專利名稱：二噁烷－2－烷基氨基甲酸酯衍生物,其制備及其在治療學(xué)上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3-二噁烷-2-基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備及其在治療學(xué)上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是通式(I)化合物 式中，R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子或甲基，R4代表氫原子或(C1-C3)-烷基、(C3-C5)-環(huán)烷基或(吡啶-4-基)甲基，或者R2代表2，2，2-三氟乙基，或者R2代表(咪唑-2-基)甲基，或者R2代表(苯并咪唑-2-基)甲基，或者R2代表可被一或多個鹵素原子或者氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基任意取代的苯基；以及n代表1至3的數(shù)字。
通式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。它們可以對映體或非對映異構(gòu)體形式存在。通式(I)化合物也可以順式或反式立體異構(gòu)體形式存在。這些對映體、非對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，及其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物是本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物可以堿的形式存在，或與酸的加成鹽形式存在。這樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可用藥學(xué)上可接受的酸來很好地制備，但用來例如純化或分離通式(I)化合物的其他酸生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。通式(I)化合物可以水合物或溶劑化物形式存在，即該化合物與一個或多個水分子或一個溶劑分子締合或結(jié)合。這些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的組成部分。
專利文獻EP 0461958和FR 2714056描述了一些與本發(fā)明化合物相似的化合物，其中R2代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，它們用作抗驚厥劑。
本發(fā)明上下文中，術(shù)語“(Ct-Cz)，其中t和z是1至6的數(shù)字”是指有t至z個碳原子的碳鏈，例如“(C1-C3)”是指有1至3個碳原子的碳鏈；術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和脂肪基團，如(C1-C3)烷基代表有1至3個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，更具體地說是甲基、乙基、丙基或異丙基；術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烷基，如(C3-C5)環(huán)烷基代表有3至5個碳原子的環(huán)狀碳鏈，更具體地說，是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；術(shù)語“烷氧基”是指含有直鏈或支鏈的飽和脂肪鏈的烷氧基；術(shù)語“鹵素原子”是指氟、氯、溴或碘。
在通式(I)化合物中，優(yōu)選提到的化合物，其定義如下-R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的萘基；和/或-R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子，而R4代表氫原子或(C1-C3)-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，或者(吡啶-4-基)甲基，或者R2代表2，2，2-三氟乙基，或者R2代表可被一或多個鹵素原子或者氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基；-n代表2或3。
R1、R2和n如上限定的化合物是特別優(yōu)選的。
在優(yōu)選的通式(I)化合物中，特別提到下列化合物反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；順式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸4-氯苯酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(乙氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；
反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸4-氯苯酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(6-苯基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-羥基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-羥基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯。
本發(fā)明的化合物可按照以下流程所示的各種方法制備。
因此，一種制備方法(流程1)包括將通式(Ⅱ)的胺(其中R1和n如通式(I)所限定)與通式(III)的氨基甲酸酯(其中U代表氫原子或硝基，R2如通式(I)所限定)在溶劑如甲苯或二氯乙烷在0至80℃之間的溫度下反應(yīng)。
流程1 通式(III)的氨基甲酸酯可根據(jù)已有文獻中描述的任何方法制備，例如將通式HOR2表示的醇與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在堿例如三乙胺或二異丙乙胺存在下反應(yīng)制成。
將上述限定的通式(II)的胺與通式(IIIa)的氯甲酸芳酯在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中在堿例如三乙胺或二異丙乙胺存在下于0℃至溶劑回流溫度之間的溫度下反應(yīng)，可特別制備R2代表可任意取代的苯基(Ar)的通式(I)化合物。
根據(jù)流程2，將上述限定的通式(II)的胺與二氧化碳在堿例如碳酸銫和相轉(zhuǎn)移試劑例如四-正丁基碘化銨存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)，然后與通式(IV)的鹵代乙酰胺(其中V代表氯、溴或碘原子，R3和R4如通式(I)所限定)反應(yīng)，可特別制備R2代表通式CHR3CONHR4基團的通式(I)化合物。
流程2 另一種獲得R2代表通式CHR3CONHR4基團的通式(I)化合物的方法(流程3)包括將上述限定的通式(II)的胺與通式(IIIb)的碳酸鹽(其中U代表氫原子或硝基，R3如通式(I)所限定，R5代表甲基或乙基)反應(yīng)。然后，通過通式R4NH2的胺(其中R4如通式(I)所限定)直接氨解作用，或者通過通式(Ia)的酸(其中R5代表氫原子)的水解作用，再與通式R4NH2的胺(其中R4如通式(I)所限定)偶合，將所得到的通式(Ia)的氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。氨解反應(yīng)可在溶劑如甲醇或溶劑混合物如甲醇與四氫呋喃的混合物中進行。偶合反應(yīng)可按照文獻記載的任何公知方法來進行，例如在堿如二異丙乙胺存在下采用氯甲酸異丁酯。
流程3 通式(IIIb)碳酸鹽可參照通式(III)碳酸鹽的制備方法來制備。
另一種獲得R2特別代表通式CH3CONHR4基團的通式(I)化合物的變換方法(流程4)是將通式(IIa)的衍生物(其中Z代表羥基、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團、或者氯、溴或碘原子，R1和n如通式(I)所限定)與通式(V)的惡唑烷二酮(其中R3如通式(I)所限定)反應(yīng)，生成通式(VI)的惡唑烷二酮衍生物。當Z代表羥基時，反應(yīng)可在Mitsunobu條件(Synthesis，1981，1-28)下進行，例如在偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯作用下并在三苯基膦存在下進行反應(yīng)。當Z代表氯、溴或碘原子，或者甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團時，反應(yīng)可在堿例如1，1，3，3-四甲基胍、氫化鈉或叔丁氧化鈉存在下進行，需要的溶劑比如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺，溫度在0℃至溶劑回流溫度之間。再用通式R4NH2的胺(其中R4如通式(I)所限定)進行氨解作用，將由此得到的通式(VI)惡唑烷二酮衍生物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
流程4 通式(II)的胺可參照專利申請EP 0461958、WO 97/20836和WO 98/55474中描述的制備方法制備，任選地可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)作調(diào)整。
通式(IIa)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物以及胺R4NH2，若沒有描述它們的制備方法，一般可通過商業(yè)途徑獲得，或在文獻中已有描述，或者可用文獻中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
通式(Ia)化合物(其中R1、R3和n如通式(I)所限定，R5代表氫原子或甲基或乙基)和通式(VI)化合物(其中R1、R3和n如通式(I)所限定)是新穎化合物，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。它們可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。
下面實施例敘述了本發(fā)明一些化合物的制備。這些實施例僅用來說明本發(fā)明，而本發(fā)明不受這些實施例的限制。微量分析、IR和NMR譜和/或LC-MS(液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用)驗證所得化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
實施例標題中括號內(nèi)標示的數(shù)字對應(yīng)于下表第一欄的數(shù)字。
具體實施例方式
實施例1(化合物61號)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧乙酯1.1[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯室溫下將13.5ml(105.6mmol)氯甲酸苯酯滴入10g(96.15mmol)乙醇酸乙酯和27ml(192.3mmol)三乙胺在20ml甲苯的溶液中，該混合物室溫攪拌2小時。分離出生成的鹽，濾液減壓濃縮。
得到20g油狀產(chǎn)物，無需改性可用在下一步驟中。
1.2反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]羰基]氧基]乙酸乙酯將10g(33mmol)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙胺和上一步驟得到的[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯8.9g(39.8mmol)溶解在500ml甲苯中，該溶液在50℃加熱12小時。使混合物返回室溫，濾出不溶性物質(zhì)，而濾液在減壓下濃縮。殘余物收集在二氯甲烷和水中，分離出水相并用二氯甲烷萃取三次，有機相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷的20/80混合物。
最后得到7g純產(chǎn)物，為結(jié)晶油狀。
熔點74-76℃。
1.3反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]羰基]氧基]乙酸向4g(9.27mmol)步驟1.2得到的反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]羰基]氧基]乙酸乙酯在40ml二甲氧基乙烷中的溶液加入40ml 1N氫氧化鈉溶液，混合物室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，殘余物溶解在最小量水中，加入1N鹽酸直至pH為4，水相用二氯甲烷萃取三次，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到3g標題酸。
熔點114-116℃。
1.4反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧乙酯惰性氣氛下，將0.169g(1.24mmol)氯甲酸異丁酯在5ml四氫呋喃中的溶液滴入0.5g(1.24mmol)步驟1.3得到的反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]羰基]氧基]乙酸和0.65ml(3.70mmol)N，N-二異丙乙胺在10ml四氫呋喃中的溶液(該溶液被冷卻至約-20℃)，同時保留反應(yīng)物質(zhì)的溫度保持在-15℃以下。在該溫度下攪拌1小時，然后緩慢加入0.078g(1.36mmol)環(huán)丙胺在5ml四氫呋喃中的溶液，在-15℃繼續(xù)攪拌1小時，然后20℃攪拌10小時。減壓濃縮，殘余物收集在乙酸乙酯和水中，分離出有機相并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。減壓濃縮，在乙醇中重結(jié)晶析出固體。
最后得到0.258g純產(chǎn)物。
熔點176℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(d，1H)；7.65(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.15(dd，1H)；7.05(d，1H)；6.20(broad m，1H)；5.05(broadm，1H)；4.70(t，1H)；4.55(s，2H)；4.35(m，2H)；3.95-3.90(m，6H)；3.30(m，2H)；2.75(m，1H)；1.75(m，4H)；0.80(m，2H)；0.55(m，2H)。
實施例2(化合物49號)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯將20g(66mmol)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙胺、64g(198mmol)碳酸銫和73.14g(198mmol)四丁基碘化銨在400ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸液倒入置于惰性氣氛下的1升三頸圓底燒瓶中。在強烈攪拌條件下使二氧化碳氣流通過該懸液2小時。然后，滴入18.5g(198mmol)氯乙酰胺在70ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，持續(xù)通入二氧化碳氣流5小時，室溫攪拌過夜。濾出鹽，減壓濃縮濾液，殘余物收集在乙酸乙酯和水中，分離出有機相并先后用0.1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。該有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和甲醇的95/5混合物，得到的固體在乙酸乙酯中重結(jié)晶。
最后得到6.5g純產(chǎn)物。
熔點148-150℃。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.15(d，1H)；7.75(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.25(m，4H)；7.15(broad m，1H)；4.75(t，1H)；4.35(s，2H)；4.25(dd，2H)；3.95(dd，2H)；3.90(s+m，4H)；3.05(m，2H)；1.60(m，4H)。
實施例3(化合物3號)反式-2-(5-苯基-1，3-二噁烷-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯3.1反式-[[[[2-(5-苯基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]氨基]羰基]氧基]乙酸乙酯采用實施例1.2的方法。以1g(4.8mmol)反式-2-(5-苯基-1，3-二噁烷-2-基)乙胺和1.1g(4.8mmol)的[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯為起始材料，得到0.740g油狀的標題酯。
3.2反式-2-(5-苯基-1，3-二噁烷-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯在0.70g(2.1mmol)步驟3.1得到的反式-[[[[2-(5-苯基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]氨基]羰基]氧基]乙酸乙酯在4ml甲醇中的溶液中滴入3.3ml(6.7mmol)甲胺溶液(2M，溶劑為四氫呋喃)，混合物室溫攪拌12小時。減壓濃縮該混合物，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇的90/10混合物。將得到的油與二異丙醚研磨，得到0.450g純產(chǎn)物。
熔點89℃。
1H NMR(CDC13)δ(ppm)7.35-7.20(m，3H)；7.15(dd，2H)；6.15(broadm，1H)；5.45(broad m，1H)；4.75(t，1H)；4.60(s，2H)；4.20(dd，2H)；3.80(dd，2H)；3.40(m，2H)；3.20(m，1H)；2.85(d，3H)；1.90(m，2H)。
實施例4(化合物63號)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸1H-咪唑-2-基甲酯4.1(1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)甲基碳酸苯酯采用實施例1.1中描述的方法。以3g(8.80mmol)1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-甲醇(J.Het.Chem.，(1995)，32，903-906)和1.1ml(8.80mmol)的氯甲酸苯酯為起始材料，得到3.9g產(chǎn)物，它無需改性可用于下一個步驟中。
4.2反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸(1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯采用實施例1.2中描述的方法。以2.5g(8.28mmol)反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙胺和3.8g(8.28mmol)步驟4.1得到的(1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)甲基碳酸苯酯為起始材料，得到3.2g無定形固體。
4.3反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸1H-咪唑-2-基甲酯室溫下，向1.9g(2.83mmol)步驟4.2得到的反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸(1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯在150ml二氯甲烷中的溶液滴入0.6ml(2.83mmol)三氟乙酸在2ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫攪拌12小時。減壓濃縮該混合物，殘余物收集在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離出有機相并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2混合物。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，最后得到0.820g純產(chǎn)物。
熔點130-132℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.0(broad m，1H)；8.10(d，1H)；7.65(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.15(dd，1H)；7.05(dd，1H)；7.00(s，2H)；5.15(m+s，3H)；4.70(t，1H)；4.30(m，2H)；3.95-3.90(m，6H)；3.30(m，2H)；1.85(m，4H)。
實施例5(化合物46號)反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯5.1反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙醇依次將0.75ml(10mmol)2，3-二氫呋喃和0.25ml濃鹽酸水溶液(37％)加入到1.18g(5mmol)2-(4-氯萘-1-基)-1，3-丙醇在10ml二噁烷的溶液中?；旌衔锸覝叵路磻?yīng)過夜，然后加入5ml水。該混合物攪拌5小時，再用25ml水和50ml二氯甲烷稀釋。沉降后分離混合物，水相用50ml二氯甲烷萃取。有機相用25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是環(huán)己烷和乙酸乙酯的70/30混合物，再是60/40混合物。在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到0.557g產(chǎn)物，為白色晶體。
5.2反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基甲烷磺酸酯惰性氣氛下，向0.530g(1.72mmol)步驟5.1制備的反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙醇和0.48ml(3.45mmol)三乙胺在8ml二氯甲烷中的溶液(冷卻至0℃)滴入0.256g(2.23mmol)甲磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。加入25ml水和50ml二氯甲烷。沉降后分離混合物，水相用50ml二氯甲烷萃取。有機相用25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.66g產(chǎn)物，為白色固體，它無需改性可用在下一個步驟中。
5.3反式-3-[3-(5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基)丙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在惰性氣氛下，使0.660g(1.71mmol)步驟5.2得到的反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基甲烷磺酸酯、0.208g(2.05mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1991，34，1542-1543)和0.396g(3.43mmol)1，1，3，3-四甲基胍與10ml四氫呋喃的混合物回流過夜。殘余物收集在100ml乙酸乙酯和25ml水中。沉降后進行分離操作。有機相用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相用50ml乙酸乙酯再萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是環(huán)己烷和乙酸乙酯的70/30混合物，再是60/40混合物，得到0.483g產(chǎn)物，為白色固體。
熔點125-127℃。
5.4反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯將0.470g(1.20mmol)步驟5.3得到的反式-3-[3-(5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基)丙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮溶解在3.5ml四氫呋喃中，加入7ml 7N氨水的甲醇溶液?；旌衔锸覝胤磻?yīng)過夜，然后蒸干，在異丙醇和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到0.388g產(chǎn)物，為白色晶體。
熔點176-178℃。
LC-MSM+H＝4071H NMR(DMSO)δ(ppm)8.35(d，1H)；8.25(d，1H)；7.8(m，3H)；7.4(d，1H)；7.25(m，2H)；7.15(s，1H)；4.75(t，1H)；4.3(s，2H)；4.2(m，2H)；4.0-3.9(m，3H)；3.05(t，2H)；1.65(m，2H)；1.6(m，2H)。
實施例6(化合物67號)反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸4-氯苯酯室溫下，將0.205g(0.60mmol)反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙胺分小批加入到0.110ml(0.78mmol)氯甲酸4-氯苯酯和0.205ml(1.2mmol)N，N-二異丙乙胺在6ml二氯甲烷中的溶液中?；旌衔锸覝財嚢?6小時，再用5ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離兩相，通過疏水性燒結(jié)玻璃漏斗濾出有機相。減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為環(huán)己烷和乙酸乙酯的80/20混合物。用5ml二異丙醚洗滌后，得到0.176g白色固體。
LC-MSM+H＝496熔點159-162℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(d，1H)；7.65(d，1H)；7.45-7.20(m，4H)；7.20-7.00(m，4H)；5.30(broad m，1H)；4.75(t，1H)；4.35(dd，2H)；4.10-3.80(m，5H)；3.50-3.25(m，2H)；1.95-1.70(m，4H)；1.45-1.20(m，1H)；0.80-0.65(m，2H)；0.50-0.30(m，2H)。
實施例7(化合物68號)反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯室溫下，將0.075ml(1.01mmol)2，2，2-三氟乙醇滴入0.205g(1.01mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和0.555g(2.02mmol)N，N-二異丙基氨基乙基聚苯乙烯(Ps-DIEA，2％DVB，滴度＝3.66mmol/g)在7.1ml二氯甲烷中的懸液?；旌衔镆攒壍罁u動在室溫攪拌16小時。通過裝有燒結(jié)玻璃漏斗的濾筒濾出樹脂，用4ml二氯甲烷沖洗。減壓濃縮濾液，得到的油狀殘余物收集在3.5ml 1，2-二氯乙烷中。依次加入0.134ml(0.78mmol)N，N-二異丙乙胺和0.205g(0.6mmol)3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙胺。該反應(yīng)混合物在60℃加熱16小時。冷卻后，用20ml 1N氫氧化鈉溶液洗滌。分離兩相，通過疏水性燒結(jié)玻璃漏斗濾出有機相。減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為環(huán)己烷和乙酸乙酯的80/20混合物。用5ml二異丙醚洗滌后，得到0.076g白色固體。
LC-MSM+H＝468熔點105-107℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(d，1H)；7.65(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.25(m，1H)；7.15(d，1H)；7.10(d，1H)；5.15(broad m，1H)；4.75(t，1H)；4.50(q，2H)；4.30(dd，2H)；4.10-3.80(m，5H)；3.40-3.20(m，2H)；1.90-1.65(m，4H)；1.45-1.20(m，1H)；0.75-0.60(m，2H)；0.50-0.35(2H)。
下表說明本發(fā)明一些實施例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)。表中的化合物在二噁烷環(huán)上具有反式相對構(gòu)型，但化合物37和50號為順式相對構(gòu)型以及化合物6、9、11、13、18、20、21和43為順式和反式立體異構(gòu)體混合物形式除外。表中化合物全部是堿形式。
表





本發(fā)明化合物是藥理試驗的對象，用來確定它們對酶FAAH(脂肪酸酰氨基水解酶)的抑制作用。
這種抑制活性在放射酶學(xué)測定法中得到確認，該測定法基于測量FAAH水解anandamide[乙醇胺1-3H]過程的水解產(chǎn)物(Life Science(1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)。所以，切除小鼠腦(去掉小腦)，儲存于-80℃。用Polytron均化組織即場制備膜均漿，均化采用10mM Tris-HCl緩沖液(pH8.0)，它含有150mM NaCl和1mM EDTA。然后，在70μl不帶脂肪酸但含有牛血清白蛋白的緩沖液(1mg/ml)中進行酶反應(yīng)。依次加入各種濃度的測試化合物、用非放射性標記的anandamide稀釋至10μM的anandamide[乙醇胺1-3H](比活性為15-20Ci/mmol)和膜制品(每次測定為400μg冷凍組織)。在25℃反應(yīng)15分鐘后，加入140μl氯仿/甲醇(2∶1)終止酶反應(yīng)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再以3500g離心15分鐘。用液相閃爍法計算含有乙醇胺[1-3H]的水相等分試樣(30μl)。
在這樣的條件下，本發(fā)明大部分活性化合物的IC50值(抑制一半FAAH對照酶活性的濃度)在0.005至1μM范圍內(nèi)。
因此看來，本發(fā)明的化合物對酶FAAH具有抑制活性。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在鎮(zhèn)痛試驗中評估。
所以，將PBQ(苯基苯醌，在含5％乙醇的0.9％氯化鈉溶液中為2mg/kg)腹腔內(nèi)(i.p.)給予重25至30g雄性O(shè)F1小鼠，引起腹部肌肉牽拉，注射后5至15分鐘內(nèi)平均扭動或收縮30次。給予PBQ之前30分鐘、60分鐘或120分鐘口服或腹腔內(nèi)給予在0.5％Tween 80懸液中的測試化合物。在此條件下，本發(fā)明最有效的化合物在1至30mg/kg范圍內(nèi)能使PBQ誘導(dǎo)的牽拉次數(shù)減少50％至70％。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)對內(nèi)源性酰胺衍生物和各種脂肪酸的酯(如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)、N-棕櫚酰基乙醇胺、N-油?；掖及?、油酰胺或2-花生四烯?；视?的水解作用具有催化活性。這些衍生物尤其通過與大麻素和辣椒素受體相互作用來表現(xiàn)各種藥理活性。本發(fā)明的化合物阻斷該降解通道并增加這些內(nèi)源物質(zhì)的組織水平。為此，它們可用來預(yù)防或治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其他物質(zhì)的任何病理病癥。
例如，以下提到的疾病和病癥疼痛，特別是神經(jīng)類急性或慢性疼痛偏頭痛，包括皰疹性病毒和糖尿病相關(guān)的各種形式在內(nèi)的神經(jīng)痛；炎性疾病相關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克隆氏癥(Crohn’s Disease)、腸道易激綜合征；急性或慢性末梢性疼痛；暈動癥、嘔吐、惡心，特別是由化療引起的惡心；飲食失調(diào)，特別是各類厭食癥和惡病質(zhì)引起的飲食失調(diào)；神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥震顫、運動障礙、肌張力障礙、痙攣、強迫癥、圖雷特氏綜合征、任何性質(zhì)和病因引起的全部形式的抑郁癥和焦慮、情緒紊亂、精神??；急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病帕金森氏癥、阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈癥、腦缺血相關(guān)的以及顱和髓創(chuàng)傷相關(guān)的損傷；癲癇癥；睡眠紊亂癥，包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊、動脈硬化、心臟病發(fā)作、心臟缺血；腎臟缺血；癌癥良性皮膚腫瘤、乳突淋瘤和腦瘤、前列腺腫瘤、腦瘤(神經(jīng)膠母細胞瘤、髓上皮瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、胚胎源腫瘤、星細胞瘤、成星形細胞瘤、室管膜細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、叢腫瘤、神經(jīng)上皮瘤、骨骺瘤、成骨管膜細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑素瘤、神經(jīng)鞘瘤)；免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫疾病牛皮癬、紅斑狼瘡癥、結(jié)締組織疾病或膠原疾病、斯耶格倫氏綜合征、強直性脊椎關(guān)節(jié)炎、未分化脊椎關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫貧血癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、直鏈淀粉、移植排斥、影響漿細胞系的疾??；過敏性疾病速發(fā)型和遲發(fā)型過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎或結(jié)膜炎、接觸性皮炎；寄生性、病毒性或細菌性感染疾??；AIDS腦膜炎炎癥疾病，特別是關(guān)節(jié)的炎癥疾病關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克隆氏癥、腸道易激綜合征；骨質(zhì)疏松癥；眼病眼內(nèi)高壓、青光眼；肺部疾病呼吸道疾病、支氣簵痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病腸道易激綜合征、腸內(nèi)炎癥疾病、潰瘍、腹瀉、胃食管反流；尿失禁和膀胱發(fā)炎。
本發(fā)明化合物在制備打算用來預(yù)防或治療上述病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途，是本發(fā)明的一個完整部分。
本發(fā)明的一個主題是醫(yī)藥產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或水合物或溶劑化物。這些醫(yī)藥產(chǎn)品可用于治療學(xué)上，特別是預(yù)防和治療上述病癥。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有本發(fā)明至少一種化合物作為活性成份。這些藥物組合物包含有效劑量的本發(fā)明化合物，或者所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，任選地并且包含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物形式和給藥方法，所述賦形劑從已知的常用賦形劑中進行選擇。
在供口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻腔內(nèi)，經(jīng)皮、肺部、眼睛或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)，或其可能的鹽、溶劑物或水合物的活性成份，可以與常規(guī)藥用賦形劑一起，以單劑量給藥形式供動物用和人用，用于預(yù)防或治療上述的失調(diào)或疾病。
適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖和口服溶液或混懸劑，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻腔內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，皮下、肌內(nèi)、靜脈或鞘內(nèi)給藥形式，直腸和陰道內(nèi)給藥形式。對于局部表面給藥，本發(fā)明化合物可以其霜劑、軟膏劑或洗劑使用。
舉例說明，本發(fā)明化合物的單劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg根據(jù)藥物形式，所述單劑形式可含有的活性成份日劑量為0.01～20mg/kg體重。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，包含將本發(fā)明化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物或水合物中的一種的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.一種以通式(I)表示的化合物，以堿的形式或酸的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式， 式中，R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子或甲基，R4代表氫原子或(C1-C3)-烷基、(C3-C5)-環(huán)烷基或(吡啶-4-基)甲基，或者R2代表2，2，2-三氟乙基，或者R2代表(咪唑-2-基)甲基，或者R2代表(苯并咪唑-2-基)甲基，或者R2代表可被一或多個鹵素原子或者氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基任意取代的苯基；以及n代表1至3的數(shù)字。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，以堿的形式或酸的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，以堿的形式或酸的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子，R4代表氫原子或基團(C1-C3)-烷基或(吡啶-4-基)甲基，或者R2代表2，2，2-三氟乙基，或者R2代表可被一或多個鹵素原子或者氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，以堿的形式或酸的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，n代表2或3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述的通式(I)化合物，以堿的形式或酸的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式，選自反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-2-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(4-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-氯萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；順式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸4-氯苯酯；反式-2-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]乙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(乙氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸4-氯苯酯；反式-3-[5-(6-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(6-苯基甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-羥基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(6-羥基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；反式-3-[5-(7-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸苯酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2-(甲氨基)-2-氧乙酯；反式-3-[5-(萘-2-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯。
6.通式(I)化合物的制備方法， 式中R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子或甲基，R4代表氫原子或(C1-C3)-烷基、(C3-C5)-環(huán)烷基或(吡啶-4-基)甲基；以及n代表1至3的數(shù)字；其特征在于，所述方法包括以下步驟通過通式R4NH2的胺的直接氨解作用，其中R4如通式(I)所限定，或者通過通式(Ia)的酸的水解作用，其中R5代表氫原子，再與通式R4NH2的胺偶合，其中R4如通式(I)所限定，將通式(Ia)的氨基甲酸酯， 式中，R1、R3和n如通式(I)所限定，R5代表甲基或乙基，轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
7.通式(I)化合物的制備方法， 式中R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-O-、或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R2代表以通式CHR3CONHR4表示的基團，其中R3代表氫原子或甲基，R4代表氫原子或(C1-C3)-烷基、(C3-C5)-環(huán)烷基或(吡啶-4-基)甲基；以及n代表1至3的數(shù)字；其特征在于，所述方法包括以下步驟通過通式R4NH2的胺的氨解作用，其中R4如通式(I)所限定，將通式(VI)的惡唑烷二酮衍生物， 式中，R1、R3和n如通式(I)所限定，轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
8.一種以通式(Ia)表示的化合物 式中R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R3代表氫原子或甲基；R5代表氫原子或者甲基或乙基；以及n代表1至3的數(shù)字。
9.一種以通式(VI)表示的化合物 式中R1代表可被一或多個鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷氧基任意取代的苯基或萘基；R3代表氫原子或甲基；以及n代表1至3的數(shù)字。
10.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有至少一種權(quán)利要求1到5中任何一項所述的通式(1)化合物，該化合物以藥學(xué)上可接受的堿的形式或鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，并且任選地還含有一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項所述的通式(1)化合物，該化合物以以藥學(xué)上可接受的堿的形式或鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，用作醫(yī)藥產(chǎn)品。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，該化合物以藥學(xué)上可接受的堿的形式或鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其他物質(zhì)的任何病理病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，該化合物以藥學(xué)上可接受的堿的形式或鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療急性或慢性疼痛、暈動癥、嘔吐、惡心、飲食失調(diào)、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥、急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病、癲癇癥、睡眠紊亂癥、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、寄生性、病毒性或細菌性感染疾病、炎癥疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼病、肺部疾病、胃腸疾病或尿失禁的醫(yī)藥產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，式中R
文檔編號C07D413/06GK1777595SQ03824105
公開日2006年5月24日 申請日期2003年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者A·阿布阿卜杜拉, M·巴斯, G·達加贊利, C·霍恩阿爾特, A·T·李, F·梅代斯克 申請人:賽諾菲-安萬特