專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體－5調(diào)節(jié)劑的噁二唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化合物、含有所述化合物的藥物制劑以及所述化合物的治療用途。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其中所制備的新型中間體。
背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合并因此激活所述受體而對中樞神經(jīng)元發(fā)揮作用。根據(jù)受體蛋白的結(jié)構(gòu)特征、該受體將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的方式和藥理學(xué)特征，這些受體已被為兩大類，即離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體。
代謝型谷氨酸受體(mGluR)是G蛋白偶聯(lián)受體，它在結(jié)合谷氨酸后激活各種胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。mGluR在哺乳動物完整神經(jīng)元中的活化誘發(fā)一個或多個以下反應(yīng)激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)的水解；釋放胞內(nèi)鈣；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶；增加或減少環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成；激活鳥苷酸環(huán)化酶；增加環(huán)鳥苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸的釋放；增加或減少電壓門控離子通道和配體門控離子通道的活性。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 341(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.5955(1999)。
用分子克隆方法已經(jīng)鑒定出八種不同的mGluR亞型，稱為mGluR1-mGluR8。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。通過某些mGluR亞型的可變剪接形式的表達(dá)，出現(xiàn)了更多的受體多樣性。Pin等，PNAS 8910331(1992)，Minakami等，BBRC1991136(1994)，Joly等，J Neurosci.153970(1995)。
根據(jù)氨基酸序列同源性、該受體所利用的第二信使系統(tǒng)及其藥理學(xué)特征，代謝型谷氨酸受體亞型可再分為三類，即I類mGluR、II類mGluR和III類mGluR。I類mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可變剪接變體。激動劑與這些受體的結(jié)合導(dǎo)致磷脂酶C的活化及隨后的胞內(nèi)鈣活動化。
闡明I類mGluR生理作用的研究提示，這些受體的活化誘發(fā)神經(jīng)元興奮。多項研究已經(jīng)證明，I類mGluR激動劑在施加到海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和丘腦以及其它CNS部位的神經(jīng)元后可以產(chǎn)生突觸后興奮。有證據(jù)表明，該興奮是由于突觸后mGluR的直接活化所引起的，但也有證明表明，發(fā)生突觸前mGluR的活化，可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 341(1995)，Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。
代謝型谷氨酸受體參與哺乳動物CNS中的許多正常過程。已經(jīng)表明，mGluR的活化是誘導(dǎo)海馬長期增強和小腦長期抑制所需要的。Bashir等，Nature 363347(1993)，Bortolotto等，Nature 368740(1994)，Aiba等，Cell 79365(1994)，Aiba等，Cell 79377(1994)。也證明了mGluR活化在傷害感受和鎮(zhèn)痛中的作用，Meller等，Neuroreport 4879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871223(1999)。另外，已經(jīng)表明，mGluR活化在各種其它正常過程中起調(diào)節(jié)作用，所述正常過程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)元凋亡、突觸塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心臟活動的中央控制、覺醒、運動控制以及前庭-眼反射的控制。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 341，Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。
此外，已經(jīng)表明，I類代謝型谷氨酸受體、特別是mGluR5在各種影響CNS的病理生理過程和疾病中起作用。這些包括中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧性損傷和缺血性損傷、低血糖、癲癇、神經(jīng)變性性疾病例如早老性癡呆(Alzheimer′s disease)和疼痛。Schoepp等，TrendsPharmacol.Sci.1413(1993)，Cunningham等，Life Sci.54135(1994)、Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)，Pin等，Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等，J Med.Chem.381417(1995)，Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.22331(2001)，Gasparini等，Cure.Opin.Pharmacol.243(2002)，Neugebauer，Pain 981(2002)。在這些病癥中的多數(shù)病理被認(rèn)為是由于過量谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元興奮所引起的。因為似乎I類mGluR通過突觸后機制增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，并且增加突觸前谷氨酸的釋放，其活化可能會引起病理性疾病。因此，選擇性I類mGluR受體拮抗劑將會有治療益處，準(zhǔn)確地講可作為神經(jīng)保護藥、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。
闡明一般代謝型谷氨酸受體、特別是I類谷氨酸受體的神經(jīng)生理作用方面的最新進展已確定了，在治療急性和慢性神經(jīng)障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛中，這些受體可作為有前景的藥物靶。因為它們的生理和病理生理重要性，所以需要對mGluR亞型、特別是I類受體亞型、最特別是mGluR5亞型表現(xiàn)出高選擇性的新型有效mGluR激動劑和拮抗劑。
本發(fā)明的目的是提供對代謝型谷氨酸受體(mGluR)、尤其是mGluR5受體有活性的化合物。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一方面，提供以下式I的化合物或其鹽
其中P選自C3-7烷基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合；R1選自氫、羥基、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；M1選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
X1、X2和X3獨立選自CR、CO、N、NR、O和S；R選自氫、C0-3烷基、鹵基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；R2選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；M2選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；R3選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；X4選自C、CR或N；X5選自C、CR或N；Q為含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的4-8元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代；R4選自氫、羥基、鹵基、硝基、氧代、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R5選自氫、羥基、鹵基、氧代、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)雜芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R6和R7獨立選自氫、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定義的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以被一個或多個A取代；A選自氫、羥基、氧代、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；m和p獨立選自0、1、2、3和4；n、o和q各自獨立選自0、1、2或3。
在本發(fā)明的另一方面，提供權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中P選自含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合；M1為化學(xué)鍵；M2選自化學(xué)鍵、C1烷基、CO；X4為N；X5為N；Q為含有2個N原子的6元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代；R5選自(CO)OR6和(CS)OR6、(CO)SR6、CONR6R7，其中R6獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和異丁基；m選自1和2；n為0；o選自0和1；
p選自0、1和2；且q選自0和1；前提條件是所述化合物不是1)1-哌嗪甲酸4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-甲酯，2)1-哌嗪甲酸4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-乙酯，3)1-哌嗪甲酸4-[[4-(10H吩噻嗪-2-基)-2-噻唑基]甲基]-甲酯，4)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯一鹽酸鹽，5)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯，6)1-哌嗪甲酸4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]羰基]-乙酯，7)1-哌嗪甲酸4-[1-(乙酰氨基)-4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酯，8)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯，9)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯二鹽酸鹽，10)1-哌嗪甲酸4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酯，或11)1-哌嗪甲酸4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-乙酯。
在本發(fā)明的再一方面，提供式1化合物，其中P為苯基；M1為化學(xué)鍵；M2選自化學(xué)鍵、C1烷基；q為1，m為1，n為0，o為；X1選自N和C，X2為O，且X3為N；X4為N；X5為N；Q為6元環(huán)；且R5為(CO)OR8，其中R8選自甲基和乙基。
本發(fā)明的具體實施方案包括1)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，2)4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，3)4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，4)4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)，5)4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，6)4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，7)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，8)4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，9)4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，10)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸甲酯，11)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯，12)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，13)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，14)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸異丙酯，15)4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯或16)4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，17)4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，18)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯，19)4-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺，
20)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，21)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，22)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，23)(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，24)(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，25)(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，26)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，27)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，28)(R)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，29)(S)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，30)4-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，31)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，32)4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，33)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，34)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，35)4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
36)4-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，37)4-(5-噻吩-3-基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，38)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，39)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，40)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，41)(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯對映體，42)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，43)4-{環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，44)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)45)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)46)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)47)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)48)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)49)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2種非對映體)50)(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，51)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，52)(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
53)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，54)4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，55)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，56)4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，57)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，58)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，59)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，60)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，61)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，62)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，63)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，64)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，65)4-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，66)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，67)4-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，68)4-[5-(3-甲?；?苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，69)4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，70)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，71)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，72)4-[1-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
73)4-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，74)4-{1-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，75)4-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，76)4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，77)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，78)4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，79)4-[5-(2-羥基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，80)4-[5-(5-氯-2-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。
在本發(fā)明的再一方面，提供包含治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體的藥物制劑。
在本發(fā)明的又一方面，提供包含式I化合物的藥物制劑，所述藥物制劑用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病，特別是神經(jīng)障礙、精神障礙、急性和慢性疼痛。
在本發(fā)明的再另一方面，提供用于治療的式I化合物，所述式I化合物用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病，特別是神經(jīng)障礙、精神障礙、急性和慢性疼痛。
在本發(fā)明的另一方面，提供一種用于制備式I化合物及本文中提供的中間體的方法。
本發(fā)明的這些方面和其它方面在下文有更加詳細(xì)的描述。
發(fā)明詳述下面列出的是本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中所用的各種術(shù)語的定義，以說明本發(fā)明。
為了避免歧義，人們應(yīng)當(dāng)知道，在本說明書中，當(dāng)基團受到“上述”的限制時，所述基團包括第一次出現(xiàn)的最廣義定義以及對該基團的每個和所有其它定義。
為了避免歧義，人們應(yīng)當(dāng)知道，在本說明書中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基”既包括直鏈烷基又包括支鏈烷基，并且可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語“C1-3烷基”是指具有1-3個碳原子的烷基，并且可以是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)體系。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烯基”既包括直鏈烯基又包括支鏈烯基。術(shù)語“C2-6烯基”是指具有2-6個碳原子以及一個或兩個雙鍵的烯基，并且可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“炔基”既包括直鏈炔基又包括支鏈炔基。術(shù)語C2-6炔基是指具有2-6個碳原子以及一個或兩個三鍵的基團，并且可以是但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基和己炔基。
術(shù)語“芳基”是指含有至少一個不飽和芳環(huán)的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)體系。術(shù)語“芳基”的實例和合適的基團是苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、吲哚基和茚基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指含有至少一個雜原子的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)不飽和烴環(huán)系，包括但不限于呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氫吡喃基、二氫吲哚基，吲哚基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、喹啉基、苯并噻唑基、喹喔啉基、薁基、茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并呋喃基和二氫-苯并-噁嗪-酮。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)”包括芳環(huán)和雜芳環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的或者是不飽和的。這類環(huán)的實例可以是但不限于呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)”包括芳環(huán)和雜芳環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的或者是不飽和的。這類環(huán)的實例可以是但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基或硫代嗎啉基、四氫噻喃基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基，吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基和環(huán)辛烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，所述基團可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合”包括芳環(huán)和雜芳環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的或者是不飽和的。這類環(huán)的實例可以是但不限于萘基、降蒈烷基、鉻?；?、異鉻?；?、茚滿基、苯并咪唑或四氫化萘基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、喹喔啉基和苯并三唑基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“＝NR6”和“＝NOR6”包括帶有R6取代基的亞氨基和肟基，并且可以包括但不限于以下基團或者以下基團的組成部分亞氨基烷基、亞氨基羥基、亞氨基烷氧基、脒、羥基脒和烷氧基脒。
就下標(biāo)為整數(shù)0(零)而論，帶所述下標(biāo)的基團是指該基團不存在，即基團間為化學(xué)鍵。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鍵”可以是飽和鍵或不飽和鍵。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵基”可以是氟基、氯基、溴基或碘基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基鹵基”是指被一個或多個鹵基取代的如上定義的烷基。術(shù)語“C1-6烷基鹵基”可以包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和溴丙基。術(shù)語“OC1-6烷基鹵基”可以包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供式I化合物，其中P為C3-7烷基。在另一個實施方案中，P為含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元的環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合。
在再一個的實施方案，P為5元環(huán)或6元環(huán)。在又一個實施方案中，P選自芳環(huán)和雜芳環(huán)。在再一個實施方案中，P為苯基、吡啶基或噻吩基。
P任選被1、2、3或4個R1基團取代，其中P環(huán)上R1取代基的數(shù)目由術(shù)語m確定。在本發(fā)明的合適實施方案中，m為1或2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，m為1。
在本發(fā)明的一個合適實施方案中，R1選自羥基、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CO、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代。
更適合R1選自Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
在另一個合適的實施方案中，P為6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，且R1選自羥基、鹵基、氰基、S-Me、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、CO、C0-6烷基氰基、C0-6烷基SR6和含有一個或多個獨立選自C或O的原子的5元環(huán)。
在又一個實施方案中，P為苯基或吡啶基，且R1選自Cl、F、Me、Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
在再一個更合適的實施方案中，P為噻吩基，且R1為氫。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中M1為P和含有X1、X2和X3的5元環(huán)之間的化學(xué)鍵。
本發(fā)明的實施方案包括式I化合物，其中X1、X2和X3各自獨立選自CR、CO、N、NR、O和S。在另一個實施方案中，X1和X2獨立選自CR、N和O，且X3為N。
在再一個實施方案中，X3為N，X2為O，X1選自N和C。在再一個實施方案中，X1為N，X2為O，且X3為N。含有X1、X2和X3的環(huán)可以形成噁二唑、異噁唑或噁唑。
本發(fā)明的實施方案包括其中M2為5元環(huán)與可變基團X4之間的化學(xué)鍵的那些實施方案，以及其中M2為選自以下的連接基團的實施方案C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，M2選自化學(xué)鍵和C1-3烷基和CO。
在另一個優(yōu)選的實施方案，M2為化學(xué)鍵或亞甲基連接基團。
當(dāng)M2不是化學(xué)鍵時，M2可以被0、1、2或3個R3基團進一步取代，其中R3取代基的數(shù)目由術(shù)語o確定。在一個優(yōu)選的實施方案中，o為0、1或2。
R3取代基可以選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、C0-3烷基環(huán)烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7。在一個優(yōu)選的實施方案中，R3選自氫、C1-4烷基鹵基、C1-4烷基、C0-3烷基環(huán)烷基和C0-4烷基氰基。更優(yōu)選的實施方案包括R3為甲基、乙基、環(huán)丙基、三氟甲基或氰基。
在本發(fā)明的合適實施方案中，提供式I化合物，其中Q為含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的4-8元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代。
在本發(fā)明的合適實施方案中，Q為含有一個或多個獨立選自C和N的原子的6元環(huán)。在另一個合適的實施方案中，Q選自6元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳環(huán)和雜芳環(huán)。Q可以是6元雜環(huán)，特別是哌嗪環(huán)或哌啶環(huán)。
在本發(fā)明的合適實施方案中，Q環(huán)含有可變基團X4和X5，其中X4和X5獨立選自C、CR和N，其中R選自氫、C0-3烷基、鹵基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，X4為N。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，X5為C或N。
可變基團X5可以被0、1或2個R5取代基進一步取代，其中R5取代基的數(shù)目由變量q確定。
R5取代基選自氫、羥基、鹵基、氧代、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)雜芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(CO)SR6、C0-6烷基(CS)OR6C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R5取代基選自氫、C0-6烷基CO2R6、C0-6烷基(CO)SR6、C0-6烷基(CS)OR6和(CO)NR6R7。
在另一個合適的實施方案中，R5為(CO)OR6，其中R6選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基，或者R5為(CO)SEt或(CO)NMe2或(CO)NEt2。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R5取代基選自(CO)OMe和(CO)OEt。
在本發(fā)明的合適實施方案中，Q環(huán)可以被1、2、3或4個R4取代基取代，其中R4取代基的數(shù)目由術(shù)語p確定。在優(yōu)選的實施方案中，有一個R4取代基。
R4取代基可以選自氫、羥基、鹵基、硝基、氧代、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述環(huán)和所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代。
在優(yōu)選的實施方案中，R4選自氫、氧代、C1-6烷基、C0-6烷基CO2R6和含有一個或多個獨立選自C、N或O的原子的6元環(huán)，其中所述環(huán)可以與苯基稠合，并且其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代，R6為C1-6烷基。在一個合適的實施方案中，R4選自氫、氧代、甲基、乙基羧基和二氫-苯并-噁嗪-酮。
在更優(yōu)選的實施方案中，R4選自氫和甲基。
此外，在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定義的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以被一個或多個A取代，A可以選自氫、羥基、氧代、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6。
在一個優(yōu)選的實施方案中，A選自氫、氧代和NR6(CO)OR7。在本發(fā)明的一個合適實施方案中，R4被A取代，其中A為氧代或NR6(CO)OR7，其中R6和R7為C1-2烷基。
在本發(fā)明的一個更合適實施方案中，Q環(huán)可以被乙氧基酰氨基甲基或二氫-苯并-噁嗪-酮取代。
式I化合物的其它實例是這樣的化合物或其鹽，其中P選自C3-7烷基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合；R1選自氫、羥基、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；M1選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；X1、X2和X3獨立選自CR、CO、N、NR、O和S；R選自氫、C0-3烷基、鹵基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；R2選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；M2選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；R3選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
X4選自C、CR或N；X5選自C、CR或N；Q為含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的4-8元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代；R4選自氫、羥基、鹵基、硝基、氧代、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R5選自氫、羥基、鹵基、氧代、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)雜芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R6和R7獨立選自氫、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定義的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以被一個或多個A取代；A選自氫、羥基、氧代、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；m選自0、1、2、3或4；且n選自0、1、2或3。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物及其鹽的用途。藥物制劑中所用的鹽一定是藥學(xué)上可接受的鹽，但其它鹽可用于制備式I化合物。
藥學(xué)上可接受的鹽的實例可以是但不限于鹽酸鹽、4-氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、4-羥基苯甲酸鹽、3，4-二羥基苯甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、硝酸鹽和三氟乙酸鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽以及這些鹽的制備方法可以在例如以下文獻(xiàn)中找到Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack PublishingCo.)。
某些式I化合物可以具有多個手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體)，不用說本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及式I化合物的任何和所有互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及式I化合物的溶劑合物或水合物形式。本文所用的術(shù)語溶劑合物是指其中合適的溶劑分子摻入晶格的式I化合物。合適溶劑的一個實例是乙醇。本文所用的術(shù)語水合物是指其中水分子摻入晶格的式I化合物。
本發(fā)明涉及下列化合物，所述化合物可以用作制備式I化合物中的中間體；1)N，N-雙(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺，2)(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯，3)2-氯-N-羥基-乙脒，4)[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯，5)3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑，6)3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐腈，7)3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑，8)3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑，9)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑，10)3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，11)5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑，12)1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺，
13)1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪，14)1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪，或15)1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪。
藥物制劑根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種包含式I化合物或其鹽的藥物制劑，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療代謝型谷氨酸受體亞型5受體(mGluR5)介導(dǎo)的疾病和任何下面所列出的疾病。
所述組合物可以為適合于口服給藥的形式，例如片劑、丸劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑；適合于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)的形式，例如無菌溶液劑、混懸劑或乳劑；適合于局部給藥的形式，例如軟膏劑、貼劑或乳膏劑；或者適合于直腸給藥的形式，例如栓劑。
一般而言，可以按照常規(guī)方法，使用一種或多種常規(guī)賦形劑、藥用稀釋劑和/或惰性載體，制備上述組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包含作為活性成分的治療有效量的式I化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
式I化合物在治療哺乳動物(包括人)時的合適日劑量在口服給藥時約為0.01-250mg/kg體重，在胃腸外給藥時約為0.001-250mg/kg體重。所述活性成分的常規(guī)日劑量在寬范圍內(nèi)變動并且取決于相對適應(yīng)癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別等各種因素，并且可以由主治醫(yī)師確定。
醫(yī)藥用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物或其鹽對個體的代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型表現(xiàn)出極高的效力和選擇性。本發(fā)明的化合物特別是對mGluR I類受體、更特別是對mGluR5有療效和選擇性。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療與mGluR I類受體的興奮性活化相關(guān)的病癥，可用于抑制由mGluR I類受體的興奮性活化引起的神經(jīng)元損傷，尤其是當(dāng)所述mGluR I類受體是mGluR5時。所述化合物可用于在哺乳動物(包括人)體內(nèi)對mGluR I類、尤其是mGluR5產(chǎn)生抑制作用。mGluR5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及其它組織中高水平表達(dá)。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物非常適合預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病，例如急性和慢性神經(jīng)障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛。
其它疾病是早老性癡呆、老年性癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病(Huntington′s Chorea)、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、強迫觀念與行為障礙、眼科疾病(例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼)、聽神經(jīng)病(例如耳鳴)、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、癮癖癥、神經(jīng)發(fā)育障礙(包括脆性X(Fragile X))、孤獨癥、精神遲緩、精神分裂癥和唐氏綜合征(Down′s Syndrome)。
所述化合物也非常適合預(yù)防和/或治療與偏頭痛相關(guān)的疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛(例如糖尿病性神經(jīng)病)、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病、腰背疼、術(shù)后疼痛和與各種病癥相關(guān)的疼痛，包括心絞痛、腎絞痛或膽絞痛、痛經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)。
其它疾病是中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧性損傷和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇。
治療性或預(yù)防性治療具體疾病所需的劑量一定會隨待治療宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于治療。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)障礙。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療精神障礙。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療慢性和急性疼痛。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療早老性癡呆、老年性癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、眼科疾病(例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼)、聽神經(jīng)病(例如耳鳴)、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、脆性X、孤獨癥、精神遲緩、精神分裂癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療與偏頭痛相關(guān)的疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛(例如糖尿病性神經(jīng)病)、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病、腰背疼、術(shù)后疼痛和與各種病癥相關(guān)的疼痛，包括心絞痛、腎絞痛或膽絞痛、痛經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，所述式I化合物用于預(yù)防和/或治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧性損傷和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇。
本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病和任何上面所列出的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供治療和/或預(yù)防患有mGluR5受體介導(dǎo)的疾病和任何上面所列出的疾病的患者或有患所述疾病危險的患者的所述疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的如上定義的式I化合物。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”既包括治療又包括預(yù)防，除非有特殊適應(yīng)征與之相矛盾。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“拮抗劑”是指通過任何手段部分或完全阻斷導(dǎo)致產(chǎn)生響應(yīng)配體的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。
除非另有說明，術(shù)語“障礙”是指與代謝型谷氨酸受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥用途式I化合物或其鹽除了用作治療藥物外，還可用作體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用以評價mGluR相關(guān)活性抑制劑對實驗室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應(yīng)，作為新治療藥研究的一部分。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特性可以用功能活性的標(biāo)準(zhǔn)試驗進行分析。谷氨酸受體試驗的實例是本領(lǐng)域眾所周知的，例如描述于Aramori等，Neuron 8757(1992)，Tanabe等，Neuron 8169(1992)，Miller等，JNeuroscience 156103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69151(1997)。這些出版物中介紹的方法通過引用結(jié)合到本文中。為了方便起見，本發(fā)明的化合物可以通過測定表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的胞內(nèi)鈣[Ca2+]i的活動化試驗進行研究。
通過檢測加載熒光指示劑fluo-3的細(xì)胞的熒光變化，測定胞內(nèi)鈣活動化。熒光信號用FLIPR系統(tǒng)(Molecular Devices)進行測定。用兩個額外的實驗，來檢測或者激活或者拮抗所述受體的化合物。
對于FLIPR分析，將表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞接種到膠原包被的96孔板(底透明，側(cè)面呈黑色)中，接種后24小時對[Ca2+]i活動化進行分析。
如下進行FLIPR實驗激光調(diào)到0.800W，CCD照相機快門速度為0.4秒。在細(xì)胞培養(yǎng)板的各孔中加入160μl緩沖液后，開始每次FLIPR實驗。每次加入化合物后，熒光信號以1秒鐘間隔采樣50次，然后以5秒鐘間隔采樣3次。根據(jù)在采樣周期內(nèi)反應(yīng)的峰高，測定反應(yīng)強度。根據(jù)以一式二份繪制的8個點的濃度反應(yīng)曲線(CRC)獲得的數(shù)據(jù)，確定EC50和IC50。通過將所有反應(yīng)換算成培養(yǎng)板所觀察到的最大反應(yīng)，繪制激動劑CRC。在同一板上，在14個對照孔中，將激動劑攻擊的拮抗劑阻斷歸一化至激動劑攻擊的平均反應(yīng)。
我們基于肌醇磷酸(IP3)周轉(zhuǎn)，證明了mGluR5d受體的第二個功能性試驗。IP3的累積作為受體介導(dǎo)的磷脂酶C周轉(zhuǎn)的指數(shù)進行測定。將穩(wěn)定表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK細(xì)胞與[3H]肌醇一起孵育過夜，用HEPES緩沖鹽溶液洗滌3次，然后與10mM LiCl一起預(yù)孵育10分鐘。加入化合物(激動劑)并于37℃孵育30分鐘。通過將試驗化合物預(yù)保溫15分鐘，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)存在下保溫30分鐘，測定拮抗劑活性。加入高氯酸(5％)終止反應(yīng)。收集樣品并進行中和，采用Gravity-Fed離子交換柱對肌醇磷酸進行分離。
測試本發(fā)明化合物的詳細(xì)方案在下面的藥理學(xué)實施例中提供。
本發(fā)明的一個方面涉及一種用于抑制mGluR5受體活化的方法，所述方法包括用有效量的式1化合物處理含有所述受體的細(xì)胞。
縮寫FLIPR 熒光成像讀板儀CCD電荷偶合裝置CRC濃度反應(yīng)曲線GHEK 表達(dá)谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白的人胚腎細(xì)胞HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖劑)IP3肌醇三磷酸DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸BSA牛血清白蛋白EDTA 乙二胺四乙酸DIPEA N-乙基二異丙胺TBAF 氟化四丁基銨制備方法本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其鹽的制備方法。
在這類方法的以下描述中，人們知道，適當(dāng)?shù)臅r候，可以在各種反應(yīng)物和中間體上添加合適的保護基，隨后再除去所添加的保護基，該方法是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。這類保護基的常規(guī)使用方法及合適保護基的實例描述于例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，1999。
在這類方法的以下描述中，人們知道，交叉偶聯(lián)可以有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的方式來進行。交叉偶聯(lián)的常規(guī)方法描述于例如“Organicmetallics in Syntheses”，M.Schlosser(編著)，John Wileyand Sons(年份)。
除非另有說明，P、Q、X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、p和q如式I中定義。
所有原料都是市售的或者在文獻(xiàn)中已有描述。1H和13C NMR譜或者在Bruker 300(在300MHz Bruker)、DPX400(在400MHz)或者Varian+400分光計(在100MHz)上記錄，使用TMS或殘留溶劑信號作為標(biāo)準(zhǔn)。
質(zhì)譜在QTOF Global Micromass或由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極桿質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS上記錄。質(zhì)譜儀配備有按正離子或負(fù)離子模式操作的電噴霧離子源。離子噴霧電壓為±3kV，質(zhì)譜儀在m/z 100-700范圍內(nèi)掃描，掃描時間為0.8秒。采用的柱子為X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5μm；柱溫設(shè)定為40℃。采用線性梯度，在4分鐘內(nèi)，乙腈從0％至100％，流速為0.3ml/分鐘。在MilliQWaters中，流動相乙腈/10mM乙酸銨/5％乙腈。
制備型色譜在配置二極管陣列檢測器的Gilson自動制備型HPLC上進行。采用的柱子為XTerra MS C8，19×300mm，7μm。在MilliQWaters中，采用乙腈梯度/0.1M乙酸銨/5％乙腈，一般乙腈梯度在13分鐘內(nèi)從20％至60％，流速20ml/分鐘。
MS觸發(fā)的制備型LC在配置二極管陣列檢測器和ZQ質(zhì)量檢測器的Waters自動純化LC-MS系統(tǒng)上進行。采用的柱子為XTerra MSC8，19×100mm，5μm。在MilliQ Waters中，采用乙腈梯度/0.1M乙酸銨/5％乙腈，乙腈梯度在10分鐘內(nèi)從0％至100％，流速20ml/分鐘。
在某些情況下，使用TC Research 7924T chromatotron，在包有硅膠/石膏(Merck，60 PF-254和硫酸鈣)的旋轉(zhuǎn)玻璃板上通過chromatotron進行純化，玻璃板涂層厚2mm?；蛘咴诋a(chǎn)物純化期間使用Chem Elut萃取柱(Varian，產(chǎn)品目錄號1219-8002)和Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，產(chǎn)品目錄號12256018；12256026；12256034)。
微波加熱在產(chǎn)生2450MHz連續(xù)輻射的Smith Synthesizer Single型微波室(Personal Chemistry AB，Uppsala，瑞典)中進行。
縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBt1-羥基苯并三唑水合物THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸Et 乙基Ac 乙酰基DIBAL 氫化二異丁基鋁M，N摩爾和標(biāo)準(zhǔn)HBTU六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓Boc 叔丁氧羰基MCPBA 間氯過氧苯甲酸
SPE 固相萃取式V化合物的通用合成法 通過可從適當(dāng)活化的式III化合物與式II化合物形成的式IV化合物的環(huán)化反應(yīng)，可以制備式V化合物，其中R8和R8′獨立選自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，其中LG2為離去基團例如氯離子或甲磺酸根，或者為可以隨后被轉(zhuǎn)化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學(xué)官能團。
在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、水、二噁烷或其混合物中，使用合適的堿例如氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽或吡啶，通過加入羥胺例如鹽酸鹽，可以從合適的腈制備式II化合物，或者在其中M2為化學(xué)鍵且X4為N的情況下，從適當(dāng)取代的氨腈制備式II化合物。其中R8為M2(R3)n-Q(R4)m-R5且Q(R4)m-R5含有合適親核殘基的式II化合物，可以用其中R8為M2(R3)nLG2的式II化合物通過親核置換生成。式III化合物可以按下列非限制性的方式如下活化i)使用合適的試劑例如草酰氯或亞硫酰氯，作為從酸生成的酰氯；ii)作為從用氯甲酸烷基酯等試劑處理所生成的酐或混合酐；iii)在酰胺偶聯(lián)反應(yīng)中，使用傳統(tǒng)的方法來活化酸，例如EDCI與HOBt或脲鎓鹽(如HBTU)的偶聯(lián)反應(yīng)；iv)在溶劑例如乙醇或甲苯中，在高溫(80-110℃)下，當(dāng)使用叔丁醇鈉或氫化鈉等強堿使羥基脒脫質(zhì)子化時作為烷基酯。
如上所述，通過離析式IV中間體，經(jīng)2個連續(xù)步驟，可以進行化合物II和III轉(zhuǎn)變成式V化合物的這種轉(zhuǎn)化；或者原位形成的中間體的環(huán)化可以在酯形成期間自發(fā)產(chǎn)生。使用合適的非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯，任選與合適的有機堿例如三乙胺、二異丙基乙胺等或無機堿例如碳酸氫鈉或碳酸鉀一起，可以完成酯IV的形成。所述溶劑經(jīng)蒸發(fā)且被較高沸點溶劑(例如DMF)所置換，或者用水萃取法提供半純化的材料，或者用通過標(biāo)準(zhǔn)色譜法純化的材料，可以在粗酯上進行式IV化合物的環(huán)化，形成噁二唑。在合適的溶劑例如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中，通過常規(guī)加熱或微波輻射(100-180℃)，或者使用低溫法，利用溶于四氫呋喃的氟化四丁基銨等試劑，或者通過任何其它合適的已知文獻(xiàn)方法，可以完成環(huán)化。
上述反應(yīng)的其它實例可以在以下文獻(xiàn)中找到Poulain等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1441-43；Mathvink等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1869-74；所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
用于制備式II化合物和式III化合物的腈和酸的合成用于制備其中為M2化學(xué)鍵且X4為N的式II化合物的取代氨腈可以從市場上獲得，或者可以通過在合適的溶劑例如乙醚中用鹵化氰處理適當(dāng)取代的胺而制備。
通過各種方法，包括在鈀或鎳催化下，使用合適的氰化物源例如氰化鋅，在合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，芳基鹵或三氟甲磺酸酯的氰化，可得到芳基腈。相應(yīng)的酸可從所述腈獲得，即通過在酸性或堿性條件下，在合適的溶劑例如醇水溶液中水解。芳基酸也可從各種其它來源獲得，包括碘-鋰或溴-鋰交換，接著用CO2俘獲，直接得到酸。
可以采用任何匹配的酸活化方法，包括通過酰氯或混合酐，接著用任何來源的氨(包括氯化銨)俘獲，在合適堿例如氫氧化銨、甲醇銨或氨存在下，在非質(zhì)子溶劑例如二噁烷中，將所述羧酸轉(zhuǎn)化成伯酰胺。利用各種脫水試劑例如草酰氯或亞硫酰氯，可以將該酰胺中間體轉(zhuǎn)化成腈。酸轉(zhuǎn)化成腈的這種反應(yīng)順序也可適用于非芳族酸，包括適當(dāng)保護的氨基酸衍生物。對于在氨基酸中或者在任何其它酸原料的遠(yuǎn)距離位置中的胺，合適的氨基保護基可以是任何除去胺官能團的堿性和親核性的基團，包括Boc等氨基甲酸酯保護基團。
某些酸更容易地利用市售類似物來制備。例如，通過使2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸脫氯，制備6-甲基吡啶-4-甲酸。某些類型的取代氟-芐腈和苯甲酸可得自溴-二氟-苯，即在堿例如碳酸鉀存在下，在相容性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在高溫(80-120℃)下保持一段時間，通過用合適的親核試劑例如咪唑置換一個氟基團。該溴基團可以隨后被加工而轉(zhuǎn)化成上述的酸或腈。1，3-二取代和1，3，5-三取代的苯甲酸和芐腈可以通過利用容易獲得的取代間苯二甲酸衍生物來制備。二酯的單水解允許酸與各種各樣試劑的選擇性反應(yīng)，所述試劑最常見的是活化劑例如亞硫酰氯、草酰氯或氯甲酸異丁酯等。許多產(chǎn)物從活化酸得到。除伯酰胺通過如上所述的脫水反應(yīng)物用于形成腈以外，還利用各種還原劑例如硼氫化鈉，在相容性溶劑例如四氫呋喃中，可以使混合酐或酰氯還原成羥甲基類似物。利用催化氫化，用合適來源的催化劑例如披鈀碳，在合適的溶劑例如乙醇中，羥甲基衍生物可以被進一步還原成甲基類似物。羥甲基也可用于適合于芐醇的任何反應(yīng)例如?；?、烷基化、轉(zhuǎn)化成鹵基等。該類型的鹵代甲基苯甲酸也可得自甲基衍生物的溴化，如果不是市售的話。也可以使用合適的堿例如碳酸鉀或氫氧化鈉，在合適的溶劑例如四氫呋喃或醇中，通過與合適的醇反應(yīng)，從鹵代甲基芳基苯甲酸酯衍生物得到通過羥甲基衍生物的烷基化所獲得的醚。當(dāng)存在其它取代基時，這些化合物也可以用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。用酸和亞硝酸鈉處理苯胺，可以得到重氮鹽，利用四氟硼酸，可以將該重氮鹽轉(zhuǎn)化成鹵化物例如氟化物。在合適的堿例如碳酸鉀存在下，苯酚與烷化劑反應(yīng)形成芳醚。
式IX化合物的制備 在堿性條件下，使用合適的堿例如碳酸氫鈉或三乙胺，在合適的溫度(0℃-100℃)下，在溶劑例如甲苯中，通過式VI化合物和式VII化合物之間的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，可以制備式IX化合物，其中R8和R8′獨立選自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者為可以隨后被轉(zhuǎn)化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學(xué)官能團。式VI化合物的合成先前在文獻(xiàn)中已有描述，例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，EungK；J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。使用式VIII的取代硝基甲烷，通過在堿例如三乙胺存在下，在高溫(50-100℃)下，用親電子試劑例如PhNCO活化，也可以實現(xiàn)與式VII的雙亞乙基的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.(2002)43；3565-3568。一些式VII化合物是市售的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成。
或者，通過使用羥胺，例如呈鹽酸鹽形式的羥胺，在高溫(60-120℃)下，通過縮合并隨后環(huán)化，式X化合物可以產(chǎn)生式IX化合物，其中在堿性條件下，使用氫化鈉或叔丁醇鉀等堿的情況下，式X化合物可得自甲基酮和酯的克萊森(Claisen)縮合。
人們知道，后續(xù)官能團轉(zhuǎn)化的這兩種方法可能都是必需的。就酯基而論，這些轉(zhuǎn)化可以包括但不限于下述三種方法中的任一方法a)完全還原，在溶劑例如THF中，使用合適的還原劑例如LAH；b)部分還原，使用合適的選擇性還原劑例如DIBAL，然后用烷基鹵進行烷基化；c)烷基化，在溶劑例如甲苯或THF中，使用烷基金屬試劑例如鹵化烷基鎂，然后用例如硼氫化鈉在甲醇中進行還原反應(yīng)。
式XIV化合物的制備 使用可離析式III化合物例如酰氯或酸酐，或者在原位通過使用DCC或EDCI等試劑從活化酸形成的LG的式III化合物，通過酰化，然后重排成1，3，4-噁二唑，可以從式XI的四唑化合物制備式XIV化合物；其中R8和R8′獨立選自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者為可以隨后被轉(zhuǎn)化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學(xué)官能團。Jursic，B.S.；Zdravkovski，Z.；Synth.Commun.；(1994)24；1575-1582。
或者，在式XIII化合物或式VI化合物存在下，在高溫(60-130℃)下，通過加熱，也可從式XII的酰肼一步法制備式XIV化合物，其中LG為離去基團例如氯離子或烷氧陰離子(alkoxide)?？梢灾苯舆M行式XIII化合物的反應(yīng)，或者使用合適的非質(zhì)子溶劑例如苯或二甲苯進行式XIII化合物的反應(yīng)，或者使用質(zhì)子溶劑例如乙醇或正丁醇進行式XIII化合物的反應(yīng)，并且弱堿例如KOtBu或弱酸例如對甲苯磺酸或乙酸的存在可促進式XIII化合物的反應(yīng)。參見Saunders，J.；Cassidy，M.；Freedman，S.B.；Harley，E.A.；Iversen，L.L.J.Med.Chem.；(1990)33；1128-1138；Peet，N.P.；Sunder，S.J.Heterocycl.Chem.；(1984)21；1807-1816。對于式VI化合物，五氧化二磷等脫水試劑可以用來增加所生成的反應(yīng)中間體的環(huán)化，如先前例如由Kakefuda，Akio等；Bioorg.Med.Chem.(2002)，10；1905-1912所描述的。
式XVI化合物的制備 按照Lee和Hong(Tetrahedron Lett.，(1997)，38，8959-60)的方法，在原位產(chǎn)生的Tl(OTf)3存在下，在酸性條件下，通過式XVa化合物和式XVb化合物的反應(yīng)，可以制備式XVIa化合物，其中R8和R8′獨立選自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者為可以隨后被轉(zhuǎn)化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學(xué)官能團。
或者，對于式V，如上所述，使式III化合物和式XVII化合物反應(yīng)，得到式XVIII的中間體，從而獲得異構(gòu)體XVIb。這樣的中間體可以通過Deoxo-Fluor的環(huán)化脫水反應(yīng)產(chǎn)生噁唑，然后在同一反應(yīng)罐中使用BrCCl3脫氫，得到所需要的噁唑啉。Phillips，A.J.；Uto，Y.；Wipf，P.；Reno，M.J.和Williams，D.R.，Organic Letters，(2000)2，1165-8。
式I化合物的通用合成法采用式V、IX、XIV或XVIa、XVIb化合物的通用合成法，其中R8和R8′中一個為M1-(R2)n-P-(R1)m而另一個為M2(R3)n-Q(R4)m-R5的式I化合物可以直接得到式I化合物。例如，當(dāng)化合物II含有M2(R3)n-Q(R4)m-R5且化合物III含有M1-(R2)n-p-(R1)m時，可以形成噁二唑。在另一個實例中，從含有M1-(R2)n-P-(R1)m的式VII化合物和含有M2(R3)n-Q(R4)m-R5的式VII化合物可以形成異噁唑。
按照式V、IX、XIV或XVIa、XVIb化合物的通用合成法中所描述的方法，式XIX化合物可得自含有M2(R3)LG基團的中間體的直接環(huán)化，或者采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的轉(zhuǎn)化法，在另一官能團環(huán)化后，形成式XIX化合物。例如，當(dāng)存在酯官能團時，可以將其還原與醇或醛，醇或醛可以與R3MgX等試劑一起進行親核加成反應(yīng)，生成仲醇。可以將Grignard試劑R3MgX加入到酯中，得到叔醇(當(dāng)過量使用時)，或者可以得到酮(當(dāng)限量使用時)。酮和醛可以用NaBH4等還原劑還原，而所得的醇可以轉(zhuǎn)化成離去基團，例如甲磺酸根或氯離子。
在合適的溶劑例如DMF或乙腈中，使式XIX化合物與合適的式XX環(huán)胺親核試劑反應(yīng)，也可以制備其中X4為N的式I化合物。任選加入合適的堿例如碳酸鉀吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的任何過量的酸，都會使所需親核試劑的當(dāng)量減到最少。該反應(yīng)的實例包括使用環(huán)狀雙胺，其中X5為N，例如哌嗪和高哌嗪，包括N-一取代的哌嗪，N-一取代的哌嗪可以是市售的，或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
單保護的雙胺例如N-Boc-哌嗪可以產(chǎn)生其中X4為N且R5為N-Boc的式Ia化合物，并且可用于增加非市售雙胺R5基團的范圍和多樣性。其中X4為N且R5為H的式Ia的仲胺例如哌嗪，可得自這類被護衍生物的脫保護，也可通過未保護的雙胺和XX(其中X4為N且R5＝H)與式XIX化合物的反應(yīng)獲得。如此制備的仲胺可以用作多種親電子試劑反應(yīng)中的親核試劑，所述親電子試劑例如烷基鹵、酰氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、異硫氰酸酯等。
使式VIII化合物與適當(dāng)穩(wěn)定的碳親核試劑XX(例如用合適的環(huán)狀1，3-二酮或二噻烷等產(chǎn)生的)反應(yīng)，或者適當(dāng)?shù)臅r候，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，使合適的有機金屬試劑例如有機銅或有機鋅與合適的金屬催化劑反應(yīng)，或者與有機銅酸鹽試劑反應(yīng)，可以制備其中X4為C的式I化合物。
采用合適的含胺殘基且胺殘基帶有合適保護基團Z1的原料，M2基團中帶有一個或多個R3取代基的式XXI化合物可得自上面關(guān)于化合物V、IX、XIV或XVIa、XVIb的通用合成法。例如，其中X1和X2為N且X3為O的式XXI化合物可得自氨基酸，因此容易獲得大量的旋光異構(gòu)體。同樣，從酸性官能團形成伯酰胺脫水獲得氨基腈，然后從所得的腈形成羥脒，再形成酯，并如上環(huán)化，得到所需要的式XXI的被護氨甲基噁二唑，可得到其中X1和X3為N且X2為O的式XXI化合物。從式IV化合物通過適當(dāng)取代的氨基醛可得到其中X1為C、X2為O且X3為N的式XXI的異噁唑。
通過任何適合的方法，Q環(huán)可以在胺官能團脫保護后形成，得到式Ib化合物。一種這樣的方法包括順序置換式XXII化合物的離去基團，其中R5為任何合適的非活性官能團，包括氨基甲酸酯或磺酰胺，并且也可以是公認(rèn)的保護基例如Boc或2-硝基苯磺?；?，LG為任何合適的活性離去基團例如三氟甲磺酸根、甲磺酸根或氯離子。使用2-硝基苯磺酰基保護基可能是最有利的，這是因為它可以促進反應(yīng)并且便于產(chǎn)物分離。
形成哌嗪的該方法可以與上面關(guān)于化合物V、IX、XIV或XVIa、XVIb的通用合成的任何方法聯(lián)用，可以通過在甲醇或二噁烷等溶劑中用氨置換LG2來形成類似的伯胺，所述氨例如濃氫氧化銨或氨溶液或者用疊氮化物等等同物置換LG2，該等同物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件轉(zhuǎn)化成伯胺。
實施例現(xiàn)在，通過下面的非限制性實施例來說明本發(fā)明的實施方案。
NMR測量為δ比例值(δ)。
實施例1N，N-雙-(2-三氟甲磺?；?乙基)-2-硝基苯磺酰胺在75℃，向二乙醇胺(5.0g，47.6mmol)的2N Na2CO3(25ml)溶液中加入對硝基苯磺酰氯(10.5g，47.6mmol)，將所得混合物加熱至95℃達(dá)90分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑，得到6.2g(45％)粗產(chǎn)物(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，1H)，7.70(m，2H)，7.61(m，1H)，4.04(br，2H)，3.82(br，4H)，3.46(t，3H)。
在0℃，向N，N-雙-(2-羥基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入2，4，6-三甲基吡啶(1.65g，13.6mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(2.11g，7.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。該混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用1N HCl(3×20ml)。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑，得到842mg(48％)粗制標(biāo)題化合物(白色半固體)。
實施例2(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯將N-Boc丙氨酸(5.0g，26.4mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(5.0ml)，然后加入氯甲酸乙酯(2.78ml，29.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。向以上反應(yīng)混合物中加入濃氨水(11.3ml)，將澄清的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后將所分離的殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有機相依次用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。得到產(chǎn)物(2.1g，42％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)6.20(bs，1H)，5.53(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.19(bs，1H)，1.42(s，9H)，1.24(d，3H)。
將草酰氯(7ml，14mmol，2M二氯甲烷)加入到冷卻至0℃的乙腈(20ml)和二甲基甲酰胺(1.1ml，14mmol)溶液中，將所得混合物攪拌15分鐘。然后加入(1-氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，11.2mmol)的乙腈(10ml)和吡啶(0.91ml，11.2mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有機相依次用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.15g，60％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)5.05(br，d，1H)，4.62(m，1H)，1.51(d，3H)，1.41(s，9H)。
實施例32-氯-N-羥基-乙脒采用Shine等，J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128中描述方法的改進方法，使用冷水浴使氯乙腈(20g，265mmol)、羥胺鹽酸鹽(18.4g，265mmol)和水(66ml)溶液冷卻至15℃。向反應(yīng)混合物中分批加入碳酸鈉(14g，132mmol)，同時保持溫度低于30℃。采用熱水浴，反應(yīng)混合物于30℃攪拌1小時。將固體氯化鈉加入到反應(yīng)混合物中。水相用乙醚(4×150ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物用乙醚/己烷混合物研磨，得到標(biāo)題化合物(13.5g，檸檬黃色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.71(bs，2H)，4.04(s，2H)。
實施例4[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯按照實施例3中描述的方法，使用羥胺鹽酸鹽(2.35g，33.8mmol)、碳酸鈉(3.58g，33.8mmol)的水(50ml)、甲醇(50ml)和(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，6.76mmol)，制備[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯(1.01g，74％，白色固體)。所得產(chǎn)物無需進一步純化就可直接使用。
實施例53-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑在室溫下，將3-甲基-苯甲酰氯(802μL，6.1mmol)加入到2-氯-N-羥基-乙脒(440mg，4.1mmol)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。攪拌30分鐘后，加入三乙胺(622μL，4.5mmol)，然后再攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用快速柱色譜法進行純化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到814mg無環(huán)酯中間體。將DMF加入到該中間體中，然后于135℃加熱4小時，以環(huán)化成噁二唑。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到469mg 3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑(54％，兩步法，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d，2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。
實施例63-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5--基)-芐腈按照實施例5中描述的方法，使用2-氯-N-羥基-乙脒(4.05g，37.4mmol)和3-氰基苯甲酰氯(6.2g，37.4mmol)的二氯甲烷(60ml)以及三乙胺(6.5ml，46.7mmol)，制備3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐腈(3.57g，43％)。用硅膠色譜法進行純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(t，1H)，4.70(s，2H)；GC-MS(M+)219。
實施例73-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑在室溫下，將DMF(10ml)加入到3-氟苯甲酸(710mg，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)的混合物中，然后攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將DMF(14ml)加入到殘余物中，所得溶液于135℃加熱3.5小時，以環(huán)化成噁二唑。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法在硅膠上進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑(383mg，收率35％，兩步法，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(d，1H)，7.86(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。
實施例8-12按實施例7中描述的方法來制備。
實施例83-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑(2.9g，44％，白色固體)得自3-碘-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(2.4g，22.2mmol)、EDCI(4.3g，22.2mmol)和HOBt(3.0g，22.2mmol)的DMF(10ml)溶液。所得無環(huán)酯中間體用快速柱色譜法進行純化(使用50-80％乙酸乙酯/己烷)。用SPE(快速)色譜法對標(biāo)題化合物進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.52(s，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。
實施例93-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(406mg，收率43％，兩步法，白色固體)得自3-氯苯甲酸(708mg，4.52mmol)、EDCI(866mg，4.52mmol)、HOBt(611mg，4.52mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(446mg，4.11mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色譜法進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.17(t，1H)，8.05(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(t，1H)，4.68(s，2H)。
實施例103-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(707mg，收率55％，兩步法，淺黃色油狀物)得自3-三氟甲氧基苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色譜法進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
實施例115-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(707mg，收率55％，兩步法，白色固體)得自3-溴苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色譜法進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
實施例121-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺[1-5-(3-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯得自[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯(實施例4)(1.01g，4.97mmol)、間甲苯甲酸(680mg，5.0mmol)和EDCI(959mg，5.0mmol)、HOBt(675mg，5.0mmol)、DMF(15ml)溶液。將粗制殘余物脫保護，無需進一步純化。
在0℃，將三氟乙酸(5ml)加入到[1-5-(3-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5ml)溶液中。將所得混合物在該溫度下攪拌90分鐘，然后加入到冷的飽和NaHCO3中，所得的中和混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑。然后殘余物用快速柱硅膠色譜法進行純化(用5％(2M氨甲醇)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到280mg(79％)標(biāo)題化合物(淺褐色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
實施例131-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪向1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(270mg，1.33mmol)和N，N-雙-(2-三氟甲磺?；?乙基)-2-硝基苯磺酰胺(842mg，1.52mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入Na2CO3(282mg，2.66mmol)，將所得混合物在室溫下劇烈攪拌24小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。然后有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑。然后殘余物用快速柱硅膠色譜法進行純化(用5％(2M氨甲醇)/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到101mg(84％)產(chǎn)物(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm))7.96(m，3H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，4.10(q，1H)，3.38(t，4H)，2.70(t，4H)，2.45(s，3H)，1.55(d，3H)。
向1-(2-硝基苯磺?；?-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(501mg，1.10mmol)的DMF(10ml)溶液中加入LiOH(189mg，4.4mmol)，然后加入巰基乙酸(202mg，2.2mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。該混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。然后有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑。殘余物用快速柱硅膠色譜法進行純化(用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到101mg(34％)標(biāo)題化合物(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.96(m，2H)，7.40(m，2H)，3.98(q，1H)，2.97(t，4H)，2.60(t，4H)，2.42(s，3H)，1.80(br，1H)，1.45(d，3H)。
實施例144-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽將哌嗪-1-甲酸乙酯(42μL，0.29mmol)加入到3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(99mg，0.72mmol)的乙腈(1ml)的混合物中，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用固相萃取色譜法(SPE)在硅膠上進行純化(使用10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.98(s，1H)，7.94(m，1H)，7.40(d，2H)，4.12(q，2H)，3.78(s，2H)，3.54(t，4H)，2.58(t，4H)，2.43(s，3H)，1.24(t，3H)。
在0℃，將1M HCl的乙醚(1.2ml)溶液加入到4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(97mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后升溫至室溫。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后超聲處理。通過過濾分離沉淀，得到74mg(70％)標(biāo)題化合物(白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)7.97(m，2H)，7.57(m，2H)，4.54(bs，2H)，4.06(q，2H)，3.45(bs，8H)，2.43(s，3H)，1.19(t，3H)。LS-MS(ES+全掃描，C17H22N4O3)M+計算值330.17，實測值(M+1)+331.17。
實施例15-24按實施例14中描述的方法來制備，只是任選從游離堿形成鹽。
實施例154-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽將哌嗪-1-甲酸乙酯(108mg，0.68mmol)、3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.13mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)的乙腈(2ml)于80℃保溫2小時，得到4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(14mg，白色固體)。用硅膠色譜法進行純化。按實施例14中描述的方法，將所得油狀物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)7.76(d，1H)，7.70(s，1H)，7.53(t，1H)，7.27(d，1H)，4.84(m，4H)，4.73(s，2H)，4.16(q，2H)，3.88(s，3H)，3.51(m，4H)，1.27(t，3H)。
實施例161-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(598mg，97％，白色蠟狀固體)得自哌嗪(1.45g，16.8mmol)的四氫呋喃(15ml)和3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4，]噁二唑(500mg，2.40mmol)的四氫呋喃(5ml)(注加入順序相反)。在硅膠上進行純化(使用10％氨(2N甲醇)/二氯甲烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，2H)，7.39(m，2H)，3.75(s，2H)，2.96(m，4H)，2.61(m，4H)，2.43(s，3H)，2.00(bs，1H)。
實施例171-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪(124.4mg，97％，無色油狀物)得自3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(100mg，0.444mmol)、碳酸鉀(156.3mg，1.112mmol)和(±)-2-甲基哌嗪(111.5mg，1.112mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE快速色譜法進行純化(使用7％2M氨/甲醇/二氯甲烷)，得到無色油狀物。
實施例184-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(19mg，21％，無色油狀物)得自3-氯甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(60mg，0.23mmol)、碳酸鉀(95mg，0.69mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(40μL，0.27mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用15-40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.46(s，1H)，8.35(d，1H)，7.87(d，1H)，7.70(t，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例194-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(194mg，64％)得自3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐腈(200mg，0.91mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.16ml，1.09mmol)的乙腈溶液以及K2CO3(0.378g，2.73mmol)。用硅膠色譜法進行純化(使用50％乙酸乙酯/二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(t，1H)，8.39(d，1H)，7.89(d，1H)，7.70(t，1H)，4.13(q，2H)，3.81(s，1H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)；LC-MS(M+H)+342。
實施例204-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(43.1mg，54％，無色油狀物)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(39mg，0.25mmol)、3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(98mg，0.71mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40-50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(d，1H)，7.86(t，1H)，7.52(m，1H)，7.31(m，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，1H)，1.26(t，3H)。
實施例214-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(568mg，82％，白色固體)得自3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑(500mg，1.56mmol)、碳酸鉀(647mg，4.68mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(457μL，3.12mmol)的乙腈(10ml)溶液。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用20-40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.54(s，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.28(t，1H)，4.13(q，2H)，3.78(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例224-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(56.1mg，66％，白色固體)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(66mg，0.42mmol)、3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.22mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用45％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(t，1H)，8.04(t，1H)，7.57(t，1H)，7.48(t，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例234-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(153mg，100％，白色固體)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(108mg，0.68mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(100mg，0.36mmol)和碳酸鉀(149mg，1.08mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.11(d，1H)，8.03(s，1H)，7.59(t，1H)，7.46(d，1H)，4.13(m，2H)，3.80(m，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例244-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(65.4mg，75％，白色固體)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(66mg，0.42mmol)、5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(60mg，0.22mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.33(s，1H)，8.09(d，1H)，7.73，(d，1H)，7.42(t，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例254-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪1-甲酸甲酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μL，0.46mmol)。向該混合物中加入氯甲酸甲酯(20μL，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)中。有機相依次用水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(40mg，84％，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，3.77(s，2H)，3.68(s，3H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)。
實施例26-30按實施例25中描述的方法來制備。
實施例264-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯(35.8mg，69％，透明油狀物)得自1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)和氯甲酸正丙酯(30μl，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)溶液。用硅膠色譜法進行純化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.03(t，2H)，3.78(s，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H)。
實施例274-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯(41mg，76％，透明油狀物)得自1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)，并加入氯甲酸正丁酯(30μL，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)。用硅膠色譜法進行純化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.07(t，2H)，3.78(s，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.61(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H)。
實施例284-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(100mg，89.2％，略帶桃色的油狀物)得自1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪(120mg，0.416mmol)以及氯甲酸乙酯(160μL，0.62mmol)、三乙胺(0.29ml，2.08mmol)和二氯甲烷(4ml)溶液。用硅膠色譜法進行純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.43(t，1H)，7.13(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.12(t，2H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，2H)，3.24(td，1H)，2，94(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.37(dd，1H)，2.26(td，1H)，1.26(t，3H)，1.25(d，3H)。
實施例294-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸異丙酯4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸異丙酯(46.1mg，89％，透明油狀物)得自1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)和氯甲酸異丙酯(0.23ml，0.23mmol，1M甲苯)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)。在硅膠上進行純化(使用80％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.91(m，1H)，3.78(s，2H)，3.53(m，4H)，2.58(m，4H)，2.43(s，3H)，1.23(d，6H)。
實施例304-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯在0℃，向1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(75mg，0.28mmol)和Et3N(0.4ml，2.88mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入氯甲酸乙酯(60mg，0.55mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。然后有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(無水)干燥，真空除去溶劑。然后殘余物用快速柱硅膠色譜法進行純化(用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到63mg(65％)標(biāo)題化合物(無色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(m，2H)，7.40(m，2H)，4.10(q，1H)，4.02(q，1H)，3.50(t，4H)，2.57(t，4H)，2.43(s，3H)，1.53(d，3H)，1.22(t，3H)。
實施例314-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯向裝有4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)的小瓶中加入3-呋喃硼酸(25mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(13mg，0.011mmol)、乙二醇二甲醚(1ml)和2M碳酸鈉(1ml)溶液。然后將小瓶密封，劇烈攪拌下于90℃加熱1小時。使反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾并濃縮。殘余物用快速柱色譜法進行純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。通過用己烷研磨并過濾再次進行純化，得到17mg(38％)標(biāo)題化合物(米色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.28(d，1H)，8.05(d，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，1H)，7.53(m，2H)，6.79(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
實施例323(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯和3(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯的合成(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(502mg，62％，淺褐色油狀物)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(307mg，38％，淺褐色油狀物)得自(R)-2-甲基-哌嗪(1.0g，9.98mmol)或(S)-2-甲基-哌嗪(1.0g，9.98mmol)和氯甲酸乙酯(0.45ml，4.71mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。用硅膠色譜法進行純化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.13(q，2H)，3.91(m，2H)，2.70(m，4H)，2.42(m，1H)，1.76(br，s，1H)，1.23(t，3H)，1.00(d，3H)。
實施例33-35按實施例2中描述的方法來制備。
實施例33(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯按實施例2中描述的方法，從N-Boc-L-丙氨酸(15.0g，79.2mmol)開始，制備(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(8.0g，白色固體)。
實施例34(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯按實施例2描述中的方法，從N-Boc-D-丙氨酸(7.5g，39.6mmol)開始，制備(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，白色固體)，實施例35(1-氰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯按實施例2中描述的方法，從2-叔丁氧羰基氨基-丁酸(5g，24.6mmol)開始，制備(1-氰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，白色固體)。實施例36-38按實施例4中描述的方法來制備。
實施例36(S)-[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯按照實施例3中描述的方法，從(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，13.5mmol)開始，制備標(biāo)題化合物(2.35g，86％，白色固體)。所得產(chǎn)物無需進一步純化就可直接使用。
實施例37(R)-[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯按照實施例3中描述的方法，從(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，20.9mmol)開始，制備標(biāo)題化合物(2.92g，69％，白色固體)。所得產(chǎn)物無需進一步純化就可直接使用。
實施例38[1-(N-羥基脒基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯使用羥胺鹽酸鹽(4.81g，13.8mmol)、碳酸鈉(7.33g，69.2mmol)的水(75ml)、甲醇(75ml)和(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，13.8mmol)，制備標(biāo)題化合物(2.5g，白色固體)。所得產(chǎn)物無需進一步純化就可直接使用。
實施例39-44按實施例12中描述的方法來制備。
實施例39(S)-1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺標(biāo)題化合物(226mg，56％，淺黃色油狀物)得自甲苯甲酸(340mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
實施例40(R)-1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺標(biāo)題化合物(203mg，淺黃色油狀物)得自甲苯甲酸(915mg，6.77mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
實施例41(S)-1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺標(biāo)題化合物(295mg，淺黃色油狀物)得自2-氟-5-甲基苯甲酸(385mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.91(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(dd，1H)，4.32(q，1H)，2.42(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
實施例42(S)-1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺標(biāo)題化合物(407mg，淺黃色油狀物)得自5-氯-2-氟-苯甲酸(436mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.12(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.23(t，1H)，4.31(q，1H)，1.82(br，s，2H)，1.57(d，3H)。
實施例43(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(189mg，淺褐色油狀物)得自3-氯苯甲酸(391mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.30(q，1H)，1.77(br，s，2H)，1.57(d，3H)。
實施例441-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺(620mg，黃色油狀物)得自3-氯苯甲酸(991mg，6.33mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.08(t，1H)，1.8-2.2(m，4H)，1.0(t，3H)。
實施例45-49按實施例13中描述的方法來制備。
實施例45a和45b(R)和(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪按實施例13中描述的方法，從相應(yīng)的(R)-1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(203mg，1.0mmol)和(S)-1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(226mg，1.1mmol)開始，制備(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(71mg，淺黃色油狀物)和(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，淺黃色油狀物)。
實施例461-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪得自1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺(190mg，0.80mmol)，如以上實施例13中所描述的方法。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(t，1H)，8.03(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，3.74(dd，1H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.32(br，s，1H)，2.01(m 2H)，0.93(t，3H)。
實施例47(S)-1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(S)-1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(43mg，淺黃色油狀物)得自(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(189mg，0.84mmol)，如以上實施例13中所描述的方法。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.16(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.00(q，1H)，2.93(m，4H)，2.61(m，4H)，1.66(br，1H)，1.55(d，3H)。
實施例48(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪得自(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(287mg，1.19mmol)，如以上實施例13中所描述的方法，并將其用作粗制混合物，無需進一步純化。
實施例49(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(91mg，無色油狀物)得自(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(225mg，1.02mmol)，如以上實施例13中所描述的方法，并將其用作粗制混合物，無需進一步純化。
實施例504-(N-羥基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪-1-甲酸乙酯(0.62ml，4.2mmol)加入到2-氯-N-羥基-乙脒(509mg，4.7mmol)和碳酸氫鈉(820mg，9.8mmol)的乙腈(10ml)的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土墊過濾并濃縮。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用90-100％乙酸乙酯/己烷，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(958mg，％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.98(br s，2H)，4.12(q，2H)，3.47(m，4H)，2.99(s，2H)，2.42(m，2H)，1.65(v br峰，1H)，1.25(t，3H)。
實施例51氯-羥基亞氨基-乙酸乙酯在配備有攪拌棒的1L圓底燒瓶中，加入氨基-乙酸乙酯鹽酸鹽(20g，143mmol)和水(30ml)。使所得溶液冷卻至0℃，然后依次加入濃鹽酸(11.8ml，143mmol)，滴加亞硝酸鈉(9.89g，143mmol)的水(15ml)溶液。10分鐘后，再分別加入等當(dāng)量濃鹽酸和亞硝酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙醚(4×100ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到檸檬黃色固體。所得固體用己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體(11g，51％)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.98(bs，1H)，4.40(q，2H)，1.38(t，3H)。
實施例523-甲硫基-苯甲酸甲酯將甲基碘(0.972ml)加入到冰浴中的3-巰基-苯甲酸(601mg，3.9mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.5mmol)的DMF(8ml)的混合物的中。將所得反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(3X)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到3-甲硫基-苯甲酸甲酯(684mg，96％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(t，1H)，3.92(s，3H)，2.53(s，3H)。
實施例533-甲硫基-苯甲酸將3-甲硫基-苯甲酸甲酯(684mg，3.8mmol)和1N NaOH(5.6ml，5.6mmol)的甲醇(8ml)和THF(8ml)溶液在70℃加熱1小時。濃縮反應(yīng)混合物，然后殘余物用水稀釋。用1N HCl酸化至pH～2后，水層用乙酸乙酯萃取，然后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到3-甲硫基-苯甲酸(616mg，97％，白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)13.1(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。
實施例545-氯-2-氟-苯甲酸甲酯將甲醇(20ml)加入到冰浴中的5-氯-2-氟-苯甲酰氯(1.2g，6.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3小時，然后濃縮，得到5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，100％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s，3H)。
實施例555-氯-2-氟-苯甲酰肼將5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，6.2mmol)和肼一水合物(0.451ml，9.3mmol)的乙醇(20ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，然后殘余物用乙醚研磨，得到5-氯-2-氟-苯甲酰肼(497mg，42％，白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)9.66(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，4.58(bs，2H)。
實施例562-氟-5-甲基-苯甲酰肼在室溫下，將HOBt(842mg，6.23mmol)和EDCI(1.19g，6.23mmol)加入到2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(800mg，5.19mmol)的乙腈(10.3ml，197mmol)中。2小時后，在0℃，滴加肼一水合物(0.5ml，10.38mmol)的乙腈(5.2ml，98.6mmol)和環(huán)己烯(0.13ml，1.28mmol)的混合物。15分鐘后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水(幾毫升)猝滅，用碳酸鈉洗滌(若干次)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(663mg，76％，黃色固體)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.48(bs，1H)，7.31(m，2H)，7.14(m，1H)，4.53(bs，2H)，2.30(s，3H)。
實施例572-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑5-氯-2-氟-苯甲酰肼(188mg，1.0mmol)和2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(1.0ml)在封閉管中于120℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物直接上樣到快速柱(硅膠)中并進行純化(使用0-7％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑(180mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.09(m，1H)，7.55(1H)，7.26(m，1H)，4.82(s，1H)。
實施例582-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑5-氯-2-氟-苯甲酰肼(201mg，1.1mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1.09g，4.3mmol)在封閉管中于60℃加熱1小時，然后于120℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物直接上樣到快速柱(硅膠)中并進行純化(使用0-50％二氯甲烷/己烷)。所得產(chǎn)物用快速柱色譜法再次進行純化(使用的混合物乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20))，得到2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑(110mg，33％，無色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(m，1H)，7.53(1H)，7.24(m，1H)，5.30(q，1H)，2.21(d，3H)。
實施例592-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(320mg，1.9mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基-乙烷(1.9ml)在封閉管中于120℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物直接上樣到快速柱(硅膠)中并進行純化(使用0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(284.5mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.89(q，1H)，7.36(m，1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。
實施例602-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(176mg，1.0mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1.07g，4.2mmol)在封閉管中于60℃加熱1小時，然后于120℃加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物直接上樣到快速柱(硅膠)中并進行純化(使用0-50％二氯甲烷/己烷)。所得產(chǎn)物用快速柱色譜法再次進行純化(使用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20)的混合物)，得到2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(81mg，27％，無色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.88(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，1H)，5.30(q，1H)，2.42(s，3H)，2.21(d，3H)。
實施例61-65按實施例7描述中的方法來制備。
實施例613-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(348mg，收率39％，兩步法，白色固體)得自3-甲硫基-苯甲酸(617mg，3.7mmol)、EDCI(773mg，4.0mmol)、HOBt(545mg，4.0mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(109mg，4.0mmol)的DMF(5ml)。在初次后處理期間，無環(huán)產(chǎn)物也用1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，然后用快速柱色譜法進行純化(用50-80％乙酸乙酯/己烷洗脫)。在DMF(5ml)中環(huán)化并用快速柱色譜法進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.00(s，1H)，7.90(m，1H)，7.46(m，2H)，4.68(s，2H)，2.56(s，3H)。
實施例623-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(220.4mg，收率36％，兩步法)得自2-氟-5-甲基-苯甲酸(450mg，2.92mmol)、EDCI(560mg，2.92mmol)、HOBT(447mg，2.92mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(293mg，2.70mmol)的DMF(7ml)。在DMF(7ml)中加熱并用SPE色譜法在硅膠上進行純化(使用300ml 2％丙酮/己烷)，得到環(huán)狀化合物。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(d，1H)，7.40(m，1H)，7.25(t，1H)，4.71(s，2H)，2.42(s，3H)。
實施例633-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑(280.1mg，收率50.6％，兩步法)得自2-氟-5-溴-苯甲酸(450mg，2.055mmol)、EDCI(393.9mg，2.055mmol)、HOBT(314.7mg，2.055mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(206.2mg，1.9mmol)的DMF(7ml)。在DMF(7ml)中加熱并用SPE色譜法在硅膠上進行純化(使用250ml 10％乙酸乙酯/己烷)，得到環(huán)狀化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.32(m，1H)，7.73(m，1H)，7.22(q，1H)，4.72(s，2H)。
實施例643-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(287.4mg，收率63.9％，兩步法)得自2，5-二氯-苯甲酸(450mg，2.36mmol)、EDCI(452mg，2.36mmol)、HOBT(361.4mg，2.36mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(230mg，2.12mmol)的DMF(5ml)。在DMF(5ml)中加熱并用SPE色譜法在硅膠上進行純化(使用250ml10％丙酮/己烷)，得到環(huán)狀化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.13(m，1H)，7.52(m，2H)，4.72(s，2H)。
實施例655-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑從2-氟-5-氯苯甲酸(550mg，3.15mmol)、EDCI(665mg，3.47mmol)、HOBT(469mg，3.47mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(377mg，3.47mmol)的DMF(10ml)溶液開始，制備5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(438mg，56％，白色固體)。為了環(huán)化成噁二唑，向中間體殘余物中加入DMF(15ml)，將所得混合物加熱1小時。用快速柱色譜法進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(m，1H)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，4.72(s，3H)。
實施例663-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑2-氯-5-甲基-苯甲酸(1g，5.8mmol)用亞硫酰氯(5ml)在回流下處理2小時。減壓除去過量的亞硫酰氯。在室溫下，將殘余物加入到2-氯-N-羥基-乙脒(638mg，5.8mmol)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。攪拌30分鐘后，加入三乙胺(2.04ml，14.6mmol)并再攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速柱色譜法進行純化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到460mg無環(huán)酯中間體。將DMF加入到該中間體中，然后于135℃加熱4小時，以環(huán)化成噁二唑。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物160mg(12％，兩步法，白色固體)。m/z 244(GCMS)。
實施例675-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯在劇烈攪拌下，向冰浴中的含有POCl3(16.1g，105.3mmol)的(3-氯-苯甲?；被?-乙酸(9.0g，42.1mmol)混合物中，加入DMF(7.08g，96.8mmol)。于50℃加熱1小時后，將反應(yīng)混合物傾入到冰中。將沉淀過濾，用水洗滌，得到10.5g(定量)2-(3-氯-苯基)-4-二甲基氨基亞甲基-4H-噁唑-5-酮(淺橙色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(s，1H)，7.82(d，1H)，7.39(m，2H)，7.16(s，1H)，3.64(s，3H)和3.28(s，3H)。
將2-(3-氯-苯基)-4-二甲基氨基亞甲基-4H-噁唑-5-酮(10.5，41.9mmole)與氫氧化鈉(0.8g，20mmol)的乙醇(120ml)溶液一起在回流下加熱30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物與4％HCl(100ml)和乙醚(100ml)混合。滴加NaNO2(3.6g，52.2mmol)的水(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌過夜。所得混合物通過硅藻土過濾，用乙醚洗滌。乙醚層用水和鹽水洗滌，濃縮，用柱色譜法進行純化(使用二氯甲烷)，得到6.5g(61.4％)5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯(淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.26(s，1H)，8.13(d，1H)，7.64(d，1H)，7.53(t，1H)，4.58(q，2H)和1.50(t，3H)。
實施例685-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛使5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯(4g，15.83mmol)的二氯甲烷(30ml)冷卻至-78℃。滴加DIBAL-H(1M己烷溶液，28.5ml，28.5mmol)，將所得反應(yīng)于-78℃攪拌40分鐘。所得反應(yīng)物用水(30ml)和Rochelle鹽溶液(50ml)溶液于0℃猝滅后，將所得反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，然后分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛(0.84g，25％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.23(s，1H)，8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)。
實施例691-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇在氬氣下，在0℃，將CH3MgI(4.0ml，12.08mmol)滴加到5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛(0.84g，4.03mmol)的THF(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1.75小時。向反應(yīng)混合物中慢慢加入1N鹽酸(20ml)后，反應(yīng)混合物用乙醚(3×50ml)萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇(0.4478g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，5.10(q，1H)，2.53(d，1H)，1.69(d，3H)。
實施例70甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯在0℃，向1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇(448mg，1.99mmol)的二氯甲烷(10ml)中加入三乙胺(1.39ml，9.97mmol)和甲磺酰氯(0.46ml，5.98mmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用水(30ml)猝滅并于0℃再攪拌1小時。分離有機相，用1N鹽酸、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(656mg，淺褐色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，5.95(q，1H)，3.16(s，3H)，1.90(d，3H)。
實施例714-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯在0℃，將氫化鈉(60％油分散體，1.24g，31.1mmol)分批加入到3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)的DMF(32ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后于80℃加熱0.5小時。冷卻后，所得混合物用3N HCl處理，然后用乙酸乙酯稀釋。有機層用水(3X)和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后所得殘余物用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(4.43g，67％，黃色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)15.12(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。
實施例725-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯將4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.46g，35.4mmol)的甲醇(60ml)溶液于80℃加熱4小時。冷卻后，將所得混合物過濾，用冷甲醇洗滌，得到5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，71％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。甲酯和乙酯的混合物(主要是甲酯)。
實施例73[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇在室溫下，將氫化鋁鋰(320mg，8.4mmol)慢慢加入到5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)的THF(100ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用水猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后所得殘余物用快速柱色譜法進行純化(使用15-40％乙酸乙酯/己烷)，得到[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(1.32g，75％，黃色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
實施例74甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲酯在0℃，將三乙胺(965mg，9.5mmol)和甲磺酰氯(820mg，7.2mmol)加入到[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(1.0g，4.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用冷的飽和碳酸氫鈉猝滅，然后有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(1.4g，100％，淺褐色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s，2H)，3.16(s，3H)。
實施例751-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入碘化甲基鎂(3M的乙醚溶液)(0.79ml，2.38mmol)、甲苯(1ml)、四氫呋喃(0.39ml，4.77mmol)和三乙胺(1ml，7.15mmol)。使溶液冷卻至0℃，然后向其中加入5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.19mmol)的甲苯(5ml)溶液。將所得混合物于0℃攪拌5小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸(水溶液，6.5ml，6.5mmol)猝滅，用甲苯(35ml)稀釋，依次用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(水溶液，30ml)、水(50ml)和鹽水(30ml)洗滌。真空濃縮有機相。將所分離的殘余物溶于甲醇(8ml)和20％氫氧化鉀(水溶液，1ml)中。將所得混合物于45℃攪拌30分鐘。此時真空濃縮混合物。將所分離的殘余物溶于甲苯(60ml)中，依次用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(水溶液，50ml)和水(50ml)洗滌。真空濃縮有機相。將粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用2％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的化合物(156mg，60％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。
實施例76甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45mmol)、硼氫化鈉(34mg，0.90mmol)和甲醇(3ml)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)物用水(30ml)和鹽水(30ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇(110mg，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入所分離的醇(110mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.46mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.08ml，0.98mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，40ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到所需要的化合物(褐色油狀物)。
實施例774-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯在0℃，將氫化鈉(60％油分散體，948mg，23.7mmol)分批加入到2′-氟-5′-甲基苯乙酮(3.0g，19.7mmol)和草酸二甲酯(2.80g，23.7mmol)的DMF(32ml)溶液中。將所得混合物于80℃攪拌0.5小時。冷卻后，所得混合物用3N HCl處理，然后用乙酸乙酯稀釋。有機層用水(3X)和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物用1％乙酸乙酯/己烷研磨，然后過濾，得到4-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(2.1g，45％，褐色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)15.15(bs，1H)，7.76(m，1H)，7.37(m，1H)，7.14(s，1H)，7.08(t，1H)，3.94(s，3H)，2.40(s，3H)。
實施例785-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸甲酯將4-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(2.1g，8.8mmol)和羥胺鹽酸鹽(1.8g，26.4mmol)的甲醇(45ml)溶液于80℃加熱30分鐘。冷卻后，將所得混合物濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸甲酯(1.7g，80％，淺褐色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.81(m，1H)，7.26(m，1H)，7.12(m，2H)，4.03(s，3H)，2.43(s，3H)。
實施例79[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇在室溫下，將氫化鋁鋰(129mg，3.4mmol)慢慢加入到5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸甲酯(800mg，3.4)的THF(35ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用水猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(694mg，98％，淺黃色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.76(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.77(d，1H)，4.86(d，2H)，2.41(s，3H)，2.05(t，1H)。
實施例80甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲酯在0℃，將三乙胺(0.933ml，6.7mmol)和甲磺酰氯(0.389ml，5.0mmol)加入到[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(694mg，3.4mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用冷的飽和碳酸氫鈉猝滅，然后有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(943mg，99％，淺褐色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.77(m，1H)，7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，6.85(d，1H)，5.38(s，2H)，3.12(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例811-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入碘化甲基鎂(3M的乙醚溶液)(1.1ml，3.40mmol)、甲苯(1ml)、四氫呋喃(0.55ml，6.80mmol)和三乙胺(1.42ml，10.2mmol)。使溶液冷卻至0℃，然后向其中加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸甲酯(400mg，1.70mmol)的甲苯(6ml)溶液。將所得混合物于0℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸(水溶液，50ml)猝滅，用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用2％乙醚/己烷)，得到所需要的化合物(220mg，59％，黃色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.79(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.43(s，3H)。
實施例82甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮(220mg，1.00mmol)、硼氫化鈉(76mg，2.01mmol)和甲醇(5ml)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)物用水(30ml)和鹽水(30ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，6.74(d，1H)，5.13(m，1H)，2.41(s，3H)，2.20(d，1H)，1.63(d，3H)。將所分離的醇溶于二氯甲烷(3ml)中，然后加入三乙胺(0.70ml，5.01mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.16ml，2.01mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，40ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到所需要的化合物(327mg，褐色油狀物)。
實施例831-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙-1-酮在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入溴化乙基鎂(3M的乙醚溶液)(0.85ml，2.55mmol)、甲苯(1ml)、四氫呋喃(0.41ml，5.10mmol)和三乙胺(1.07ml，7.65mmol)。使溶液冷卻至0℃，然后向其中加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.28mmol)的甲苯(5ml)溶液。將所得混合物于0℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸(水溶液，50ml)猝滅，用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用2％乙醚/己烷)，得到所需要的化合物(40mg，黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，2H)，3.15(q，2H)，2.41(s，3H)，1.25(t，3H)。
實施例84甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙-1-酮(37mg，0.16mmol)、硼氫化鈉(12mg，0.32mmol)和甲醇(2ml)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)物用水(15ml)和鹽水(15ml)猝滅，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙-1-醇(黃色油狀物)。將所分離的醇(38mg，0116mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.02ml，0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，20ml)猝滅，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并的有機相用鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酯(褐色油狀物)。
實施例85甲磺酸環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲醛(0.13g，0.61mmol)和四氫呋喃(2ml)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入溴化甲基環(huán)丙基鎂(0.5M的四氫呋喃溶液，3.7ml，1.83mmol)。將所得混合物于0℃攪拌4小時。反應(yīng)混合物用鹽酸(1N水溶液，10ml)猝滅，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有機相用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(121mg，80％，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.67(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.01(dt，1H)，6.76(d，1H)，4.26(dd，1H)，3.45(d，1H)，2.34(s，3H)，1.29(m，1H)，0.58(m，4H)。在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入所分離的醇(121mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.45mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.1ml，0.98mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，40ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(160mg，褐色油狀物)。
實施例86(5-氯-2-氟-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷在一個配備有攪拌棒和回流冷凝器的250ml圓底燒瓶中，加入4-溴-2-氯-1-氟-苯(5g，23.9mmol)、三苯基膦(250mg，0.10mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(5.2ml，36.5mmol)和三乙胺(60ml)。反應(yīng)混合物用氬氣吹掃，然后加入乙酸鈀(II)(108mg，0.05mmol)。在氬氣下，將所得混合物在回流下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾(使用乙酸乙酯)，真空濃縮濾液。使所分離的殘余物吸附在硅膠上并過濾(使用己烷)。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(5.42g，褐色油狀物)。
實施例874-氯-2-乙炔基-1-氟-苯在一個配備有攪拌棒的250ml圓底燒瓶中，加入(5-氯-2-氟-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷(5.42g，23.9mmol)、碳酸鉀(16.5g，120mmol)和甲醇(60ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用己烷(200ml)稀釋，用水(250ml)洗滌。水相用己烷(2×100ml)萃取。合并的有機相用鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到所需要的化合物(3.56g，褐色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.47(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。
實施例885-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯在一個配備有攪拌棒的250ml圓底燒瓶中，加入4-溴-2-乙炔基-1-氟-苯(2g，12.9mmol)、氯-羥基亞氨基-乙酸乙酯(3.92g，25.9mmol)、碳酸氫鈉(7.07g，84.1mmol)和甲苯(50ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，然后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用3％丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.56g，灰白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.00(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，4.51(q，2H)，1.47(t，3H)。
實施例89[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇在一個配備有攪拌棒和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和四氫呋喃(10ml)。向該攪拌溶液中加入氫化鋁鋰(0.12g，2.89mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)物用硫酸鈉·10H2O猝滅。將所得混合物于63℃攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.65g，99％，黃色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.73(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.24(t，1H)，6.73(d，1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。
實施例905-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-甲醛在一個配備有攪拌棒和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和二氯甲烷(10ml)。使溶液冷卻至-78℃，然后向該攪拌溶液中加入氫化二異丁基鋁(1M己烷溶液，5.3ml，5.3mmol)。將所得混合物于-78℃攪拌3小時。反應(yīng)物用硫酸鈉·10H2O猝滅。將所得混合物于63℃攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液，得到灰白色固體，所得固體用己烷研磨，分離出標(biāo)題化合物(0.55g，84％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)10.2(s，1H)，7.99(m，1H)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(d，1H)。
實施例911-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇在一個配備有攪拌棒的50ml圓底燒瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-甲醛(0.55g，2.42mmol)和四氫呋喃(6ml)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入碘化甲基鎂(3M的乙醚溶液，3.23ml，9.67mmol)。將所得混合物于0℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物用鹽酸(1N水溶液，10ml)猝滅，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有機相用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的化合物(179mg，31％，透明油狀物)。
實施例92甲磺酸5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(296mg，1.3mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.81ml，13mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.4ml，5.19mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，40ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到所需要的化合物(345mg，褐色油狀物)。
實施例93甲磺酸1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇(190mg，0.79mmol)和二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.1ml，7.86mmol)。使混合物冷卻至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.24ml，3.15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，40ml)猝滅，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到所需要的化合物(301mg，褐色油狀物)。
實施例942，4-二氧代-4-噻吩-3-基-丁酸甲酯在0℃，將氫化鈉(60％油分散體，1.9g，47.6mmol)加入到3-乙?；绶?5.0g，39.6mmol)和草酸二甲酯(5.6g，47.6mmol)的DMF(32ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后用3N HCl猝滅。在用乙酸乙酯稀釋后，有機層用水(3X)和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后通過用1％乙酸乙酯/己烷研磨，純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(7.54g，90％，淡粉紅色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)15.90(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，6.91(s，1H)，3.95(s，3H)。
實施例955-噻吩-3-基-異噁唑-3-甲酸甲酯將2，4-二氧代-4-噻吩-3-基-丁酸甲酯(4.0g，18.8mmol)和羥胺鹽酸鹽(3.9g，56.5mmol)的甲醇(150ml)溶液于80℃回流1小時。冷卻后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得殘余物用快速柱色譜法進行純化(使用15-30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-噻吩-3-基-異噁唑-3-甲酸甲酯(3.37g，86％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.88(s，1H)，7.46(m，2H)，6.81(s，1H)，4.02(s，3H)。
實施例965-(噻吩-3-基-異噁唑-3-基)甲醇將氫化鋁鋰(363mg，9.6mmol)分三次加入到冰浴中的5-噻吩-3-基-異噁唑-3-甲酸甲酯(2.0g，9.6mmol)的THF(100ml)溶液中。讓混合物升溫至室溫并攪拌1小時。反應(yīng)物用冰猝滅后，用乙酸乙酯稀釋，有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.72g，99％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.47(m，1H)，4.82(s，2H)，2.19(bs，1H)。
實施例97甲磺酸5-噻吩-3-基-異噁唑-3-基甲酯在0℃，將三乙胺(2.63ml，19.0mmol)和甲磺酰氯(1.1ml，14.2mmol)加入到5-(噻吩-3-基-異噁唑-3-基)甲醇(1.72mg，9.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用冷飽和碳酸氫鈉猝滅，然后有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.46mg，99％)。1H NMR(CDCl)δ(ppm)7.84(m，1H)，7.45(m，2H)，6.56(s，1H)，5.36(s，2H)，3.11(s，3H)。
實施例98苯甲酸2-硝基-乙酯在室溫下，向2-硝基-乙醇(4.55g，50ml)的苯溶液(40ml)中加入苯甲酰氯(7.03g，50mmol)。將反應(yīng)混合物于80℃加熱24小時。濃縮混合物，殘余物用柱色譜法進行純化(乙醚∶己烷(1∶1))，得到6.76g苯甲酸2-硝基-乙酯(白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.03(d，2H)，7.61(t，1H)，7.47(t，2H)，4.88(m，2H)和4.77(m，2H)。
實施例994-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在室溫下，向苯甲酸2-硝基-乙酯(1.95g，10mmol)的乙醇溶液(60ml)中加入哌嗪-1-甲酸乙酯(1.58g，10mmol)。攪拌2小時后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物與乙醚和飽和碳酸氫鈉混合。有機層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到1.95g(84.3％)4-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.52(t，2H)，4.15(q，2H)，3.48(m，4H)，3.04(t，2H)，2.50(m，4H)和1.27(t，3H)。
實施例1004-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯向哌嗪-1-甲酸乙酯(4.75g，30mmol)和硝基甲烷(2.75g，45mmol)的THF(30ml)和乙醇(10ml)混合溶液中加入乙醛(1.32g，30mmol)，然后加入KOt-Bu(3ml，1M)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。進行標(biāo)準(zhǔn)后處理。所得產(chǎn)物用柱色譜法進行純化(用20～30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.27g(30.7％)4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.50(m，1H)，4.26(dd，1H)，4.13(q，2H)，4.50(m，5H)，2.58(m，2H)，2.45(m，2H)，1.28(t，3H)和1.08(d，3H)。
實施例1014-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在氬氣下，將乙炔基-三丁基-錫烷(5.0g，16.1mmol)加入到4-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(2.31g，10mmol)和PhNCO(3.57g，30mmol)的苯溶液(90ml)中，然后加入三乙胺(1ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾，用己烷洗滌。將濾液濃縮，再用己烷研磨。濃縮己烷溶液，用柱色譜法進行純化(用20％乙酸乙酯/己烷)。將洗脫液濃縮并用己烷研磨。再次濃縮濾液，得到5.1g(96％)4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.40(s，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.48(m，4H)，1.05-1.70(m，21H)和0.91(t，9H)。
實施例1024-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯使4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(2.27g，9.2mmol)與乙炔基-三丁基-錫烷(5.0g，16.1mmol)、PhNCO(3.57g，30mmol)和三乙胺(1ml)在苯溶液中反應(yīng)，得到4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(3.2g，64.1％，黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.33(s，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，1H)，3.49(m，4H)，2.47(m，4H)，1.05-1.70(m，24H)和0.90(t，9H)。
實施例1031，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇將1-乙氧基-2，2，2-三氟-乙醇(7.62g，52.9mmol)與硝基甲烷(3.26g，52.9mmol)和K2CO3(7.3g，52.9mmol)在二氯甲烷(5ml)和乙醇(10ml)中混合3天，反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl猝滅，用乙醚萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到7.2g(85％)1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(淺褐色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.88(m，1H)，4.65(m，2H)和3.66(d，1H)。
實施例1044-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯將1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(2.46g，15.5mmol)與乙酰氯(1.36g，17.3mmol)于30～35℃混合3天。反應(yīng)混合物用乙醇(20ml)猝滅，然后加入哌嗪-1-甲酸乙酯(2.45g，15.5mmol)并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。殘余物用己烷研磨，得到3.3g(71.1％)4-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.67(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.13(m，3H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，2.68(m，2H)和1.27(t，3H)。
實施例1055-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑在室溫下，向Tl(OAc)3(4.2g，11.1mmol)的乙腈(80ml)溶液中滴加三氟甲烷硫酸(5g，33.3mmol)并攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃，加入1-(3-氯-苯基)-乙酮(1.14g，7.4mmol)的乙腈(40ml)溶液。1小時后，所得反應(yīng)物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉猝滅。將有機層干燥，用柱色譜法進行純化(用5～19％乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(83.9％)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)和2.34(s，3H)。
實施例1062-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑在室溫下，將5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑(580mg，3mmol)與NBS(531mg，3mmol)和BPO(36.3mg，0.15mmol)在CCl4中混合。將反應(yīng)混合物于75℃加熱2小時，然后用水和二氯甲烷猝滅。將有機層干燥，濃縮，用柱色譜法進行純化(用2～5％乙酸乙酯/己烷)，得到562mg(68.3％)2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.67(s，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，3H)和4.56(s，2H)。
實施例1074-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在一個配備有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲醛(50mg，0.24mmol)和四氫呋喃(2ml)。向該溶液中加入哌嗪-1-甲酸乙酯(0.16ml，1.1mmol)，然后加入氰基膦酸二乙酯(0.08ml，0.60mmol)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，依次用水(50ml)、飽和碳酸鈉(水溶液，50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，分離出灰白色固體。所分離的固體用己烷和乙酸乙酯的混合物研磨，得到標(biāo)題化合物(48mg，54％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H)，4.98(s，1H)，4.15(q，2H)，3.58(m，4H)，2.67(m，4H)，2.42(s，3H)，1.28(t，3H)。
實施例1084-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪酮(131mg，1.31mmol)加入到3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(200mg，0.87mmol)和碳酸鉀(362mg，2.62mmol)的乙腈(1ml)混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物用固相萃取色譜法(SPE)在硅膠上進行純化(使用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑)，得到4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-2-酮(62mg，24％收率，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.49(t，1H)，6.69(br，s，1H)，3.88(s，2H)，3.43(m，2H)，3.38(s，2H)，2.86(t，2H)。
在-78℃，向4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-2-酮(50mg，0.17mmol)的THF(5ml)溶液中加入n-BuLi(0.1ml，1.6M己烷溶液，0.16mmol)，將所得混合物在該溫度下攪拌15分鐘。然后加入氯甲酸乙酯，將所得混合物再攪拌15分鐘，然后用飽和NH4Cl猝滅。然后所得混合物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4(無水)干燥。真空除去溶劑，殘余物用快速色譜法進行純化，得到28mg白色固體(收率45％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(t，1H)，8.05(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.34(q，2H)，3.87(s，2H)，3.82(dd，2H)，3.52(s，2H)，2.94(dd，3H)，1.29(t，3H)。
實施例1094-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺向N-Boc-哌嗪(5.0g，26.8mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(3.74ml，26.mmol)，然后加入羰基二咪唑(4.35g，26.8mmol)，將所得混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物用CH2Cl2(60ml)稀釋，用水(2×50ml)洗滌，然后用鹽水洗滌，有機層經(jīng)Na2SO4(無水)干燥。真空除去溶劑，得到6.4g白色固體，將所得白色固體溶于乙腈(30ml)中，然后用MeI(12.6g，88.5mmol)處理，將所得混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物(8.1g，收率71％，白色固體)無需進一步純化就可直接使用。
向所得粗產(chǎn)物(300mg，0.7mmol)中加入溶于CH2Cl2的Et3N(0.5ml，3.5mol)，然后加入N-乙基-N-甲胺(207mg，3.4mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后用水萃取。然后有機萃取液經(jīng)Na2SO4(無水)干燥，真空除去溶劑，得到粗制殘余物，所得粗制殘余物立即用TFA/CH2Cl2(1∶1)處理1小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中，然后用CH2Cl2萃取。有機層經(jīng)后續(xù)洗滌并干燥，真空除去溶劑，得到哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(20mg，收率17％，無色油狀物)。
4-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(5.3mg，收率13％，白色半固體)得自3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑(70mg，0.34mmol)、K2CO3(93mg，0.67mmol)和哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(20mg，0.17mmol)的乙腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.98(m，2H)，7.43(m，2H)，3.80(s，2H)，3.31(t，4H)，3.22(q，2H)，3.13(m，1H)，2.81(s，3H)，2.64(t，4H)，2.46(s，3H)，1.15(t，3H)。
實施例110(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯從(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.26mmol)開始，制備(R)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(72mg，無色油狀物，收率80％)。
從(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.25mmol)開始，制備(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(62mg，無色油狀物，收率72％)。
實施例111(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯從(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.26mmol)開始，制備(R)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(72mg，無色油狀物，收率80％)。
從(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.25mmol)開始，制備(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(62mg，無色油狀物，收率72％)。
實施例1124-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(33mg，收率87％)得自1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪(32mg，0.1mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(t，1H)，8.03(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，4.10(q，2H)，3.80(dd，1H)，3.49(m，4H)，2.56(m，4H)，2.04(m，2H)，1.24(t，3H)，0.95(t，3H)。
實施例113(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(3.4mg，收率28％，半固體)得自4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪(10mg，0.032mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.24(t，1H)，4.12(q，2H)，4.08(q，1H)，3.52(m，4H)，2.57(m，4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。
實施例114(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(82mg，收率73％，無色油狀物)得自1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(91mg，0.31mmol)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.94(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(dd，1H)，4.10(q，2H)，4.07(q，1H)，3.52(m，4H)，2.60(m，4H)，2.42(s，3H)，1.57(d，3H)，1.25(t，3H)。
實施例115(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(40mg，收率73％，無色油狀物)得自1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(43mg，0.15mmol)。
實施例116(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯在室溫下，將1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基)-哌嗪(34.6mg，0.12mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(49μL，0.36mmol)與氯甲酸甲酯(21μL，0.24mmol)在冰浴中保溫_小時，得到標(biāo)題化合物(28mg，66％，無色油狀物)。在硅膠上進行純化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(dd，1H)，7.39(m，1H)，7.16(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)，3.81(m，3H)，3.23(dt，1H)，2.97(d，1H)，2.94(d，1H)，2.76(d，1H)，2.40(d，1H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。
實施例117(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯在室溫下，將1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基)-哌嗪(38.3mg，0.13mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(55μL，0.40mmol)以及氯甲酸甲酯(25μL，0.26mmol)在冰浴中保溫_小時，得到標(biāo)題化合物(40mg，83％，無色油狀物)。在硅膠上進行純化(使用15-25％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.93(d，1H)，7.39(m，1H)，7.15(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)，3.82(m，3H)，3.22(dt，1H)，2.93(d，1H)，2.76(d，1H)，2.40(m，4H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。
實施例118(R)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯和(S)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯從3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)、K2CO3(100mg，0.72mmol)和(R)或(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(83mg，0.48mmol)的乙腈溶液，得到(R)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(80mg，收率96％，無色油狀物)和(S)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(81mg，收率98％，無色油狀物)R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.93(m，2H)，7.40(m，2H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)，3.91(m，2H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，3H)，1.21(d，3H)。
實施例1194-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(62mg，81％，無色油狀物)得自3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.21mmol)、碳酸鉀(86.1mg，0.62mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(65.7mg，0.42mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.91(d，1H)，7.43(m，2H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.59(t，4H)，2.59(t，4H)，2.56(s，3H)，1.26(t，3H)。
實施例1204-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪-1-甲酸乙酯(23.2μL，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室溫下過夜，得到標(biāo)題化合物(45.6mg，99.1％)。用SPE色譜法在硅膠上進行純化(20-40％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.95(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.15(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)，3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，2.41(s，3H)，1.26(t，3H)。
實施例1214-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(66.9mg，91％，無色油狀物)得自甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(60mg，0.21mmol)、碳酸鉀(86.5mg，0.63mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0616ml，0.42mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，6.61(s，1H)，4.15(q，2H)，3.67(s，2H)，3.53(t，4H)，2.51(t，4H)，1.28(t，3H)。
實施例1224-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(27.2mg，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5+1.0ml)溶液在室溫下過夜，得到標(biāo)題化合物(37.1mg，77.6％)。用SPE色譜法在硅膠上進行純化(100ml 20％，100ml 30％，50ml 35％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.93(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(q，1H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)，3.91(bs，2H)，3.16(dt，1H)，2.89(m，2H)，2.59(m，2H)，2.416(s，3H)，1.24(m，5H)。
實施例1234-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(27.2mg，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室溫下過夜，得到標(biāo)題化合物(40.1mg，83.9％)。用SPE色譜法在硅膠上進行純化(20-35％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.16(q，1H)，4.13(m，2H)，4.02(s，2H)，3.89(bs，2H)，3.14(dt，1H)，2.88(m，2H)，2.57(m，2H)，2.42(d，3H)，1.26(m，5H)。
實施例1244-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪-1-甲酸乙酯(29.6μL，0.202mmol)、5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.172mmol)和K2CO3(72.9mg，0.528mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室溫下過夜，得到標(biāo)題化合物(61.2mg，86.1％)。用SPE色譜法在硅膠上進行純化(20-30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.32(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.18(q，1H)，4.13(m，2H)，3.82(s，2H)，3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(q，3H)。
實施例1254-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪-1-甲酸乙酯(33.1μL，0.226mmol)、3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.189mmol)和K2CO3(65mg，0.47mmol)的乙腈(0.75ml)溶液在室溫下過夜，得到標(biāo)題化合物(57.2mg，78.1％)。用SPE色譜法在硅膠上進行純化(50％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.13(m，1H)，7.50(m，2H)，4.14(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.62(t，4H)，1.28(q，3H)。
實施例1264-(5-噻吩-3-基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(59.4mg，97％，無色油狀物)得自甲磺酸5-噻吩-3-基-異噁唑-3-基甲酯(50mg，0.19mmol)、碳酸鉀(80mg，0.58mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0565ml，0.39mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.43(s，1H)，4.15(q，2)，3.66(s，2H)，3.52(t，4H)，2.51(t，4H)，1.28(t，3H)。
實施例1274-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯標(biāo)題化合物(36.0mg，60％，白色固體)得自甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(50mg，0.174mmol)、碳酸鉀(72mg，0.521mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0509ml，0.348mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用40-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.76(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.73(d，1H)，4.15(q，2H)，3.69(s，2H)，3.53(t，4H)，2.52(t，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H)。
實施例1284-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(49.3mg，0.16mmol)、碳酸鉀(113mg，0.82mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05ml，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物(37mg，白色固體)。將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮濾液。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.78(m，1H)，7.77(m，1H)，7.43(m，2H)，6.54(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.45(d，3H)，1.27(t，3H)。
實施例1294-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(853mg，3.86mmol)、碳酸鉀(2.6g，19.3mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(2.66ml，15.4mmol)的乙腈(15ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物(1.08g，黃色油狀物)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(50ml)，依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.74(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.06(m，1H)，6.63(d，1H)，4.13(q，2H)，3.90(q，1H)，3.48(m，4H)，2.51(m，4H)，2.39(s，3H)，1.48(d，3H)，1.24(t，3H)。
將所分離的游離堿溶于甲醇(10ml)中，用鹽酸(1N的乙醚溶液，6ml)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘并真空濃縮。所分離的鹽用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.83g，白色固體)。
實施例130(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯對映體上述產(chǎn)物通過手性柱Chiracel OD進行分離(用異丙醇(0.5％Et2NH)∶己烷(5∶95))，得到兩種對映體，分別是Rt＝7.74min和Rt＝9.69min。
實施例1314-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酯(50mg，0.16mmol)、碳酸鉀(109mg，0.79mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05ml，0.32mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物(8mg，透明油狀物)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(10ml)，依次用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.08(m，1H)，6.57(d，1H)，4.13(q，2H)，3.69(q，1H)，3.48(m，4H)，2.48(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92(m，2H)，1.27(t，3H)，0.92(t，3H)。
實施例1324-{環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲酯(53mg，0.16mmol)、碳酸鉀(113mg，0.82mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.10ml，0.65mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物(8.2mg，透明油狀物)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(5ml)，用水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(m，1H)，6.75(d，1H)，4.16(q，2H)，3.49(m，5H)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.40(s，3H)，1.27(m，4H)，0.80(m，1H)，0.51(m，2H)，0.21(m，1H)。
實施例1334-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體)將甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(68mg，0.23mmol)、碳酸鉀(156mg，1.13mmol)和3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(156mg，0.90mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用5％丙酮/己烷)，分離出兩種非對映體。得到非極性非對映體1(19.6mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.74(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.32(m，1H)，4.12(q，2H)，3.79(m，2H)，3.03(m，3H)，2.40(m，5H)，1.38(d，3H)，1.27(t，3H)，1.16(d，3H)。將所分離的雜質(zhì)流分2在硅膠上再次進行純化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到極性較強的非對映體2(16.1mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.74(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，6.56(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.52(d，3H)，1.25(m，6H)。
實施例1344-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體)將甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(68mg，0.23mmol)、碳酸鉀(156mg，1.13mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(156mg，0.90mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用5％丙酮/己烷)，分離出兩種非對映體。得到非極性非對映體1(23.2mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.74(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.31(m，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，2H)，2.85(m，3H)，2.40(m，5H)，1.38(d，3H)，1.28(t，3H)，1.16(d，3H)。將所分離的雜質(zhì)流分2在硅膠上再次進行純化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到極性較強的非對映體2(19mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.74(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，6.57(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.55(d，3H)，1.25(m，6H)。
實施例1354-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體)將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用5％丙酮/己烷)，分離出兩種非對映體。得到非極性非對映體1(42.6mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(q，1H)，4.16(q，2H)，3.68(m，2H)，3.03(m，3H)，2.35(m，2HH)，1.37(d，3H)，1.28(t，3H)，1.14(d，3H)。將所分離的雜質(zhì)流分2在硅膠上再次進行純化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到極性較強的非對映體2(37.5mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(bs，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q，2H)，3.76(m，2H)，2.97(m，3H)，2.29(m，2H)，1.50(d，3H)，1.25(t，6H)。
實施例1364-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體) 將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用5％丙酮/己烷)，分離出兩種非對映體。將所分離的雜質(zhì)非極性非對映體1溶于二氯甲烷(5ml)中，用鹽酸(1N乙醚溶液，5ml)處理。真空濃縮混合物，所分離的殘余物用乙醚和己烷的混合物研磨，得到淺黃色油狀樹膠。將所分離的樹膠用飽和碳酸鈉(水溶液，5ml)處理，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有機相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到透明油狀物1(39.7mg)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m，2H)，3.70(m，2H)，2.93(m，3H)，2.38(m，2H)，1.38(d，3H)，1.28(m，3H)，1.15(d，3H)。將所分離的雜質(zhì)流分2在硅膠上再次進行純化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到極性較強的非對映體2(39.4mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q，2H)，3.76(m，2H)，2.85(m，3H)，2.25(m，2H)，1.50(d，3H)，1.25(t，6H)。
實施例1374-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體)將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上進行純化(使用1-5％乙醚/二氯甲烷)，分離出兩種非對映體。極性較弱的非對映體經(jīng)單次柱色譜純化后為純品(34mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.71(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，6H)。將所分離的雜質(zhì)流分2在硅膠上再次進行純化(使用1-5％乙醚/二氯甲烷)，得到極性較強的非對映體2(6mg，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.15(q，2H)，3.91(br d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)，1.25(m，6H)。
實施例1384-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2種非對映體)將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃過夜，得到標(biāo)題化合物。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(5ml)稀釋，依次用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。用硅膠快速色譜法純化(使用2-4％乙醚/二氯甲烷)，得到極性較弱的非對映體{31mg，透明油狀物；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.71(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，6H)}和極性較強的非對映體{18mg，透明油狀物；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.15(q，2H)，3.91(br d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)，1.25(m，6H)}。
實施例139(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(70mg，0.243mmol)、碳酸鉀(134.5mg，0.973mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(125.7mg，0.730mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(75.5mg，85％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例140(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(70mg，0.245mmol)、碳酸鉀(135.6mg，0.981mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(126.8mg，0.736mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(80.1mg，90％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.75(d，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m，5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例141(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(70mg，0.243mmol)、碳酸鉀(134.5mg，0.973mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(125.7mg，0.730mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(75.6mg，86％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例142(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲酯(70mg，0.245mmol)、碳酸鉀(135.6mg，0.981mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(126.8mg，0.736mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(73.6mg，83％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.75(d，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m，5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例1434-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑(27.3mg，0.1mmol)與哌嗪-1-甲酸乙酯(47.4mg，0.3mmol)和K2CO3(41.4mg，0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液在室溫下反應(yīng)過夜，得到4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(24mg，68.5％，透明油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.64(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(m，3H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.54(m，4H)，2.58(m，4H)和1.26(t，3H)。
實施例1444-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(55mg，74％，白色固體)得自5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.20mmol)、碳酸鉀(84mg，0.61mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(63mg，0.40mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(m，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，4.15(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.61(t，4H)，1.27(t，3H)。
實施例1454-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯使3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑(80mg，0.32mmol)、碳酸鉀(136mg，0.96mmol)、哌嗪-1-甲酸乙酯(50mg，0.32mmol)的乙腈(1ml)溶液在室溫下反應(yīng)72小時，制備標(biāo)題化合物。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用30-40％乙酸乙酯/己烷)，得到52mg(44％)標(biāo)題化合物(白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(d，1H)，4.14(q，2H)，3.83(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m，4H)，2.40(s，3H)，1.25(t，3H)。
實施例1464-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(158mg，0.52mmol)、碳酸鉀(289mg，2.1mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.229ml，1.6mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(113.9mg，60％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(先使用10％乙酸乙酯/己烷進行純化，然后使用5-30％乙酸乙酯/二氯甲烷再次進行純化)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.17(s，1H)，8.05(d，1H)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，4.08(m，3H)，3.52(t，4H)，2.60(t，4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。
實施例1474-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(120mg，0.40mmol)、碳酸鉀(219mg，1.59mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于50℃保溫，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(6)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(14.9mg，10％，淺黃色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(先使用10％乙酸乙酯/二氯甲烷進行純化，然后使用5-10％丙酮/己烷再次進行純化)，得到極性較弱的非對映體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.19(m，1H)，8.06(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例1484-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(120mg，0.40mmol)、碳酸鉀(219mg，1.59mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于50℃保溫，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(7.3mg，5％，淺黃色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(先使用4-7％乙酸乙酯/二氯甲烷進行純化，然后使用3-6％丙酮/己烷再次進行純化)，得到極性較弱的非對映體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.19(m，1H)，8.06(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
實施例1494-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯將甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(150mg，0.495mmol)、碳酸鉀(274mg，1.98mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于80℃反應(yīng)4天，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(5.9mg，3％，淺黃色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(首先使用5-40％乙酸乙酯/二氯甲烷)。將極性較強的非對映體溶于乙酸乙酯中，用2N HCl(2ml)酸化。攪拌幾分鐘后，除去水層，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物再溶于二氯甲烷中，用2M碳酸鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物用SPE(快速)色譜法再次進行純化(使用4-6％丙酮/己烷)，得到產(chǎn)物，為極性較強的非對映體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.55(q，1H)，4.10(q，2H)，3.98(m，2H)，3.03(m，2H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，2.32(m，1H)，1.59(d，3H)，1.22(m，6H)。
實施例1504-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(29.2mg，65％，白色固體)得自2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑(30mg，0.121mmol)、碳酸鉀(50.3mg，0.364mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0356ml，0243mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用20-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(m，1H)，4.15(q，2H)，3.97(s，2H)，3.56(t，4H)，2.63(t，4H)，1.27(t，3H)。
實施例1514-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(34.2mg，48％，白色固體)得自2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑(56.8mg，0.186mmol)、碳酸鉀(77.1mg，0.558mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0545ml，0.372mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.06(m，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，4.18(q，1H)，4.10(q，2H)，3.56(t，4H)，2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。
實施例1524-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(50mg，0.221mmol)、碳酸鉀(91mg，0.662mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.032ml，0.221mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(29.3mg，38％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用30-70％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.88(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，1H)，4.14(q，2H)，3.96(s，2H)，3.55(t，4H)，2.63(t，4H)，2.42(s，3H)，1.26(t，3H)。
實施例1534-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(30mg，0.105mmol)、碳酸鉀(44mg，0.316mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0154ml，0.105mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保溫，得到4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(19.9mg，52％，無色油狀物)。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用30-70％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(m，1H)，7.33(m，1H)，7.17(m，1H)，4.20(q，1H)，4.11(q，2H)，3.51(t，4H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。
實施例1544-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)與Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)和3-碘甲苯(37mg，0.17mmol)在二噁烷(1ml)溶液中混合，并將反應(yīng)混合物于110℃加熱過夜。反應(yīng)混合物直接上樣到柱子上并用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到35.2mg(63％)4-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.59(m，2H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.66(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)和1.26(t，3H)。
實施例1554-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘茴香醚(39.8mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(29.7mg，50.6％，黃色粘稠油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.36(m，3H)，6.99(m，1H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)和1.27(t，3H)。
實施例1564-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘芐腈(38.9mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(39mg，67.3％，黃色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.07(s，2H)，8.02(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(t，1H)6.68(s，1H)，4.14(q，2H)，3.68(s，2H)，3.51(m，4H)，2.51(m，4H)和1.26(t，3H)。
實施例1574-[5-(3-甲?；?苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘-苯甲醛(38.9mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(40.5mg，69.5％，黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.09(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(d，1H)，7.96(d，1H)，7.67(t，1H)，6.70(s，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.52(m，4H)，2.52(m，4H)和1.26(t，3H)。
實施例1584-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-溴-4-氟-芐腈(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(23.1mg，37.9％，灰白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.30(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.36(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.14(q，2H)，3.72(s，2H)，3.53(m，4H)，2.52(m，4H)和1.27(t，3H)。
實施例1594-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及2-溴-4-氯-1-氟-苯(35.5mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(45.4mg，72.7％，灰白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.94(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.16(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)和1.27(t，3H)。
實施例1604-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(1.063g，1.98mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(19.2mg)以及2-溴-4-氯-1-氟-苯(368mg，1.76mmol)的二噁烷(10ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(150mg，12.7％，灰白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.94(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.17(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.13(q，2H)，3.90(q，1H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)，1.86(d，3H)和1.26(t，3H)。
實施例1704-[1-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘甲苯(37mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(31mg，53.1％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.59(m，2H)，7.39(t，1H)，7.25(dd，1H)，6.49(s，1H)，4.12(q，2H)，3.86(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
實施例1714-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘茴香醚(39.8mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(26mg，42.6％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.37(m，3H)，6.99(m，1H)，6.50(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(m，4H)，3.48(m，4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
實施例1724-{1-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘-芐腈(45.7mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(40mg，66.4％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.07(s，1H)，8.05(d，1H)，7.63(d，1H)，7.62(t，1H)，6.62(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
實施例1734-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-溴-4-氟-芐腈(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到標(biāo)題化合物(23mg，36.3％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.29(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.12(q，2H)，3.91(m，1H)，3.49(m，4H)，2.50(m，4H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
實施例1744-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-[1-(5-三丁基錫烷基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及4-碘-2-甲基-吡啶(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃過夜，得到4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(30mg，43.5％，白色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.51(d，1H)，7.69(s，1H)，7.57(dd，1H)，6.64(s，1H)，4.11(q，2H)，3.88(q，1H)，3.48(m，4H)，2.49(m，4H)，2.43(s，3H)，1.46(d，3H)和1.24(t，3H)。
實施例1754-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯使4-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(120mg，0.4mmol)與4-氯-2-乙炔基-1-氟-苯(98.8mg，0.64mmol)、PhNCO(143.9mg，1.2mmol)和三乙胺(3滴)在苯(3.6ml)溶液中反應(yīng)，得到4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(38g，21.8％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.48(q，1H)，4.12(q，2H)，3.52(m，4H)，2.78(m，2H)，2.60(m，2H)和1.25(t，3H)。
實施例1764-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將N，N-二異丙基乙胺(337μL，0.1.93mmol)加入到2-氟-5-碘苯甲酰氯(500mg，1.76mmol)、4-(N-羥基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(445mg，1.93mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。向粗制殘余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基銨(2ml，1.93mmol，1M的THF溶液)，將所得混合物在室溫下攪拌72小時，以環(huán)化成噁二唑。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到133mg(收率17％，兩步法)標(biāo)題化合物(白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(d，1H)，7.85(m，1H)，7.06(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)，3.55(m，4H)，2.60(m，4H)，1.20(t，3H)。
下面的實施例按實施例176中描述的方法來制備。
實施例1774-[5-(2-羥基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將N，N-二異丙基乙胺(454μL，2.6mmol)加入到2-羥基-5-甲基-苯甲酰氯(221mg，1.3mmol)、4-(N-羥基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(300mg，1.3mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。向粗制殘余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基銨(1.43ml，1.43mmol，1M的THF溶液)，將所得混合物在室溫下攪拌72小時，以環(huán)化成噁二唑。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用505乙酸乙酯/己烷)，得到72mg(收率16％，兩步法)標(biāo)題化合物(白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)10.1(s，1H)，7.71(s，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，4.15(q，2H)，3.84(s，2H)，3.54(m，4H)，2.60(m，4H)，1.25(t，3H)。
實施例1784-[5-(5-氯-2-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將N，N-二異丙基乙胺(232μL，1.33mmol)加入到5-氯-2-羥基-苯甲酰氯(190mg，1.21mmol)、4-(N-羥基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(307mg，1.33mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。向粗制殘余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基銨(1.33ml，1.33mmol，1M的THF溶液)，將所得混合物在室溫下攪拌72小時，以環(huán)化成噁二唑。用SPE(快速)色譜法進行純化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到58mg(收率13％，兩步法)標(biāo)題化合物(白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)10.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.37(dt，1H)，6.99(d，1H)4.07(q，2H)，3.75(s，2H)，3.46(m，4H)，2.52(m，4H)，1.18(t，3H)。
實施例179(AR-P132570)1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪 向3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(114mg，0.50mmol)的DMF(2ml)溶液中加入哌嗪(215mg，2.50mmol)和碳酸鉀(104mg，0.75mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用3-20％甲醇/氯仿)，分離出標(biāo)題化合物(66mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(m，1H)，8.04(m，1H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H)，3.77(s，2H)，2.98(m，4H)，2.64(m，4H)。
實施例1804-(N-羥基脒基)-哌嗪-1-甲酸乙酯將溴化氰(0.80g，7.51mmol)溶于無水乙醚(25ml)中，加入1-哌嗪甲酸乙酯(1.00ml，6.83mmol)。在氬氣氛下，將所得混合物攪拌過夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二噁烷(20ml)中，加入吡啶(1.53ml，18.89mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.39g，5.67mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天，然后蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用5-10％甲醇/氯仿)，得到標(biāo)題化合物(0.48g，2.21mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.14(q，2H)，3.59(m，4H)，3.49(m，4H)，1.26(t，3H)。
實施例1814-(-氨基{[(3-氯苯甲?；?氧基]亞氨基}甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(N-羥基脒基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(43mg，0.20mmol)和3-氯苯甲酸(38mg，0.24mmol)溶于DMF(1ml)中。加入DIPEA(70μL，0.40mmol)，然后加入HBTU(91mg，0.24mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用2％甲醇/氯仿)，得到標(biāo)題化合物(12mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.92(m，1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(t，1H)，4.52(s，2H)，4.09(q，2H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.21(t，3H)。
實施例1825-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑?qū)′-[(氯乙?；?氧基]-2，5-二氟苯甲脒溶于無水DMF(50ml)中并加熱至120℃達(dá)5小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌后再用鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用25％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(1.19g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.70(m，1H)，7.18(m，2H)，4.78(s，2H)。
實施例183按實施例14中描述的方法來制備。
實施例183{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-甲胺鹽酸鹽從3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑和(0.44mmol)0.57mmol哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.57mmol)的DMF溶液開始，用DIPEA作為堿，得到標(biāo)題化合物(收率53％)。將所得殘余物在5ml 1M HCl的乙醚溶液中攪拌過夜，以便除去Boc保護基團。MS(ESI)m/z304.9(M+1)。
實施例1844-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-硫代甲酸S-乙酯向1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪(20mg，72μmol)和碳酸鉀(20mg，144μmol)的無水THF(1ml)溶液中加入硫代氯甲酸乙酯(15μL，144μmol)。在氬氣氛下，將所得混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯，所得混合物連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用20％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(19mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(t，1H)，7.97(m，1H)，7.51(m，1H)，7.41(t，1H)，3.73(s，2H)，3.55(m，4H)，2.84(q，2H)，2.56(t，4H)，1.21(t，3H)。
實施例1851-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將1-哌啶-4-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽(描述于Bell，I.M.等J.Med.Chem.(1998)2146-2163)(30mg，0.11mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(23mg，0.10mmol)溶于無水DMF(1ml)中。加入DIPEA(26μL，0.15mmol)和碳酸鉀(28mg，0.20mmol)，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液。有機相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法進行純化(使用2％甲醇/氯仿)，得到標(biāo)題化合物(33mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δppm8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(t，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，2H)，6.99(t，1H)，4.99(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80(s，2H)，3.12(m，2H)，2.73(qd，2H)，2.36(t，2H)，1.78(d，2H)。
實施例186按實施例185中描述的方法來制備。
實施例1861-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮從1-哌啶-4-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽(59mg，0.22mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(45mg，0.20mmol)、DIPEA(52μL，0.30mmol)和碳酸鉀(55mg，0.40mmol)開始，制備化合物1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。用快速色譜法進行純化(使用2％甲醇/氯仿)，得到標(biāo)題化合物(67mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.95(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)；7.24(m，3H)，7.10(t，1H)，5.11(s，2H)，3.99(tt，1H)，3.85(s，2H)，3.18(m，2H)，2.77(qd，2H)，2.47(m，2H)，2.41(s，3H)，1.85(m，2H)。
實施例1874-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯將4-(-氨基{[(3-氯苯甲酰基)氧基]亞氨基}甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯(12mg，34μmol)溶于無水THF(1ml)中，加入TBAF(1M的THF溶液，34μL，34μmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后濃縮。用快速色譜法進行純化(使用25％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(m，1H)，7.88(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38(t，1H)，4.11(q，2H)，3.54(m，4H)，3.46(m，4H)，1.22(t，3H)。
實施例188按實施例14中描述的方法來制備。
實施例188{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-乙酸乙酯標(biāo)題化合物(30mg，83％)得自3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(24mg)和哌啶-2-基-乙酸乙酯鹽酸鹽(描述于Clemo等，J.Chem.Soc.1935，1743)(21mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(d，1H)，7.38(m，1H)，7.14(t，1H)，4.15(q，2H)，3.97(q，2H)，3.02-2.81(m，3H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，1.83-1.30(m，6H)，1.24(t，3H)。
實施例189{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸乙酯向{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-甲胺鹽酸鹽(0.18mmol)和0.44mmol DIPEA(0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.23mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用SPE在硅膠上進行純化(使用30％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(收率85％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.93(d，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，5.67(s，1H)，4.11(q，2H)，3.97(d，1H)；3.87(d，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，2.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.48-2.37(m與s重疊，4H))，1.75-1.45(m，5H)，1.35-1.19(m與t重疊，4H)。
藥用實施例I類受體拮抗劑活性的FLIPR測定對于FLIPR分析，將細(xì)胞接種到膠原包被的96孔板(底透明，側(cè)面呈黑色)中，接種后24小時對[Ca2+]i活動化進行分析。將96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物與4μM乙酰氧基甲酯形式的熒光鈣指示劑fluor-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)的0.01％泊洛沙姆溶液一起上樣。所有試驗都在含有以下組分的緩沖液中進行127mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mlNaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA級分IV(pH 7.4)。
如下進行FLIPR實驗激光調(diào)到0.800W，CCD照相機快門速度為0.4秒，激發(fā)和發(fā)射波長分別為488nm和562nm。在細(xì)胞培養(yǎng)板的各孔中加入160μl緩沖液后，開始每次FLIPR實驗。該板先加入40μl拮抗劑，再加入50μl激動劑。每次加入后，熒光信號以1秒鐘間隔采樣50次，再以5秒鐘間隔采樣3次，根據(jù)在采樣周期內(nèi)反應(yīng)的峰高，測定反應(yīng)強度。
根據(jù)以一式二份繪制的8個點的濃度反應(yīng)曲線(CRC)獲得的數(shù)據(jù)，確定EC50/IC50。通過將所有反應(yīng)換算成培養(yǎng)板所觀察到的最大反應(yīng)，繪制激動劑CRC。在同一板上，在14個對照孔中，將激動劑攻擊的拮抗劑阻斷歸一化至激動劑攻擊的平均反應(yīng)。
測定完整全細(xì)胞中的肌醇磷酸(IP3)周轉(zhuǎn)將穩(wěn)定表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK以40×104細(xì)胞/孔接種到裝有含1μCi/孔[3H]肌醇培養(yǎng)基的多聚賴氨酸包被的24孔板上。將細(xì)胞孵育過夜(16小時)，然后洗滌3次，在補充1單位/ml谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸的HEPES緩沖鹽溶液(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)中于37℃孵育1小時。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽溶液中洗滌1次，然后在含有10mM LiCl的HEPES緩沖鹽溶液中預(yù)孵育10分鐘。加入化合物(激動劑)并于37℃孵育30分鐘。通過將試驗化合物預(yù)保溫15分鐘，然后在谷氨酸(80-)或DHPG(30uM)存在下保溫30分鐘，測定拮抗劑活性。通過加入在冰上的0.5ml高氯酸(5％)并于4℃保溫至少30分鐘，終止反應(yīng)。如下所述，將樣品收集到15ml Falcon試管中，采用Dowex柱分離肌醇磷酸。
用Gravity-fed離子交換柱對肌醇磷酸進行分析(a)離子交換柱的制備離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸酯型，200-400目，BIORAD)用蒸餾水洗滌3次并于4℃貯存。向各柱中加入1.6ml樹脂，用3ml 2.5mM HEPES、0.5mM EDTA(pH 7.4)進行洗滌。
b)樣品處理將樣品收集在15ml Falcon試管中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH 7.4)，使高氯酸鉀沉淀。將上清液加入到制備型Dowex柱中。
c)肌醇磷酸的分離用8ml 30mM甲酸銨洗脫甘油磷酰肌醇。
用8ml 700mM甲酸銨/100mM甲酸洗脫總肌醇磷酸并將洗脫液收集在閃爍小瓶中。對與8ml閃爍液混合在一起的洗脫液進行計數(shù)。
結(jié)果根據(jù)上述試驗測定，典型的IC50值為10μM或10μM以下。在本發(fā)明的一方面，IC50小于2μM。在本發(fā)明的另一方面，IC50小于0.2μM。在本發(fā)明的再一方面，IC50小于0.05μM。
權(quán)利要求
1.一種具有以下式I的化合物或其鹽， 其中P選自C3-7烷基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合；R1選自氫、羥基、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基 NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；M1選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；X1、X2和X3獨立選自CR、CO、N、NR、O和S；R選自氫、C0-3烷基、鹵基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；R2選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；M2選自化學(xué)鍵、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；R3選自氫、羥基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基鹵基、鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；X4選自C、CR或N；X5選自C、CR或N；Q為含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的4-8元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代；R4選自氫、羥基、鹵基、硝基、氧代、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-4烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R5選自氫、羥基、鹵基、氧代、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)雜芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1- 6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基、NR6(SO2)NR6R7,(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；R6和R7獨立選自氫、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基以及含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定義的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以被一個或多個A取代；A選自氫、羥基、氧代、鹵基、硝基、C1-6烷基鹵基、OC1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、 O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、 C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；m和p獨立選自0、1、2、3和4；n、o和q各自獨立選自0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中P選自含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，其中所述環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合；M1為化學(xué)鍵；M2選自化學(xué)鍵、C1烷基、CO；X4為N；X5為N；Q為含有2個N原子的6元環(huán)或雙環(huán)，其中所述環(huán)或雙環(huán)可以與含有一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元環(huán)或6元環(huán)稠合，并且其中所述稠環(huán)可以被一個或多個A取代；R5選自(CO)OR6和(CS)OR6、(CO)SR6、CONR6R7，其中R6獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和異丁基；m選自1和2；n為0；o選自0和1；p選自0、1和2；且q選自0和1；前提條件是所述化合物不是1)1-哌嗪甲酸4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-甲酯，2)1-哌嗪甲酸4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-乙酯，3)1-哌嗪甲酸4-[[4-(10H吩噻嗪-2-基)-2-噻唑基]甲基]-甲酯，4)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯一鹽酸鹽，5)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯，6)1-哌嗪甲酸4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]羰基]-乙酯，7)1-哌嗪甲酸4-[1-(乙酰氨基)-4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酯，8)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯，9)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯二鹽酸鹽，10)1-哌嗪甲酸4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酯，和11)1-哌嗪甲酸4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-乙酯。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中M2選自化學(xué)鍵、C1烷基；且R5為(CO)OR6；其中R6選自甲基、乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中q＝0。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X3為N。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X2為O。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X1選自N和C。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中P選自芳環(huán)和雜芳環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中P為5元環(huán)或6元環(huán)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中P選自苯基、吡啶基和噻吩基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中m為1。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1選自Cl、F、Me、Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R選自Cl、F、Me、Meo、OH和CN。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R5為(CO)OR6；其中R6選自甲基和乙基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中P為苯基；M1為化學(xué)鍵；M2選自化學(xué)鍵、C1烷基；q為1，m為1，n為0，o為；X1選自N和C，X2為O，且X3為N；X4為N；X5為N；Q為6元環(huán)；且R5為(CO)OR8，其中R8選自甲基和乙基。
16.一種化合物，所述化合物選自1)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，2)4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，3)4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，4)4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)，5)4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，6)4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，7)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，8)4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，9)4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，10)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸甲酯，11)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯，12)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，13)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，14)4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸異丙酯，15)4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯或16)4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，17)4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，18)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯，19)4-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺，20)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，21)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，22)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，23)(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，24)(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，25)(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，26)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，27)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，28)(R)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，29)(S)-3-甲基-4-(5-間甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，30)4-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，31)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，32)4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，33)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，34)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，35)4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，36)4-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，37)4-(5-噻吩-3-基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，38)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，39)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，40)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，41)(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯對映體，42)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，43)4-{環(huán)丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，44)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體45)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體46)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體47)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體48)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體49)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2種非對映體50)(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，51)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，52)(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，53)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，54)4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，55)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，56)4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，57)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，58)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，59)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，60)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，61)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，62)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，63)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，64)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，65)4-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，66)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，67)4-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，68)4-[5-(3-甲?；?苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，69)4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，70)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，71)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，72)4-[1-(5-間甲苯基-異噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，73)4-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，74)4-{1-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，75)4-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，76)4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-異噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，77)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，78)4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，79)4-[5-(2-羥基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，80)4-[5-(5-氯-2-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，或它們的鹽。
17.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
18.權(quán)利要求17的藥物制劑，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于治療。
20.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
22.一種預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種預(yù)防和/或治療的包括人在內(nèi)的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，所述方法用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)障礙。
24.權(quán)利要求22的方法，所述方法用于預(yù)防和/或治療精神障礙。
25.權(quán)利要求22的方法，所述方法用于預(yù)防和/或治療慢性和急性疼痛。
26.一種用于抑制mGluR5受體活化的方法，所述方法包括用有效量的權(quán)利要求1的化合物處理含有所述受體的細(xì)胞。
27.用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 其中LG為任何合適的離去基團例如氯離子或甲磺酸根，或者為可以隨后被轉(zhuǎn)化成離去基團的基團，P、Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R4、R5、M1、M2、m和n如權(quán)利要求1中定義。
28.一種化合物，所述化合物是1)N，N-雙-(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺，2)(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯，3)2-氯-N-羥基-乙脒，4)[1-(N-羥基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯，5)3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑，6)3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐腈，7)3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑，8)3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑，9)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑，10)3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，11)5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑，12)1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺，13)1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪，14)1-(5-間甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪，或15)1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪，它們可用作制備權(quán)利要求1的化合物的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物、它們的制備方法及其中所制備的新型中間體、含有所述化合物的藥物制劑以及所述化合物的治療用途，其中P、Q、X
文檔編號C07D271/10GK1691944SQ03823859
公開日2005年11月2日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者D·溫斯博, 忻濤, T·斯蒂法納克, J·阿羅拉, D·A·麥克勞德, A·克爾斯, J·馬爾姆貝里, K·奧斯卡松, L·愛德華茲, M·伊薩克, A·斯拉西, T·M·斯托爾曼 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps藥物有限公司