專利名稱：作為金屬蛋白酶mmp12抑制劑的2,5－二氧代咪唑烷－4－基乙酰胺及類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械膽?yīng)用。
金屬蛋白酶是近年來數(shù)量顯著增加的超家族蛋白酶(酶)?；诮Y(jié)構(gòu)和功能的考慮，這些酶被分為如N.M.Hooper(1994)FEBS Letts 3451-6中描述的家族和亞家族。金屬蛋白酶的例子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)比如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、基質(zhì)降解酶(MMP3、MMP10、MMP11)、基質(zhì)溶解素(MMP7)、金屬彈性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；包括分泌酶和脫落酶(sheddases)比如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)的reprolysin或adamalysin或MDC家族；包括比如前膠原處理蛋白酶(PCP)的蝦紅素家族；以及其它金屬蛋白酶比如聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、內(nèi)皮因子轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶家族。
金屬蛋白酶被認(rèn)為在涉及組織重建比如胚胎發(fā)育、骨形成和經(jīng)期子宮重建等許多生理疾病過程中起重要作用。這是基于金屬蛋白酶斷裂廣泛的基質(zhì)底物比如膠原、蛋白多糖和纖維連接蛋白的能力。金屬蛋白酶還被認(rèn)為在下列過程起重要作用加工或分泌生理重要細(xì)胞遞質(zhì)比如腫瘤壞死因子(TNF)，以及后翻譯蛋白水解加工或放出生理重要膜蛋白比如低親和力IgE受體CD23(更完整的說明參見N.M.Hooper等(1997)Biochem J.321265-278)。
金屬蛋白酶與許多疾病或病情相關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶活性可能對(duì)于這些疾病或病情有利，例如各種的炎癥性和變態(tài)反應(yīng)性疾病例如關(guān)節(jié)炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)；對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移或侵襲；對(duì)于與細(xì)胞外基質(zhì)非受控降解相關(guān)的疾病比如骨關(guān)節(jié)炎；對(duì)于骨再吸收疾病(如骨質(zhì)疏松及佩吉特病)；對(duì)與異常的血管生成相關(guān)的疾?。慌c糖尿病相關(guān)的增強(qiáng)膠原蛋白重新塑造，牙周疾病(比如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后病情(比如結(jié)腸的接合)和皮膚的傷口愈合；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(比如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏??；在心血管疾病中觀察到的細(xì)胞外基質(zhì)重新塑造再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
MMP12，也被稱為巨嗜細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶，起先由Shapiro等[1992，Journal of Biological Chemistry 2674664]在小鼠中克隆并在1995年由同一研究組在人中克隆。MMP12優(yōu)選在活化的巨嗜細(xì)胞中表達(dá)，并顯示由吸煙者的肺泡巨嗜細(xì)胞[Shapiro等，1993，Journal of BiologicalChemistry 26823824]以及粥樣硬化病變中的泡沫細(xì)胞[Matsumoto等，1998，Am J Pathol 153109]分泌。COPD小鼠模型基于吸煙6個(gè)月刺激小鼠，一天兩只煙，一周六天。經(jīng)此處理后野生型小鼠發(fā)生肺氣腫。當(dāng)在此模型中測(cè)試MMP12敲除小鼠時(shí)，它們沒有發(fā)生明顯的肺氣腫，強(qiáng)烈地顯示了MMP12是COPD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵酶。MMPs比如MMP12在COPD中的作用在Aderson和Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs 1(1)29-38中進(jìn)行了討論。最近發(fā)現(xiàn)吸煙增加了巨嗜細(xì)胞的滲透和在人頸動(dòng)脈斑中源自巨嗜細(xì)胞的MMP-12的表達(dá)[Matetzky S，F(xiàn)ishbein MC等，Circulation 102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000]。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑(參見例如Beckeett R.P.和Whittaker M.，1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282以及Whittaker M.等1999，Chemical Reviews 99(9)2735-2776中的MMP抑制劑的綜述)。
公開的國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/096426(Bristol-Myers Squibb Company)描述了下式的乙內(nèi)酰脲衍生物 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R7和R11被廣泛地定義。該衍生物，在通常意義上，據(jù)說是金屬蛋白酶抑制劑，尤其是TACE、MMPs和/或聚蛋白多糖酶抑制劑，盡管該申請(qǐng)中沒有包括證明生理活性的數(shù)據(jù)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的化合物，它們是強(qiáng)效且選擇性的MMP12抑制劑并具有合適的活性特性，特別地，相對(duì)于例如MMP14、MMP19和TACE它們是MMP12的高選擇性抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，因此提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中X代表氧原子或基團(tuán)NR4或CH2；Y代表NH或N-甲基；Z1和Z2各自獨(dú)立代表氧或硫原子，條件是Z1和Z2中至少一個(gè)代表氧原子；或者R1代表氫或選自C1-C6的烷基以及飽和或不飽和的3-至10-元環(huán)系，該環(huán)系可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、羧基、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷氧基羰基(氨基)、芐氧基以及包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和5-至6-元環(huán)，該環(huán)又可任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氧代(＝O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6羥基烷基的取代基所取代，R2代表氫或C1-C6烷基，以及R3代表氫或C1-C6烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，該環(huán)任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，以及R3定義如上，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，該環(huán)任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，以及R1定義如上，R4代表氫或C1-C6烷基，
R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代，L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或者L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基，任選被至少一個(gè)選自O(shè)、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中斷或終止，或者L代表C3-C6環(huán)烷基、甲基C3-C6環(huán)烷基或者C3-C6環(huán)烷基甲基，所述各個(gè)基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基所取代，或者L代表C3-C4烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接以形成環(huán)；G2代表不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氰基、鹵素、羥基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、芐氧基、-NR9R10以及下式的基團(tuán) R9和R10各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；M代表鍵或-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-或-OCH2-；G3代表不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氰基、鹵素、羥基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、芐氧基、-NR11R12；以及R11和R12各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代。
在本說明書的內(nèi)容中，除非另有聲明，烷基、烯基或炔基取代基或取代基中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。鹵代烷基或鹵代烷氧基取代基將包含至少一個(gè)鹵原子，例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)鹵原子。羥基烷基取代基可包含一個(gè)或多個(gè)羥基但優(yōu)選包含一個(gè)或兩個(gè)羥基。當(dāng)R1和R2，或R2和R3形成環(huán)時(shí)，應(yīng)理解為該環(huán)可包含至多僅一個(gè)環(huán)雜原子。在R1的定義中，應(yīng)指出各個(gè)飽和或不飽和的3-至10-元環(huán)系以及飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)可具有脂環(huán)族或芳香族性質(zhì)。相同的注釋用于G2定義中的飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)。不飽和環(huán)系將部分或全部不飽和。當(dāng)L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基且任選被多于一個(gè)(例如兩個(gè))選自O(shè)、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中斷或終止時(shí)，在一些例子中對(duì)于兩個(gè)部分可能相互相鄰，其他情況下這些部分將需要被一個(gè)或多個(gè)碳原子分離。例如，有時(shí)對(duì)于C(O)或SO2與NH相互相鄰是可以接受的，但比如NH-NH、NH-O、O-O、O-SO、O-SO2、SO-SO、SO2-SO2等組合是不合適的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉哪一部分將位于另一部分之后。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，X代表氧原子或NR4，其中R4代表氫或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X代表NH或N-甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X代表NH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z1和Z2代表氧原子。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R1代表氫或選自C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)以及飽和或不飽和的3-至10-元環(huán)系，該環(huán)系可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(氧基)(例如甲基羰基(氧基)、乙基羰基(氧基)、正丙基羰基(氧基)、異丙基羰基(氧基)、正丁基羰基(氧基)、正戊基羰基(氧基)或正己基羰基(氧基))、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺酰基或乙磺?；?、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、正戊磺酰氨基或正己磺酰氨基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(氨基)(例如甲氧基羰基(氨基)、乙氧羰基(氨基)、正丙氧羰基(氨基)或正丁氧羰基(氨基))、芐氧基以及包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)的飽和或不飽和5-至6-元環(huán)，該環(huán)又可任選被至少一個(gè)選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、氧代、羧基、氰基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧羰基(例如甲氧基羰基或乙氧羰基)和C1-C6優(yōu)選C1-C4羥基烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代；R2代表氫或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；以及R3代表氫或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
可使用的各個(gè)飽和或不飽和的3-至10-元環(huán)系，其可以是單環(huán)或者其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合的多環(huán)(例如雙環(huán))，其包括一個(gè)或多個(gè)(任意組合)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。優(yōu)選環(huán)體系包括苯基、吡啶基和四氫吡喃基。
R1中的飽和或未飽和的5-至6元環(huán)取代基的例子包括環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。優(yōu)選環(huán)體系包括嗎啉基、嘧啶基、苯基、咪唑基、哌啶基、四氫吡喃基和三唑基。
R1的具體的基團(tuán)包括如下基團(tuán) 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1代表氫或選自C1-C4烷基以及飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)系，該環(huán)系可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代鹵素、羥基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷氧基羰基(氨基)、芐氧基以及包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)的飽和或不飽和5-至6-元環(huán)，該環(huán)又可任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氧代、羧基、氰基、C1-C4烷基C1-C4烷氧羰基和C1-C4羥基烷基的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代，R2代表氫或C1-C4烷基，以及R3代表氫或C1-C4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1代表氫或C1-C4烷基，特別是甲基；R2代表氫；以及R3代表氫。
可選擇地，R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫噻吩基)，以及R3如前定義。
可進(jìn)一步選擇地，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫噻吩基)，以及R1如前定義。
R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表氫或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)和C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表氫或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表氫。
L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或L代表C2-C6優(yōu)選C2-C4烷基或C2-C6優(yōu)選C2-C4炔基，任選被至少一個(gè)選自O(shè)、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分(例如一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立的部分)所中斷或終止(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2-O-CH2-或-CH2-O-(CH2)2-)，或者L代表C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、甲基C3-C6環(huán)烷基(例如甲基環(huán)丙基)或C3-C6環(huán)烷基甲基(例如環(huán)丙基甲基)，所述各個(gè)基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基)、C1-C4優(yōu)選C1-C2鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和C1-C4優(yōu)選C1-C2鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代，(比如-CH2OCH(R)CH2NH-或-NHCH2CH(R)OCH2-，其中R代表甲基、羥基或甲氧基，-CH(CH3)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OCH3)-或-CH(OCH3)CH2-)，或者L代表C3-C4烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接形成環(huán)(例如，如果G2代表未取代的苯基且L代表C3烯鏈，G2和L一起形成2，3-二氫茚-2-基的結(jié)構(gòu) 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式(I)中從左向右為，L代表-C(O)CH2-，或者L代表任選被至少一個(gè)氧原子所中斷或終止的C2-C4烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙甲基，其分別任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，或者L代表C3-C4烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接形成環(huán)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L代表(式(I)中從左向右)-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2、環(huán)丙基、環(huán)丙甲基，或者L代表C3的烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接以形成環(huán)。
G2代表飽和或不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、氰基、硝基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素比如氯、氟、溴、碘、羥基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C6優(yōu)選C2-C4烯基(例如乙烯、丙-1-烯、丙-2-烯、丁-1-烯、戊-1-烯、己-1-烯或2-甲基-戊-2-烯)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺酰基、甲磺酰基或乙磺?；?、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(氨基)(例如甲基羰基(氨基)、乙基羰基(氨基)、正丙基羰基(氨基)、異丙基羰基(氨基)、正丁基羰基(氨基)、正戊基羰基(氨基)或正己基羰基(氨基))、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或正己基羰基氧基)、苯基、芐氧基、-NR9R10以及下式的基團(tuán) 可用于G2的飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)系的例子可以是單環(huán)或者兩個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合的多環(huán)(例如雙環(huán))，其包括一個(gè)或多個(gè)(任意組合)環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。優(yōu)選環(huán)體系包括苯基、噻吩基和哌啶基。
R9和R10分別獨(dú)立代表氫或選自C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)以及C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，G2代表飽和或不飽和5-至9-元環(huán)系，其可包括一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C4烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素比如氯、氟、溴、碘、羥基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C4烷基、C1-C4烷基羰基(氨基)、C1-C4烷基羰基氧基、苯基、芐氧基、-NR9R10以及下式的基團(tuán) 在另一個(gè)實(shí)施方案中，G2代表可包括一個(gè)選自氮和硫的雜環(huán)原子的飽和或不飽和5-至9-元環(huán)系(例如苯基、吲哚基、噻吩基或哌啶基)，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基和下式的取代基所取代 在本發(fā)明的實(shí)施方案中M代表鍵、-O-或-C≡C-。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，M代表鍵。
G3代表不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的環(huán)雜原子)，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、氰基、硝基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素比如氯、氟、溴、碘、羥基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C6優(yōu)選C2-C4烯基(例如乙烯、丙-1-烯、丙-2-烯、丁-1-烯、戊-1-烯、己-1-烯或2-甲基-戊-2-烯)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲亞硫酰己、乙亞磺?；⒓谆酋；蛞一酋；?、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(氨基)(例如甲基羰基(氨基)、乙基羰基(氨基)、正丙基羰基(氨基)、異丙基羰基(氨基)、正丁基羰基(氨基)、正戊基羰基(氨基)或正己基羰基(氨基))、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或正己基羰基氧基)、苯基、芐氧基、-NR11R12。
可用于G3的不飽和的5-至10-元環(huán)系的例子可以是單環(huán)或者兩個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合的多環(huán)(例如雙環(huán))，其包括一個(gè)或多個(gè)(任意組合)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。優(yōu)選環(huán)體系包括苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基和2，3-二氫苯并呋喃基。
R11和R12分別獨(dú)立代表氫或選自C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)以及C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)所取代。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，G3代表可包括一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的不飽和5-至10-元環(huán)系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基以及2，3-二氫苯并呋喃基)，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C4烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素比如氯、氟、溴、碘、羥基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C4烷基、C1-C4烷基羰基(氨基)、C1-C4烷基羰基氧基、苯基、芐氧基和-NR11R12。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，G3代表可包括一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的不飽和5-至10-元環(huán)系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基和2，3-二氫苯并呋喃基)，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氰基或鹵素的取代基所取代)、C1-C4烷氧基(任選被被一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子所取代)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基(氨基)、苯基和芐氧基的取代基所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，G3代表可包括一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的不飽和5-至10-元環(huán)系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基和2，3-二氫苯并呋喃基)，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、氰基、硝基、甲基、氰基甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基羰基(乙?；?、甲基羰基氨基(乙酰氨基)、苯基和芐氧基的取代基所取代。
具體的G2包括
(苯基) 在本發(fā)明的實(shí)施方案中X代表-NH-或-NH(CH3)-；Y代表NH；Z1和Z2均代表氧原子；R1代表氫或甲基；R2代表氫；R3代表氫；L代表-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基，或者L代表C3烯鏈，其末端與5-至9-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接以形成環(huán)。
G2代表可包括一個(gè)選自氮和硫的雜環(huán)原子的飽和或不飽和5-至9-元環(huán)系，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基和下式基團(tuán)的取代基所取代 M代表鍵、-O-或-C≡C-；以及G3代表可包括一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的不飽和5-至10-元環(huán)系，該環(huán)系任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、氰基、硝基、甲基、氰基甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基羰基、甲基羰基氨基、苯基和芐氧基的取代基所取代。
本發(fā)明的化合物的例子包括2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-環(huán)丙基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-芐氧基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(3’-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(3’，5’-二氯-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’4’1”]三聯(lián)苯-4-基乙基)-乙酰胺，N-[2-(4’-乙?；?聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氰甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺，N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-[(1 S，2R)-2-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[(1S，2R)-2-(4’-乙?；?lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺，N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-{2-[3’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-乙?；?lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-乙酰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-[5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺，N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，N-(2-聯(lián)苯-4-基-2-羥基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺，N-{2-[(4-溴芐基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑合物。
應(yīng)理解為基于避免立體上不合適的組合選擇本發(fā)明化合物中具體的取代基和取代基。
各例示的化合物代表本發(fā)明具體的和獨(dú)立的方面。
應(yīng)理解為根據(jù)本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。根據(jù)本發(fā)明的化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心(手性中心)可導(dǎo)致立體異構(gòu)體，此時(shí)本發(fā)明應(yīng)被理解為拓展至所有這樣的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及包括其外消旋混合物的混合物。外消旋體可經(jīng)已知的方法(參見Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，104-107頁)分離為個(gè)別的光學(xué)活性形式，這些方法包括例如形成具有方便的光學(xué)活性伴生體的非對(duì)映異構(gòu)體，隨后分離然后裂解伴生體。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在的光學(xué)活性中心時(shí)，我們公開了如本發(fā)明各具體實(shí)施方案的所有個(gè)別的光學(xué)活性形式和組合以及它們相應(yīng)的外消旋體。
當(dāng)本發(fā)明化合物存在互變體時(shí)，我們公開了如本發(fā)明的各具體實(shí)施方案的所有個(gè)別的互變體形式及其組合。
本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽或水合物提供。這包括酸加成鹽比如與鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一方面適宜的鹽是堿鹽例如堿金屬鹽比如鈉或鉀、堿土金屬鹽例如鈣或鎂或有機(jī)胺鹽例如三乙胺形成的鹽。溶劑合物包括水合物。
式(I)化合物具有藥物活性。如前列出的本發(fā)明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，特別是MMP12抑制劑并可用于治療由MMP12介導(dǎo)的疾病或病情比如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，關(guān)節(jié)炎(比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，動(dòng)脈硬化癥和再狹窄，癌癥，侵襲和轉(zhuǎn)移，涉及組織破壞的疾病，髖關(guān)節(jié)置換的松弛，牙周病，纖維化的疾病，梗塞和心臟病，肝和腎纖維化，子宮內(nèi)膜異位，與細(xì)胞外基質(zhì)弱化相關(guān)的疾病，心力衰竭，主動(dòng)脈瘤，CNS相關(guān)疾病比如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化(MS)，以及血液學(xué)疾病。
本發(fā)明化合物顯示了有利的選擇性性質(zhì)。雖然我們不想受到理論考量的限制，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為顯示了可選擇性抑制與任何的MMP1抑制活性相關(guān)的上述任一適應(yīng)癥，通過非限制性的例子它們顯示了高于任何MMP1抑制活性的100-1000倍的選擇性。
因此，本發(fā)明提供了如此前所定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物用于治療。
另一方面，本發(fā)明提供了如此前所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本發(fā)明說明書上下文中，除非具體地指出含義不同，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療上的”應(yīng)相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明還提供治療由MMP12介導(dǎo)的疾病或病情的方法，包括給予患者治療有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供一種治療阻塞性氣道疾病(例如哮喘或DOPD)的方法，包括給予患者治療有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
對(duì)于上述治療應(yīng)用，所給予的劑量當(dāng)然要隨著所應(yīng)用的化合物、給藥方式、所需的治療和所顯示的紊亂而變化。式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)的日劑量可以在0.001mg/kg至75mg/kg范圍內(nèi)，特別是0.5mg/kg至30mg/kg。如果需要，這一日劑量可以分次給予。典型地，單位劑型將包含約1mg至500mg的本發(fā)明化合物。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物可獨(dú)自應(yīng)用，但通常以藥物組合物的形式給予，在所述的組合物中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受輔料、稀釋劑或載體聯(lián)合。取決于給藥模式，該藥物組合物將優(yōu)選包含0.05至99％w(重量百分比)更優(yōu)選0.10至70％w的活性成分，以及1至99.95％更優(yōu)選30至99.90％w的藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體，所有重量百分比基于總的組合物。
因此，本發(fā)明還提供包含如前定義的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物與藥學(xué)上可接受輔料、稀釋劑或載體聯(lián)合的藥物組合物。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括混合如前定義的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物以及藥學(xué)上可接受輔料、稀釋劑或載體。
對(duì)于所需要治療的疾病或病情，可以以標(biāo)準(zhǔn)方式給予本發(fā)明的藥物組合物，例如經(jīng)口服、局部、胃腸外、口腔、鼻腔、陰道或直腸給予或經(jīng)吸入給予。對(duì)于這些目的，本發(fā)明化合物可經(jīng)本領(lǐng)域已知方法配制成，例如片劑、膠囊、水或油溶液、懸浮液、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴鼻劑、栓劑、用于吸入的細(xì)分粉末或氣溶膠以及胃腸外應(yīng)用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸液)的無菌水或油溶液或懸浮液或無菌乳劑。
除了本發(fā)明的化合物，本發(fā)明的組合物還可包含具有治療一種或多種上面所指的疾病或病情價(jià)值的一種或多種藥物比如“Symbicort”(商標(biāo))產(chǎn)品，或與其聯(lián)合給予。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明還提供了一種制備如上定義的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法，包括，(a)當(dāng)X代表氧原子或基團(tuán)NR4時(shí)，使用下式化合物 其中X1代表氧原子或基團(tuán)NR4且L、G2和R4如式(I)中的定義，與活化的下式羧酸反應(yīng) 其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定義；或(b)當(dāng)X代表CH2時(shí)，使用如上(a)中定義的活化的式(IV)羧酸與甲氧基甲胺或其鹽(例如鹽酸鹽)反應(yīng)，隨后與下式的格林雅試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵原子比如氯或溴且L和G2如式(I)中的定義；或(c)當(dāng)X代表CH2時(shí)，使用下式化合物 其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定義，與下式化合物在強(qiáng)堿(例如氫化鈉或二異丙基氨基鋁)存在下反應(yīng)
其中LG1代表離去基團(tuán)比如鹵素或磺酸酯(例如甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?且L和G2如式(I)中的定義；以及任選在(a)、(b)或(c)后形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在步驟(a)中，式(III)和(IV)之間的反應(yīng)代表本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的簡(jiǎn)單酰胺或酯偶聯(lián)反應(yīng)。式(IV)羧酸必需以某一方式活化，例如作為酰氯、酸酐、酰脲或N-羥基丁二酰亞胺的?；苌?。對(duì)于制備酰胺和酯的一般性描述參見例如，Carey，F(xiàn).A.和Sundberg，J.Advanced Organic Chemistry，第3版，144-152頁，1990。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在本發(fā)明的方法中起始試劑或中間體化合物的某些官能團(tuán)比如羥基或氨基可能需要保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)。因此，本發(fā)明化合物的制備可以包括在不同時(shí)期添加或除去一種或多種保護(hù)基團(tuán)。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)描述于“Proctective Groups in OrganicChemistry”，由J.M.F.McOmie主編，Plenum Press(1973)和“ProctectiveGroups in Organic Chemistry”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Wiley-Interscience(1999)。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或者是可購得的，文獻(xiàn)中已知的或者可由已知技術(shù)制備。
例如，其中R1代表氫原子、Y代表NH且Z1和Z2均代表氧的式(IV)化合物可根據(jù)下面的反應(yīng)路線制備 中間體1可選擇地，其中R1代表氫原子、Y代表NH、Z1代表硫和Z2代表氧的式(IV)化合物可通過上面中間體1與硫代氨基甲酸(H2N-C(S)-OH)和氰化鈉在甲醇和水混合溶劑存在下反應(yīng)而制備，例如如J.Chem.Soc.，1959，396頁所描述的。
其它的方法也可用于制備式(IV)化合物。例如，大量的α-氨基酸可用作合成子(synthons)以形成二氧代-咪唑烷(imidazolidines)和氧代-硫代-咪唑烷。公知氰酸、脲或硫氰酸的鹽以及銨鹽一起與α-氨基酸反應(yīng)可形成這些雜環(huán)(Anteunis，M.J.O.；Speissens，L.；Witte，M.De；Callens，R.，Bull.Soc.Chim.Belg.，EN，96，6，1987，459-466；Dakin；Am.Chem.J.，44，1910，49；Haurowitzet al.，J.Biol.Chem.，224，1 957)。
幾種適宜的二氧代-咪唑烷和氧代-硫代-咪唑烷酸可以購得或描述于下示文獻(xiàn)中(除非另有指示，括號(hào)中的數(shù)字是CAS登記號(hào))(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(5427-26-9，261 84-52-1，26184-53-2，67337-71-7)；(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(26972-46-3)；5-氧代-2-硫代(thioxo)-咪唑烷-4-基)-乙酸(41679-36-1，61160-00-7)；(2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-4-基)-乙酸(62985-01-7)(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(beilstein登記號(hào)145446)；4-咪唑烷乙酸，4-(羥甲基)-2，5-二氧代-，(4R)-(9CI)(391870-39-6)；4-咪唑烷乙酸，4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-(9CI)(250352-11-5)；4-咪唑烷乙酸，α-甲基-2，5-二氧代-(9CI)(184681-52-5)；1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-6-羧酸，2，4-二氧代，cis-(9CI)(147676-21-9)；1，3-二氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-6-羧酸，2，4-二氧代(7CI，BCI)(947-10-4)；1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-6-羧酸，2-氧代-4-硫代-(9CI)(1973 15-95-0)；4-咪唑烷乙酸，5-氧代-2-硫代-(9CJ)(41679-36-1)4，4-咪唑烷二乙酸，2，5-二氧代-(8CI，9CI)(5624-17-9)；以及4-咪唑烷乙酸，4-羥基-2，5-二氧代-(9CI)(78703-76-1)。
本發(fā)明現(xiàn)將通過參考下面的例示性實(shí)施例進(jìn)一步解釋。
一般方法在VarianunityInova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz儀器上記錄1HNMR和13CNMR。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中心峰用作內(nèi)標(biāo)。在裝備了APCI離子化室的Agilent 100 LC-MS系統(tǒng)上獲得低分辨質(zhì)譜圖。使用硅膠(0.063-0.2mm)(Merck)進(jìn)行柱層析。除非另有陳述，起始原料為商購產(chǎn)品。所有溶劑和商業(yè)試劑是試驗(yàn)級(jí)并以得到時(shí)的狀態(tài)使用。
簡(jiǎn)稱NMP1-甲基-2-吡咯烷酮TFA三氟乙酸HOBT1-羥基苯并三唑PdCl2(dppf)氯化二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物THF四氫呋喃BOC叔丁氧羰基EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯TLC薄層層析DMSO二甲基亞砜PEG聚乙二醇實(shí)施例A.制備2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺的一般方法I.非商業(yè)胺的制備 將2-(4-溴-苯基)-乙胺(2mmol，400mg)溶解于4mL THF(干燥，分子篩)中，并緩慢加入二叔丁基焦碳酸酯(1.2當(dāng)量2.4mmol 520mg)中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后，使用100mL乙酸乙酯稀釋并用100mL飽和NaHCO3水溶液(aq)洗滌。使用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干。將BOC保護(hù)的胺溶解于10mL甲苯、2.5mL乙醇和2.5mL 2M Na2CO3水溶液的混合溶液中。PdCl2(dppf)(0.03當(dāng)量，50mg)與相應(yīng)的硼酸(1.05當(dāng)量，2.1mmol)一起加入。使用氮?dú)鈱?duì)溶液脫氣并密閉容器后于80℃攪拌過夜。該溶液混合物使用50mL甲苯和50mL水稀釋?；旌虾?，直接將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，并經(jīng)層析純化(甲苯-乙酸乙酯)。將化合物在5mL濃HCl于10mL THF的混合物中攪拌30分鐘以除去保護(hù)基團(tuán)。使用1M NaOH水溶液中和該溶液并使用二氯甲烷(2x)提取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。該胺不必進(jìn)一步純化而用于酰胺合成中。
II.胺與5乙內(nèi)酰脲乙酸的偶合-酰胺的合成 將600μL的0.15M 5-乙內(nèi)酰胺的NMP溶液與98mg的聚苯乙烯-結(jié)合碳二亞胺樹脂(負(fù)載1.28mmol/g)混合。將340μL的0.3M HOBT的NMP溶液加入該混合物中，使其渦旋10分鐘后加入200μL的0.3M相應(yīng)胺的NMP溶液。反應(yīng)混合物在密封容器中于室溫下渦旋過夜。通過過濾除去樹脂并將溶液蒸發(fā)至干。該產(chǎn)品在半制備-HPLC C18-柱上進(jìn)行純化(H2O∶CH3CN，0.1％TFA緩沖液，梯度由10％至95％CH3CN，10分鐘)。
根據(jù)上面列出的一般方法A制備如下的2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺。
實(shí)施例12-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(1H，s)；8.07(1H，t)；7.71-7.65(2H，m)；7.59-7.75(2H，m)；7.32-7.24(4H，m)；4.23-4.19(1H，m)；3.35-3.26(2H，m)；2.75(2H，t)；2.56-2.37(2H，m)APCI-MS m/z356.4[MH+]實(shí)施例2N-[2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(1H，s)；8.07(1H，t)；7.92-7.84(4H，m)；7.79(1H，s)；7.69(2H，d)；7.35(2H，d)；4.21(1H，t)；3.37-3.27(2H，m)；2.78(2H，t)；2.57-2.36(2H，m)APCI-MS m/z363.4[MH+]實(shí)施例32-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-環(huán)丙基)-乙酰胺APCI-MS m/z274.3[MH+]實(shí)施例4N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z296.3[MH+]實(shí)施例5N-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z338.4[MH+]實(shí)施例62-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z315.3[MH+]實(shí)施例72-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z354.4[MH+]實(shí)施例82-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z280.3[MH+]實(shí)施例9N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z340.3；342.3[MH+]
實(shí)施例10N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z330.3；332.3[MH+]實(shí)施例11N-[2-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z372.4[MH+]實(shí)施例12N-[2-(4’-芐氧基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z444.5[MH+]實(shí)施例132-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z344.3[MH+]實(shí)施例142-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z344.3[MH+]實(shí)施例15N-[2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z372.3[MH+]實(shí)施例162-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z384.4[MH+]實(shí)施例172-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z383.4[MH+]
實(shí)施例182-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z352.4[MH+]實(shí)施例19N-[2-(3’-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z395.4[MH+]實(shí)施例202-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z388.4[MH+]實(shí)施例21N-[2-(3’，5’-二氯-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z406.3；408.4[MH+]實(shí)施例222-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z352.4[MH+]實(shí)施例23N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z378.4[MH+]實(shí)施例242-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z368.3[MH+]實(shí)施例252-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z414.4[MH+]實(shí)施例26N-[2-(4’-乙?；?聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z380.4[MH+]實(shí)施例27N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰APCI-MS m/z394.4[MH+]實(shí)施例28N-[2-(4’-氰甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z377.4[MH+]實(shí)施例292-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z339.4[MH+]實(shí)施例302-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺APCI-MS m/z327.4[MH+]實(shí)施例312-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z328.4[MH+]實(shí)施例322-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺APCI-MS m/z328.4[MH+]
實(shí)施例332-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺APCI-MS m/z268.3[MH+]實(shí)施例34N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z318.4[MH+]實(shí)施例35N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(1H，s)；7.88(1H，dd)；7.76(1H，d)；7.33-7.31(2H，m)；7.21-7.19(2H，m)；4.19-4.16(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；2.77-2.32(4H，m)；0.99(3H，dd)APCI-MS m/z310.3[MH+]實(shí)施例36N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(1H，d)；7.95(1H，t)；7.73(1H，s)；7.33-7.25(4H，m)；4.18-4.15(1H，m)；3.39-3.22(2H，m)；2.54-2.37(2H，m)；0.90-0.88(2H，m)；0.76-0.73(2H，m)APCI-MS m/z322.3[MH+]實(shí)施例37N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(1H，d)；8.24(1H1d)；7.82(1H，s)；7.22-7.20(2Hm)；7.16-7.13(2H，m)；4.47-4.42(1H，m)；4.22-4.19(1H，m)；3.19-3.12(2H，m)；2.80-2.72(2H，m)；2.54-2.36(2H，m)。
APCI-MS m/z274.2[MH+]B.制備(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺的一般方法I.(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯
在封管中，將乙酰乙酸叔丁酯(200mg；1.3mmol)、KCN(165mg；2.5mmol)和(NH4)2CO3(605mg；6.3mmol)懸浮于EtOH(2mL)和H2O(2mL)中。該混合物加熱至85-90℃形成溶液，持續(xù)加熱過夜。允許將所得淡黃色溶液冷卻至室溫形成沉淀。使用5％的NaHSO4中和并用H2O(30mL)稀釋。使用EtOAc(2×50mL)提取該漿狀液。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)得無色固體的標(biāo)題化合物210mg(收率73％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，7.91(1H，s)，2.76+2.39(各1H，ABq)，1.35(9H，s)，1.23(3H，s)ppm.
II.(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸 脫保護(hù)得標(biāo)題化合物。
下面的(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺經(jīng)上述一般的方法A通過偶合適當(dāng)?shù)陌放c(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸而制備。
實(shí)施例38N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(1H，s)；7.94(1H，t)；7.35(1H，s)；7.35-7.31(2H，m)；7.24-7.21(2H，m)；3.21(2H，q)；2,67(2H，dd)；2.53-2.36(2H，m)；1.21(3H，s)。
APCI-MS m/z310.3[MH+]實(shí)施例39N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(1H，m)；7.89-7.86(1H，m)；7.65-7.64(1H，m)；7.35-7.32(2H，m)；7.24-7.22(2H，m)；3.19-3.09(211，m)；2.87-2.77(1H，m)；2.53-2.37(2H，m)；1.19(3H，d)；1.14(3H，d)。
APCI-MS m/z324.4[MH+]實(shí)施例40N-[2-(4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺APCI-MS m/z377.3[MH+]實(shí)施例41N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(1H，s)；7.99(1H，t)；7.97-7.65(3H，m)；7.56(2H，d)；7.30-7.24(4H，m)；3.28-3.23(2H，m)；2.73-2.70(2H，m)；2.54-2.39(2H，m)；1.22(3H，s)APCI-MS m/z370.4[MH+]實(shí)施例422-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺a)2-(4-溴-苯基)-丙胺將2-苯基-丙胺(1g，7.4mmol)與硅土上的ZnBr(1.75mmol/g，1g)一起溶解于正己烷(30mL)和HBr水溶液(5滴)中。緩慢加入Br2(14.8mmol，900μL)然后攪拌該漿狀液過夜。使用乙酸乙酯(300mL)稀釋該漿狀液，并用2MNa2CO3(300mL)洗滌。使用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干。在半制備HPLC C18柱上制備并分離區(qū)域異構(gòu)體(H2O∶CH3CN，1％NH4OAc緩沖液，10％至60％的CH3CN梯度，30分鐘)。收率23％。
b)[2-(4-溴-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將2-(4-溴-苯基)-丙基(18.7mmol，4g)溶解于50mL THF(干燥，分子篩)中并緩慢加入二-叔丁基-焦碳酸酯(1.2當(dāng)量23mmol 5g)。在室溫下攪拌反應(yīng)化合物1小時(shí)后使用300mL乙酸乙酯稀釋并用300mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干。
c)[2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在上面b)中獲得的BOC-保護(hù)的胺溶解于10mL甲苯、2.5mL乙醇和2.5mL 2M Na2CO3水溶液混合溶劑中。加入PdCl2(dppf)(0.03當(dāng)量，50mg)和4-氟苯硼酸(1.05當(dāng)量，2.1mmol)。使用氮?dú)饷摎庠撊芤翰⒚芊馊萜骱笥?0℃攪拌過夜。使用50mL甲苯和50mL水稀釋反應(yīng)混合物?；旌虾?，將有機(jī)層直接移至硅膠柱上經(jīng)色譜法純化(甲苯-乙酸乙酯)。
d)2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙胺為了除去保護(hù)基，在5mL濃HCl與10mL THF的混合物中攪拌上面c)中所得化合物30分鐘。使用1M NaOH水溶液中和該溶液并使用二氯甲烷(2x)提取。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)至干。
e)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺將600μl 0.1 5M的5-乙內(nèi)酰脲乙酸的NMP溶液與98mg聚苯乙烯-結(jié)合碳二亞胺樹脂(負(fù)載1.28mmol/g)混合。將340μl 0.3M的HOBT的NMP溶液加入該混合物中并渦旋10分鐘，隨后加入200μl 0.3M的2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙胺的NMP溶液。反應(yīng)混合物在密封容器中于室溫渦旋過夜。經(jīng)過濾除去樹脂，并將溶液蒸發(fā)至干。將產(chǎn)品在半制備HPLC C18柱上純化(H2O∶CH3CN，0.1％TFA緩沖液，10％至95％的CH3CN梯度，10分鐘)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(1H，s)；8.00(s，1H)，7.76(s，1H，7.68(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.25(m，4H)，4.22-4.17(m，1H)，3.23(dd，J＝20.7，6.3Hz，2H)，2.92(q，J＝7.0Hz，1H)，2.57-2.35(m，2H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)。
APCI-MS m/z370.2[MH+]下述化合物以類似于上述實(shí)施例42的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例43N-[(1S，2R)-2-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(d，J 7.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.8，4.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.3，2.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.77(8，3H)，2.79-2.73(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.37(d，J＝15.2Hz，1H)，1.90(dt，J＝6.1，3.1Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.17-1.09(m，2H)。
APCI-MS m/z394.3[MH+]實(shí)施例44N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺APCI-MS m/z3 89.3[MH+]實(shí)施例45N-[(1S，2R)-2-(4’-乙?；?lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.3，4.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J 8.3Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.3，3.1Hz，2H)，2.80(dd，J＝7.4，4.0Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.56-2.35(m，2H)，1.95(tq，J＝6.2，3.2Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.22-1.13(m，2H)。
APCI-MS m/z406.3[MH+]實(shí)施例46N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺APCI-MS m/z421.3[MH+]實(shí)施例47N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，7.95-7.85(m，SH)，7.67(dd，J＝14.2，8.5Hz，3H)，7.36(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.21(d，J＝3.9Hz，3H)，3.20(六重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.87(m，H)，2.54-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z391.3[MH+]實(shí)施例482-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝2.0Hz，IH)，6.91(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.34-3.26(m，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.37(m，2H)。
APCI-MS m/z368.2[MH+]實(shí)施例49N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.92(t，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，IH)，7.69-7.62(m，4H)，7.34(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.20(d，J＝4.1Hz，3H)，2.53(s，3H)，2.51-2.38(m，2H)。
APCI-MS m/z405.3[MH+]實(shí)施例502-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺APCI-MS m/z276.2[MH+]實(shí)施例51N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z296.1[MH+]
實(shí)施例522-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺APCI-MS m/z292.3[MH+]實(shí)施例53N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z396.5[MH+]實(shí)施例542-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z382.4[MH+]實(shí)施例55N-{2-[3’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z409.5[MH+]實(shí)施例56N-[2-(3’-乙?；?lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z394.4[MH+]實(shí)施例57N-[2-(4’-乙酰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z394.5[MH+]實(shí)施例58N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z408.4[MH+]實(shí)施例59
N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z377.4[MH+]實(shí)施例60N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z377.4[MH+]實(shí)施例612-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z384.4[MH+]實(shí)施例622-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z398.4[MH+]實(shí)施例632-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺APCI-MS m/z383.4[MH+]實(shí)施例642-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z396.5[MH+]實(shí)施例65N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z394.5[MH+]實(shí)施例66
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺APCI-MS m/z436.5[MH+]實(shí)施例67N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z412.5[MH+]實(shí)施例682-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z403.5[MH+]實(shí)施例69N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z391.5[MH+]實(shí)施例70N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z394.4[MH+]實(shí)施例712-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺APCI-MS m/z380.4[MH+]實(shí)施例72N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z407.5[MH+]實(shí)施例73N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z392.4[MH+]實(shí)施例74N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z392.5[MH+]實(shí)施例75N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z406.4[MH+]實(shí)施例76N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z375.4[MH+]實(shí)施例77N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z375.4[MH+]實(shí)施例782-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺APCI-MS m/z382.4[MH+]
實(shí)施例792-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺APCI-MS m/z396.4[MH+]實(shí)施例802-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺APCI-MS m/z381.4[MH+]實(shí)施例812-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺APCI-MS m/z394.5[MH+]實(shí)施例82N-[5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z392.4[MH+]實(shí)施例83N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z410.5[MH+]實(shí)施例84N-[2-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z384.5[MH+]
實(shí)施例85N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z410.5[MH+]實(shí)施例86N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z396.5[MH+]實(shí)施例87N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z422.5[MH+]實(shí)施例88N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z391.5[MH+]實(shí)施例89N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z398.5[MH+]實(shí)施例902-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺APCI-MS m/z412.5[MH+]實(shí)施例91
N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z397.5[MH+]實(shí)施例92N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z410.5[MH+]實(shí)施例93N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z408.5[MH+]實(shí)施例942-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺APCI-MS m/z450.5[MH+]實(shí)施例95N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z426.5[MH+]實(shí)施例962-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺APCI-MS m/z417.5[MH+]實(shí)施例97N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z382.5[MH+]實(shí)施例98N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z408.5[MH+]實(shí)施例99N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z394.5[MH+]實(shí)施例100N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z421.5[MH+]實(shí)施例101N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z406.5[MH+]實(shí)施例102N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z406.5[MH+]實(shí)施例103N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z420.5[MH+]
實(shí)施例104N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z389.5[MH+]實(shí)施例105N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z389.5[MH+]實(shí)施例106N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z396.5[MH+]實(shí)施例1072-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺APCI-MS m/z410.5[MH+]實(shí)施例108N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z395.5[MH+]實(shí)施例109N-[5-(4-甲氧基-3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z408.5[MH+]
實(shí)施例110N-[5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z406.5[MH+]實(shí)施例1112-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺APCI-MS m/z448.5[MH+]實(shí)施例112N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z424.5[MH+]實(shí)施例113N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺APCI-MS m/z403.5[MH+]實(shí)施例1142-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基-乙酰胺a)[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將2-(4-羥苯基)-乙胺(36.5mmol，5g)溶解于100mL THF(干燥，分子篩)中，并緩慢加入二-叔丁基-焦碳酸酯(1.2當(dāng)量43.8mmol，9.5g)。在室溫下攪拌反應(yīng)化合物1小時(shí)后，使用700mL乙酸乙酯稀釋并用500mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干。
b){2-[4-(三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將0.5mmol在上面a)中獲得的BOC-保護(hù)的胺與乙酸銅(II)(0.5mmol90mg)、粉碎的4埃分子篩(app.100mg)以及4-(三氟甲基)苯硼酸(1mmol)一起溶解于二氯甲烷(5mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜后，過濾漿狀液并經(jīng)快速色譜法純化。
c)2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺于室溫下在鹽酸/THF(0.5mL濃HCl與1.5mL THF)中攪拌上面b)中所得化合物2小時(shí)以除去BOC基，隨后加入10.5mL 1M NaOH水溶液成堿性。使用3×10mL二氯甲烷提取游離胺，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)量0.32mmol(62％)。
d)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e)中描述的類似方法制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(1H，s)，8.05(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝20.1，8.5Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.2，4.8Hz，1H)，3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.36(m，2H)。
APCI-MS m/z422.3[MH+]根據(jù)與上述實(shí)施例114類似的方法制備下面的化合物。
實(shí)施例1152-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.01(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97-6.91(m，4H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(dd，J＝6.2，4.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.22(q，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，2.55-2.33(m，2H)。
APCI-MS m/z384.3[MH+]實(shí)施例116
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(td，J＝6.4，4.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(dd，J＝6.1，4.7Hz，1H)，3.27(q，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57-2.35(m，2H)。
APCI-MS m/z438.3[MH+]實(shí)施例117N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.41(dd，J＝12.4，3.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01-6.95(m，4H)，4.20(dd，J＝6.1，4.7Hz，1H)，3.26(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57-2.34(m，2H)。
APCI-MS m/z388.3[MH+]實(shí)施例118N-{2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.05(t，J＝5.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(t，J＝8.8Hz，4H)，4.22-4.19(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.35(m，5H)。
APCI-MS m/z396.3[MH+]實(shí)施例1192-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺APCI-MS m/z355.3[MH+]實(shí)施例1202-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺APCI-MS m/z385.1[MH+]實(shí)施例121N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.05(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.1，4.8Hz，1H)，3.28(q，J＝6.7Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.56-2.36(m，2H)。
APCI-MS m/z379.3[MH+]實(shí)施例1222-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，IH)，8.03(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.2-7.16(m，4H)，6.89(d，J＝8.2Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.0，4.5Hz，1H)，3.25(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56-2.35(m，2H)，2.28(s，3H)。
APCI-MS m/z368.3[MH+]實(shí)施例1232-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.02(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.23-7.17(m，4H)，7.02(tt，J＝4.5，2.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(dd，J＝6.0，4.7Hz，1H)，3.24(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54-2.33(m，2H)。
APCI-MS m/z372.3[MH+]實(shí)施例124N-(2-聯(lián)苯-4-基-2-羥基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺a)4-苯基苯基環(huán)氧乙烷將8.25g(0.030mol)4-苯基-(α-溴代乙酰苯酮)在甲醇(150mL)中形成漿狀液。分批加入硼酸鈉(3.80g；0.10mol)進(jìn)行放熱反應(yīng)得均一的反應(yīng)混合物。20小時(shí)后，加入水(600mL)并使用二氯甲烷(500mL)提取混合物。蒸發(fā)有機(jī)相得7.25g粗產(chǎn)品。NMR分析顯示主要是1∶1的環(huán)氧化物和鄰溴醇混合物。
b)2-氨基-1-聯(lián)苯-4-基-乙醇將上面a)中獲得的產(chǎn)品混合物溶解于THF(約100mL)和大大過量的濃氨水中，加入乙醇得均一體系。4小時(shí)后經(jīng)TLC分析只顯示原料。輕微地提高溫度會(huì)有輕微的改善，將該混合物在封閉容器中最終被加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。TLC分析顯示不存在原料且NMR分析顯示復(fù)雜的產(chǎn)品混合物。蒸發(fā)溶劑并加入二氯甲烷(150mL)得沉淀。過濾該混合物，且約3.8g的固體，濾液經(jīng)TLC和NMR分析。分析顯示固相中可能含有預(yù)期的產(chǎn)品的產(chǎn)品混合物。固體樣品(1.04g)經(jīng)使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90+10+1)作為洗脫劑的硅膠色譜法純化(200mL)。蒸發(fā)純的級(jí)分得0.62g小標(biāo)題的混合物。
c)N-(2-聯(lián)苯-4-羥基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e)中描述的類似方法制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.10(q，J＝5.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.64(t，J＝8.5Hz，4H)，7.45(q，J＝7.7Hz，4H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.66(t，J＝3.7Hz，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.59(dt，J＝15.5，3.5Hz，1H)，2.52-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z336.3[MH+]實(shí)施例125N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺a)4-(2-氨基-1-甲氧基乙基)-聯(lián)苯將1.70g(9.4mmol)4-乙烯-聯(lián)苯溶解于甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中。將溶解于甲醇(10mL)中的0.48mL的(9.4mmol)溴在30分鐘內(nèi)加入并經(jīng)TLC分析顯示完全反應(yīng)。使用二氯甲烷稀釋混合物并加入亞硫酸氫鈉水溶液，振動(dòng)該混合物。使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌二氯甲烷相，蒸發(fā)得2.81g產(chǎn)品。該產(chǎn)品經(jīng)使用己烷/乙酸乙酯(95+5)的硅膠色譜法(200mL硅膠)純化得1.00g(39％)的純4-(2-溴-1-甲氧基-乙基)-聯(lián)苯。將1.00g(3.64mmol)4-(2-溴-1-甲氧基乙基)-聯(lián)苯溶于乙醇(20mL)中并加入大大過量的濃氨水(20mL)。該混合物在封閉容器中加熱至100℃，持續(xù)16小時(shí)，蒸發(fā)。硅膠(180mL)上的色譜法使用二氯甲烷隨后使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90+10+1)得0.47g(61％)的小標(biāo)題化合物。
b)N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e)中描述的類似方法制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70-7.64(m，4H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.34(m，3H)，4.29(dt，J＝7.8，5.0Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.19(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z368.2[MH+]實(shí)施例126N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺a)(4-苯基苯基乙基)-N-甲胺將0.48g(2.4mmol)4-苯基苯基乙基加入至過量的甲酸甲酯(5mL)中并加入二氯甲烷(5mL)以改善溶解度。在20小時(shí)內(nèi)回流該非均一反應(yīng)混合物得溶液。樣品的NMR分析顯示幾乎完全轉(zhuǎn)為為N-甲酰基胺。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物得0.47g(87％)。將0.47g(2.09mmol)該甲?；衔锶芙庥赥HF并加入2.1mL 1.0M氫化鋁鋰(2.1mmol)的THF溶液。20小時(shí)后TLC分析僅顯示原料，加入2mL(2mmol)氫化鋁鋰溶液。1小時(shí)后分析顯示原料，加熱混合物至回流。1.5小時(shí)后形成沉淀，原料消耗，并加入四氫呋喃(15mL)。依次加入水(0.15g)、15％氫氧化鈉(0.15g)水溶液和水(0.45g)終止混合物。過濾該混合物并蒸發(fā)得0.33g粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90+10+1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(100mL)純化。蒸發(fā)純的級(jí)分得78mg(18％)小標(biāo)題的混合物。
b)N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e)中描述的類似方法制備。
APCI-MS m/z352.3[MH+]實(shí)施例1272-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺a)4-(苯乙炔基)哌啶將0.5g(2.40mmol)N-BOC-4-乙炔基哌啶和0.29mL(2.64mmol)碘苯溶解于三乙胺(9mL)中并通過氬氣若干分鐘。加入0.087g(0.5mmol)碘化亞銅(I)和0.070g(0.1mmol)二氯代雙[三苯基膦]鈀并在密閉容器中加熱該混合物至80℃，持續(xù)17小時(shí)。TLC分析顯示反應(yīng)完全。蒸除三乙胺，混合物經(jīng)使用己烷/乙酸乙酯(4+1)作為洗脫劑的硅膠色譜法(75mL)純化。蒸除純的級(jí)分得0.497g(73％)的N-BOC-4-(苯基乙炔基)哌啶。將0.497g保護(hù)的哌啶溶解于二氯甲烷中并加入三氟乙酸(1mL)。該反應(yīng)在20小時(shí)內(nèi)進(jìn)行完全，蒸發(fā)混合物得油。NMR分析顯示純的三氟乙酸銨，受三氟乙酸污染。將該產(chǎn)品溶解于二氯甲烷中，使用碳酸氫鈉水溶液和水提取。蒸發(fā)溶劑得0.284g(88％)的小標(biāo)題混合物。
b)2-[4-(苯乙炔基)哌啶-1-基]乙胺將4-(苯乙炔基)哌啶(0.5mmol，92mg)與溴乙基phtalimide(0.5mmol，128mg)和K2CO3(2mmol，276mg)一起溶解于乙腈(無水4埃，4mL)中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流，持續(xù)3小時(shí)，經(jīng)乙酸乙酯稀釋(50mL)稀釋后使用HCl水溶液(1M，50mL)洗滌。該有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。在甲胺(33％的乙醇溶液，5mL)中攪拌該混合物3小時(shí)除去保護(hù)基。蒸除該混合物，使用乙酸乙酯(50mL)稀釋，NaOH(1M，50mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化而使用。
c)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e)中描述的類似方法制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.67(s，1H)，8.23(s，1H)，7.34(dd，J＝66.3，28.1Hz，5H)，4.35(s，1H)，3.82-1.88(m，15H)。
APCI-MS m/z369.3[MH+]實(shí)施例128N-{2-[(4-溴芐基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺a)2-(4-溴-苯芐基)-乙胺鹽酸鹽在5分鐘內(nèi)以小份將氫化鈉(60％的油中，0.613g，15mmol)加至N-(2-羥乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.771g，10.99mmol)、4-溴代芐溴(2.676g，10.708mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中。在氬氣中于環(huán)境溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。該混合物在水(250ml)、乙酸乙酯(50mL)和己烷(50mL)中分配。使用水(30mL)洗滌有機(jī)相兩次。蒸發(fā)溶劑得3.13g澄清的油。該油在2.5MHCl的乙酸乙酯(50mL)溶液中攪拌2小時(shí)。過濾并使用乙酸乙酯洗滌得小標(biāo)題的化合物(2.556g，98.1％收率)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(3H，bs)；7.55(2H，d)；7.36(2H，d)；4.51(2H，s)；3.64(2H，t)；2.99(2H，t)。
APCI-MS m/z229.9；231.9[MH+]b)N-{2-[(4-溴芐基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺標(biāo)題混合物通過實(shí)施例42e中描述的類似方法制備。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)；8.08(1H，s)；7.54(1H，d)；7.30(1H，d)；4.45(2H，s)；4.20(1H，m)；3.25(2H，q)；2.50(2H，p)；2.50(2H，m)。
APCI-MS m/z370，372[MH+]實(shí)施例1292-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯將乙內(nèi)酰脲乙酸(109mg，0.69mmol)、2-溴-4’-苯基乙酰苯酮(191mg，0.69mmol)和N-乙基-二異丙胺(120μl，0.70mmol)在二甲基甲酰胺(5.0mL)中于50℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)并在硅膠上進(jìn)行色譜法(二氯甲烷/甲醇100/3)得123mg的標(biāo)題化合物，收率50.1％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)；8.06(2H，d)；7.90(1H，s)；7.87(2H，d)；7.77(2H，d)；7.55-7.42(3H，m)；5.55(2H，d)；4.32(1H，dt)；2.90(2H，d)。
APCI-MS m/z353.1[MH+]藥理實(shí)施例分離的酶檢測(cè)重組人類MMP12催化區(qū)可被表達(dá)并純化，如Parker A.A等(2000)，Protein Expression and Purification，20152的描述。該純化的酶可用于監(jiān)測(cè)抑制劑的活性，方法如下在存在(5個(gè)濃度)和不存在抑制劑的情況下，在檢測(cè)緩沖液(0.1M“Tris-HCl”(商標(biāo))緩沖液，pH7.3，包含0.1M NaCl，20mMCaCl2，0.020mM ZnCl和0.05％(w/v)“Brij 35”(商標(biāo))清潔劑)中，將MMP12(50ng/mL終濃度)于室溫下與合成的底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2孵化60分鐘。通過測(cè)量λex 320nm和λem 405nm處的熒光確定活性。如下計(jì)算抑制百分比％抑制等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
例如，下表顯示了在MMP12酶檢測(cè)中測(cè)試時(shí)根據(jù)本發(fā)明選擇的代表性化合物的IC50數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中X代表氧原子或基團(tuán)NR4或CH2；Y代表NH或N-甲基；Z1和Z2各自獨(dú)立代表氧或硫原子，條件是Z1和Z2中至少一個(gè)代表氧原子；或者R1代表氫或選自C1-C6的烷基以及飽和或不飽和的3-至10-元環(huán)系，該環(huán)系可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷氧基羰基(氨基)、芐氧基以及包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和5-至6-元環(huán)，該環(huán)又可任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氧代、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6羥基烷基的取代基所取代，R2代表氫或C1-C6烷基，以及R3代表氫或C1-C6烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，以及R3定義如上，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-至6-元環(huán)，任選包括選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，以及R1定義如上，R4代表氫或C1-C6烷基，R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代，L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或者L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基，任選被至少一個(gè)選自O(shè)、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中斷或終止，或者L代表C3-C6環(huán)烷基、甲基C3-C6環(huán)烷基或者C3-C6環(huán)烷基甲基，所述各個(gè)基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基所取代，或者L代表C3-C4烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接以形成環(huán)；G2代表飽和或不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氰基、鹵素、羥基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、芐氧基、-NR9R10以及下式的基團(tuán) R9和R10各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；M代表鍵或-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-或-OCH2-；G3代表不飽和5-至10-元環(huán)系，其可包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子，該環(huán)系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氰基、鹵素、羥基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、芐氧基、-NR11R12；以及R11和R12各自獨(dú)立代表氫或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表基團(tuán)NR4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4代表氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Y代表NH。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中Z1和Z2均代表氧原子。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中L代表任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中斷或終止的C2-C4烷基，或者L代表C3-C6環(huán)烷基、甲基C3-C6環(huán)烷基或者C3-C6環(huán)烷基甲基，所述各個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中L代表C3-C4烯鏈，其末端與5-至10-元環(huán)系G2中的相鄰環(huán)碳原子相連接以形成環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中5-至10-元環(huán)系G2為苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其中，在G2中，飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)系選自環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中，在G3中，不飽和的5-至10-元環(huán)系選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-環(huán)丙基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-芐氧基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(3’-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(3’，5’-二氯-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’；4’1”]三聯(lián)苯-4-基乙基)-乙酰胺，N-[2-(4’-乙?；?聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氰甲基-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺，N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-[(1S，2R)-2-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[(1S，2R)-2-(4’-乙?；?lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺，N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-{2-[3’-(乙酰氨基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-乙?；?lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-乙?；?lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-乙酰胺，N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，N-[2-(4’-氰基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-N-[2-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-氟-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-乙酰胺，N-[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-乙酰胺，N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酰胺，N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，N-(2-聯(lián)苯-4-基-2-羥基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺，2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺，N-{2-[(4-溴芐基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑合物。
12.一種制備如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，包括(a)當(dāng)X代表氧原子或基團(tuán)NR4時(shí)，使用下式化合物 其中X1代表氧原子或NR4且L、G2和R4如式(I)中的定義，與活化的下式羧酸反應(yīng) 其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定義；或(b)當(dāng)X代表CH2時(shí)，使用如上(a)中定義的活化的式(IV)羧酸與甲氧基甲胺或其鹽反應(yīng)，隨后與下式的格林雅試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵原子且L和G2如式(I)中的定義；或(c)當(dāng)X代表CH2時(shí)，使用下式化合物 其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定義，與下式化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng) 其中LG1代表離去基團(tuán)且L和G2如式(I)中的定義；以及任選在(a)、(b)或(c)后形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
13.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體的聯(lián)合。
14.一種如權(quán)利要求13所要求的藥物組合物的制備方法，包括混合如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
15.用于治療用途的如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
16.如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療阻塞性氣道疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中阻塞性氣道疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。
18.一種治療由MMP12介導(dǎo)的疾病或病情的方法，包括給予患者治療有效量的如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
19.一種治療阻塞性氣道疾病的方法，包括給予患者治療有效量的如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中L、X、Y、Z
文檔編號(hào)C07D401/12GK1688550SQ03823797
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月27日
發(fā)明者克里斯特·亨里克森, 馬格努斯·芒克阿弗羅森舍爾德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司