專利名稱：嘧啶衍生物及其用作cb2調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的嘧啶衍生物，包含這些化合物的藥物組合物以及其在治療疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病由大麻素受體活性的升高或降低而直接地或間接地引起。
大麻素是一類特定的存在于印度大麻(Cannabis sativa)的精神活性的化合物，包括約60種不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻雙酚(cannabidiol)以及幾種四氫大麻酚的異構(gòu)體。大麻治療活性的知識可以追溯到中國遠古時代，在5,000年以前，大麻用來治療哮喘、偏頭痛以及一些婦科疾病。這些用途后來被確認，以致在約1850年，大麻提取物包括在美國藥典中并且一直保持至1947年。
已知大麻素可以對多種系統(tǒng)和/或器官引起不同的作用，最重要的是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)的作用。這些效果包括改善記憶以及認知、欣快以及鎮(zhèn)靜。大麻素也增加心率并改變?nèi)韯用}壓。也觀察到涉及支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)以及炎癥的外周作用。大麻素降低眼內(nèi)壓以及影響呼吸以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的能力也有很多文件證明。參見如L.E.Hollister，Health Aspects ofCannabis，Pharmacological Reviews，Vol.38，pp.1-20，(1986)。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大麻素抑制細胞和體液免疫應(yīng)答并顯示消炎作用。Wirth等，Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome，Life Science，Vol.26，pp.1991-1995，(1980)。
盡管有前述的有利作用，大麻的治療作用仍然存在爭論，由于其相關(guān)的精神活性作用(引起依賴性以及成癮性)，以及由于迄今尚未闡明的多方面的副作用。盡管自1940′年代以來，該領(lǐng)域的工作一直在進行，不是繼發(fā)于CNS作用的、直接介導(dǎo)的大麻素外周作用的證據(jù)一直受制于受體表征缺乏、有關(guān)內(nèi)源性大麻素配體的信息缺乏以及直至最近地，受體亞型選擇性化合物的缺乏。
第一種大麻素受體發(fā)現(xiàn)主要位于腦部、在神經(jīng)細胞中，并且只有很少的一部分，位于外周細胞。從其分布的角度考慮，稱之為中樞受體(″CB1″)。參見Matsuda等，″Structure of a Cannabinoid receptor and FunctionalExpression of the Cloned cDNA，″Nature，Vol.346，pp.561-564(1990)。第二種大麻素受體(″CB2″)在脾中被鑒定出來，并被認為調(diào)節(jié)大麻素的非精神活性。參見Munro等，″Molecular Characterization of a Peripheral Receptor forCannabinoids，″Nature，Vol.365，pp.61-65(1993)。
最近，已經(jīng)合成了一些能作為兩種大麻素受體激動劑的化合物。例如，將二羥基吡咯-(1，2，3-d，e)-1，4-苯并噁嗪衍生物用于治療青光眼以及將1，5-二苯基-吡唑衍生物作為免疫調(diào)節(jié)劑或影響精神劑用于治療多種神經(jīng)病、偏頭痛、癲癇癥、青光眼等，都是公知的。分別參見美國專利5,112,820和EP576357。但是，由于這些化合物對CB1和CB2受體二者都具有活性，會導(dǎo)致嚴重的精神活性作用。
前述適應(yīng)癥以及CB2受體在免疫系統(tǒng)的優(yōu)先分布確證了CB2在調(diào)節(jié)對來自不同來源的刺激的免疫以及消炎響應(yīng)方面的特定作用。
遭受疼痛的人口數(shù)目非常大(差不多3億人)，主要遭受背痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛以及術(shù)后疼痛。神經(jīng)性疼痛(與神經(jīng)損傷有關(guān)的如由糖尿病、HIV、皰疹感染或中風(fēng)誘導(dǎo)的那些)發(fā)生患病率較低，但是仍然基本上普遍，如癌癥疼痛一樣。
引起疼痛癥狀的發(fā)病機理分成兩個主要類型-為炎性組織反應(yīng)成分的那些(炎性疼痛)；-源自一些形式的神經(jīng)損傷的那些(神經(jīng)性疼痛)。
慢性炎癥疼痛主要由骨關(guān)節(jié)炎、慢性腰部疼痛和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎組成。疼痛源自急性以及發(fā)生的損傷和/或炎癥?？蔀樽园l(fā)的以及刺激的疼痛二者。
由于生理應(yīng)激性增高以及進一步增強這種應(yīng)激性增高的炎性介質(zhì)的釋放，存在潛在的病理超敏感性。CB2受體在炎性細胞(T細胞、B細胞、巨噬細胞、肥大細胞)上表達并通過抑制細胞相互作用/炎性介質(zhì)的釋放調(diào)節(jié)免疫抑制。CB2受體也在感覺神經(jīng)末梢上表達并從而直接地抑制痛覺過敏。
目前正在研究CB2在免疫調(diào)節(jié)、炎癥、骨質(zhì)疏松、心血管、腎臟以及其他的疾病狀況中的作用。從大麻素作用于能調(diào)節(jié)不同的功能性作用的受體的事實，以及基于CB2和CB1的低同源性，開發(fā)一類對特定受體亞型具有選擇性的藥物的重要性是顯而易見的。目前已有的天然或合成的大麻素由于對兩種受體都有作用，并不能滿足這種作用。
基于前述論述，需要能選擇性調(diào)節(jié)大麻素受體以及，因此選擇性調(diào)節(jié)與所述的受體有關(guān)的病理的化合物。因此，CB2調(diào)節(jié)劑為免疫性疾病、炎癥、骨質(zhì)疏松、腎臟缺血以及其他病理生理性疾病的提供了一種獨特的藥物療法。
本發(fā)明提供了新的式(I)嘧啶衍生物和其可藥用衍生物，包含這些化合物或衍生物的藥物組合物，以及其作為CB2受體調(diào)節(jié)劑的用途，其可用于治療多種疾病。
本發(fā)明還包括治療動物中包括人由CB2受體介導(dǎo)的疾病方法，所述的方法包括對需要的動物施用有效量的式(I)的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中Y為苯基，任選被1、2或3個取代基取代；R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和鹵代的C1-6烷基；R2為(CH2)mR3其中m為0或1；或者R1和R2與其相連的N一起形成任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)；R3為任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的直鏈或支鏈的C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基或R5；R4選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或鹵代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；R5為 其中p為0、1或2且X為CH2或O；R6為甲基、氯或CHxFn其中n為1、2或3，x為0、1或2且n和x之和至多為3；R7為OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；
R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；R9為C1-6烷基；q為0、1或2；以及其可藥用衍生物。
在一種具體的實施方案中，Y為取代的苯基。
在一種具體的實施方案中，Y被1或2個取代基取代。如果被單取代，在一種具體的實施方案中，取代基位于3位。如果被二取代，在一種具體的實施方案中，取代基位于2-和4-位。
當(dāng)Y被取代的時候，取代基或多個取代基優(yōu)選選自C1-6烷基、鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基磺酰基、-CONH2、-NHCOCH3和-COOH。進一步取代基或多個的取代基可選自鹵代的C1-6烷氧基以及SO2NR8aR8b其中R8a和R8b如上定義。另外地取代基或多個取代基可為SC1-6烷基。
在一種具體的實施方案中，Y被氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基取代；更具體地被鹵素、氰基或甲氧基取代。
在一種具體的實施方案中，式(I)的化合物為式(Ia)的化合物 其中R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基以及鹵代的C1-6烷基；R2為(CH2)mR3其中m為0或1；或者R1和R2與其相連的N一起形成選自下列基團的4-至8-員非芳香環(huán)氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡啶基、氮雜、氧雜、氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基和氮硫雜環(huán)辛烷基，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；?、甲基磺?；R8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代。
R3為2-或3-氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁烷-s-氧化物、硫氧雜環(huán)丁烷-s，s-二氧化物、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-s，s-二氧化物、四氫吡啶基、氮雜、氧雜、氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基、氮硫雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基、硫雜環(huán)辛烷基、C3-8環(huán)烷基、直鏈或支鏈的C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基或R5，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；⒓谆酋；?、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；R10選自C1-6烷基、鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基磺?；?、-CONH2、-NHCOCH3、-COOH、鹵代的C1-6烷氧基、SC1-6烷基和SO2NR8aR8b；R4選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或鹵代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；R5為 其中p為0、1或2且X為CH2或O；R6為甲基、氯或CHxFn其中n為1、2或3，x為0、1或2且n和x之和至多為3；R7為OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；R9為C1-6烷基；q為0、1或2；d為0、1、2或3以及其可藥用衍生物。
在一種具體的實施方案中，R1為氫。
在一種具體的實施方案中，R4為C1-6烷基或氫，更優(yōu)選地甲基或氫甚至更優(yōu)選地氫。
或者R1和R2與其相連的N一起形成任選取代的5-或6-員非芳香的雜環(huán)。
當(dāng)R1和R2與其相連的N一起形成被取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)的時候，或當(dāng)R3被取代的時候，所述的取代基或多個取代基優(yōu)選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素或磺?；?。另外地任選的取代基可選自甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)或-CONHCH3。
在一種具體的實施方案中，R6為CHxFn，例如CF3、CHF2、CH2F，更優(yōu)選地CF3。
在一種具體的實施方案中，R5為 其中p為0、1或2；在一種具體的實施方案中，R7為OH。
在一種具體的實施方案中，R3為任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的直鏈或支鏈的C1-10烷基或R5。
在一種具體的實施方案中，當(dāng)R3為任選取代的C3-8環(huán)烷基或任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)基的時候，m為1。
在一種具體的實施方案中，R3為任選取代的C3-6環(huán)烷基或任選取代的4-或6-員非芳香的雜環(huán)基。
在一種具體的實施方案中，R1和R2與其相連的N一起形成4-至8-員非芳香的雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和四氫吡啶基。
在一種具體的實施方案中，當(dāng)R3為非芳香的雜環(huán)基的時候，其選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-s，s-二氧化物、四氫吡啶基。
在一種具體的實施方案中，式(I)的化合物為式(Ib)的化合物 其中R3為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-s，s-二氧化物、四氫吡啶基、C3-8環(huán)烷基，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；⒓谆酋；?、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；R10選自氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基；R4選自氫或甲基；R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；m為0或1d為0、1、2或3以及以及其可藥用衍生物。
在一種具體的實施方案中，m為1。
在一種具體的實施方案中，式(I)的化合物為式(Ic)的化合物 其中R1和R2與其相連的N一起形成5-至6-員非芳香環(huán)，選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和四氫吡啶基，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；?、甲基磺?；R8aR8b、NHCOCH3、(＝O)，以及-CONHCH3的取代基取代。
R10選自氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基；R4為氫或甲基；R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；d為0、1、2或3以及以及其可藥用衍生物。
在一種具體的實施方案中，化合物對CB2的選擇性優(yōu)于CB1。優(yōu)選地，化合物具有100倍的選擇性，即，式(I)的化合物對克隆的人大麻素CB2受體的EC50值至少為對克隆的人大麻素CB1受體的EC50值的100倍，或小于10％對CB1受體的效能。
本發(fā)明利用下述定義進行描述，除非另有說明。
術(shù)語“可藥用衍生物”指式(I)化合物的任何可藥用鹽、酯、所述酯的鹽或溶劑合物，或任何其他的化合物，經(jīng)對接受者給藥后能提供(直接地或間接地)式(I)的化合物或其活性代謝物或殘留物。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該意識到可對式(I)的化合物在化合物的任何官能團的位置進行修飾以提供可藥用衍生物，并且式(I)的化合物可在多于一個位置的地方進行衍生化。
應(yīng)該意識到，對于藥用，上述鹽為生理可接受鹽，但是其他鹽也可用于，例如制備式(I)的化合物和其生理可接受鹽?？伤幱名}包括由Berge，Bighleyand Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中記載的那些鹽。術(shù)語″可藥用鹽″指有可藥用無毒堿包括無機堿以及有機堿制備的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳鹽、鉀、鈉、鋅等。衍生自可藥用有機無毒堿的鹽包括衍生自下述堿的鹽伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性的時候，鹽可從可藥用無毒酸包括無機和有機酸進行制備。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙(基)磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的可藥用鹽的實例包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以及鈉鹽，以及那些與富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、氫氯酸、硫酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸等形成的鹽。
術(shù)語′鹵素或鹵’用來表示氟、氯、溴或碘。
作為基團或基團的一部分的術(shù)語‘烷基’指直鏈或支鏈烷基或其組合，例如甲基、乙基、正丙基、i-丙基、正丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基，或其組合。
作為基團或作為基團的一部分的術(shù)語‘烷氧基’指具有與鏈相連的氧原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、i-丙氧基、正丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
術(shù)語‘環(huán)烷基’指閉合的非芳香的環(huán)，例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基或環(huán)辛基。
作為基團或基團的一部分的術(shù)語‘環(huán)烯基″指包含至少一個CH＝CH部分的非芳香的環(huán)，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。
當(dāng)R1和R2與其相連的N一起形成任選取代的雜環(huán)的時候，該環(huán)可任選包含1、2、3或4個其他的雜原子。該環(huán)可為飽和的或不飽和的。優(yōu)選地其他的雜原子選自氧、氮或硫。4-員雜環(huán)的實例為氮雜環(huán)丁基。5-員雜環(huán)的實例包括吡咯烷基。6-員雜環(huán)的實例為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。其他的實例為四氫吡啶基。7-員雜環(huán)的實例為氮雜或氧雜。8-員雜環(huán)的實例為氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基或氮硫雜環(huán)辛烷基。
當(dāng)R3為任選取代的非芳香的雜環(huán)基的時候，該環(huán)可包含1、2、3或4個雜原子。優(yōu)選地雜原子選自氧、氮或硫。4-員基團的實例為2-或3-氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁烷-s-氧化物、硫氧雜環(huán)丁烷-s，s-二氧化物。在這種情形下，5-員雜環(huán)基的實例包括二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯烷基或四氫呋喃基或四氫噻吩基。6-員雜環(huán)基的實例為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫嗎啉基或硫嗎啉基-s，s-二氧化物。其他的實例為四氫吡啶基。7-員雜環(huán)的實例為氮雜或氧雜。8-員基團的實例為氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基或氮硫雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基或硫雜環(huán)辛烷基。
在一種具體的實施方案中，本發(fā)明的化合物可選自1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-1-基甲酮；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；1-[2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；
1-[2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；1-[2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；1-[2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-4-基-甲酮；1-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺；2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(環(huán)戊基甲基)-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(環(huán)戊基甲基)-酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-(嗎啉-4-基)-甲酮；2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺；2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(4-氯2-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；
2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(環(huán)戊基甲基)-酰胺；2-(3-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氯3-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-甲基-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-甲基-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-甲基-酰胺；2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-氯4-三氟甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；
2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-氯4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(3，3-二甲基丁基)-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氟-5-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-三氟甲基-3-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1，1-二氧代-六氫-1l6-噻喃-4-基)-酰胺；2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯4-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺；2-(2，3-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(2-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-(3-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3-氯2-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2-氯5-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺；2-(2-三氟甲基-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺；2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫噻喃-4-基甲基)酰胺；2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫噻喃-4-基甲基)酰胺；以及其可藥用衍生物。
式(I)的化合物可按照下述流程進行制備流程1 其中L為離去基，例如鹵素，PG為保護基例如甲基、乙基或芐基，X為離去基例如鹵素、OC1-6烷基，如O-甲基或O-乙基或NRaRb其中Ra和Rb獨立地選自C1-6烷基，如甲基，以及R1、R2、R4、R6和Y如式(I)的化合物中定義。
流程2 其中L1和L2為獨立地選自鹵素，例如氯的離去基，R1、R2、R4、R6和Y如式(I)的化合物中定義。
應(yīng)該理解為本發(fā)明包括式(I)的化合物和其可藥用衍生物的所有異構(gòu)體，包括所有的幾何、互變以及光學(xué)異構(gòu)體的形式，以及其混合物(如外消旋混合物)。其中其他的手性中性存在于式(I)的化合物中，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的非對映異構(gòu)體，包括其混合物。可利用常規(guī)的方法將不同的異構(gòu)體形式分離開來或?qū)⒁环N異構(gòu)體與另一種異構(gòu)體分離開，或利用常規(guī)的合成方法或利用立體特異性的或不對稱合成得到任何指定的異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與在式I中引述的那些化合物相同，但是其中的一個或多個原子被具有與自然界發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘以及氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述的化合物的本發(fā)明化合物以及可藥用鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如放射活性同位素如3H、14C摻入到其中的那些化合物可用于藥物和/或底物組織分布分析。由于易于制備以及檢測，氚代的，即，3H，以及碳-14，即，14C，同位素特別優(yōu)選。11C和8F同位素尤其可用于PET(正電子發(fā)射斷層掃描術(shù))，并且125I同位素尤其可用于SPECT(單光子發(fā)射計算機控制斷層攝影術(shù))，這些同位素都可用于腦部成像。此外，被較重的同位素如氘，即，2H的取代可提供一定的治療上的優(yōu)勢，所述的優(yōu)勢源自更大的代謝穩(wěn)定性，例如增加的體內(nèi)半衰期或減小的劑量需求，因此，在某些情形下有利。同位素標(biāo)記的式I的化合物以及其衍生物可按照流程和/或下述實施例中公開的步驟進行制備，利用易得得同位素標(biāo)記得試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
式(I)的化合物可為晶體或非晶體形式，并且，如果為晶體，可為水合的或溶劑合的。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的水合物或溶劑合物以及包含不定量的水和/或溶劑的化合物。
本發(fā)明的化合物選擇性地結(jié)合CB2受體，并因此可用于治療CB2受體介導(dǎo)的疾病。
從其結(jié)合CB2受體的能力的角度考慮，本發(fā)明的化合物可用于治療下述的疾病。因此，式(I)的化合物可用作鎮(zhèn)痛劑。例如它們可用于治療慢性炎性疼痛(如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛)包括疾病緩和以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)保持的特性；肌肉骨骼疼痛；后背以及頸部疼痛；扭傷以及拉傷；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛；肌炎；疼痛與有關(guān)的癌癥和纖維肌痛；疼痛與有關(guān)的偏頭痛；疼痛與有關(guān)的流感或其他的病毒感染，如普通感冒；風(fēng)濕熱；疼痛與有關(guān)的功能性腸不適如非潰瘍性消化不良、非心臟的胸部疼痛以及過敏性腸綜合征；與心肌缺血有關(guān)的疼痛；術(shù)后疼痛；頭痛；牙痛；以及痛經(jīng)。
本發(fā)明得化合物也可用于多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎中的疾病緩和以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)保持。
本發(fā)明的化合物尤其可用于治療神經(jīng)性疼痛。在神經(jīng)損傷后會發(fā)展神經(jīng)性疼痛綜合征，并且發(fā)生的疼痛會持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至在初始的損傷已經(jīng)治愈之后。神經(jīng)損傷可出現(xiàn)在外周神經(jīng)、背側(cè)根、脊髓或腦部的某些區(qū)域。神經(jīng)性疼痛綜合征通常根據(jù)致病的疾病或事件進行分類。神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病神經(jīng)病；坐骨神經(jīng)痛；非特異性后背疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；纖維肌痛；HIV-相關(guān)的神經(jīng)病；皰疹后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)神經(jīng)痛；以及源自物理性外傷、截肢手術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。這些疾病難以治療并且盡管已知有幾種藥物，但效能有限，幾乎不能實現(xiàn)完全的疼痛控制。神經(jīng)性疼痛的癥狀為令人難以置信地多種多樣，并且通常描述為自發(fā)的閃電樣以及刀刺性痛，或不斷發(fā)展的灼燒疼痛。此外，以及與下述通常地非疼痛感覺有關(guān)的疼痛如″發(fā)麻″(感覺異常和感覺遲鈍)、觸覺增敏(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛感覺(動態(tài)的、靜態(tài)的或熱異常性疼痛)、有害刺激的敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺過敏)、消除刺激后的持續(xù)疼痛感覺(痛覺過敏)或選擇性感覺通路的缺乏或不足(痛覺感退)。
式(I)的化合物也可用于治療發(fā)熱。
式(I)的化合物也可用于治療炎癥，例如用于治療皮膚病(如曬傷、燒傷、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼病如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變、眼色素層炎以及眼組織的急性損傷(如結(jié)膜炎)；肺疾病(如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、養(yǎng)鴿愛好者疾病、農(nóng)夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃腸道不適(如口瘡性潰瘍、節(jié)段性回腸炎、特(異反)應(yīng)性的胃炎、varialoforme胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸綜合征、炎性腸病、胃食管返流疾病)；器官移植；帶有炎性成分的其他疾病如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性多動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金(氏)病、硬皮病(sclerodoma)、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、sorcoidosis、腎病綜合征、黑奇特(氏)綜合征、多發(fā)性肌炎、齒齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、全身性紅斑狼瘡、腱炎、粘液囊炎以及斯耶格倫(氏)綜合征。
式(I)的化合物也可用于治療免疫性疾病如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。式(I)的化合物對增加HIV感染的潛伏期也有效。
式(I)的化合物也可用于治療血小板功能異常性疾病(如閉塞性血管病)。
式(I)的化合物可用于制備具有利尿作用的藥物。
式(I)的化合物也可用于治療陽萎或勃起機能障礙。
式(I)的化合物也可用于減輕非甾體消炎性藥物(NSAID′s)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑的血液動力學(xué)副作用。
式(I)的化合物也可用于治療神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)退行性變?nèi)绨V呆，尤其是退行性癡呆(包括老年性癡呆、阿耳茨海默(氏)病、皮克(氏)病、亨廷氏舞蹈病、帕金森(氏)病和克羅伊茨費爾特-雅各布病、運動神經(jīng)元病)；血管性癡呆(包括多發(fā)性腦梗塞癡呆)；以及與顱內(nèi)占位性病有關(guān)的癡呆；外傷；感染以及相關(guān)的疾病(包括HIV感染)；帕金森病中的癡呆；代謝??；毒素；缺氧癥以及維生素缺乏；以及與衰老有關(guān)的輕度認知損害，尤其是年齡相關(guān)的記憶損害?；衔镆部捎糜谥委熂∥s側(cè)索硬化(ALS)和神經(jīng)炎癥。
式(I)的化合物也可用于神經(jīng)保護用于治療中風(fēng)、心臟病發(fā)作、肺部旁路術(shù)、外傷性腦損傷、脊髓損傷等之后的神經(jīng)變性。
式(I)的化合物也可用于治療耳鳴。
式(I)的化合物也可用于治療精神性疾病例如精神分裂癥、抑郁(該術(shù)語包括雙相抑郁癥、單相抑郁癥、單一的或再發(fā)嚴重抑郁發(fā)作，伴有或不伴精神病特征、緊張性精神癥的特征、憂郁特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)作，季節(jié)性情感障礙、心境惡劣障礙，早發(fā)或遲發(fā)以及伴有或不伴非典型性特征、官能性抑郁癥以及社交恐怖癥、伴有癡呆的抑郁例如阿耳茨海默型的，情感分裂性精神障礙或抑郁型，以及源自普通疾病的抑郁包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或早產(chǎn)等)、焦慮性疾病(包括一般性焦慮性疾病和社交焦慮障礙)、急性焦慮癥、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強制性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性(精神)障礙、記憶性疾病包括癡呆、遺忘癥以及年齡相關(guān)的記憶損傷、進食行為失調(diào)，包括神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥，性功能障礙、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙、失眠(癥)、睡眠性呼吸暫停和發(fā)作性睡病)、下述藥物濫用導(dǎo)致的脫癮性腦綜合征如可卡因、乙醇、煙堿、苯并二氮類、酒精、咖啡因、苯環(huán)己哌啶(苯環(huán)己哌啶-類化合物)、鴉片類(如大麻、海洛英、嗎啡)、安非他明或安非他明-相關(guān)的藥物(如右旋安非他命、甲基苯丙胺)或其組合。
式(I)的化合物也可用于預(yù)防或減輕對依賴性-誘導(dǎo)劑的依賴性，或預(yù)防或減輕對依賴性-誘導(dǎo)劑的耐受性或逆耐性。依賴性誘導(dǎo)劑的實例包括鴉片類(如嗎啡)、CNS鎮(zhèn)靜劑(如酒精)、精神興奮劑(如可卡因)和煙堿。
式(I)的化合物也可用于治療肝臟功能紊亂(腎炎，尤其是腎小球膜增生性腎小球腎炎、腎炎綜合征)、肝功能紊亂(肝炎、肝硬化)、胃腸功能紊亂(腹瀉)和結(jié)腸癌。
應(yīng)該理解為治療包括既有癥狀的治療以及預(yù)防性治療，除非另有明確的表述。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，我們提供了式(I)的化合物或其可藥用衍生物用于人醫(yī)或獸醫(yī)。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，我們提供了式(I)的化合物或其可藥用衍生物用于治療由大麻素2受體活性介導(dǎo)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，我們提供了一種治療患由大麻素2受體活性介導(dǎo)的疾病的人或動物對象的方法，所述的方法包括對所述的對象施用治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用衍生物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面我們提供了一種治療患下述疾病的人或動物的方法免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的式(I)的化合物或其可藥用衍生物。優(yōu)選地疼痛選自炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛、后背疼痛、muscular sceletal、術(shù)后疼痛、急性疼痛和偏頭痛。更優(yōu)選地炎性疼痛為與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。
根據(jù)本發(fā)明另一方面提供了式(I)的化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療或預(yù)防疾病如免疫疾病、炎性疾病、疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松的治療劑中的用途。
優(yōu)選地疼痛選自炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛、后背疼痛、muscular sceletal、術(shù)后疼痛、急性疼痛和偏頭痛。更優(yōu)選地炎性疼痛為與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。
為了將式(I)的化合物或其可藥用衍生物用于治療人以及其他的哺乳動物，通常依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制藥操作將其制備成藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種適合用于人或獸醫(yī)的藥物組合物，包括式(I)的化合物或其可藥用衍生物。
這里″調(diào)節(jié)劑″指拮抗劑、全部或部分激動劑以及反相激動劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，調(diào)節(jié)劑為激動劑。
這里使用的術(shù)語″治療″包括既有疾病的治療，并且也包括其預(yù)防。這里使用的術(shù)語″預(yù)防″指預(yù)防已經(jīng)受累的對象中的癥狀或預(yù)防受累過的對象中癥狀的復(fù)發(fā)，并且不限于苦惱的全部預(yù)防。
式(I)的化合物和其可藥用衍生物可以標(biāo)準(zhǔn)的方式進行給藥用于治療顯示的疾病，例如口服、腸胃外、舌下、皮膚、鼻內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或經(jīng)口腔給藥。
活性的式(I)和其可藥用衍生物的組合物當(dāng)經(jīng)口給藥的時候，可配制成糖漿、片劑、膠囊以及錠劑。糖漿劑通常由所述化合物或鹽與調(diào)味劑或著色劑一起在液體載體例如，乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水中的懸浮液或溶液組成。當(dāng)組合物為片劑的形式的時候，可使用任何用于制備固體制劑的常規(guī)藥用載體。所述載體的實例包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當(dāng)組合物為膠囊形式的時候，任何常規(guī)的包封是合適的，例如在硬明膠膠囊殼中使用前述載體。當(dāng)所述的組合物為軟明膠殼膠囊形式的時候，可以考慮使用常規(guī)用于制備分散體或懸浮液的任何藥用載體，例如含水橡膠、纖維素、硅酸鹽或油類，并加入到軟明膠膠囊殼中。
典型的腸胃外組合物由化合物或衍生物在無菌水性或非水性載體中的溶液或懸浮液組成，任選包含腸胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
供吸入的典型組合物為溶液、懸浮液或乳劑的形式，可以干粉的形式給藥或為氣霧劑的形式，利用常規(guī)的拋射劑二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓劑包括當(dāng)以這種方式給藥的時候活性的式(I)的化合物或其可藥用衍生物，以及粘合和/或潤滑劑，例如聚乙二醇類、明膠、可可脂或其他的低熔點植物蠟或脂肪或其合成的類似物。
典型的皮膚以及透皮制劑包括常規(guī)的水性或非水性溶媒，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑或為加藥的膏藥、貼片或膜。
優(yōu)選地組合物為單位劑量的形式，例如片劑、膠囊或計量氣霧劑，以使病人可接受單劑量的給藥。
口服給藥的各劑量單位合適地包含從0.01mg/千克～500mg/千克，例如0.1mg～500mg/千克，并優(yōu)選地從0.01mg～100mg/千克，例如1mg/千克～100mg/千克，并且腸胃外給藥的各劑量單位合適地包含從0.1mg～100mg/千克的式(I)的化合物或其可藥用衍生物，基于游離酸計算。鼻內(nèi)給藥的各劑量單位合適地包含1-400mg并優(yōu)選地10～200mg每人。局部應(yīng)用制劑合適地包含0.01～5.0％式(I)的化合物。
口服給藥的日劑量方案合適地為約0.01mg/千克～40mg/千克的式(I)的化合物或其可藥用衍生物，基于游離酸計算。腸胃外給藥的日劑量方案合適地為約0.001mg/千克～40mg/千克的式(I)的化合物或其可藥用衍生物，基于游離酸計算。鼻內(nèi)給藥的日劑量方案合適地為約10～約500mg/人?；钚猿煞挚梢悦刻?～6次給藥，足以顯示需要的活性。
有利地將本發(fā)明的化合物制備成毫微粒的形式。這可以提高所述化合物的口服生物利用度。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，″毫微?！宥x為50％顆粒的粒徑小于1μm，更優(yōu)選地小于0.75μm的固體顆粒。
化合物(I)的固體顆粒的粒徑可用激光衍射測定。利用激光衍射測定粒徑的合適的一起為Lecotrac激光粒徑分析儀，利用裝備QUIXEL分散裝置的HELOS光學(xué)臺。
已知由多種合成毫微粒形式的固體顆粒的方法。典型地，這些方法涉及研磨方法，優(yōu)選地在表面改性劑存在下的濕磨方法，所述的表面改性劑抑制毫微粒一旦生成后的聚集和/或晶體的生長?；蛘撸@些方法可涉及沉淀方法，優(yōu)選地在水性介質(zhì)中從在非水溶劑中的藥物溶液的沉淀方法。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種制備如前定義的毫微粒形式的化合物(I)，所述的方法包括研磨或沉淀。
制備毫微粒形式的固體顆粒的代表性方法記載在下述所列的專利以及公開中。
Violanto & Fischer的美國專利4,826,689、Liversidge等的美國專利5,145,684、Na & Rajagopalan的美國專利5,298,262、Liversidge等的美國專利5,302,401、Na & Rajagopalan的美國專利5,336,507、Illig & Sarpotdar的美國專利5,340,564、Na Rajagopalan的美國專利5,346,702、Hollister等的美國專利5,352,459、Lovrecich的美國專利5,354,560、Courteille等的美國專利5,384,124、June的美國專利5,429,824、Ruddy等的美國專利5,503,723、Bosch等的美國專利5,510118、Bruno等的美國專利5,518、Eickhoff等的美國專利5,518,738、De Castro的美國專利5,534,270、Canal等的美國專利5,536,508、Liversidge等的美國專利5,552,160、Eickhoff等的美國專利5,560,931、Bagchi等的美國專利5,560,932、Wong等的美國專利5,565,188、Eickhoff等的美國專利5,571,536、Desieno & Stetsko的美國專利5,573,783、Ruddy等的美國專利5,580,579、Ruddy等的美國專利5,585,108、Wong的美國專利5,587,143、Franson等的美國專利5,591456、Wong的美國專利5,622,938、Bagchi等的美國專利5,662,883、Bagchi等的美國專利5,665,331、Ruddy等的美國專利5,718,919、Wiedmann等的美國專利5,747,001、WO 93/25190、WO 96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615以及WO 01/41760。
所述的方法很容易地適于制備毫微粒形式的式(I)化合物。所述的方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地在磨如分散磨中使用濕磨步驟以產(chǎn)生毫微粒形式的化合物。本發(fā)明可利用常規(guī)的研磨技術(shù)進行實施，如在Lachman等，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，Chapter 2，″Milling″p.45(1986)中記載的技術(shù)。
更進一步地，WO02/00196(SmithKline Beecham plc)記載了一種濕磨步驟，利用其中至少部分表面由尼龍(聚酰胺)制成的磨，包括一或多種內(nèi)部的潤滑劑，用于制備毫微粒形式的藥物的固體顆粒。
另一方面，本發(fā)明提供了制備毫微粒形式的本發(fā)明的化合物的方法，包括在具有至少一室以及攪動裝置的磨中濕磨化合物的懸浮液，所述的室和/或攪動裝置包括潤滑了的尼龍，如WO02/00196中記載。
用于濕磨中的本發(fā)明化合物的懸浮液通常為在液體介質(zhì)中的粗糙化合物的懸浮液?！鍛腋　逡庵富衔锘旧喜蝗苡谝后w介質(zhì)中。代表性的液體介質(zhì)包括水性介質(zhì)。利用本發(fā)明的方法，粗糙的本發(fā)明化合物的平均粒徑(直徑)可以高達1mm。這有利地避免了對所述化合物的預(yù)加工需求。
在本發(fā)明的另一方面，進行研磨的水性介質(zhì)包括化合物(I)，存在的量為約1％～約40％w/w，優(yōu)選地約10％～約30％w/w，更優(yōu)選地約20％w/w。
水性介質(zhì)還可包括一或多種可藥用水溶性載體，所述的載體對滅菌穩(wěn)定以及適于化合物(I)研磨后的對藥物組合物后續(xù)加工，如噴霧干燥。對無菌穩(wěn)定性以及噴霧干燥最合適的可藥用賦形劑為表面活性劑如泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉以及聚山梨酯等；穩(wěn)定劑如纖維素如羥基丙基甲基纖維素；以及載體如碳水化合物如甘露醇。
在本發(fā)明的又一方面，進行研磨的水性介質(zhì)還可包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，含量為約0.1～約10％w/w。
本發(fā)明的方法可包括干燥本發(fā)明的化合物得到粉末的后續(xù)步驟。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物方法，所述的方法包括產(chǎn)生毫微粒形式的式(I)的化合物任選隨后干燥得到粉末。
本發(fā)明的另一方面為藥物組合物，包括式(I)的化合物或其可藥用衍生物，其中式(I)的化合物或其可藥用衍生物為毫微粒形式的固體顆粒，以及一或多種可藥用載體或賦形劑。
″干燥″指去除將式(I)的化合物保留在液體懸浮液或溶液中的過程中使用的任何水或其他的液體溶媒。所述的干燥步驟可為本領(lǐng)域公知的任何干燥方法，包括凍干、噴霧制?；驀婌F干燥。在這些方法中，尤其優(yōu)選噴霧干燥。所有這些技術(shù)都是本領(lǐng)域中公知的。最合適地利用噴霧干燥器如MobileMinor Spray Dryer[Niro，Denmark]，或流化床干燥器，如由Glatt，Germany制造的那些進行研磨組合物的噴霧干燥/流化床制粒。
在另一方面本發(fā)明提供了如前定義的干燥粉末形式的藥物組合物，通過濕磨式(I)化合物的固體顆粒隨后噴霧干燥得到的懸浮液得到。
優(yōu)選地，如前定義的藥物組合物，還包括HPMC，其量少于15％w/w，優(yōu)選地在0.1～10％w/w的范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明的CB2受體化合物可與其他治療劑組合使用，例如COX-2抑制劑，如塞來考昔、地拉考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或COX-189；5-脂氧合酶抑制劑；NSAID’s，如阿司匹林、雙氯芬酸、消炎痛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受體拮抗劑；DMARD’s如甲氨蝶呤；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻滯劑，如拉莫三嗪；NMDA受體調(diào)節(jié)劑，如氨基乙酸受體拮抗劑；加巴噴丁以及相關(guān)的化合物；三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林；神經(jīng)元穩(wěn)定性抗癲癇劑；單胺能攝取抑制劑如文拉法辛；鴉片類鎮(zhèn)痛劑；局麻劑；5HT1激動劑，如普坦類，例如舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；EP1受體的配體，EP4受體的配體；EP2受體的配體；EP3受體的配體；EP4拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；緩激肽受體的配體和香草素受體的配體、抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，例如抗TNF藥物如enbrel、remicade、抗-IL-1藥物，或DMARDS如來氟米特。當(dāng)化合物與其他的治療劑組合使用的時候，化合物可以任何便利的途徑先后或同時給藥。
其他的COX-2抑制劑公開在US專利5,474,995、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099和US6,291，523；以及WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中。
本發(fā)明化合物可組合其他的活性物質(zhì)進行給藥，如5HT3拮抗劑、NK-1拮抗劑、5-羥色胺激動劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)類抗抑郁藥和/或多巴胺能藥抗抑郁藥。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的5HT3拮抗劑包括例如昂丹司瓊、格拉司瓊、甲氧氯普胺。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的5-羥色胺激動劑包括舒馬普坦、異育亨賓堿、育亨賓、甲氧氯普胺。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的SSRIs包括氟西汀、西酞普蘭、非莫西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲達品、舍曲林、齊美定。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的三環(huán)類抗抑郁藥包括丙米嗪、阿米替林、chlomipramine和去甲替林。
可與本發(fā)明化合物組合的合適的多巴胺能藥抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。
應(yīng)該意識到任何上述組合或組合物的化合物可同時地(以相同或不同的藥用制劑)、分開地或先后地給藥。
本發(fā)明因此提供了，在另一方面，包括式(I)的化合物或其可藥用衍生物以及另外的一種或多種治療劑的組合。
上述組合可方便地為藥用制劑的形式進行使用，并且因此包含如上定義的組合以及可藥用載體或賦形劑的藥用制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。所述組合的單一成分可依次地或同時地以分開的或組合的藥用制劑進行給藥。
當(dāng)式(I)的化合物或其可藥用衍生物與另一種治療劑組合用于治療相同地疾病狀態(tài)的時候，各化合物的劑量可不同于化合物單用時的劑量。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將很容易地知道合適的劑量。
大麻素CB1受體激動劑活性的測定式(I)的化合物的大麻素CB1受體激動劑活性按照下述實驗方法進行測定。
實驗方法表達人大麻素CB1受體的酵母(釀酒酵母)細胞通過將表達卡盒嵌入到酵母株MMY23的ura3染色體基因座中的大。該卡盒由編碼人CB1受體的DNA序列，CB15′端連有酵母GPD啟動子以及CB13′端連有酵母轉(zhuǎn)錄終止子序列組成。MMY23表達酵母/哺乳動物嵌合的G-蛋白α亞基，其中Gpa1的C-端5個氨基酸被人Gαi3的C-端5個氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast1611-22中記載)。細胞在30℃下在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸的液體的Synthetic Complete(SC)酵母培養(yǎng)基中生長(Guthrie andFink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)至對數(shù)生長晚期(約6OD600/ml)。
激動劑配制成在DMSO中的10mM儲存液。利用在DMSO中的3-和5-倍之間的稀釋評估EC50值(產(chǎn)生50％最大響應(yīng)需要的濃度)(BiomekFX，Beckman)。激動劑的DMSO(1％最終分析體積)溶液轉(zhuǎn)移到黑色、透明底的NUNC微量滴定板(96-或384-孔)中。將細胞以0.2OD600/ml的密度懸浮在SC培養(yǎng)基中，所述的培養(yǎng)基缺乏組氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸并補充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸鈉pH7.0，以及20μM熒光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。將該混合物(對384-孔板每孔50ul，對96-孔板每孔200ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激動劑中。在30℃孵育24小時后，利用Spectrofluor微量滴定板讀取儀(Tecan；激發(fā)波長485nm；發(fā)射波長535nm)測定從外切葡聚糖酶導(dǎo)致的FDGlu降解得到的熒光素產(chǎn)生的熒光，所述的外切葡聚糖酶是在激動劑刺激細胞生長過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性酵母酶。將熒光對化合物濃度作圖并利用四參數(shù)擬和得到迭代的擬和曲線以產(chǎn)生濃度效果值。利用下述等式計算效能(Emax)Emax＝Max[化合物X]-Min[化合物X]/Max[HU210]-Min[HU210]×100％其中Max[化合物X]和Min[化合物X]分別為從濃度效果曲線得到的化合物X的擬和的最大值和最小值，并且Max[HU210]和Min[HU210]分別為從濃度效果曲線得到的(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；Tocris提供)的擬和的最大值和最小值。從下述等式計算等效摩爾比(EMR)值EMR＝EC50[化合物X]/EC50[HU210]其中EC50[化合物X]為化合物X的EC50且EC50[HU210]為HU210的EC50。
根據(jù)本方法測試的實施例化合物對克隆的人大麻素CB1受體的EC50值＞2000nM和/或效能值＜50％。
大麻素CB2受體激動劑活性的測定式(I)的化合物對大麻素CB2受體的激動劑活性按照下述實驗方法進行測定。
實驗方法表達人大麻素CB2受體的酵母(釀酒酵母)細胞通過將表達卡盒嵌入到酵母株MMY23的ura3染色體基因座中的大。該卡盒由編碼人CB2受體的DNA序列，CB2 5′端連有酵母GPD啟動子以及CB2 3′端連有酵母轉(zhuǎn)錄終止子序列組成。MMY23表達酵母/哺乳動物嵌合的G-蛋白α亞基，其中Gpa1的C-端5個氨基酸被人Gαi3的C-端5個氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast1611-22中記載)。細胞在30℃下在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸的液體的Synthetic Complete(SC)酵母培養(yǎng)基中生長(Guthrie andFink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)至對數(shù)生長晚期(約6OD600/ml)。
激動劑配制成在DMSO中的10mM儲存液。利用在DMSO中的3-和5-倍之間的稀釋評估EC50值(產(chǎn)生50％最大響應(yīng)需要的濃度)(BiomekFX，Beckman)。激動劑的DMSO(1％最終分析體積)溶液轉(zhuǎn)移到黑色、透明底的NUNC微量滴定板(96-或384-孔)中。將細胞以0.2OD600/ml的密度懸浮在SC培養(yǎng)基中，所述的培養(yǎng)基缺乏組氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸并補充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸鈉pH7.0，以及20μM熒光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。將該混合物(對384-孔板每孔50ul，對96-孔板每孔200ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激動劑中。在30℃孵育24小時后，利用Spectrofluor微量滴定板讀取儀(Tecan；激發(fā)波長485nm；發(fā)射波長535nm)測定從外切葡聚糖酶導(dǎo)致的FDGlu降解得到的熒光素產(chǎn)生的熒光，所述的外切葡聚糖酶是在激動劑刺激細胞生長過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性酵母酶。將熒光對化合物濃度作圖并利用四參數(shù)擬和得到迭代的擬和曲線以產(chǎn)生濃度效果值。利用下述等式計算效能(Emax)Emax＝Max[化合物X]-Min[化合物X]/Max[HU210]-Min[HU210]×100％其中Max[化合物X]和Min[化合物X]分別為從濃度效果曲線得到的化合物X的擬和的最大值和最小值，并且Max[HU210]和Min[HU210]分別為從濃度效果曲線得到的(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；Tocris提供)的擬和的最大值和最小值。從下述等式計算等效摩爾比(EMR)值EMR＝EC50[化合物X]/EC50[HU210]其中EC50[化合物X]為化合物X的EC50且EC50[HU210]為HU210的EC50。
根據(jù)本方法測試的實施例化合物對克隆的人大麻素CB1受體的EC50值＞2000nM和/或效能值＜50％。
根據(jù)該方法測定的實施例1～23、31～56、68、163-256化合物對克隆的人大麻素CB2受體的EC50值20～300nM以及效能值＞50％。
根據(jù)該方法測定的實施例24～30以及73-113，以及257-259的化合物對克隆的人大麻素CB2受體的EC50值300～1000nM或效能值＞50％。
根據(jù)該方法測定的實施例57-67、69-72、114-162以及260-265化合物對克隆的人大麻素CB2受體的EC50值＞1000nM或效能值＜50％。
下述實施例是說明性的，但是不限制本發(fā)明的實施方案。
所有的NMR實驗數(shù)據(jù)在400MHz記錄。
用于質(zhì)量-控制的自動純化系統(tǒng)的條件、硬件以及軟件硬件Waters 600梯度泵，Waters 2700樣品控制器，Waters試劑控制器，Micromass ZMD質(zhì)譜儀，GilsoN202-部分收集器，GilsoNAspec-廢液收集器。
軟件Micromass Masslynx versioN3.5柱使用的柱通常為Supelco ABZ+柱，內(nèi)徑為10mm，長度為100mm。固定相粒徑為5μm。
溶劑A.含水溶劑＝水+0.1％甲酸B.有機溶劑＝MeCN∶水 95∶5+0.05％甲酸補充溶劑＝甲醇∶水 80∶20+50mMol乙酸銨洗針溶劑＝甲醇∶水∶DMSO 80∶10∶10方法依據(jù)相關(guān)化合物的分析保留時間使用五種方法。
流速均為20ml/分鐘以及15-分鐘的運行時間，包括5-分鐘柱沖洗以及再平衡步驟之后的10-分鐘梯度洗脫。
方法1MDP 1.5-2.2＝0-30％B方法2MDP 2.0-2.8＝5-30％B
方法3MDP 2.5-3.0＝15-55％B方法4MDP 2.8-4.0＝30-80％B方法5MDP 3.8-5.5＝50-90％B參考例12-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸芐基酰胺(a).向芐基2-氯4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(0.50g，ex Maybridge)在1，4-二噁烷(5ml)的溶液中加入3-氯苯胺(0.85ml)，并將溶液室溫攪拌15小時。減壓去除1，4-二噁烷并加入乙酸乙酯(15ml)。將溶液依次用2N氫氯酸(10ml)和水(3×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并用研磨己烷得到芐基2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(524mg)。
NMR(DMSO-d6)δ5.35(2H，s)，7.14(1H，d)，7.35-7.45(6H，m)，7.68(1H，m)，7.98(1H，s)，9.13(1H，s)，10.95(1H，s)。
LC/MS，t＝3.70分鐘，[MH+]408和410。
(b).向芐基2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.50g)在乙醇中(15ml)的溶液中加入氫氧化鉀(205mg)在乙醇中(10ml)的溶液，并將溶液回流攪拌15小時。減壓去除乙醇并加入水(15ml)。將溶液用醚洗滌并加入濃鹽酸以調(diào)節(jié)酸性至pH1。過濾沉淀的固體，用水洗滌并在50℃真空干燥得到2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(366mg)。
NMR(DMSO-d6)δ7.49(1H，d)，7.71(1H，t)，7.98(1H，d)，8.33(1H，s)，9.42(1H，s)，11.15(1H，s)，14.0(1H，br s)。
LC/MS，t＝3.44分鐘，[MH+]318和320。

(c).向2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)在二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中依次地加入N-乙基嗎啉(42μl)、芐基胺(15μl)、1-羥基苯并三唑水合物(23mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25mg)。將溶液攪拌3小時并放置過夜。減壓去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(5ml)。將溶液依次用5％碳酸氫鈉溶液(2.5ml)、水(2.5ml)、5％檸檬酸溶液(2.5ml)和鹽水(2×2.5ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(45mg)。
NMR(DMSO-d6)δ4.47(2H，d)，7.10(1H，d)，7.25(1H，m)，7.36(5H，m)，7.69(1H，d)，7.98(1H，s)，8.89(1H，s)，9.12(1H，t)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.23分鐘，[MH+]407和409。
實施例11-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-1-基甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和哌啶(13μl)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.65(6H，m)，3.28(2H，s)，3.6(2H，br s)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.68(1H，d)，7.96(1H，s)，8.78(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.63分鐘，[MH+]385和387。
實施例22-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(100mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(63mg，按照Kelley等，J.Med.Chem.，40，3207，(1997)中記載的方法制備)得到標(biāo)題化合物(80mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.26(2H，m)，1.48-1.67(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.06-2.10(1H，五重峰)，3.15-3.18(2H，t)，7.09(1H，dt)，7.37(1H，q)，7.67(1H，d)，7.96(1H，d)，8.60-8.63(1H，t)，8.79(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分鐘，[MH+]399。
實施例31-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和嗎啉(11.5μl)得到標(biāo)題化合物(43mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.10(1H，d)，7.38(1H，t)，7.68(1H，d)，7.98(1H，s)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.29分鐘，[MH+]387和389。
實施例42-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(15mg)得到標(biāo)題化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.06(2H，t)，7.09(1H，d)，7.37(1H，t)，7.68(1H，d)，7.97(1H，s)，8.58(1H，t)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS，t＝3.87分鐘，[MH+]413和415。
實施例52-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)己烷甲基胺(15mg)得到標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.05-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.06(1H，d)，7.35(2H，t)，7.76(2H，d)，8.56(1H，t)，8.74(1H，s)，10.4(1H，s)。
LC/MS，t＝3.66分鐘，[MH+]379。
實施例61-[2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(24mg)和嗎啉(10μl)得到標(biāo)題化合物(17mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，7.40(1H，t)，7.54(1H，d)，7.60(1H，d)，8.78(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.32分鐘，[MH+]421和423。
實施例71-[2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30mg)和嗎啉(10μl)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.3-3.8(8H，m)，7.52(1H，d of d)，7.68(1H，d)，7.76(1H，d)，8.73(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.37分鐘，[MH+]421和423。
實施例81-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和嗎啉(10μl)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.8(8H，m)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d of d)，8.22(1H，s)，8.90(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分鐘，[MH+]421和423。
實施例91-[2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和嗎啉(14.5μl)得到標(biāo)題化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.32(1H，d of d)，7.66(1H，d)，7.78(1H，d)，8.71(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.31分鐘，[MH+]421和423。
實施例101-[2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和嗎啉(12μl)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，6.85(1H，t of d)，7.37(1H，q)，7.52(1H，d)，7.77(1H，d of t)，8.80(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.06分鐘，[MH+]371。
實施例111-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和嗎啉(10μl)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，7.22(1H，d)，7.30(1H，t)，7.71(1H，d)，8.11(1H，s)，8.81(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.25分鐘，[MH+]431和433。
實施例121-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-4-基甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和哌啶(12μl)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.7(6H，m)，3.26(2H，s)，3.60(2H，br s)，7.21(1H，d)，7.30(1H，t)，7.70(1H，d)，8.11(1H，s)，8.78(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.57分鐘，[MH+]429和431。
實施例131-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基-甲酮
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和嗎啉(14.5μl)得到標(biāo)題化合物(42mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.35(1H，s)，7.89(2H，s)，8.87(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.52分鐘，[MH+]421和423。
實施例142-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)戊基胺(13μl)得到標(biāo)題化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，4.15(1H，m)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.67(1H，d)，7.97(1H，s)，8.55(1H，d)，8.79(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.55分鐘，[MH+]385和387。
實施例152-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(16μl)得到標(biāo)題化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.45(1H，m)1.55-1.8(5H，m)，3.05(2H，t)，7.40(1H，t)，7.55(2H，d)，8.53(1H，t)，8.65(1H，s)10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.84分鐘，[MH+]447和449。
實施例162-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(16μl)得到標(biāo)題化合物(14mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.45(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.05(2H，t)，7.46(1H，d)，7.57(1H，d)，7.72(1H，s)，8.53(1H，t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.90分鐘，[MH+]447和449。
實施例172-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(16μl)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.06(2H，t)，7.62(1H，d)，7.69(1H，d)，8.18(1H，s)，8.59(1H，t)，8.82(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝4.01分鐘，[MH+]447和449。
實施例182-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(16μl)得到標(biāo)題化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.07(2H，t)，7.26(1H，s)，7.89(2H，s)，8.58(1H，t)，8.86(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝4.08分鐘，[MH+]447和449。
實施例192-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(18μl)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.09(2H，t)，6.87(1H，t of d)，7.39(1H，q)，7.53(1H，d)，7.78(1H，d of t)，8.59(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.68分鐘，[MH+]397。
實施例202-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)己烷甲基胺(15μl)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.10(1H，s)，8.57(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.85分鐘，[MH+]457和459。
實施例212-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(33mg)和環(huán)己烷甲基胺(15μl)得到標(biāo)題化合物(9mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.05-1.25(3H，m)，1.46(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.04(2H，t)，7.39(1H，t)，7.59(2H，d)，8.56(2H，m)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.84分鐘，[MH+]447和449。
實施例222-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(13mg)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.66(1H，d)，7.97(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.22分鐘，[MH+]415和417。
實施例232-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)丁基胺(10μl)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.75(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，4.32(1H，m)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.67(1H，d)，7.96(1H，s)，8.82(2H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分鐘，[MH+]371和373。
實施例24～30表1)提供了24～30的實施例，欄1提供了按照類似于參考例1(a)的方式與甲基2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯反應(yīng)的前體。按照類似于參考例1(b)的方式，制備得到合成酯的羧酸，最后，按照類似于參考例1(c)的方式，將得到的酸產(chǎn)物與欄2的前體反應(yīng)得到欄3的最終產(chǎn)物。
表1

實施例312-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(16mg)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.63(2H，d)，1.75(1H，m)，3.15(2H，t)，3.29(2H，t)，3.86(2H，d)，6.88(1H，td)，7.38(1H，q)，7.51(1H，d)，7.76(1H，dt)，8.64(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.08分鐘，[MH+]399。
實施例322-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(135mg)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.11(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.26分鐘，[MH+]459和461。
實施例332-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(12mg)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.72(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.40(1H，t)，7.55(2H，d)，8.60(1H，t)，8.66(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.29分鐘，[MH+]449和451。
實施例342-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(12mg)得到標(biāo)題化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.47(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.72(1H，s)，8.60(1H，t)，8.65(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分鐘，[MH+]449和451。
實施例342-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺的另外一種合成方法(a).向甲基2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.50g，ex Maybridge)在1，4-二噁烷(5ml)的溶液中加入2，4-二氯苯胺(1.7g)并將溶液回流攪拌7小時。減壓去除1，4-二噁烷并加入乙酸乙酯(15ml)。將溶液依次用2N氫氯酸(10ml)和水(3×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并用己烷研磨得到甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(358mg)。
NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.30(1H，dd)，7.45(1H，d)，8.00(1H，s)，8.5(1H，d)，9.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.74分鐘，[MH+]366。
(b).向甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.358g)在乙醇中(8ml)的溶液中加入氫氧化鉀(190mg)在乙醇中(8ml)的溶液并將溶液回流攪拌24小時。減壓去除乙醇并加入水(15ml)。將溶液用醚洗滌并加入濃鹽酸以調(diào)節(jié)酸性至pH 1。過濾沉淀的固體，用水洗滌并在50℃真空干燥得到2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(262mg)。
NMR(DMSO-d6)δ7.48(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.95(1H，s)，10.3(1H，s)，13.6(1H，s)。
(c).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸30mg)在二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中依次地加入N-乙基嗎啉(33μl)、4-氨基甲基四氫吡喃(12mg)、1-羥基苯并三唑水合物(18mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20mg)。將溶液攪拌3小時并放置過夜。減壓去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(5ml)。將溶液依次用5％碳酸氫鈉溶液(2.5ml)、水(2.5ml)、5％檸檬酸溶液(2.5ml)和鹽水(2×2.5ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(34mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.20(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.10(2H，t)，3.23(2H，t)，3.84(2H，dd)，7.46(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，8.59(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分鐘，[MH+]449。
實施例342-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺的其他合成
(a).向甲基2-氯4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(70g，ex Maybridge 22g，exFluorochem 48g)在1，4-二噁烷(100ml)的溶液中加入2，4-二氯苯胺(142g)并將溶液回流攪拌10.5小時。減壓部分去除1，4-二噁烷(約50ml)并加入2NHCl(800ml)。將混合物用機械攪拌器(overhead stirring)攪拌3小時并將得到的固體過濾到燒結(jié)物上。將固體用2N HCl(2×300ml)和水(4×400ml)洗滌然后在氫氧化鈉上50℃真空干燥得到甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯。得到的固體含約5％的2，4-二氯苯胺。
NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，7.47(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.74(1H，d)，8.96(1H，s)，10.45(1H，s)。
LC/MS，t＝3.66分鐘，[MH+]366。
(b).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基酯(107g)在甲醇(700ml)的溶液中加入氫氧化鉀(50g)在甲醇(700ml)中的溶液并將溶液回流攪拌24小時。減壓去除甲醇并加入水(800ml)。將溶液用醚(3×400ml，去除殘留的2，4-二氯苯胺)洗滌并加入濃鹽酸以調(diào)節(jié)酸性至pH1。過濾沉淀的固體，用2N HCl和水洗滌直至濾液的pH呈中性。將固體50℃真空干燥得到2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(86.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.48(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.95(1H，s)，10.3(1H，s)，13.6(1H，s)。
LC/MS，t＝4.35分鐘，[MH+]352。
(c).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(86g)在二甲基甲酰胺(800ml)中的溶液中依次地加入N-乙基嗎啉(93ml)、4-氨基甲基四氫吡喃(29.5g)、1-羥基苯并三唑水合物(51.5g)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(56.2g)。將溶液攪拌24小時。減壓部分去除二甲基甲酰胺(約650ml)并加入5％碳酸氫鈉溶液(3×500ml，分批加入以控制二氧化碳的釋放)。將混合物用機械攪拌3小時并將得到的固體過濾到燒結(jié)物上。將固體用5％碳酸氫鈉(4×400ml)和水(3×400ml)洗滌然后在氫氧化鈉上在50℃真空干燥得到標(biāo)題化合物(109.1g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.10(2H，t)，3.23(2H，t)，3.84(2H，dd)，7.46(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，8.59(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.41分鐘，[MH+]449。
實施例352-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(25mg)得到標(biāo)題化合物(63mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.60(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.73(1H，s)，8.62(1H，t)，8.70(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.30分鐘，[MH+]449和451。
實施例362-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(25mg)得到標(biāo)題化合物(68mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.35(2H，m)，1.62(2H，d)，1.72(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.25(1H，s)，7.88(2H，s)，8.66(1H，t)，8.88(1H，s)，10.75(1H，s)。
實施例372-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(14.5mg)得到標(biāo)題化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.74(3H，s)，3.86(2H，d)，6.63(1H，d)，7.25(2H，m)，7.53(1H，s)，8.62(1H，t)，8.76(1H，s)，10.35(1H，s)。
LC/MS，t＝2.97分鐘，[MH+]411。
實施例382-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(17mg，按照Kelley等，J.Med.Chem.，40，3207，(1997)中記載的方法制備)得到標(biāo)題化合物(17mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(2H，m)，1.45-1.68(4H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.1(1H，五重峰)，3.19(2H，t)，6.89(1H，dt)，7.40(1H，q)，7.54(1H，d)，7.78(1H，d)，8.64(1H，t)，8.80(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝3.53分鐘，[MH+]383。
實施例392-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36.5mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(17mg)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.52(2H，m)，1.69-1.90(4H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.34(1H，五重峰)，3.4(2H，t)，7.48(1H，d)，7.57(1H，t)，7.95(1H，d)，8.37(1H，s)。8.86(1H，t)，9.02(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分鐘，[MH+]443和445。
實施例402-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.44-1.78(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.16(2H，t)，7.41(2H，t)，7.54(1H，m)，8.58(1H，br t)，8.78(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.71分鐘，[MH+]433和435。
實施例412-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.3(2H，m)，1.4-1.79(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.17(2H，t)，7.50(1H，d)，7.60(1H，d)，7.75(1H，d)，8.68(1H，t)，8.78(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.76分鐘，[MH+]433和435。
實施例422-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(23mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.79(6H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.18(2H，t)，7.38(1H，d)，7.62(1H，d)，7.75(1H，s)，8.61(1H，br t)，8.71(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.76分鐘，[MH+]433和435。
實施例432-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.78(6H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.15(2H，t)，7.4(1H，t)，7.6-7.68(2H，m)，8.5-8.7(2H，m)，10.20(1H，s)。
LC/MS，t＝3.49分鐘，[MH+]433和435。
實施例442-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.3(2H，m)，1.44-1.8(6H，m)，2.1(1H，五重峰)。3.17(2H，t)，7.62(1H，br d)，7.72(1H，d)，8.18(1H，d)，8.60-8.69(1H，br t)，8.83(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.87分鐘，[MH+]433和435。
實施例452-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(15mg)得到標(biāo)題化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)1.14-1.34(2H，m)，1.45-1.8(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.20(2H，t)，7.28(1H，s)，7.91(2H，s)，8.6-8.7(1H，br t)，8.9(1H，s)，10.75(1H，s)。
LC/MS，t＝3.94分鐘，[MH+]433和435。
實施例462-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(17mg)得到標(biāo)題化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)1.25-1.38(2H，m)，1.50-1.85(6H，m)，2.15(1H，五重峰)，3.25(2H，t)，3.85(3H，s)，6.70(1H，br d)，7.26-7.37(2H，m)，7.60(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，t＝3.46分鐘，[MH+]395。
實施例472-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)丁基胺(10μl)得到標(biāo)題化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.70(1H，d)，8.10(1H，s)，8.81-8.83(2H，m)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.47分鐘，[MH+]415和417。
實施例482-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(25mg)和環(huán)丁基胺(10μl)得到標(biāo)題化合物(20mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.38-7.56(3H，m)，8.65(1H，s)，8.80(1H，d)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.48分鐘，[MH+]405和407。
實施例492-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和環(huán)丁基胺(10μl)得到標(biāo)題化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.46-7.72(3H，m)，8.64(1H，s)，8.80(1H，d)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.54分鐘，[MH+]405和407。
實施例502-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和環(huán)丁基胺(19μl)得到標(biāo)題化合物(56mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.30(1H，m)，7.33-7.73(3H，m)，8.70(1H，s)，8.80(1H，d)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.52分鐘，[MH+]405和407。
實施例512-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸N-環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和環(huán)丁基胺(10μl)得到標(biāo)題化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.30(1H，m)，7.36-7.60(3H，m)，8.59(1H，s)，8.80(1H，d)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.24分鐘，[MH+]405和407。
實施例522-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和環(huán)丁基胺(19μl)得到標(biāo)題化合物(56mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.25-7.87(3H，m)，8.85(1H，d)，8.88(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分鐘，[MH+]405和407。
實施例532-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)丁基胺(10.5μl)得到標(biāo)題化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，3.75(3H，s)，4.32(1H，m)，7.53-7.87(4H，m)，8.76(1H，s)，8.81(1H，d)，10.40(1H，s)。
LC/MS，t＝3.20分鐘，[MH+]367。
實施例542-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(a)在氮氣氣氛下室溫用10分鐘，將硼烷-四氫呋喃復(fù)合物溶液(1M的四氫呋喃溶液，120ml)加入到環(huán)丁烷腈(8.1g)[Lancaster]在干燥的四氫呋喃(20ml)的溶液中。將溶液回流過夜然后冷卻至20°。用15分鐘滴加甲醇(150ml)保持溫度低于25°，然后將混合物冷卻至0°并將干燥的氯化氫通入30分鐘。將得到的混合物回流90分鐘，蒸發(fā)并將殘留物用甲醇再蒸發(fā)兩次。加入醚(150ml)并過濾出得到的固體。然后溶解在熱異丙醇(50ml)中，過濾并加入熱的乙腈(30ml)。將混合物冷卻并濾出固體得到C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(5.7g)。
NMR(400MHz，DMSO-d6)F6382 1.8(4H，m)，2.0(2H，m)，2.54(1H，m)，2.80(2H，d)，8.0(3H，br s)。
(b)按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(13mg)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.82(2H，m)，2.00(2H，m)，2.50(1H，m)，3.26(2H，m)，7.08-7.95(4H，m)，8.55(1H，t)，8.77(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.56分鐘，[MH+]385。
實施例552-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到標(biāo)題化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.22(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.09(2H，t)，3.23(2H，m)，3.84(2H，d)，7.38(1H，t)，7.59(2H，d)，8.61(2H，m)，10.10(1H，s)LC/MS，t＝3.02分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝449與分子式C18H1735Cl2F3N4O2一致。
實施例562-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.60(1H，t)，7.69(1H，m)，8.16(1H，dd)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.70(1H，s)LC/MS，t＝3.45分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝449與分子式C18H17N4O235Cl2F3一致。
實施例681-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-(嗎啉-4-基)-甲酮 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和嗎啉(15mg，ex Aldrich)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ)3.7(8H，s)，7.65(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.2(1H，d)，8.9(1H，s)，10.80(1H，s)LC/MS，t＝3.45分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝421與分子式C16H13N4O235Cl2F3一致。
表2實施例57-67和69-73按照上述化合物相應(yīng)的方式進行制備。
表2


表3化合物74～87根據(jù)表1中化合物描述的方法進行制備，并利用P欄中提供的下述方法進行純化方法A參考實施例166部分(b)的步驟。
方法B質(zhì)量-控制的自動純化，利用實驗部分開始的詳細步驟。
方法C利用在Merck 9385硅膠(25g)上的Biotage層析純化，用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。
中間體A4-氨基甲基四氫吡喃-4-醇鹽酸鹽 在氮氣氣氛下，向1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(20ml)中加入4-羥基四氫吡喃-4-腈(0.50g，按照Eiden等，Arch.Pharm.，320，348，(1987)中記載的方法制備)在四氫呋喃(2ml)中的溶液，并將溶液回流攪拌6小時。小心加入水(1ml)和2N氫氧化鈉溶液(1ml)，并過濾得到的固體并用醚洗滌。將濾液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并將殘留物溶解在在乙醇(3ml)中并加入濃鹽酸(0.5ml)。減壓去除溶劑并將得到的固體用醚洗滌并在40℃真空干燥得到標(biāo)題化合物(234mg)。
NMR(DMSO-d6)1.45-1.6(4H，m)，2.78(2H，q)，3.61(4H，m)。5.07(1H，brs)，7.89(3H，br s)。



表4在下表4中，欄2給出了按照類似于實施例166部分(a)的方式與2-氯4-(三氟甲基)嘧啶-5-酰氯反應(yīng)的前體R2NH2得到的產(chǎn)物按照類似于實施例166部分(b)的方式與欄3的YNH2前體反應(yīng)，提供欄4的最終產(chǎn)物。
制備方法A參考實施例166部分(b)中提供的步驟。
制備方法B該方法由實施例109例證說明，將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺(50mg)和2-氯2-氰基苯胺(118mg)在微波儀器(由′Personal Chemistry′提供的使用的型號為′Creator′，以300瓦運行)中進行輻照，在190℃輻照30分鐘。例如利用方法，使用的取代的苯胺YNH2的當(dāng)量，以及輻照的持續(xù)時間顯示在方法B后的括號中。
標(biāo)有″Prep″的欄指使用的制備方法。
產(chǎn)物然后按照下述方法之一進行純化。標(biāo)有″Pure″的欄指使用的純化方法。
純化方法A指實施例166部分(b)中給出的步驟。
純化方法B質(zhì)量-控制的自動純化，利用實驗開始部分的詳細的步驟。
純化方法C反應(yīng)按照實施例166部分(b)進行后處理，并且粗品進一步利用在Merck 9385硅膠上的Biotage層析進行純化，用異己烷/乙酸乙酯進行洗脫。
表4




**在實施例103中-制備方法B(5當(dāng)量，15分鐘)N.B.。反應(yīng)混合物還包含0.5ml MeCN并且純化方法C。之后用異己烷研磨進行純化。
方法C-同方法B，但是使用的溶劑1，4-二噁烷不是MeCN。
表5化合物114～145按照表2化合物制備的方法進行制備，并且按照如下的方法進行純化純化方法A同參考例1c，純化方法C反應(yīng)按照實施例1c進行后處理，并且產(chǎn)物利用下述溶劑系統(tǒng)經(jīng)Biotage層析進行純化Sol 1乙酸乙酯Sol 2 1％甲醇的二氯甲烷溶液Sol 3 2％甲醇的二氯甲烷溶液






表6 制備方法A參考實施例166部分(b)中給出的步驟。
制備方法B由實施例154所例示將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)、3，5-二氰基苯胺(69mg)和乙腈(0.5ml)的混合物在微波儀器(利用′Personal Chemistry′提供的型號′Creator′，以300瓦運行)中輻照，在180℃輻照60分鐘。溫度、輻照的持續(xù)時間以及使用的取代的-苯胺當(dāng)量數(shù)在表中方法欄中給出。
制備方法C由實施例162例示將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(111mg)的混合物在微波儀器(使用的型號為′Personal Chemistry′提供的′Creator′，以300瓦運行)中輻照，在190℃輻照45分鐘。
按照表中的詳細資料進行純化得到產(chǎn)物。
純化方法A參見實施例166部分(b)中給出的步驟。
純化方法B質(zhì)量-監(jiān)控的自動純化，利用實驗開始部分的詳細步驟。
純化方法C將反應(yīng)按照實施例166部分(b)的步驟進行后處理，并且粗品進一步在Merck 9385硅膠上利用Biotage層析純化，利用異己烷/乙酸乙酯(7∶3)進行洗脫。
表6



按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)己烷甲胺(16μl，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，3.74(3H，s)，6.63(1H，d)，7.2-7.3(2H，m)，7.54(1H，s)，8.57(1H，t)，8.74(1H，s)，10.35(1H，s)。
LC/MS，t＝3.57分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝409與分子式C20H23F3N4O2一致。
實施例1642-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和1-氨基甲基-1-環(huán)己醇鹽酸鹽(20mg，ex Aldrich)得到標(biāo)題化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3(1H，m)，1.4-1.5(7H，m)，1.6(2H，m)，3.28(2H，d)，4.34(1H，s)，7.16(1H，d)，7.43(1H，t)，7.73(1H，d)，8.04(1H，t)，8.51(1H，t)，8.91(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.39分鐘，觀察到的分子離子[M-H]-＝427與分子式C19H2035ClF3N4O2一致。
實施例1652-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(36.5mg)和1-氨基甲基-1-環(huán)己醇鹽酸鹽(20mg，ex Aldrich)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.25(1H，m)，1.35-1.45(7H，m)，1.6(2H，m)，3.23(2H，d)，4.28(1H，s)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.12(1H，s)，8.45(1H，t)，8.85(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.43分鐘，觀察到的分子離子[M-H]-＝471與分子式C19H2079BrF3N4O2一致。
實施例1662-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(a).在-40°下，向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(750mg，ex Maybridge)在二氯甲烷(15ml)的溶液中，用30分鐘滴加環(huán)己烷甲胺(0.35ml，ex Lancaster)和三乙基胺(0.41ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。減壓去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(20ml)。將溶液依次用水、5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并用醚己烷研磨得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(666mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.12(2H，t)，8.75(1H，t)，9.18(1H，s)。
LC/MS，t＝3.31分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝322與分子式C13H1535ClF3N3O一致。
(b).向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(100mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入3-氯4-氟苯胺(228mg，ex Lancaster)并將溶液回流攪拌4小時。減壓去除二噁烷并加入乙酸乙酯(5ml)。將溶液依次用2N氫氯酸(2×3ml)和水(3×3ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并用研磨異己烷得到標(biāo)題化合物(107mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.45(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，7.25(1H，t)，7.43(1H，t)，7.56(1H，t)，8.56(1H，t)，8.69(1H，s)，10.20(1H，s)。
LC/MS，t＝3.81分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝431與分子式C19H1935ClF4N4O一致。
實施例1672-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(100mg)和3-氯2-氟苯胺(230mg，ex Acros)得到標(biāo)題化合物(101mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.43(1H，t)，7.67(1H，m)，8.07(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.71分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝431與分子式C19H1935ClF4N4O一致。
實施例1682-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(100mg)和5-氯2-氟苯胺(230mg，ex Avocado)得到標(biāo)題化合物(116mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.07(2H，t)，7.29(1H，m)，7.36(1H，t)，7.77(1H，d of d)，8.57(1H，t)，8.72(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝431與分子式C19H1935ClF4N4O一致。
實施例1692-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(100mg)和3，5-二氟苯胺(200mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(110mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.09(2H，t)，6.89(1H，t)，7.54(2H，d)，8.60(1H，t)，8.85(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.74分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝415與分子式C19H19F5N4O一致。
按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和4-氯2-三氟甲基苯胺(107mg，ex Lancaster)經(jīng)質(zhì)量控制的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(6mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，7.76(1H，d)，7.88(1H，d)，7.97(1H，s)，8.56(1H，t)，8.70(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.97分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝481與分子式C20H1935ClF6N4O一致。
實施例1712-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(50mg)在乙腈(0.5ml)的溶液中加入3-氨基芐腈(92mg，ex Aldrich)并將溶液在微波條件下在200℃加熱45分鐘。減壓去除乙腈并加入乙酸乙酯(5ml)。將溶液依次用2N氫氯酸(2×3ml)和水(3×3ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并將殘留物利用硅膠層析純化，利用1∶1乙酸乙酯∶異己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(37mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.25(1H，s)，8.59(1H，t)，8.83(1H，s)，10.75(1H，s)。
LC/MS，t＝3.51分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝404與分子式C20H20F3N5O一致。
實施例1722-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(14mg，ex Combi Blocks)得到標(biāo)題化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.14(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d of d)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.26(1H，s)，8.65(1H，t)，8.85(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝2.94分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝406與分子式C19H18F3N5O2一致。
實施例1732-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊烷甲胺鹽酸鹽(17mg)得到標(biāo)題化合物(16mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(2H，m)，1.45-1.6(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.19(2H，t)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.25(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝3.42分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝390與分子式C19H18F3N5O一致。
實施例1742-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)己烷甲胺(16μl，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(18mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.81(2H，d)，7.97(2H，d)，8.61(1H，t)，8.85(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.51分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝404與分子式C20H20F3N5O一致。
實施例1752-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(14mg，ex Combi Blocks)得到標(biāo)題化合物(6mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.82(2H，d)，7.97(2H，d)，8.67(1H，t)，8.87(1H，s)，10.85(1H，s)。
LC/MS，t＝2.92分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝406與分子式C19H18F3N5O2一致。
實施例1762-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和環(huán)戊烷甲胺鹽酸鹽(17mg)得到標(biāo)題化合物(22.5mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.17(2H，t)，7.82(2H，d)，7.97(2H，d)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.40分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝390與分子式C19H18F3N5O一致。
實施例1772-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(a).向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(1.5g)在二氯甲烷(20ml)的溶液中在-2°滴加4-氨基甲基四氫吡喃(0.70g，ex Combi Blocks)和三乙基胺(1.05ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液并將溶液在0°攪拌1小時。減壓去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(30ml)。將溶液用2N氫氯酸(3×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并將殘留物利用硅膠層析純化，利用1∶1乙酸乙酯∶異己烷洗脫得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基-甲基)-酰胺(1.20g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.17(2H，t)，3.25(2H，t)，3.86(2H，d of d)，8.81(1H，t)，9.20(1H，s)。
LC/MS，t＝2.54分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝324與分子式C12H1335ClF3N3O2一致。
(b).按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(148mg，exAldrich)攪拌回流24小時后得到標(biāo)題化合物(51mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.83(3H，s)，3.86(2H，d)，6.92(1H，s)，7.73(1H，s)，7.80(1H，s)，8.64(1H，t)，8.85(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.38分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝479與分子式C20H20F6N4O3一致。
實施例1782-(3，5-雙-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3，5-雙(三氟甲基)苯胺(177mg，ex Aldrich)回流攪拌80小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(24.5mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.72(1H，s)，8.49(2H，s)，8.67(1H，t)，8.93(1H，s)，11.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.62分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝517與分子式C20H17F9N4O2一致。
實施例1792-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-溴-5-(三氟-甲基)苯胺(185mg，ex Avocado)回流攪拌80小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.60(1H，s)，8.24(1H，s)，8.29(1H，s)，8.66(1H，t)，8.99(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.63分鐘，觀察到的分子離子[M-H]-＝527與分子式C19H1779BrF6N4O2一致。
實施例1802-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(138mg，exFluorochem)回流攪拌24小時后得到標(biāo)題化合物(44mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.32(1H，d)，7.96(1H，d)，8.06(1H，s)，8.67(1H，t)，8.90(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝467與分子式C19H17F7N4O2一致。
實施例1812-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(138mg，ex Aldrich)回流攪拌80小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(15mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.43(1H，t)，7.61(1H，t)，7.92(1H，s)，8.63(1H，t)，8.72(1H，s)，10.30(1H，s)。
LC/MS，t＝3.28分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝467與分子式C19H17F7N4O2一致。
實施例1822-(2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)，2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯胺(125mg，ex Maybridge)和乙腈(0.5ml)在微波輻照下在190°加熱30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化得到標(biāo)題化合物(11mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(1H，m)，2.24(3H，s)，3.12(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.65(2H，d)，8.11(1H，t)，8.64(1H，t)，8.72(1H，s)，9.81(1H，s)。
LC/MS，t＝3.53分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝495與分子式C20H20F6N4O2S一致。
實施例1832-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(環(huán)戊基甲基)-酰胺(a).在-2°下，向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(1.0g，ex Maybridge)在二氯甲烷(7ml)的溶液中滴加加入環(huán)-戊烷甲胺鹽酸鹽(0.55g)和三乙基胺(1.4ml)在二氯甲烷(13ml)中的溶液并將溶液在0°攪拌1小時。減壓去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(20ml)。將溶液用2N氫氯酸(3×15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并用異己烷研磨得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(環(huán)戊基甲基)-酰胺(838mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.3(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.65-1.8(2H，m)，2.07(1H，五重峰)，3.20(2H，t)，8.78(1H，t)，9.17(1H，s)。
LC/MS，t＝3.22分鐘，觀察到的分子離子[M-H]-＝306與分子式C12H1335ClF3N3O一致。
(b).按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基酰胺(47.5mg)和5-氯2-甲基苯胺(110mg，ex Aldrich)回流攪拌30小時得到標(biāo)題化合物(41mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.06(1H，五重峰)，2.20(3H，s)，3.14(2H，t)，7.19(1H，d)，7.29(1H，d)，7.48(1H，s)，8.55(1H，t)，8.63(1H，s)，9.83(1H，s)。
LC/MS，t＝3.68分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝413與分子式C19H2035ClF3N4O一致。
實施例1842-(3-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氯4-甲基-苯胺(109mg)回流攪拌24小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(35mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，2.28(3H，s)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d of d)，7.31(1H，d)，7.56(1H，d)，7.94(1H，s)，8.61(1H，t)，8.79(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，觀察到的分子離子[MH+]＝429與分子式C19H2035ClF3N4O2一致。
實施例1852-(3-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氯2-甲基-苯胺(109mg，已知化合物CASNo 87-60-5)回流攪拌24小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，2.21(3H，s)，3.10(2H，t)，3.26(2H，t)，3.84(2H，d of d)，7.24(1H，t)，7.3(2H，m)，8.56(1H，t)，8.61(1H，s)，9.99(1H，s)。
LC/MS，t＝3.19分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝429與分子式C19H2035ClF3N4O2一致。
實施例1862-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和4-氯3-甲氧基-苯胺(122mg)回流攪拌24小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.83(3H，s)，3.86(2H，d)，7.27(1H，d)，7.37(1H，d)，7.81(1H，s)，8.63(1H，t)，8.80(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，t＝3.26分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝445與分子式C19H2035ClF3N4O3一致。
實施例1872-(4-氯3-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和4-氯3-甲基-苯胺(109mg，ex Lancaster)回流攪拌24小時并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備技術(shù)純化后提供標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，2.31(3H，s)，3.12(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.37(1H，d)，7.62(1H，d)，7.72(1H，s)，8.61(1H，t)，8.77(1H，s)，10.45(1H，s)。
LC/MS，t＝3.41分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝429與分子式C19H2035ClF3N4O2一致。
實施例1882-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-甲基-酰胺a)N-(環(huán)丁基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺 在0℃下將C-環(huán)丁基-甲基胺鹽酸鹽(1.82g)加入到N，N-二異丙基乙基胺(4.14g)在干燥的四氫呋喃(30ml)的溶液中。將混合物在0℃攪拌5分鐘然后冷卻至-20℃。用10分鐘滴加三氟乙酸酐(3.57g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，并將混合物室溫攪拌1小時。將溶液用醚(100ml)和水(75ml)稀釋，分離并將有機層用水、稀鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(2.63g)。
NMR(CDCl3)δ1.70(2H，m超過的)，1.93(2H，m)，2.10(2H，m)，2.53(1H，m)，3.39(2H，t)，6.2(1H，br s)。
b)N-(環(huán)丁基甲基)-N-甲基胺將N-(環(huán)丁基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.62g)和碘甲烷(3.6ml)溶解在在干燥的丙酮(75ml)中。加入粉末狀的氫氧化鉀(3.2g)，并將混合物加熱回流5分鐘。減壓去除過量的碘甲烷和丙酮，加入水(75ml)并將溶液加熱回流1小時。將混合物冷卻并加入醚(75ml)。分層并將有機層用稀鹽酸(75ml)萃取。將含水的萃取物用醚洗滌，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至強堿并用醚萃取(2×75ml)。將萃取物干燥(K2CO3)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(517mg)NMR(CDCl3)δ1.3(1H，m超過的)，1.65(2H，m)，1.9(2H，m)，2.05(2H，m)，2.45(4H，m)，2.55(2H，d)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-甲基-酰胺 向N-(環(huán)丁基甲基)-N-甲基胺(17mg)在二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中依次地加入2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)、N，N-二異丙基乙基胺(38ul)、1-羥基苯并三唑水合物(23mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25mg)。將溶液攪拌過夜。減壓去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(10ml)。將溶液依次用10ml的水、飽和的碳酸氫鈉溶液、水、稀的氫氯酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)比例為60∶40的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.5-2.1(6H，m)，2.50(0.4H，m超過的)，2.65(0.6H，m)，2.84(1.8H，s)，2.94(1.2H，s)，3.22(0.4H，d)，3.50(1.6H，br s)，7.09(1H，d)，7.36(1H，m)，7.66(1H，m)，7.96(1H，s)，8.76(1H，d)，10.5(1H，s)。
LC/MS t＝3.66分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝399與分子式C18H1835ClF3N4O一致。
實施例1892-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-甲基-酰胺
a)N-(環(huán)己基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺 按照類似于實施例188a)的方式，利用環(huán)己烷甲胺(2.83g)(Lancaster)得到標(biāo)題化合物(5.09g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，1.22(3H，m)，1.54(1H，m超過的)，1.70(5H，m)，3.21(2H，t)，6.3(1H，br s)。
b)N-(環(huán)己基甲基)-N-甲基胺按照類似于實施例188b)的方式，利用N-(環(huán)己基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.98g)得到標(biāo)題化合物(1.41g)。
NMR(CDCl3)δ0.9(2H，m)，1.23(4H，m)，1.46(1H，m超過的)，1.72(5H，m)，2.4(5H，m)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基一甲基-酰胺按照類似于實施例188c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和N-(環(huán)己基甲基)-N-甲基胺(21mg)得到標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)比例為63∶37的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ0.65-1.30(5H，m)，1.5-1.8(6H，m)，2.87(1.9H，s)，2.97(1.1H，s)，3.03(0.7H，d)，3.30(1.3H，d超過的)，7.09(1H，d)，7.36(1H，m)，7.66(1H，d)，7.96(1H，m)，8.73(0.37H，s)，8.78(0.63H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.87分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝427與分子式C20H2235ClF3N4O一致。
實施例1902-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-甲基-酰胺
a)N-(環(huán)戊基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺 按照類似于實施例188a)的方式，利用(環(huán)戊基甲基)胺(1.02g)(實施例2)得到標(biāo)題化合物(1.47g)。
NMR(CDCl3)δ1.21(2H，m)，1.4(4H，m)，1.78(2H，m)，2.10(1H，m)，3.31(2H，t)，6.3(1H，br s)。
b)N-(環(huán)戊基甲基)-N-甲基胺鹽酸鹽按照類似于實施例188b)的方式，利用N-(環(huán)戊基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.46g)用氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理后得到標(biāo)題化合物(0.77g)。
NMR(D2O)δ1.12(2H，m)，1.5(4H，m)，1.75(2H，m)，2.08(1H，m)，2.61(3H，s)，2.90(2H，d)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-甲基-酰胺 按照類似于實施例188c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和N-(環(huán)戊基甲基)-N-甲基胺鹽酸鹽(21mg)與額外當(dāng)量的N，N-二異丙基乙基胺一起得到標(biāo)題化合物(42mg)NMR(DMSO-d6)比例為65∶35的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.0-1.8(8H，m)，2.13(0.35H，m)，2.27(0.65H，m)，2.88(1.95H，s)，2.99(1.05H，s)，3.14(0.7H，d)，3.41(1.3H，br s)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.66(1H，d)，7.96(1H，m)，8.77(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.77分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝413與分子式C19H2035ClF3N4O一致。
實施例1912-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺a)2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(613mg)(Maybridge)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(304mg)在干燥的二氯甲烷(10ml)的混合物冷卻至-30℃并滴加N，N-二異丙基乙基胺(958ul)。將混合物室溫攪拌1小時。加入水(10ml)，分層并將有機層依次用10ml的水、稀鹽酸、水、稀碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析純化(二氯甲烷/醚25∶1)得到標(biāo)題化合物(449mg)。
NMR(CDCl3)δ1.75(2H，m)，1.93(2H，m)，2.10(2H，m)，2.57(1H，m)，3.50(2H，t)，5.86(1H，br s)，8.90(1H，s)。
b)2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用5-氯2-氟苯胺(109mg)(Avacado)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(45mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，1.99(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.25(2H，t)，7.3(2H，m)，7.76(1H，m)，8.56(1H，t)，8.70(1H，s)，10.2(1H，s)LC/MS t＝3.52分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝403與分子式C17H1535ClF4N4O一致。
實施例1922-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用3，5-二氟苯胺(97mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(46mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.27(2H，t)，6.88(1H，m)，7.55(2H，m)，8.60(1H，t)，8.83(1H，s)，10.8(1H，s)LC/MS t＝3.54分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝387與分子式C17H15F5N4O一致。
實施例1932-(3-氯4-三氟甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用3-氯4-三氟甲氧基苯胺(159mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(59mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.27(2H，t)，7.56(1H，d)，7.76(1H，m)，8.16(1H，d)，8.59(1H，t)，8.81(1H，s)，10.8(1H，s)LC/MS t＝3.82分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝469與分子式C18H1535ClF6N4O2一致。
實施例1942-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用3-氯4-氟苯胺(109mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(50mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.27(2H，t)，7.42(1H，t)，7.67(1H，m)，8.04(1H，m)，8.57(1H，t)，8.77(1H，s)，10.6(1H，s)LC/MS t＝3.60分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝403與分子式C17H1535ClF4N4O一致。
實施例1952-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用3-氯2-氟苯胺(109mg)(Acros)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(47mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.23(2H，t)，7.22(1H，t)，7.42(1H，t)，7.54(1H，t)，8.55(1H，t)，8.65(1H，s)，10.2(1H，s)LC/MS t＝3.49分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝403與分子式C17H1535ClF4N4O一致。
實施例1962-(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用3-氟-4-三氟甲基苯胺(134mg)(ABCR)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸C-環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(41mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，7.67(1H，d)，7.75(1H，t)，8.02(1H，d)，8.62(1H，t)，8.87(1H，s)，11.0(1H，s)LC/MS t＝3.71分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝437與分子式C18H15F7N4O一致。
實施例1972-(3-氯4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用3-氯4-氰基苯胺(114mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(44mg)得到標(biāo)題化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.27(2H，t)，7.83(1H，m)，7.93(1H，d)，8.24(1H，s)，8.62(1H，t)，8.89(1H，s)，11.1(1H，s)LC/MS t＝3.50分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝410與分子式C18H1535ClF3N5O一致。
實施例1982-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
按照類似于實施例188的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，6.86(1H，m)，7.37(1H，m)，7.50(1H，d)，7.76(1H，m)，8.58(1H，t)，8.78(1H，s)，10.6(1H，s)LC/MS t＝3.42分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝369與分子式C17H16F4N4O一致。
實施例1992-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，7.22(1H，d)，7.31(1H，t)，7.70(1H，d)，8.10(1H，t)，8.57(1H，t)，8.78(1H，s)，10.6(1H，s)LC/MS t＝3.60分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝431與分子式C17H1681BrF3N4O一致。
實施例2002-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.24(2H，t)，7.40(1H，t)，7.54(2H，m)，8.54(1H，t)，8.63(1H，s)，10.1(1H，s)LC/MS t＝3.61分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2012-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(37mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.24(2H，t)，7.47(1H，m)，7.58(1H，d)，7.72(1H，d)，8.54(1H，t)，8.65(1H，s)，10.0(1H，s)LC/MS t＝3.66分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2022-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.24(2H，t)，7.34(1H，m)，7.58(1H，d)，7.72(1H，d)，8.55(1H，t)，8.66(1H，s)，10.0(1H，s)LC/MS t＝3.65分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2032-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(35mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.22(2H，t)，7.39(1H，t)，7.59(2H，d)，8.56(2H，m)，10.1(1H，s)。
LC/MS t＝3.38分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2042-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，8.16(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.7(1H，s)LC/MS t＝3.77分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2052-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(31mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，3.74(3H，s)，6.63(1H，d)，7.24(2H，m)，7.52(1H，s)，8.56(1H，t)，8.72(1H，s)，10.4(1H，s)LC/MS t＝3.35分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝381與分子式C18H19F3N4O2一致。
實施例2062-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-環(huán)丁基甲基胺鹽酸鹽(18mg)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超過的)，3.26(2H，t)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，8.16(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.7(1H，s)
LC/MS t＝3.84分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2072-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和環(huán)戊基胺(18mg)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，4.16(1H，m)，7.22(1H，d)，7.31(1H，t)，7.70(1H，d)，8.10(1H，t)，8.53(1H，d)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)LC/MS t＝3.39分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝431與分子式C17H1681BrF3N4O一致。
實施例2082-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基酰胺 按照類似于實施例188的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(26mg)和環(huán)戊基胺(18mg)得到標(biāo)題化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.63(2H，m)，1.84(2H，m)，4.14(1H，m)，7.47(1H，m)，7.56(1H，d)，7.71(1H，d)，8.50(1H，d)，8.62(1H，s)，10.0(1H，s)LC/MS t＝3.40分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝419與分子式C17H1535Cl2F3N4O一致。
實施例2092-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和環(huán)丙基胺(9mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.49-0.52(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，2.78(1H，m)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.65(1H，d)，7.95(1H，s)，8.65(1H，d)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)LC/MS，t＝3.25分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝357與分子式C15H12N4OF335Cl一致。
實施例2102-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(3，3-二甲基丁基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和3，3-二甲基丁基胺(17mg，ex Aldrich)得到標(biāo)題化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.96(6H，d)，1.85(1H，m)，3.12(2H，t)，7.16(1H，d)，7.42(1H，t)，7.71(1H，d)，8.02(1H，s)，8.65(1H，t)，8.86(1H s)，10.70(1H，s)LC/MS，t＝3.49分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝373與分子式C16H16N4OF335Cl一致。
實施例2112-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(a).在0℃下向4-氨基甲基四氫吡喃(500mg，ex Combi-Blocks，Inc.)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三乙基胺(1.2ml)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(1.14g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時。減壓去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(10ml)。將溶液依次用2N氫氯酸(10ml)、水(10ml)、5％碳酸氫鈉溶液(10ml)和水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)層析純化，用2％甲醇/CH2Cl2洗脫得到N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(809mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.45(9H，s)，1.80-1.95(3H，d，m)，2.87(2H，t)，3.30(2H，t)，3.90(2H，d，d)，6.95(1H，t)。
(b).室溫氮氣氛圍下，向N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(800mg)在THF(10ml)的溶液中分批加入60％氫化鈉(164mg，ex Aldrich)。攪拌反應(yīng)直至冒泡停止，然后加入碘甲烷(280μl，ex Lancaster)。室溫下繼續(xù)攪拌過夜。減壓去除THF并加入乙酸乙酯(10ml)。將其用水(10ml)洗滌三次，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)層析純化，用3％甲醇/CH2Cl2洗脫得到N-甲基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(745mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.45(9H，s)，1.50(2H，m)，1.80(1H，m)2.80(3H，d)，3.08(2H，d)，3.28(2H，t)，3.85(2H，d)。
(c).將N-甲基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(740mg)在4N氫氯酸在1，4-二噁烷(10ml，ex Aldrich)中的溶液室溫攪拌1小時。減壓去除二噁烷并將殘留物用醚研磨。將固體過濾到燒結(jié)物上，用醚洗滌并干燥，得到N-甲基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺鹽酸鹽(460mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.65(2H，d)，1.95(1H，m)2.50(3H，d)，2.80(2H，d)，3.30(2H，t)，3.85(2H，d)，9.0(2H，s)。

(d).按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和N-甲基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)胺鹽酸鹽(39mg)在硅膠上經(jīng)Biotage層析，利用1％甲醇/CH2Cl2洗脫得到標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)比例為65∶35的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.05(0.7H，m)，1.23(1.3H，m)，1.45(0.7H，d)，1.58(1.3H，d)，1.85(0.35H，m)，2.0(0.65H，m)，2.89(1.95H，s)，2.98(1.05H，s)，3.10-3.40(4H，m)，3.80(0.7H，d)，3.88(1.3H，d)，7.10(1H，d)，7.36(1H，t)，7.65(1H，t)，7.97(1H，s)，8.75(0.35H，s)，8.80(0.65H，s)，10.6(1H，s)LC/MS，t＝3.29分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝429與分子式C19H20N4O2F335Cl一致。
實施例2122-(2-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和2-氟-3-氯苯胺(225mg，ex Acros)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(85mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.6(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.24(1H，t)，7.42(1H，t)，7.55(1H，t)，8.61(1H，t)，8.70(1H，s)，10.20(1H，s)LC/MS，t＝3.14分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝433與分子式C18H17N4O2F435Cl一致。
實施例2132-(2-氟-5-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和2-氟-5-氯苯胺(225mg，ex Avocado)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.23(2H，m)，1.6(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.27-7.37(2H，t，m)，7.76(1H，dd)，8.62(1H，t)，8.73(1H，s)，10.15(1H，s)LC/MS，t＝3.15分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝433與分子式C18H17N4O2F435Cl一致。
實施例2142-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例167的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和3，5-二氟苯胺(199mg，ex Lancaster)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(98mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，m)，3.85(2H，d)，6.88(1H，t，)，7.527.55(2H，m)，8.66(1H，t)，8.86(1H，s)，10.80(1H，s)LC/MS，t＝3.18分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝417與分子式C18H17N4O2F5一致。
實施例2152-(4-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-氟-3-氯苯胺(225mg，ex Lancaster)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(134mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.23(2H，m)，1.61(2H，d)，1.75(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.42(1H，t)，7.65(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.63(1H，t)，8.80(1H，s)，10.65(1H，s)LC/MS，t＝3.25分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝433與分子式C18H17N4O2F435Cl一致。
實施例2162-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-三氟甲氧基-3-氯苯胺(327mg，ex Lancaster)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(135mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.23(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.57(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.63(1H，t)，8.84(1H，s)，10.74(1H，s)LC/MS，t＝3.51分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝499與分子式C19H17N4O3F635Cl一致。
實施例2172-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-氰基-3-氯苯胺(236mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(8mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
LC/MS，t＝3.51分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝440與分子式C19H17N5O2F335Cl一致。
實施例2182-(4-三氟甲基-3-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-三氟甲基-3-氟苯胺(277mg，ex ABCR)用異己烷研磨純化后得到標(biāo)題化合物(125mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，3.14(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.67(1H，d)，7.75(1H，t)，8.02(1H，d)，8.68(1H，t)，8.90(1H，s)，11.00(1H，s)LC/MS，t＝3.38分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝467與分子式C19H17N4O2F7一致。
實施例2192-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基酰胺(70mg)和4-氰基-3-氯苯胺(173mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(125mg)。利用經(jīng)1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫的層析純化。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(2H，m)，1.48-1.73(6H，m)，2.08(1H，m)，3.18(2H，t)，7.83(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.24(1H，d)，8.66(1H，t)，8.90(1H s)，11.10(1H，s)LC/MS，t＝3.68分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝424與分子式C19H17N5OF335Cl一致。
實施例2202-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1，1-二氧代-六氫-1l6-噻喃-4-基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和(1，1-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)胺鹽酸鹽(40mg)(Ref.WO 02/18380)得到標(biāo)題化合物(64mg)。利用經(jīng)2％甲醇/CH2Cl2洗脫的層析純化。
NMR(DMSO-d6)δ1.97(2H，m)，2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.27(2H，m)，4.10(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.72(1H，d)，8.67(1H t)，8.7(1H，s)，10.05(1H，s)LC/MS，t＝3.22分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝483與分子式C17H15N4O3F335Cl2S一致。
實施例2212-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2，4-二氟苯胺(160mg，ex Lancaster)用異己烷/乙醚研磨純化后得到標(biāo)題化合物(77mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.46-1.47(1H，m)，1.60-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.10(1H，t)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)，8.53(1H t)，8.62(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.63分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝433與分子式C19H19N4OF5一致。
實施例2222-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(181mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(91mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.52(1H t)，8.60(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.73分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝431與分子式C19H19N4OF435Cl一致。
實施例2232-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2，4-二氟苯胺(198mg，ex Lancaster)用異己烷/乙醚研磨純化后得到標(biāo)題化合物(82mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.01(6H，m)，2.47(1H，m)，3.23(2H，t)，7.10(1H，t)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)，8.53(1H t)，8.62(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.40分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝386與分子式C17H15N4OF5一致。
實施例2242-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(198mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(80mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.46(1H，m)，3.23(2H，t)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.52(1H t)，8.58(1H，s)，9.90(1H，s)LC/MS，t＝3.51分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝403與分子式C17H15N4OF435C1一致。
實施例2252-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(257mg，ex Lancaster)反應(yīng)用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.52(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.55(1H t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.97分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝493與分子式C19H19N4OF335Cl81Br一致。
實施例2262-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-氯苯胺(180mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(73mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.95-0.98(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.66-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.31(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.60(1H，t)，8.55(1H t)，8.66(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.79分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝431與分子式C19H19N4OF435Cl一致。
實施例2272-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(281mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(103mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.50(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.53(1H t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.77分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝465與分子式C17H15N4OF335Cl81Br一致。
實施例2282-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-氯苯胺(198mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(94mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.08(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.31(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.60(1H，t)，8.53(1H t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.59分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝403與分子式C17H15N4OF435Cl一致。
實施例2292-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(259mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(95mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.43(1H，d)，7.54(1H，t)，7.63(1H，dd)，8.53(1H t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.63分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝449與分子式C17H15N4OF481Br一致。
實施例2302-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(281mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(105mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.08(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.52(2H，m)，7.85(1H，s)，8.53(1H t)，8.60(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.75分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝465與分子式C17H15N4OF335Cl81Br一致。
實施例2312-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(236mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.92(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.63-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.44(1H，d)，7.55(1H，t)，7.64(1H，dd)，8.55(1H t)，8.66(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.83分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝477與分子式C19H19N4OF481Br一致。
實施例2322-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(235mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(100mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(2H，m)，1.60(2H，d)，1.71(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.43(1H，d)，7.55(1H，t)，7.64(1H，dd)，8.60(1H，t)，8.65(1H，s)，10.10(1H，s)LC/MS，t＝3.28分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝479與分子式C18H17N4O2F481Br一致。
實施例2332-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(180mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(95mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.71(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.58(1H，t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.14分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝433與分子式C18H17N4O2F435Cl一致。
實施例2342-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(255mg，ex Lancaster)反應(yīng)、用2N氫氯酸研磨純化后得到標(biāo)題化合物(102mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.58(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.28(2H，m)，3.84(2H，d)，7.51(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.58(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.42分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝495與分子式C18H17N4O2F335Cl81Br一致。
實施例2352-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-氰基苯胺(188mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(22mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.23(2H，m)，3.85(2H，d)，7.87(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H，s)，8.65(1H，t)，8.75(1H，s)，10.20(1H，s)LC/MS，t＝3.11分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝440與分子式C19H17N5O2F335Cl一致。
實施例2362-(2-氯4-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氧-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-三氟甲基苯胺(241mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(48mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.23(2H，m)，3.85(2H，d)，7.77(1H，d)，7.88(1H，d)，7.96(1H，s)，8.63(1H，t)，8.72(1H，s)，10.15(1H，s)LC/MS，t＝3.47分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝483與分子式C19H17N4O2F635Cl一致。
實施例2372-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氰基苯胺(189mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(15mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(2H，m)，1.15-1.23(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.67-1.73(5H，m)，3.06(2H，t)，7.87(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.14(1H，d)，8.58(1H t)，8.74(1H，s)，10.10(1H，s)LC/MS，t＝3.67分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝438與分子式C20H19N5OF335Cl一致。
實施例2382-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(257mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(23mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.04(2H，t)，7.52(2H，m)，7.85(1H，d)，8.53(1H t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.94分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝493與分子式C19H19N4OF335Cl81Br一致。
實施例2392-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于實施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(255mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(6mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.58(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.28(2H，m)，3.84(2H，d)，7.50(2H，m)，7.82(1H，d)，8.58(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.40分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝495與分子式一致C18H17N4O2F335Cl81Br實施例2402-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺
按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(80mg)和環(huán)丙基甲基胺(19mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(24mg)。樣品利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化。
NMR(DMSO-d6)δ0.22(2H，m)，0.45(2H，m)，1.67(1H，m)，3.13(2H，t)，7.23(1H，d)，7.30(1H，t)，7.72(1H，d)，8.10(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)LC/MS，t＝3.49分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝417與分子式C16H14N4OF381Br一致。
實施例2412-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(80mg)和環(huán)丙基甲基胺(19mg，ex Lancaster)得到標(biāo)題化合物(58mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.22(2H，m)，0.45(2H，m)，1.67(1H，m)，3.13(2H，t)，7.23(1H，d)，7.30(1H，t)，7.72(1H，d)，8.10(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)LC/MS，t＝3.56分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝405與分子式C16H13N4OF335Cl一致。
實施例2422-(2，3-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(實施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入2，3-二氟苯胺(Aldrich)(113mg)并將混合物利用Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser攪拌回流47小時。利用氮氣通入元件去除二噁烷。將殘留物溶解在甲醇(0.5ml)和二甲基亞砜(0.5ml)中，并利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(16mg)。
NMR(氯仿-d6)δ0.94-1.08(2H，m)，1.15-1.34(3H，m)，1.5-1.6(＞1H，m&water)1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.83(4H，m)，3.30(2H，t，)，5.91(1H，bs)6.88-6.98(1H，m)7.08-7.1(1H，m)，7.66(1H，bs)，8.16-8.25(1H，m)，8.75(1H，s)。
LC/MS t＝3.66分鐘，[MH+]415與分子式C19H19F5N4O一致。
實施例2432-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例242的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(實施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和2-氟-3-三氟甲基苯基胺(Aldrich)(156mg)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(11mg)。
NMR(氯仿-d6)δ0.94-1.08(2H，m)，1.15-1.34(3H，m)，1.55-1.59(1H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.83(4H，m)，3.30(2H，t，)，5.91(1H，bs)，7.28-7.37(2H，m)，7.74(1H，bs)，8.65-8.73(1H，m)，8.77-8.80(1H，m)LC/MS t＝3.66分鐘[MH+]＝465與分子式C20H19F7N4O一致。
實施例2442-(2-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(實施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入2-氯4-甲基苯基胺(Aldrich)(109mg)，并將混合物利用Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser攪拌回流24小時。利用氮氣通入元件去除二噁烷。將殘留物溶解在甲醇(0.5ml)和二甲基亞砜(0.5ml)中，并利用質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(24mg)。
NMR(甲醇-d6)δ1.50-1.60(2H，m)，1.70-1.89(3H，m)，2.06-215(1H，m)，2.2-2.26(1H，m)，2.27-2.38(4H，m)，2.88(3H，s)，3.71(2H，d)，7.68(1H，d)，7.85(1H，s)，8.31(1H，d)，9.10(1H，s)。
LC/MS t＝3.81分鐘，[MH+]＝427與分子式C20H2235ClF3N4O一致。
實施例2452-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺 按照類似于實施例243的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(實施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和4-氯3-甲氧基-苯基胺(Wychem)(122mg)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(33mg)。
NMR(甲醇-d6)δ0.95-1.06(2H，m)，1.20-1.34(3H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.65-171(1H，m)，1.72-1.85(4H，m)，3.19(2H，d)，3.90(3H，s)，7.18(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.80(1H，bs)，8.64(1H，s)。
LC/MS t＝3.79min，[MH+]443與分子式C20H2235ClF3N4O2一致。
實施例2462-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺
按照類似于實施例243的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(實施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和5-氯2-甲基苯胺(Aldrich)(110mg)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(甲醇-d6)δ1.47-1.59(2H，m)，1.72-1.89(3H，m)，2.05-2.18(1H，m)2.19-2.25(1H，m)，2.31(4H，t)，2.79(3H，s)，3.71(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.17(1H，d)，9.09(1H，s)LC/MS t＝3.77分鐘[MH+]＝427與分子式C20H2235ClF3N4O一致。
實施例2472-(3-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺(116mg實施例183a)、3-氯4-氟苯胺(ex-Aldrich，275mg)以及1，4-二噁烷(1.2ml)在100℃在氮氣氣氛下攪拌6小時。將冷卻的混合物真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯(5ml)處理，用2M鹽酸(2×3ml)洗滌，然后用鹽水處理并干燥(Na2SO4)。將溶液真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(104mg)。
NMRδ(DMSO-d6)1.15-1.32(2H，m)，1，46-1.66(4H，m)1.66-1.78(2H，m)，2.1(1H，q)，3.17(2H，t)，7.4(1H，t)，7.63-7.7(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.61(1H，t)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.7分鐘，觀察到的分子離子[MH+]＝417與分子式C18H17ClF4N4O一致。
實施例2482-(3-氯2-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺
按照類似于實施例247的方式，利用3-氯2-氟苯胺(ex-Acros，275mg)反應(yīng)18小時，類似地進行后處理，然后在異己烷(6ml)中攪拌并過濾得到標(biāo)題化合物(82mg)。
NMRδ(CDCl3)1.2-1.34(2H，m)，1.55-1.76(＞4H，m+H2O)，1.78-1.89(2H，m)，2.16(1H，q)，3.41(1H，t)，5.83-5.95(1H，brt)，7.1-7.18(2H，m)，7.28(1H，s)，7.66(1H，brs)，8.3-8.4(1H，m)，8.75(1H，s)。
LC/MS t＝3.7分鐘，觀察到的分子離子[MH+]417與分子式C18H17ClF4N4O一致。
實施例2492-(2-氯5-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺(100mg實施例183a)、2-氯5-氟苯胺(ex-Fluorochem，237mg)以及1，4-二噁烷(1ml)在氮氣氣氛下在100℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(5ml)處理，用2M鹽酸(2×3ml)洗滌，然后用水(2×3ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。真空蒸發(fā)溶液并將殘留物經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動制備系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(35mg)。
NMRδ(CDCl3)1.2-1.35(2H，m)，1.53-1.76(＞4H，m+H2O)，1.78-1.90(2H，m)，2.17(1H，q)，3.41(2H，dd)，5.9(1H，brt)，7.0-7.11(2H，m)，7.65-7.7(1H，m)8.56(1H，dd)，8.79(1H，s)。
LC/MS t＝3.67分鐘，觀察到的分子離子[MH+]417與分子式C18H17ClF4N4O一致。
實施例2502-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氫吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.60(1H，t)，7.69(1H，m)，8.16(1H，dd)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.70(1H，s)LC/MS，t＝3.45分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝449與分子式C18H17N4O235Cl2F3一致。
實施例2512-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)戊基甲基-酰胺 按照類似于參考例1(c)的方式，利用2-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽(21mg)反應(yīng)、利用乙醚研磨純化后得到標(biāo)題化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(2H，m)，1.48-1.72(6H，m)，2.07(1H，m)，3.13(2H，t)，7.04(1H，t)，7.34(2H，t)，7.74(2H，d)，8.58(1H，t)，8.70(1H s)，10.35(1H，s)LC/MS，t＝3.52分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝365與分子式C18H19N4OF3一致。
實施例2522-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺
將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(200mg)在2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.5ml)中的溶液在微波輻照下在180℃反應(yīng)30分鐘。將殘留物溶解在二氯甲烷中并利用Biotage HorizoN系統(tǒng)經(jīng)硅膠(Merck 9385)純化、用10％乙酸乙酯/異己烷～100％乙酸乙酯梯度洗脫得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.70-1.81(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.07-2.17(2H，m)，2.51-2.65(1H，m)，3.48(2H，dd)，5.78-5.86(1H，m)，7.25-7.36(2H，m)，7.70-7.76(1H，bs)，8.64-8.72(1H，m)，8.75-8.79(1H，s)LC/MS，t＝3.64分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝437與分子式C18H15F7N4O一致。
實施例2532-(2-甲基-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺 向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環(huán)丁基甲基-酰胺(50mg)在1，4-二噁烷(1.0ml)的溶液中加入2-甲基-4-氯苯胺(120mg)并將溶液在微波輻照下在180℃反應(yīng)30×2分鐘。將殘留物溶解在1∶1DMSO∶甲醇(1.0ml)中，并經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(36mg)。
NMR(CDCl3)δ1.79-1.80(2H，m)，1.85-1,99(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.25-2.63 91H，m)，5.74-5.83(1H，m)，7.15(1H，bs)，7.2-7.78(2H，m)，7.81(1H，d)，8.66(1H，s)LC/MS，t＝3.6分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝398與分子式C18H18ClF3N4O一致。
實施例2542-(2-三氟甲基-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺 將2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)在2-三氟甲基-4-溴苯胺(0.5ml)中在微波輻照下在190℃反應(yīng)20分鐘。將樣品經(jīng)質(zhì)量監(jiān)控的自動純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.23(2H，m)，1.57(2H，d)，1.60(1H，m)，3.09(2H，t)，3.26(2H，t)，3.84(2H，d)，7.51(1H，d)，7.95(2H，m)，8.58(2H，s，t)，10.00(1H，s)LC/MS，t＝3.41分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝529與分子式C19H17N4O2F681Br一致。
實施例2552-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫噻喃-4-基甲基)酰胺a)4-(氨基甲基)四氫噻喃 在氮氣氣氛室溫下，用5分鐘，將硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的溶液(1M四氫呋喃溶液，11ml)加入到四氫-2H-噻喃-4-腈(1.27g)[Heimgartner等，Helv.Chim.Acta 80(5)，1528(1997)]在干燥的四氫呋喃(5ml)的溶液中。將溶液加熱回流過夜，然后冷卻至20℃。滴加甲醇(15ml)保持溫度低于25℃，然后將混合物冷卻至0℃并通入干燥的氯化氫15分鐘。將得到的混合物加熱回流1.5小時，蒸發(fā)并將殘留物從甲醇中再蒸發(fā)兩次。加入醚(30ml)得到白色的油狀的固體。輕輕倒出醚并將殘留物溶解在水(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。用氫氧化鈉將剩余的水層調(diào)節(jié)至強堿并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。將合并的萃取物在碳酸鉀上干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(390mg)。
NMR(DMSO)δ1.2(5H，m)，2.0(2H，m)，2.36(2H，m)，2.55(4H，m)。
b)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫噻喃-4-基甲基)酰胺 按照類似于參考例1b)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(95mg)和4-(氨基甲基)四氫噻喃(79mg)(上述的)得到標(biāo)題化合物(92mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.26(2H，m)，1.55(1H，m)，2.01(2H，m)，2.60(4H，m)，3.10(2H，t)，7.09(1H，m)，7.37(1H，t)，7.65(1H，m)，7.96(1H，m)，8.63(1H，t)，8.81(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS CF111437，t＝3.61分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝431與分子式C18H1835ClF3N4OS一致。
實施例2562-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫噻喃-4-基甲基)酰胺 按照類似于參考例1b)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(106mg)和4-(氨基甲基)四氫噻喃(79mg)(實施例255a)得到標(biāo)題化合物(82mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.27(2H，m)，1.55(1H，m)，2.00(2H，m)，2.59(4H，m)，3.08(2H，t)，7.47(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，8.59(1H，t)，8.64(1H，s)，10.0(1H，s)。
LC/MS CF111493，t＝3.70分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝465與分子式C18H1735Cl2F3N4OS一致。
實施例2632-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺 在0℃下，向攪拌的2-(3-氯苯基氨基)-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(2-羥基-丙基)-酰胺(200mg)在二甲基亞砜(6.0ml)和三乙基胺(324mg)溶液中加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(250mg)在二甲基亞砜(6.0ml)中的溶液。將其溫?zé)嶂潦覝夭⑶?小時之后，將混合物用二氯甲烷稀釋并用0.1N氫氯酸洗滌兩次。將有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將樣品利用質(zhì)量控制的自動純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物(91mg)。
NMR(DMSO-d6)δ2.15(3H，s)，4.13(2H，d)，7.10(1H，d)，7.36(1H，t)，7.67(1H，d)，7.96(1H，s)，8.84(1H，s)，8.94(1H，t)，10.55(1H，s)LC/MS，t＝3.18分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝373與分子式C15H12N4O2F335Cl一致。
實施例2642-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(二氧代-六氫-1l6-噻喃-4-基甲基)-酰胺 將2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-噻喃-4-基甲基)-酰胺(實施例255)(82mg)溶解在二氯甲烷(15ml)中并在冰浴上冷卻。用5分鐘滴加3-氯過苯甲酸(95mg；Lancaster 50-56％)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將得到的溶液室溫攪拌2小時然后加入飽和的亞硫酸鈉溶液(10ml)并將混合物攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(20ml)、飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(30ml)，分層并將有機層用水洗滌(2×30ml)，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)得到醇。經(jīng)硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇10∶1)得到標(biāo)題化合物(17mg)。
LC/MS t＝3.09分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝463與分子式C18H1835ClF3N4O3S一致。
實施例2652-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(二氧代-六氫-1l6-噻喃-4-基甲基)-酰胺 以類似于實施例264的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫-噻喃-4-基甲基)-酰胺(實施例256)(72mg)和3-氯過苯甲酸(146mg)得到標(biāo)題化合物(63mg)。
LC/MS t＝3.21分鐘，觀察到的分子離子(MH+)＝497與分子式C18H1735Cl2F3N4O3S一致。
實施例266毫微磨的化合物的制備將2.5g的實施例176化合物稱重裝入10ml離心管中。將25ml的0.3mm釔鋯(YTZ)陶瓷研磨珠(制造商Tosoh，Japan；供應(yīng)商GleNCrestoNLtd.，批號5280130030)″)稱重到50ml研磨罐中。用計量量筒測量22.5ml的1.5％HPMC水溶液裝入到100ml燒杯中。將該溶液用Ultra Turrax T25勻漿器勻漿3秒。將2.5g化合物中的約200mg加入到HPMC溶液中并以最低速度設(shè)置勻化直至粉末變濕。重復(fù)該過程直至所有的化合物都已加入。然后將勻漿器的速度調(diào)節(jié)至最大并將懸浮液再勻漿3分鐘。將懸浮液放置30分鐘以使一些泡沫散開。然后將懸浮液傾入到含YTZ研磨珠50ml罐中，攪拌以釋放任何截流的空氣。然后將罐蓋上蓋子，并將罐用一些Nesco膜密封。對第二個50ml毫微磨罐重復(fù)蓋步驟，并將兩個罐放置在Retsch磨上并總共研磨8小時。
從Retsch磨上撤下研磨罐并放置過過夜以使之冷卻以及泡沫散開。次日上午，將懸浮液以及珠混合物通過200μ，40mm直徑篩網(wǎng)。每個50ml罐的內(nèi)容物用水性1.5％HPMC10％的初始懸浮體積(即2.5ml)洗滌。將2個罐中的懸浮液合并成1批。從上述方法得到的懸浮液稱之為濃縮物。
濃縮物的樣品用1.5％HPMC水溶液按照1∶4稀釋得到25mg/ml的名義上的濃度。將初次稀釋物用HPLC分析。計算得到濃縮物的濃度為91.21mg/ml。
HPLC條件柱Symmetry C18 5μ 3.9×150mm柱；流速1.0ml/分鐘；柱溫40℃.；UV檢測波長280nm。
流動相梯度A水+0.1％三氟乙酸(TFA)B乙腈+0.1％TFA表AHPLC梯度
粒徑分析在Lecotrac激光粒徑分析儀上進行。結(jié)果顯示在表B中，同時也列出了起始原料的數(shù)值進行比較表B粒徑分析
利用21.36ml的濃縮物以及(100-20.34)ml＝83.64ml的稀釋劑(1.5％HPMC水溶液)配制名義上的15.0mg/ml的稀釋物。
利用上述方法以1g規(guī)模毫微磨實施例19、34、194、217、228、247的化合物，并分析毫微磨前以及毫微磨后的粒徑。結(jié)果見表C。
表C
包含毫微磨前或后的本發(fā)明化合物的藥用制劑與眾多賦形劑可配制成多種形式。這些制劑的實例如下。
實施例267吸入制劑每次使用的時候，式(I)的化合物或其可藥用衍生物(1mg～100mg)從定量劑量吸入器發(fā)生霧化以輸送需要量的藥物。
實施例268片劑制劑片劑/成分每一片劑1.活性成分 40mg(式(I)的化合物或可藥用衍生物)2.玉米淀粉 20mg3.海藻酸 20mg4.藻酸鈉 20mg
5.硬脂酸鎂 1.3mg片劑制劑的步驟成分1、2、3和4在合適的混合器/攪拌機中混合。分批加入足量的水至混合物中，每次加入后小心攪拌直至塊達到一致以使其轉(zhuǎn)化成濕顆粒。將濕塊通過擺動式制粒機利用8目(2.38mm)篩網(wǎng)變成顆粒。濕顆粒然后在烤箱中在140°F(60℃)干燥直至變干。干燥顆粒用成分5潤滑，并且潤滑過的顆粒在合適的壓片機上壓制。
實施例269腸胃外制劑用于腸胃外給藥的藥物組合物通過在加熱下將適量的式(I)的化合物溶解在聚乙二醇中制備得到。該溶液然后用注射用水Ph Eur.稀釋(至100ml)。所得的溶液通過濾過0.22微米的膜濾器進行滅菌并密封在無菌的容器中。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中Y為苯基，任選被1、2或3個取代基取代；R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基以及鹵代的C1-6烷基；R2為(CH2)mR3其中m為0或1；或R1和R2與其相連的N一起形成任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)；R3為任選取代的4-至8-員非芳香的雜環(huán)基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的直鏈或支鏈的C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基或R5；R4選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或鹵代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；R5為 其中p為0、1或2且X為CH2或O；R6為甲基、氯或CHxFn其中n為1、2或3，x為0、1或2且n和x之和至多為3；R7為OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；R9為C1-6烷基；q為0、1或2；或其可藥用衍生物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為取代的苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物為下式(Ia)化合物 其中R1自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基以及鹵代的C1-6烷基；R2為(CH2)mR3其中m為0或1；或R1和R2與其相連的N一起形成4-至8-員非芳香環(huán)，所述的環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡啶基、氮雜、氧雜、氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基和氮硫雜環(huán)辛烷基，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；?、甲基磺?；?、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)以及-CONHCH3的取代基取代；R3為2-或3-氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁基、硫氧雜環(huán)丁烷-s-氧化物、硫氧雜環(huán)丁烷-s，s-二氧化物、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-s，s-二氧化物、四氫吡啶基、氮雜、氧雜、氮雜環(huán)辛烷基、氮氧雜環(huán)辛烷基、氮硫雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基、硫雜環(huán)辛烷基、C3-8環(huán)烷基、直鏈或支鏈的C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基或R5，任一基團可未被取代或被1、2或3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、磺?；?、甲基磺?；R8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；R10選自C1-6烷基、鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基磺?；?、-CONH2、-NHCOCH3、-COOH、鹵代的C1-6烷氧基、SC1-6烷基和SO2NR8aR8b；R4選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或鹵代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；R5為 其中p為0、1或2且X為CH2或O；R6為甲基、氯或CHxFn其中n為1、2或3，x為0、1或2且n和x之和至多為3；R7為OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；R8a為H或C1-6烷基；R8b為H或C1-6烷基；R9為C1-6烷基；q為0、1或2；d為0、1、2或3或其可藥用衍生物。
4.權(quán)利要求1～3中任一項的化合物，其中R4為C1-6烷基或氫。
5.權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中R6為CF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3的化合物，選自實施例1～265中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
7.權(quán)利要求1～6中任一項的化合物的毫微粒形式。
8.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1～7中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，還包括可藥用載體或稀釋劑。
10.一種治療患有由大麻素2受體活性調(diào)節(jié)的疾病的人或動物對象的方法，所述方法包括對所述的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1～7中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
11.權(quán)利要求10的治療方法，其中所述的疾病為免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物，包含這些化合物的藥物組合物以及其用于治療疾病尤其是疼痛的用途，所述疾病直接地或間接地由大麻素受體活性的升高或降低引起。
文檔編號C07D405/12GK1688552SQ03824129
公開日2005年10月26日 申請日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者安德魯·J·伊瑟頓, 杰勒德·M·P·吉布林, 理查德·H·格林, 威康·L·米切爾, 艾倫·內(nèi)勒, 德里克·A·羅林斯, 布賴恩·P·斯林斯比, 安德魯·R·惠廷頓 申請人:葛蘭素集團有限公司