的機(jī)制來達(dá)到減少自由基產(chǎn)生的功效，進(jìn)而治療氧化酵素活性所引發(fā)的疾病，本發(fā)明可用于治療心衰竭、心肌病、動脈病變、高血壓、肝硬化、肝炎、糖尿病、癌癥、末梢血管病、知覺官能障礙、中風(fēng)、頭痛等疾病。
文檔編號C07D209/00GK1706826SQ20041004871
公開日2005年12月14日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月10日
發(fā)明者曾秀如 申請人:沛進(jìn)生物科技股份有限公司