專利名稱：治療胰島素抵抗的鄰位取代的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新的苯甲酸衍生物、制備這些化合物的方法、它們在治療與胰島素抵抗(insulin resistance)有關(guān)的臨床病癥中的用途、它們的治療應(yīng)用方法以及含有它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
包括II型糖尿病的胰島素抵抗綜合征(IRS)是指一組臨床表現(xiàn)，包括伴隨高胰島素血癥的胰島素抵抗，可能的II型糖尿病，動脈高血壓，向心性(內(nèi)臟)肥胖，出現(xiàn)脂蛋白水平異常的異常脂血癥，異常脂血癥的典型特征在于升高的VLDL(極低密度脂蛋白)、小的稠密的LDL顆粒、降低的HDL(高密度脂蛋白)濃度以及減少的纖微蛋白溶解。
近期流行病學(xué)研究證明，胰島素抵抗個體患者發(fā)生心血管疾病和死亡的風(fēng)險很大，尤其發(fā)生心肌梗塞和中風(fēng)。在II型糖尿病中，與動脈粥樣硬化有關(guān)的病癥造成的死亡在所有死亡中高達(dá)80％。
在臨床醫(yī)學(xué)上，人們意識到有必要增加IRS患者的胰島素敏感性，從而矯正被認(rèn)為是導(dǎo)致動脈粥樣硬化加速進(jìn)展的異常脂血癥。但是，目前該疾病尚不是具有普遍公認(rèn)定義的疾病。
過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR，有關(guān)PPAR的綜述參見T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)調(diào)節(jié)劑能有效治療與胰島素抵抗有關(guān)的病癥。
美國專利5,750,783公開了一些具有環(huán)烷基取代基的芐氧基取代的苯甘氨醇酰胺類化合物為抗動脈粥樣硬化藥物。該專利未公開或提及本發(fā)明化合物。
驚奇地是，發(fā)現(xiàn)為選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑的系列化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥， 其中n為0、1或2，和R1代表鹵基、任選被一個或一個以上的氟取代的C1-4烷基、任選被一個或一個以上的氟取代的C1-4烷氧基，且其中當(dāng)n為2時，取代基R1可以相同或不同；R2代表任選插入氧的C2-8烷基；Y不存在或代表亞甲基；且X為O或S。
R1、R2、Y及X在式I化合物中的進(jìn)一步含義如下?？衫斫庠谶m合的場合下，這些含義可與上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在一方面，X為O。
在第二方面，X為S。
在第三方面，Y為亞甲基。
在第四方面，Y不存在。
在第五方面，R1為鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n為0、1或2。當(dāng)n為1或2時，R1特別為氟、甲氧基或異丙基。n特別為0。
在第六方面，R2代表C5-7烷基。
術(shù)語C2-8烷基表示具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴。所述烷基的實例包括乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈或支鏈戊基、己基、庚基及辛基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解以上使用的術(shù)語“插入”表示氧原子位于烷基鏈內(nèi)部，而不是末端原子。本說明書中使用的術(shù)語“前藥”包括羧酸基團(tuán)的衍生物，其在哺乳動物特別是在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其羧酸基團(tuán)或其鹽或軛合物。盡管不受理論約束，但應(yīng)理解，相信與前藥活性有關(guān)的大部分活性來自于所述前藥轉(zhuǎn)化成的式I化合物的活性。前藥可在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)通過常規(guī)方法制備。羧基的各種前藥為本領(lǐng)域所熟知。有關(guān)這類前藥衍生物的實例參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology.42309-396，K.Widder等編輯(Academic出版社，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章““前藥的設(shè)計與應(yīng)用”，H.Bundgaard著113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。以上文獻(xiàn)a-e通過引用而結(jié)合到本文中。
體內(nèi)可解離的酯即為母體分子的一種前藥。
式I化合物具有藥物活性，式I化合物特別為選擇性的PPARα激動劑，即它們對PPARα的EC50比它們各自對PPARγ的EC50至少低3倍，優(yōu)選至少低4倍，更優(yōu)選低10倍或50倍，其中EC50的測定和計算在本文下面的測試部分描述。式I化合物有活性并具有選擇性。
本發(fā)明的具體化合物為一個或一個以上的以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
1)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸；10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和15)2-{[(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
本發(fā)明的第二組具體化合物包括選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；2)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；4)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和5)2-{[(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
本發(fā)明的第三組具體化合物包括選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；3)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；7)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
9)2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；10)2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
本發(fā)明的一些化合物可存在互變異構(gòu)體。可理解本發(fā)明包括所有這類互變異構(gòu)體。
在整個說明書及權(quán)利要求書中，給出的化學(xué)式或名稱將包括所有立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其外消旋體、不同比例的各對映體的混合物(如果這些異構(gòu)體和對映體存在)及其藥學(xué)上可接受的鹽。異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分級結(jié)晶法分離。對映體可通過外消旋體的分開而分離出，例如通過分級結(jié)晶法或HPLC拆分法分離。非對映體可通過例如分級結(jié)晶法、HPLC或閃式色譜法分離異構(gòu)體混合物而分離出。或者，在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下，立體異構(gòu)體可用手性原料進(jìn)行手性合成制備，或與手性試劑通過衍生化制備。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
制備方法本發(fā)明化合物可按以下概述方法制備。但是，本發(fā)明不限于這些方法，所述化合物也可按照本領(lǐng)域中用于結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的方法制備。反應(yīng)可按照標(biāo)準(zhǔn)方法或本文實驗部分描述的方法進(jìn)行。
式I化合物可通過使式II化合物與脫保護(hù)試劑反應(yīng)制備， 其中R1、R2、X及Y如前定義，且PG代表Greene和Wuts所著標(biāo)準(zhǔn)教材“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，1991)中所述的用于羧羥基的保護(hù)基團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)也可以是樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。保護(hù)基團(tuán)可按照本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所熟知的技術(shù)除去。這類保護(hù)基團(tuán)為其中PG代表C1-6烷氧基或芳基烷氧基如芐基的基團(tuán)，因此COPG代表酯。這類酯可在0-200℃下與例如在溶劑(如THF和水的混合物)存在下的氫氧化鋰或在C1-3醇(如甲醇)中的氫氧化鉀的水解試劑反應(yīng)，或通過微波幅射得到式I化合物。
式II化合物可通過式III化合物或其鹽(如鹽酸鹽) 其中R1、R2和n的定義同上，與式IV化合物或其酰氯在例如二氯甲烷的惰性溶劑中，任選在例如4-二甲氨基吡啶或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的偶合試劑存在下，在-25℃-150℃下反應(yīng)制備。
其中X、Y及PG的定義同前。
式II化合物也可通過使式V化合物 其中R1、n、R2、X及Y的定義同前，
與式VI化合物任選在例如乙腈的溶劑存在下，并任選在例如碳酸鉀的堿存在下，在0-150℃下反應(yīng)制備。
其中PG的定義同前，且L代表離去基團(tuán)，例如鹵基，如溴。
式III、IV、V和VI化合物可按實施例中描述的方法或按本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的類似方法制備。
式II、III、IV和V化合物是制備式I化合物的有用中間體。相信這些化合物中有一些是新的。新的式II化合物、或式III化合物、或式IV化合物或式V化合物作為本發(fā)明的再一方面在本文中要求保護(hù)。
可用常規(guī)技術(shù)從它們的反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在另一種情況和一些情形中為用更便利的方法獲得本發(fā)明化合物，上述的各方法步驟可按不同的順序進(jìn)行，和/或在整個反應(yīng)路線中可在不同的階段進(jìn)行各反應(yīng)(即化學(xué)轉(zhuǎn)化可用與上文特定反應(yīng)有關(guān)的那些中間體不同的中間體進(jìn)行)。
在任何前述制備方法中，羥基、氨基或其它反應(yīng)基團(tuán)可用保護(hù)基團(tuán)如Greene和Wuts所著的標(biāo)準(zhǔn)教材“Protective groups in OrganicSynthesis”(第二版，1991)描述的Rp保護(hù)。所述保護(hù)基團(tuán)也可以是樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可在上文描述的任何反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。按照為本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所熟知的技術(shù)可除去保護(hù)基團(tuán)。
表述“惰性溶劑”是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以不利于所需產(chǎn)物生成的方式反應(yīng)的溶劑。
藥用制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它注射途徑、面頰、直腸、陰道、皮內(nèi)和/或鼻途徑和/或經(jīng)吸入途徑，以包含為游離酸或藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分的藥用制劑形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給予。所述組合物根據(jù)疾病和所治療的患者以及給藥途徑不同可按可變劑量給藥。
本發(fā)明化合物治療人的合適日劑量為約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選為0.001-10mg/kg體重。
尤其優(yōu)選的口服制劑是片劑或膠囊劑，其可通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的方法配制，提供0.5mg-500mg劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的化合物。
因此根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述組合物包括與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
藥理學(xué)特性本發(fā)明式(I)化合物可用于預(yù)防和/或治療與先天或誘發(fā)降低的胰島素敏感性(胰島素抵抗)有關(guān)的臨床病癥和與代謝障礙(也稱代謝綜合征)有關(guān)的臨床病癥。這些臨床病癥包括但不限于一般肥胖癥、腹部肥胖癥、動脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和特征表現(xiàn)為胰島素抵抗的異常脂血癥。這種異常脂血癥，也因致動脈粥樣化的脂蛋白特征被熟知，特征在于在小的稠密的低密度脂蛋白(LDL)顆粒(表型B)存在下，中度增加的非酯化脂肪酸、提高的富含甘油三酸脂的極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒、高Apo B水平、與低apoAI顆粒水平和高Apo B水平有關(guān)的低高密度脂蛋白(HDL)水平。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療患有混合性高脂血癥或各種程度的高甘油三脂血癥和有或沒有其它代謝綜合征表現(xiàn)的食后異常脂血癥的患者。
由于本發(fā)明化合物的抗異常脂血癥和抗炎特性，預(yù)期用它們的治療可降低與動脈粥樣硬化有關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。所述心血管疾病病癥包括引起心肌梗塞的各種內(nèi)部器官的大血管病變、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢動脈功能不全。因它們的胰島素敏化作用，所以還預(yù)期式I化合物可預(yù)防或延緩由代謝綜合征和妊宸性糖尿病發(fā)展為II型糖尿病。因此預(yù)期可延遲與在糖尿病中的慢性高血糖癥有關(guān)的長期并發(fā)癥，如導(dǎo)致腎病、視網(wǎng)膜損傷和下肢血管疾病的大血管病變的發(fā)生。此外，所述化合物可用于治療心血管系統(tǒng)疾病以外的各種病癥，不管其是否與胰島素抵抗相關(guān)，如多囊性卵巢綜合征、肥胖癥、癌癥和包括神經(jīng)變性性障礙(如輕微認(rèn)知缺損)的炎性疾病狀態(tài)、阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用于控制患有II型糖尿病的患者的葡萄糖水平。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防異常脂血癥、胰島素抵抗綜合征和/或代謝障礙(如上所述)的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物(特別是人)式I化合物。
本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物(特別是人)有效量的式I化合物。
在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物作為藥物的用途。
在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療胰島素抵抗和/或代謝障礙的藥物中的用途。
聯(lián)合療法本發(fā)明化合物可與另一用于治療與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的病癥如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖等的治療藥物聯(lián)合。本發(fā)明化合物可與另一用于降低LDL∶HDL比例的治療藥物或?qū)е翷DL-膽固醇循環(huán)水平降低的藥物聯(lián)合。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明化合物也可與用于治療與大血管病變有關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合。
本發(fā)明化合物可與其它治療代謝綜合征或II型糖尿病及其有關(guān)并發(fā)癥的治療藥物一起使用，這些治療藥物包括雙胍類藥物(例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明)、胰島素(合成胰島素類似物、胰島淀粉樣多肽)和口服抗高血糖藥物(這類藥物分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。α-葡萄糖苷酶抑制劑的一個實例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的一個實例是瑞格列萘或那格列萘。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥可與另一種PPAR調(diào)節(jié)劑一起給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。適合的PPARα和/或δ激動劑其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥在本領(lǐng)域是眾所周知的。它們包括在以下專利和文獻(xiàn)中所描述的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是在專利申請第634頁所列舉描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，所有專利和文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中。具體的講，PPARα激動劑和/或γ激動劑是指BMS 298585、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊及環(huán)丙貝特；GW 9578、吡格列酮、羅格列酮、rivoglitazone、balaglitazone、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。更具體的講，PPARα和/或γ激動劑是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸?苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明的聯(lián)合藥物可用于與以下磺酰脲類藥物聯(lián)合使用例如格列美脲、格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、葡糖嘧胺(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列哌特、格列噻唑、glibuzole、美他己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。優(yōu)選的磺酰脲類藥物是格列美脲或格列苯脲。更優(yōu)選的磺酰脲類藥物是格列美脲。因此本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與本段描述的的一種、兩種或多種現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合給藥。其它治療II型糖尿病及其有關(guān)并發(fā)癥的現(xiàn)有治療藥物的劑量為本領(lǐng)域所熟知、并被管理機(jī)構(gòu)例如FDA批準(zhǔn)使用的那些劑量，并且可在FDA出版的橙皮書中查到。另外，由于聯(lián)合使用的益處，可使用減少的劑量。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與降膽固醇藥物聯(lián)合。本發(fā)明申請中所指的降膽固醇藥物包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑為選自以下的抑制素或其藥學(xué)上可接受的鹽尤其是鈉鹽或鈣鹽、或溶劑合物、或這種鹽的溶劑合物阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀及辛伐他汀。具體的抑制素是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。更具體的抑制素是阿托伐他汀鈣鹽。但是，特別優(yōu)選的抑制素是化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑合物、或這種鹽的溶劑合物?；衔?E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其鈣鹽和鈉鹽已在歐洲專利申請(公開號為EP-A-0521471)和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公開?，F(xiàn)已知后一個抑制素的通用名為羅蘇伐他汀。
在本發(fā)明申請中，術(shù)語“降膽固醇藥物”也包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾物，如酯、前藥及代謝物(不管是有活性還是無活性)。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與膽汁酸鰲合劑(例如考來替泊或考來烯胺或考來膠)聯(lián)合。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合。
合適的具有IBAT抑制活性的化合物已有描述，參見例如在以下專利中描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、IP10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 489423、EP549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 869121、EP 864582和EP 1070703，并且這些專利申請的內(nèi)容、尤其是權(quán)利要1所述的化合物和指定的實例，通過引用而結(jié)合到本文中。
適用于本發(fā)明的具體類別的IBAT抑制劑為苯并硫雜庚英類(benzothiepines)化合物和在WO 00/01687、WO 96/08484和WO97/33882權(quán)利要求書中、尤其在權(quán)利要求1中所述的化合物，這些專利通過引用而結(jié)合到本文中。其它合適類別的IBAT抑制劑為1，2-苯并硫雜氮雜類(benzothiazepines)、1，4-苯并硫雜氮雜類和1，5-苯并硫雜氮雜類化合物。更合適類別的IBAT抑制劑為1，2，5-苯并硫雜二氮雜類化合物(benzothiadiazepines)。
一種特別合適的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP 864582)。其它合適的IBAT抑制劑包括以下化合物之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-2-羥乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺酰基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；3 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羥基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；和
38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
根據(jù)又再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包括同時、序貫或分開給予有治療需要的溫血動物如人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥(任選加藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體)和任選加藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的選自以下的一種或一種以上的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在WO 00/38725第7頁第22行-第10頁第17行中引用并描述的那些化合物，它們通過引用而結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如β-丙內(nèi)酰胺類化合物，如SCH 58235和在US 5,767,115中描述的那些化合物，其通過引用而結(jié)合到本文中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中描述的那些化合物，其通過引用而結(jié)合到本文中；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品，例如煙酸、氧甲吡嗪和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如stanols；丙丁酚；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；減肥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能(andrenergic)阻斷劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑(例如美托洛爾)、α/β混合型腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、鈣離子通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿鹽排泄藥、利尿藥或血管舒張藥；CB1拮抗劑或反向激動劑，例如在WO 01/70700和EP65635中描述的拮抗劑或反向激動劑；阿司匹林；黑色素聚集素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα；可用于與式I化合物聯(lián)合的具體ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥(包括活性代謝物)包括但不限于以下化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril calcium、ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?？ㄍ衅绽?、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸鹽、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸(fosinoprilic acid)、glycopril、hemorphin-4、伊曲普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muraceinC、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優(yōu)選用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
優(yōu)選用于與式I化合物聯(lián)合的血管緊張素II拮抗劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥包括但不限于以下化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在另一個特征中，本發(fā)明提供一種治療有需要這種治療的溫血動物如人的II型糖尿病及其有關(guān)并發(fā)癥的方法，所述方法包括同時、序貫或分開給予所述動物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和有效量的該聯(lián)合療法部分描述的一種其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。
因此在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種治療有需要這種治療的溫血動物如人的高脂血癥的方法，所述方法包括同時、序貫或分開給予所述動物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和有效量的在該聯(lián)合療法部分描述的一種其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和在該聯(lián)合療法部分描述的一種其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種藥劑盒，所述藥劑盒包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和在該聯(lián)合療法部分描述的一種其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種包括以下的藥劑盒a)在第一種單位劑型中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；
b)在第二種單位劑型中的在該聯(lián)合療法部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；以及c)用于包裝所述第一種單位劑型和第二種單位劑型的容器。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種包括以下的藥劑盒a)在第一種單位劑型中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)在第二種單位劑型中的在該聯(lián)合療法部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；以及c)用于包裝所述第一種單位劑型和第二種單位劑型的容器。
根據(jù)另一個特征，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和在該聯(lián)合療法部分描述的其它化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血動物如人的代謝綜合征或II型糖尿病及其有關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)另一個特征，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥和在該聯(lián)合療法部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血動物如人的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包括同時、序貫或分開給予有治療需要的溫血動物如人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥以及任選加藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和有效量的在該聯(lián)合療法部分描述的一種其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥以及任選加藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
實施例在Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600分光光度計上進(jìn)行1H NMR和13C NMR測定，1H的工作頻率分別為300、400、500和600MHz，13C的工作頻率分別為75、100、125和150MHz。測定結(jié)果以(δ)表示。
除非另外說明，否則化學(xué)位移以ppm給出，并且溶劑為內(nèi)標(biāo)。
縮寫IRS 胰島素抵抗綜合征TLC 薄層色譜HOBT 1-羥基苯并三唑水合物DIBAH氫化二異丁基鋁DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃PEG 聚乙二醇HPLC 高效液相色譜MeCN乙腈TFA 三氟乙酸Pd/C 披鈀碳HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑基-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓DCM 二氯甲烷TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMAP 4-二甲氨基吡啶三甲醇氨基甲烷 三(羥甲基)氨基甲烷ISOLUTEFLASH Si是適用于色譜層析的硅膠柱載于聚合物載體上的氫硼化物為來自Aldrich的Amberlite IRA-400上的氫硼化物EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽NH4OAc 乙酸銨t三重峰s單峰d雙重峰q四重峰qvint五重峰m多重峰br 寬峰bs 寬單峰dm 雙多重峰bt 寬三重峰dd 雙雙重峰實施例1a)N-芐基-N-己基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺將N-己基芐胺(0.6 g，3.136mmol)和3-(4-羥基苯基)丙酸(0.52g3.136mmol)在DMF(10ml)中混合，將混合物冷卻。加入HOBT(0.424g，3.136mmol)和TBTU(1g，3.136mmol)試劑，隨后加入DIPEA(1.216g，9.409mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)。將所得混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后25∶75)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/25ml)層析純化剩余物，得到760mg所需產(chǎn)物，收率71％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.84(t，3H)，1.16-1.27(m，6H)，1.41-1.51(m，2H)，2.55，2.63(t，t，2H)，2.88，2.94(t，t，2H)，3.09，3.31(t，t，2H)，4.40，4.57(s，s，2H)，6.69，6.73(d，d， 2H)，6.98(d，2H)，7.05，7.07(d，d，2H)，7.14(d，1H)和7.21-7.31(m，5H)b)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯將N-芐基-N-己基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(183mg，0.54mmol)、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(136mg，0.59mmol)和碳酸鉀(112mg，0.81mmol)在乙腈中混合。將混合物在66℃下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相洗滌(水×2、鹽水×1)，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。用制備型HPLC(用CH3CN/10％CH3CN-含0.1M NH4OAc的水相作梯度洗脫液)進(jìn)一步純化，得到91mg所需產(chǎn)物(收率34％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3，)δ0.84-0.88(m，3H)，1.19-1.29(m，6H)，1.42-1.53(m，2H)，2.57，2.65(t，t，2H)，2.92，2.99(t，2H)，3.10，3.34(t，t，2H)，3.89，3.90(s，s，3H)，4.42，4.60(s，s，2H)，5.47，5.48(s，s，2H)，6.86-6.93(m，2H)，7.07(t，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.52-7.56(m，1H)，7.75(t，1H)，8.00-8.03(m，1H).
c)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸在微波瓶中，將2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(61mg，0.13mmol)和氫氧化鋰(7mg，0.29mmol)溶于3ml THF和水的混合物(1∶1)中。將所得反應(yīng)混合物置于微波爐中，在120℃下輻照40分鐘。
加入水，減壓蒸發(fā)掉THF。剩余物用1M鹽酸酸化，乙酸乙酯(×3)萃取。將有機(jī)相合并，洗滌(水、鹽水)，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC(用CH3CN/10％CH3CN-含0.1M NH4OAc的水相作梯度洗脫液)進(jìn)一步純化。
冷凍干燥后得到純產(chǎn)物38mg(收率64％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.86(t，3H)，1.19-1.28(m，6H)，1.43-1.55(m，2H)，2.60，2.69(t，t，2H)，2.92，2.99(t，t，2H)，3.11，3.36(t，t，2H)，4.43，4.61(s，s，2H)，5.52，5.53(s，s，2H)，6.87-6.93(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.14-7.33(m，5H)，7.36-7.40(m，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.77(t，1H)和8.12-8.15(m，1H)。
13CNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，100MHz，CDCl3)δ14.17，14.23，22.73，22.79，26.75，26.88，27.68，27.72，31.11，31.26，31.61，31.82，35.39，35.68，46.84，47.48，48.72，51.35，68.42，115.16，115.22，126.39，127.15，127.42，127.49，127.72，128.23，128.70，129.10，129.72，131.81，133.45，133.81，133.84，137.10，137.82，140.88，157.33，157.40，171.20，173.10，173.39.
實施例2a)N-(2，4-二氟芐基)-N-庚胺將庚胺(345.6mg，3mmol)加至2，4-二氟苯甲醛(440.5mg，3.1mmol)的MeOH(3ml)和原甲酸三甲酯(2ml)溶液中，隨后加入乙酸(0.05ml)。將混合物放入微波爐(Smith Synthesizer)在150℃下保持10分鐘。然后依次加入DCM(3ml)、聚合物載體上的氫硼化物(1.2g，～3mmol)。將混合物振搖過夜，再加入聚合物載體上的氫硼化物(1.2g)。將混合物振搖過周末，然后過濾，蒸發(fā)。將剩余物加至柱((ISOLUTEPRS，10g)上，依次用MeCN、MeOH、MeOH(NH3飽和)洗脫。得到536 mg油狀產(chǎn)物，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.23-1.32(m，8H)，1.45-1.52(m，2H)，2.59(t，2H)，3.78(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)和7.27-7.33(m，1H)b)(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]硫基}苯基)乙酸將4-巰基苯乙酸(995mg，5.915mmol)的THF(15ml)溶液在冰浴中冷卻，加入氫化鈉(55-65％，520mg，～13mmol)。攪拌混合物30分鐘，然后加入2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.49g，6.507mmol)的THF(5ml)溶液。將所得混合物攪拌過夜并將溫度升至室溫。滴加入水，將混合物攪拌約20分鐘。然后蒸發(fā)除去THF。用1％鹽酸將剩余物酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，20g/70ml)層析純化剩余物，得到224mg所需產(chǎn)物，收率65％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.62(s，2H)，3.90(s，3H)，4.52(s，2H)，7.17(d，2H)，7.23-7.40(m，5H)和7.94(d，1H)).
c)2-{[4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸甲酯將(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]硫基}苯基)乙酸(581mg，1.836mmol)和N-(2，4-二氟芐基)-N-庚胺(465.3mg，1.968mmol)在DMF中混合，將混合物在冰浴中冷卻。加入HOBT(260.6mg，1.928mmol)和TBTU(619mg，1.928mmol)，隨后加入DIPEA(747.7mg，5.785mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后蒸發(fā)。將所得混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用乙酸乙酯/庚烷(5∶95，然后10∶90)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，20g/70ml)層析純化剩余物，得到767mg所需產(chǎn)物，收率77％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.88-0.93(m，3H)，1.23-1.34(m，8H)，1.48-1.57(m，2H)，3.19-3.24，3.30-3.37(m，m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，3.92(s，3H)，4.50，4.63(s，s，2H)，4.53(s，2H)，6.78-6.89(m， 2H)，7.00-7.40(m，8H)和7.95(d，2H)。
d)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸將2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}-苯甲酸甲酯(31mg，0.057mmol)溶于THF(1ml)，在冰浴中冷卻。加入氫氧化鋰(2mg，0.075mmol)的水(1ml)溶液。加畢，撤去冷浴，攪拌混合物過夜。LC-MS表明幾乎沒有產(chǎn)物生成。再加入氫氧化鋰(3mg)，將混合物再攪拌6天，HPLC表明約30％產(chǎn)物生成。再加入氫氧化鋰(3mg)，再將混合物攪拌13天。真空蒸發(fā)除去THF。剩余物用10％鹽酸酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。將有機(jī)相合并，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，500g/3ml)層析純化剩余物，得到17mg所需產(chǎn)物，收率56％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.89-0.93(m，3H)，1.25-1.34(m，8H)，1.52-1.60(m，2H)，3.27，3.37(t，t，2H)，3.71，3.76(s，s，2H)，4.55，4.65(s，s，2H)，6.80-6.92(m，2H)，7.07-7.17(m，H)，7.28-7.37(m，5H)，7.42.-7.47(m，1H)和7.95-7.98(m，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ14.01，22.51，26.78，26.85，27.28，28.56，28.85，28.93，31.65，31.70，38.22，39.94，40.25，41.57，41.60，45.16，46.48，47.94，103.53(t)，104.26(t)111.50(br)，111.71(br)，119.65(d)，120.37(d)，127.05，128.95(br)，129.61，129.68，131.15，131.66(d)，131.76(d)，132.41，132.80，132.88，133.85，134.03，140.43，160.58(dd)，160.91(dd)，162.21(dd)，162.53(dd)，170.46，171.44和171.54.
實施例3a)(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]氧基}苯基)乙酸將4-羥基苯乙酸(760mg，4.995mmol)溶于乙醇(99.5％，20ml)。加入氫氧化鉀(560.5mg，9.99mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后滴加入2-溴甲基苯甲酸甲酯(1144.2mg，4.995mmol)。將所得混合物加熱回流2小時，然后真空蒸發(fā)至干。向剩余物中加入水和乙酸乙酯，然后分離各相。水相用10％鹽酸酸化至pH～5，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干。用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/6ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物(262mg)，收率17.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，5.50(s，H)，6.97(d，2H)，7.22(d，2H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.76(d，1H)和8.04(d，1H).
b)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯將(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]氧基}苯基)乙酸(50mg，0.166mmol)溶于DCM(2ml)，依次加入N-己基芐胺(38.2mg，0.2mmol)、EDC(38.3mg，0.2mmol)、DMAP(24.4mg，0.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入1％HCl(1ml)和水(1ml)。用Whatman過濾管分離兩相。真空蒸發(fā)所得的有機(jī)溶液，剩余油狀產(chǎn)物(71mg)。然后將其直接用于下步反應(yīng)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.91(m，3H)，1.22-1.32(m，6H)，1.47-1.58(m，2H)，3.21，3.39(t，t，2H)，3.65，3.75(s，s，2H)，3.93(s，3H)，4.53，4.64(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.96，6.99(d，d，2H)，7.16(d，2H)，7.23-7.42(m，6H)，7.59(t，1H)，7.78(d，1H)和8.06(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(70mg，0.148mmol)的THF(2ml)溶液在冰浴中冷卻。滴加入氫氧化鋰(7.08mg，0.296mmol)的水(1ml)溶液。然后撤去冷浴，并攪拌混合物過夜。HPLC表明反應(yīng)沒有完成。再加入氫氧化鋰(0.2M，0.5ml)。將反應(yīng)混合物再攪拌4天。然后真空蒸發(fā)除去THF。剩余物用1％鹽酸酸化至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用DCM、MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，2g/6ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物24mg，收率35％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，3H)，1.21-1.30(m，6H)，1.46-1.58(m，2H)，3.21，3.39(t，t，2H)，3.68，3.77(s，s，2H)，4，53，4.65(s，s，2H)，5.53，5.54(s，s，2H)，6.95，6.98(d， d，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.43(m，2H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)和8.16(d，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz， CDCl3)δ13.94，13.97，22.49，22.53，26.47，26.57，27.29，28.36，31.40，31.50，39.82，40.12，46.50，47.43，48.28，51.31，68.21，115.15，126.25，126.85，127.20，127.24，127.36，127.48，127.54，127.97，128.49，128.87，129.76，129.89，131.52，133.18，136.80，137.57，140.40，157.59，170.60，171.76和172.03。
實施例4a)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯依次將N-(2，4-二氟芐基)-N-庚胺(106mg，0.44mmol)、EDC(84.3mg，0.44mmol)、DMAP(54mg，0.44mmol)加至(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]氧基}苯基)乙酸(120mg，0.4mmol)的DCM(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用1％鹽酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/15ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物155mg，收率74％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.88-0.92(m，3H)，1.23-1.33(m，8H)，1.49-1.57(m，2H)，3.24，3.34(t，t，2H)，3.66，3.72(s，8，2H)，3.92(s，3H)，4.53，4.62(s，s，2H)，5.50，5.51(s，s，2H)，6.77-6.89(m，2H)，6.95，6.98(d，d，2H)，6.99-7.04，7.29-7.33(m，m，1H)，7.17，7.20(d，d，2H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.75-7.79(m，1H)和8.05(d，1H)。
b)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(13.3mg，0.554mmol)的水(1.5ml)溶液加至70335 2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(145mg，0.277mmol)的THF(3ml)溶液中。然后將混合物在微波爐(Smith Synthesizer)中150℃下放置7分鐘，然后蒸發(fā)除去THF。剩余物用1％鹽酸酸化至pH～4，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。將有機(jī)部分合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，2g/6ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物94mg，收率67％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.91(m，3H)，1.2-1.32(m，8H)，1.48-1.56(m，2H)，3.23，3.34(t，t，2H)，3.68，3.73(s，s，2H)，4.52，4.63(s，s，2H)，5.53(s，br，2H)，6.77-6.87(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，6.99-7.04，7.27-7.33(m，m，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.41(t，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.78(d，1H)和8.15(d，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ14.00，22.51，26.75，26.84，27.26，28.54，28.86，28.94，31.64，31.70，39.75，40.08，41.39，45.05，46.30，47.98，68.21，103.67(t)，104.12(t)，111.52(d)，115.17，119.80(d)，120.52(d)，126.97，127.04，127.21，128.81(br)，129.78，129.85，131.52，133.16，140.33，157.65，160.48(dd)，160.85(dd)，162.13(dd)，162.46(dd)，171.01，171.93和171.99。
實施例5a)N-(2，4-二氟芐基)-N-庚基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺將3-(4-羥基苯基)丙酸(108mg，0.650mmol)溶于DMF。加入N-(2，4-二氟芐基)-N-庚胺(164.7mg，0.682mmol)。將混合物在冰浴中冷卻。加入TBTU(219mg，0.682mmol)，隨后加入DIPEA(0.238ml，1.365mmol)。攪拌混合物過夜并將溫度升至室溫。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，然后分離兩相。水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/15ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物223mg，收率88％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，3H)，1.21-1.31(m，8H)，1.47-1.53(m，2H)，2.60，2.67(t，t，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.15，3.32(t，t，2H)，4.41，4.60(s，s，2H)，6.75-6.85(m，4H)，6.90-6.96，7.12-7.18(m，m，1H)和7.00，7.04(d，d，2H)。
b)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯將N-(2，4-二氟芐基)-N-庚基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(195mg，0.501mmol)、2-溴甲基苯甲酸甲酯(120.4mg，0.526mmol)和無水碳酸鉀(103mg，0.751mmol)在乙腈(15ml)中混合。將混合物加熱回流過夜，然后蒸發(fā)至干。加入水和乙酸乙酯，分離兩相。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用庚烷/DCM(50∶50)、DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，2g/6ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物187mg，收率69.5％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.87-0.91(m，3H)，1.21-1.31(m，8H)，1.44-1.56(m，2H)，2.56-2.69(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.14，3.32(t，t，2H)，3.92(s，3H)，4.43，4.59(s，8，2H)，5.49(s，2H)，6.75-6.97(m，4H)，7.08-7.28(m，3H)，7.38(t，1H)，7.56(t，1H)，7.76(d，1H)和8.04(d，1H)，c)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(13.3mg，0.554mmol)的水(1ml)溶液加至2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(149mg，0.277mmol)的THF(2ml)溶液中。然后將混合物置于微波爐(SmithSynthesizer)中，在150℃下輻照7分鐘，然后蒸發(fā)除去THF。剩余物用1％鹽酸酸化至pH～4，然后用乙酸乙酯萃取(×2)。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，2g/6ml)層析純化剩余物，得到所需產(chǎn)物121mg，收率83％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.89-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，8H)，1.49-1.58(m，2H)，2.64-2.74(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.17，3.37(t，t，2H)，4.46，4.65(s，s，2H)，5.58，5.59(s，s，2H)，6.78-6.87(m，2H)，6.94-6.97(m，2H)，6.99-7.04，7.27-7.31(m，m，和1H)，7.14，7.17(d，d，2H)，7.42-7.45(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)8.19-8.22(d，1H)，13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ13.96，22.46，22.49，26.67，26.85，27.38，28.57，28.80，28.94，30.69，30.84，31.58，31.67，35.01，35.26，41.63，44.76，44.78，46.43，47.78，68.15，103.60(t)，104.07(t)，111.41(dd)，111.49(dd)，114.91，119.74(d)，120.45(d)，126.86，127.12，128.53(br)，129.40，131.49，131.58，133.15，133.32，140.54，157.12，160.33(dd)，160.81(dd)，162.07(dd)，162.33(dd)，171.07，173.04和173.11。
實施例6a)將3-(4-巰基苯基)丙酸(2.0g，10.97mmol)溶于無水THF(60ml)，冷卻至0℃。加入氫化鈉(0.64g，24.1mmol)。將混合物攪拌30分鐘，滴加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.77g，12.07mmol)的無水THF(10ml)溶液。將溶液升溫至室溫，攪拌過夜。滴加入水(10ml)使剩余氫化鈉失活。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物酸化至pH為3(HCl1％)。水相用EtOAc(3×10ml)洗滌。將有機(jī)相合并，MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到2.26g 3-(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]硫基}苯基)丙酸(收率62.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.66(t，2H)，2.92(t，2H)，3.90(s，3H)，4.51(s，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.29(t，1H)，7.36(t，1H)和7.94(d，1H)。
b)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸甲酯將N-(2，4-二氟芐基)-N-庚胺(0.64g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]硫基}苯基)丙酸(0.80g，2.41mmol)，將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H，1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-(二甲氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.85g，2.65mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉(水溶液，10ml)洗滌兩次。蒸發(fā)除去EtOAc，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到1.10g 2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸甲酯(收率82.2％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.22-1.32(m，8H)，1.47-1.55(m，2H)，2.55，2.66(t，t，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.16，3.33(t，t，2H)，3.89，3.90(s，s，3H)，4.44，4.60(s，s，2H)，4.50，4.51(s，s，2H)，6.76-6.85(m，2H)，6.92-6.96，7.20-7.25(m，m，4H)，7.07，7.12(d，d，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)和7.91-7.92(m，1H)。
c)2-{{(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸將2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸甲酯(1.05g，1.89mmol)溶于EtOH(95％，5ml)，加入氫氧化鉀(0.21g，3.77mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。進(jìn)行如下后處理加入EtOAc(5ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到0.96g 2-{[4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸(收率94.3％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.88-0.92(m，3H)，1.24-1.33(m，8H)，1.50-1.57(m，2H)，2.64，2.69(t，t，2H)，2.95-3.00(m，2H)，3.20，3.34(t，t，2H)，4.48，4.62(s，s，2H)，4.55，4.56(s，s，2H)，6.79-6.87(m，2H)，6.98-7.03，7.27-7.30(m，m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)和8.03(d，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ14.01，22.51，22.54，26.74，26.90，27.42，28.63，28.86，28.98，30.92，31.18，31.64，31.72，34.65，38.23，38.28，41.58，44.82，46.44，47.77，103.46(t)，104.14(t)，111.52(dd)，111.58(dd)，119.74(dd)，120.51(dd)，127.09，128.55，128.63，129.03，131.16，131.49，131.55，131.78(dd)，132.30，132.50，132.96，140.04，140.11，140.59，140.68，160.47(dd)，160.88(dd)，162.16(dd)，162.44(dd)，170.88(br)，172.56和172.59。
實施例7a)將N-(2，3-二甲氧基芐基)丁-1-胺(0.59g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羥基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.85g，2.65mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉(水溶液，10ml)洗滌兩次。蒸發(fā)除去EtOAc，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到1.08g N-丁基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(收率82.3％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85-0.89(m，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，2.60，2.65(t，t，2H)，2.88，2.94(t，t，2H)，3.13，3.33(t，t，2H)，3.78，3.80 3.83，3.85(s，s，s，s，6H)，4.43，4.68(s，s，2H)，6.57，6.67(d，d，1H)，6.74-6.86(m，3H)和6.95-7.05(m，3H)。
b)將N-丁基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(50mg，0.13mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.15mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸鉀(37mg，0.27mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。加入加載在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3當(dāng)量)，攪拌過夜。濾除聚合物，蒸發(fā)除去溶劑。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌3次。粗產(chǎn)物用MgSO4干燥后，蒸發(fā)除去溶劑。所得剩余物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到15mg 2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(21.4％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.89-0.95(m，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.48-1.57(m，2H)，2.62，2.69(t，t，2H)，2.95，3.01(t，t，2H)，3.17，3.36(t，t，2H)，3.83，3.86，3.89，3.90，3.93，3.94(s，s，s，s，s，s，9H)，4.48，4.71(s，s，2H)，5.50，5.52(s，s，2H)，6.62，6.75(d，d，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.11，7.19(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.78(t，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
c)將2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(15mg，0.029mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(1.4mg，0.058mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。進(jìn)行以下后處理加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗滌有機(jī)相兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到13mg2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率89％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.89-0.95(m，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.48-1.57(m，2H)，2.62，2.69(t，t，2H)，2.95，3.01(t，t，2H)，3.17，3.36(t，t，2H)，3.83，3.85，3.88，3.89(s，s，s，s，6H)，4.48，4.71(s，s，2H)，5.50，5.52(s，s，2H)，6.62，6.75(d，d，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.11，7.19(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.78(t，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ13.76，13.85，20.02，20.21，29.55，30.30，30.69，30.84，30.96，35.13，35.34，42.60，46.17，46.37，47.20，55.69，55.75，60.35，61.74，68.20，111.23，111.79，114.88，114.96，118.79，120.88，124.15，124.21，126.81，127.18，127.26，129.46，130.51，131.25，131.52，133.23，133.65，140.59，146.50，147.17，152.48，152.61，157.02，157.10，170.79，172.93和173.25。
實施例8a)將N-(2，3-二甲氧基芐基)-N-庚胺(0.70g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羥基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.85g，2.65mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉(水溶液，10ml)洗滌兩次。蒸發(fā)除去EtOAc，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到0.98g N-(2，3-二甲氧基芐基)-N-庚基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(收率70％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85-0.89(m，3H)，1.20-1.30(m，8H)，1.47-1.56(m，2H)，2.62，2.67(t，t，2H)，2.89，2.95(t，t，2H)，3.14，3.33(t，t，2H)，3.79，3.80，3.84，3.85(s， s，s，s，6H)，4.45，4.69(s，s，2H)，6.58，6.68(d，d，1H)，6.74-6.88(m，3H)和6.96-7.05(m，3H).
b)將N-(2，3-二甲氧基芐基)-N-庚基-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(0.196g，0.47mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.52mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸鉀(131mg，0.95mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。加入加載在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3當(dāng)量)，攪拌過夜。濾除聚合物，蒸發(fā)除去溶劑，加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌3次。粗產(chǎn)物用MgSO4干燥后，蒸發(fā)除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到39mg 2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率14.6％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.89(m，3H)，1.19-1.30(m，8H)；1.46-1.55(m，2H)，2.60，2.66(t，t，2H)，2.93，2.98(t，t，2H)，3.14，3.33(t，t，2H)，3.80，3.83，3.86，3.87，3.90，3.91(s，s，s，s，s，s，9H)，4.45，4.68(s，s，2H)，5.48，5.49(s，s，2H)，6.59，6.73(d，d，1H)，6.81-7.01(m，4H)7.08，7.16(d，d，2H)7.35-7.39(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.76(t，1H)和8.01-8.04(m，1H)。
c)將2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(39mg，0.069mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(3.3mg，0.14mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。進(jìn)行以下后處理加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗滌有機(jī)相兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到30mg2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率78.9)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.84-0.87(m，3H)，1.20-1.28(m，8H)，1.45-1.55(m，2H)，2.63，2.69(t，t，2H)，2.93，2.99(t，t，2H)，3.13，3.33(t，t，2H)，3.79，3.81，3.84，3.85(s，s，s，s，6H)，4.45，4.69 (s，s，2H)，5.52，5.53(s，s，2H)，6.60，6.72(d，d，1H)，6.79-7.01(m，4H)7.08，7.16(d，d，2H)7.36-7.41(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.79(t，1H)和8.13-8.16(m，1H)。
13CNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ14.04，22.52，22.56，26.77，26.96，27.45，28.60，28.92，29.03，30.83，30.97，31.66，31.75，35.16，35.36，42.61，46.42，46.46，47.45，55.69，55.75，60.35，60.73，68.19，111.26，111.83，114.88，114.95，118.84，120.91，124.14，124.20，126.85.127.15，127.22，129.46，130.52，131.26，131.51，133.19，133.66，140.61，146.59，147.19，152.48，152.60，157.02，157.11，170.77，172.92和173.23。
實施例9a)N-(3-乙氧基丙基)-N-(4-異丙基芐基)胺將對異丙基苯甲醛(1.007g，6.798mmol)溶于甲醇(5ml)。加入原甲酸三甲酯(5ml)。然后加入3-乙氧基丙胺(681mg，6.6mmol)，隨后加入乙酸(0.2ml)。在室溫下放置過夜后，加入DCM(5ml)，隨后加入加載在聚合物上的氫硼化物(5.28g，13.2mmol)。將混合物在室溫下振搖4天，然后過濾。蒸發(fā)濾液。將剩余物溶于乙腈，然后分成兩份，加至兩根柱(ISOLUTEPRS，10g/70ml，用乙腈潤濕)上。依次用乙腈、甲醇、甲醇(NH3飽和)洗脫。合并產(chǎn)物流分并蒸發(fā)。得到油狀產(chǎn)物1.283g，收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.25(d，6H)，1.75-1.84(m，2H)，2.73(t，2H)，2.85-2.94(m，1H)，3.43-3.52(m，4H)，3.75(s，2H)，7.18(d，2H)和7.24(d，2H)。
b)將N-(3-乙氧基丙基)-N-(4-異丙基芐基)胺(0.62g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羥基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.85g，2.65mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉(水溶液，10ml)洗滌兩次。蒸發(fā)除去EtOAc，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到1.0g N-(3-乙氧基丙基)-3-(4-羥基苯基)-N-(4-異丙基芐基)丙酰胺(收率75.8％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.16-1.21(m，3H)，1.26，1.27(d，d，6H)，1.75-1.80，1.84-1.90(m，m，2H)，2.64，2.74(t，t，2H)，2.86-3.00(m，3H)，3.33，3.37(t，t，2H)，3.41-3.50(m，4H)，4.43，4.62(s，s，H)，6.80-6.84(m，2H)和6.97-7.22(m，6H).
c)將N-(3-乙氧基丙基)-3-(4-羥基苯基)-N-(4-異丙基芐基)丙酰胺(0.18g，0.47mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.52mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸鉀(131mg，0.95mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。加入加載在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3當(dāng)量)并攪拌過夜。濾除聚合物，蒸發(fā)除去溶劑，加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌3次。粗產(chǎn)物用MgSO4干燥后，蒸發(fā)除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到0.16g 2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率63.5％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.17，1.21(t，t，3H)，1.27，1.28(d，d，6H)，1.75-1.80，1.84-1.89(m，m，2H)，2.63，2.73(t，t，2H)，2.89-3.04(m，3H)，3.32，3.37(t，t，2H)，3.41-3.50(m，4H)，3.93，3.94(s，s，3H)，4.46，4.61(s，s，2H)，5.51，5.53(s，s，2H)，6.92，6.95(d，d，2H)，7.04-7.22(m，6H)，7.40(t，1H)，7.58(t，1H)，7.78-7.80(m，1H)和8.05-8.07(m，1H)。
d)將2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸甲酯(0.16g，0.30mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(14.4mg，0.60mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。進(jìn)行以下后處理加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗滌有機(jī)相兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到0.108g2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率69.3％)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.15，1.19(t，t，3H)，1.23-1.25(m，6H)，1.74-1.79，1.84-1.89(m，m，2H)，2.66，2.76(t，t，2H)，2.86-3.03(m，3H)，3.30，3.36(t，t，2H)，3.40-3.50(m，4H)，4.44，4.61(s，s，2H)，5.55，5.56(s，s，2H)，6.90-6.94(m，2H)，7.02-7.20(m，6H)，7.40(t，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)和8.15-8.18(m，1H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ15.15，23.98，27.78，28.61，30.93，31.01，33.73，35.07，35.38，43.86，44.13，47.96，51.26，66.06，66.22，66.82，67.98，68.13，114.77，126.03，126.38，126.72，126.97，127.90，129.31，13131，132.88，133.23，133.39，133.84，134.56，140.30，140.38，147.71，148.05，156.90，170.48，173.02和173.26。
實施例10a)N-(2，4-二氟芐基)-N-丙胺將2，4-二氟苯甲醛(1.003g，7.055mmol)溶于甲醇(5ml)。加入原甲酸三甲酯(5ml)。然后加入丙胺(401mg，6.784mmol)，隨后加入乙酸(0.2ml)。1小時后加入DCM(5ml)，隨后加入加載在聚合物上的氫硼化物(2.5mmol/g，5.42g，13.55mmol)。將混合物在室溫下振搖4天，然后過濾。蒸發(fā)濾液。將剩余物溶于乙腈，然后分成兩份，加至兩根柱(ISOLUTEPRS，10g/70ml，用乙腈潤濕)上。依次用乙腈、甲醇和甲醇(NH3飽和)洗脫。合并產(chǎn)物流分，蒸發(fā)。得到油狀產(chǎn)物(892mg)，收率71％。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.47-1.56(m，2H)，2.57(t，2H)，3.79(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)和7.27-7.33(m，1H)。
b)N-(2，4-二氟芐基)-3-(4-羥基苯基)-N-丙基丙酰胺將3-(4-羥基苯基)丙酸(245mg，1.474mmol)的DMF(5ml)溶液在冰浴中冷卻。依次加入N-(2，4-二氟芐基)-N-丙胺(300.4mg，1.622mmol)、TBTU(521mg，1.622mmol)、DIPEA(400mg，3.096mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴?×2)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM/庚烷(50∶50)、DCM和MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/25ml)層析純化剩余物，得到336mg所需產(chǎn)物，收率68％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.59，2.65(t，t，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.11，3.27(t，t，2H)，4.40，4.59(s，s，2H)，6.71-7.03(m，6H)，7.07-7.16(m，1H)和7.79(s，br，1H).
c)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯將N-(2，4-二氟芐基)-3-(4-羥基苯基)-N-丙基丙酰胺(290mg，0.87mmol)溶于乙腈(10ml)。加入2-溴甲基-苯甲酸甲酯(209mg，0.913mmol)，隨后加入無水碳酸鉀(180mg，1.305mmol)。將混合物加熱回流過夜，然后蒸發(fā)至干。加入水和乙酸乙酯，分離兩相。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，20g/70ml)層析純化剩余物，得到184mg所需產(chǎn)物，收率44％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85-0.92(m，3H)，1.52-1.60(m，2H)，2.61，2.68(t，t，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.15，3.32(t，t，2H)，3.92，3.93(s，s，3H)，4.45，4.62(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.77-6.86(m，2H)，6.92-6.99，7.23-7.27(m，m，3H)，7.12，7.16(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.57(t，1H)7.78(d，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
d)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.184g，0.382mmol)和氫氧化鋰(0.018g，0.76mmol)在THF(2ml)和水(2ml)中的混合物在150℃下加熱7分鐘。該混合物用水稀釋，鹽酸酸化，二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3)，1.4-1.6(m，2)，2.6-2.7(m，2)，2.9-3.0(m，2)，3.05-3.15和3.25-3.35(多重峰，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2)，4.4和4.6(單峰，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2)，5.5(m， 2)，6.7-6.8(m，2)，6.9-7.0(m，2)，7.05-7.2(m，2)，7.4(t，1)，7.6(t，1)，7.8(d，1)，8.15(d，1)。
實施例11a)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基)-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸甲酯將乙基[4-(三氟甲基)芐基]胺(284mg，1.40mmol)和(4-{[2-(甲氧基羰基)芐基]硫基}苯基)乙酸(443mg，1.40mmol，見實施例2b)在DMF(15ml)中混合。加入TBTU(472mg，1.47mmol)，然后加入DIPEA(190mg，1.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(20ml)。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、1％HCl、水(×2)、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。剩余題述化合物(663 mg)，收率94％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.08-1.15(m，3H)，3.31，3.45(q，q，2H)，3.63，3.76(s，s，2H)，3.92(s，3H)，4.52-4.66(m，4H)，7.09-7.40(m，8H)，7.56，7.62(d，d，2H)和7.94(d，2H)。
b)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸將2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸甲酯(640mg，1.276mmol)溶于THF(20ml)。加入氫氧化鋰(61mg，2.552mmol)的水(10ml)溶液。在室溫下攪拌混合物，反應(yīng)用LC-MS跟蹤。24小時后，再加入氫氧化鋰(30mg)和水(10ml)?？傆?0小時后，LC-MS表明反應(yīng)完成。蒸發(fā)混合物除去THF。剩余物用乙醚洗滌，然后用10％HCl酸化至pH＝2，EtOAc(×2)萃取。將萃取液合并，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。依次用DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)作為洗脫液，經(jīng)柱(ISOLUTESI，5g/25ml)層析純化剩余物，得到題述化合物(510mg)，收率82％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ1.07-1.15(m，3H)，3.31，3.45(q，q，2H)，3.64，3.77(s，s，2H)，4.54(s，2H)，4.55，4.66(s，s，2H)，7.05-7.40(m，8H)，7.55，7.60(d，d，2H)和7.97(d，2H)。
13C NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，75MHz，CDCl3)δ12.60，13.80，38.17，38.25，40.00，40.44，41.63，42.40，47.94，50.61，118-134(復(fù)合多重峰)，140.32，140.70，141.50，170.48和171.20。
實施例122-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸a)將N-(2-氟芐基)乙胺(0.554g，3.615mmol)溶于DMF(10ml)。加入(4-羥基苯基)乙酸(0.500g，3.286)，將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(1.161g，3.615mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.892g，6.901mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用Na2CO3(2×20ml，水溶液)洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用等度乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到0.69g N-乙基-N-(2-氟芐基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺(收率73.1％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.12(m，3H)，3.35-3.5(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.57-4.78(m，2H)，6.7(t，2H)，6.98-7.38(m，6H)。
b)將N-乙基-N-(2-氟芐基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺(0.381g，1.327mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，1.460mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸鉀(0.367g，2.654mmol)。將混合物在65℃下攪拌3小時。當(dāng)N-乙基-N-(2-氟芐基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺反應(yīng)完全后，加入PS-三甲醇氨基甲烷(0.3當(dāng)量)，將溶液在室溫下攪拌過夜。濾除聚合物，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌2次，用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到0.545g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率94.3％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ1.12(m，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.6-3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45-4.70(m，2H)，5.45(s，2H)，6.84-7.35(m，9H)，7.5(t，1H)，7.72(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)將2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.545g，1.251mmol)溶于EtOH(5ml)，加入氫氧化鉀(0.105g，1.877mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。進(jìn)行以下后處理蒸發(fā)除去溶劑，加入HCl(20ml，1M)并用EtOAc(20ml)洗滌水相兩次。將有機(jī)相合并，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用等度乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到0.124g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(23.5％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.12(m，3H)，3.25-3.5(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，4.5-4.75(m，2H)，5.52(m，2H)，6.84-7.45(m，9H)，7.55(t，1H)，7.78(d，1H)，8.13(d，1H)。
實施例132-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸a)將N-(2-氟芐基)乙胺(0.554g，3.615mmol)溶于DMF(10ml)。加入3-(4-羥基苯基)丙酸(0.546g，3.286mmol)，然后將混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)-亞甲基]-N-甲基甲銨(1.161g，3.615mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.892g，6.901mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用Na2CO3(2×20ml，水溶液)洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用等度乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到0.803g N-乙基-N-(2-氟芐基)-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(收率81.1％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.1(m，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.83-3.0(m，2H)，3.2-3.5(m，2H)，4.45-4.7(m，2H)，6.78(t，2H)，6.95-7.35(m，6H)。
b)將N-乙基-N-(2-氟芐基)-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(0.400g，1.327mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，1.460mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸鉀(0.367g，2.654mmol)。將混合物在65℃下攪拌3小時。當(dāng)N-乙基-N-(2-氟芐基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺反應(yīng)完全后，加入PS-三甲醇氨基甲烷(0.3當(dāng)量)，將溶液在室溫下攪拌過夜。濾除聚合物，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌2次，MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌2次，MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用等度乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。然后蒸發(fā)除去溶劑，得到0.454g 2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(收率76.1％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ1.08(m，3H)，2.52-2.68(m，2H)，2.9-3.03(m，2H)，3.18-3.45(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45-4.7(m，2H)，5.45(s，2H)，6.82-7.28(m，8H)，7.36(t，1H)，7.53(t，1H)，7.73(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)將2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.454g，1.001mmol)溶于EtOH(5ml)，加入氫氧化鉀(0.085g，1.514mmol)。反應(yīng)在單波節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。進(jìn)行以下后處理蒸發(fā)除去溶劑，加入HCl(20ml，1M)，水相用EtOAc(20ml)洗滌兩次。合并有機(jī)相，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(開始用等度乙腈/緩沖液60/40，然后將乙腈濃度增至100％，所述緩沖液是乙腈/水(10/90)和乙酸銨的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到0.079g 2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸(18.0％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.12(m，3H)，2.60-2.75(m，2H)，3.03(m，2H)，3.23-3.50(m，2H)，4.45-4.73(m，2H)，5.57(s，2H)，6.88-7.35(m，8H)，7.41(t，1H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)，8.18(d，1H)。
以下實施例按類似方法制備實施例142-{[(3-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸實施例152-{[(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸生物活性制劑將化合物溶于DMSO，制得16mM貯備液。測定前用DMSO和培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋貯備液。
通用化學(xué)品和試劑螢光素酶檢測試劑購自Packard，USA。限制酶來自BoehringerVent聚合酶來自New England Biolabs。
細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng)條件U2-OS(人骨源性肉瘤)購自ATCC，USA。將第6代細(xì)胞分批膨脹并冷凍。將細(xì)胞在5％CO2條件下，在含有25mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺或4mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、10％胎牛血清的Dulbecco氏改變的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)。使用不加鈣或鎂的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。所有的細(xì)胞培養(yǎng)試劑均購自Gibco(USA)，96孔細(xì)胞培養(yǎng)板來自Wallach。
構(gòu)建異源表達(dá)的質(zhì)粒按Ausubel(7)所述的方法完成標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)。將螢光素酶報道載體pGL5UAS(由GAL4 DNA結(jié)合序列5′-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3′的5個模板組成的克隆，克隆至pGL3啟動子(Promega)的SacI/XhoI位點。用經(jīng)退火的重疊寡核苷酸構(gòu)建載有UAS位點的SacI/XhoI片段。
所用表達(dá)載體基于pSG5(Stratagene)。所有載體都含有編碼GAL4(編碼數(shù)據(jù)庫登記號P04386的1-145位氨基酸)的DNA結(jié)合區(qū)域的EcoRI/NheI片段和編碼多瘤病毒T抗原的核定位序列的片段，這兩個片段經(jīng)框內(nèi)融合在一起。用經(jīng)退火的重疊寡核苷酸構(gòu)建核定位序列產(chǎn)生NheI/KpnI粘端(5′-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3’)。將人和小鼠PPARα以及人和小鼠PPARγ的配體結(jié)合區(qū)域PCR擴(kuò)增為KpnI/BamHI片段，并框內(nèi)克隆至GAL4 DNA結(jié)合區(qū)域和核定位序列中。所有使用的質(zhì)粒構(gòu)件的序列都通過測序得到確證。
以下表達(dá)載體用于瞬時轉(zhuǎn)染

1指用于表達(dá)配體結(jié)合區(qū)域的數(shù)據(jù)庫登錄的核苷酸位置。
瞬時轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)染前將第六代的冷凍貯備細(xì)胞解凍，然后擴(kuò)充到第八代。將融合細(xì)胞用胰蛋白酶消化、洗滌并通過270×g離心2分鐘使其沉淀。將細(xì)胞沉淀重懸浮在冷PBS中，至細(xì)胞濃度約18×106細(xì)胞/ml。加入DNA后，將該細(xì)胞懸浮液在冰上溫育約5分鐘，然后在230 V、960μF下，在Biorad’s Gene PulserTM中按每批0.5ml進(jìn)行電穿孔。向0.5ml細(xì)胞/批中加入共50μg DNA，包括2.5μg表達(dá)載體、25μg報道載體和22.5μg非特異性DNA(pBluescript，Stratagene)。
電穿孔后，用不含酚紅的DMEM將細(xì)胞稀釋至320,000細(xì)胞/ml濃度，然后以約25,000細(xì)胞/孔接種在96孔板上。為使細(xì)胞復(fù)原，將接種過的板在37℃下孵育3-4小時，然后加入試試化合物。在PPARα的測的測定中，為避免FCS的脂肪酸成分激活本底物，在細(xì)胞培養(yǎng)基中補(bǔ)加樹脂-活性碳吸附的胎牛血清(FCS)。樹脂-活性碳吸附的FCS制備方法如下向500ml熱滅活的FCS中加入10g活性碳和25gBio-Rad分析純的陰離子交換樹脂(200-400目)，然后將該溶液在室溫下用電磁攪拌器攪拌過夜。第二天將FCS離心，并重復(fù)該吸附過程4-6小時。經(jīng)第二次處理后，將FCS離心并經(jīng)除菌過濾器過濾以除去殘余的活性碳和樹脂。
測試方法將化合物的DMSO貯備液在主平板中稀釋至適宜的濃度范圍。將主平板中的化合物用培養(yǎng)基稀釋，得到最終劑量的測試化合物溶液。
將各孔中細(xì)胞培養(yǎng)基的量調(diào)節(jié)至75μl后，加入50μl測試化合物溶液。將瞬時轉(zhuǎn)染的細(xì)胞暴露在化合物中約24小時，然后進(jìn)行螢光素酶檢測。為進(jìn)行螢光素酶檢測，向各孔中手工加入100μl檢測試劑，將各板放置約20分鐘以使細(xì)胞溶解。溶胞后，用1420 Multiwell計數(shù)器(來自Wallach，Victor)測定螢光素酶活性。
參比化合物用TZD吡格列酮作為激活人和鼠PPARγ的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。用5，8，11，1 4-二十碳四炔酸(ETYA)(Eicosatetrayonic acid)作為人PPARα的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
計算和分析為計算EC50值，建立濃度-效應(yīng)曲線。所用數(shù)值來自兩個或三個獨立測量值(減去本底平均值后)的平均值，以參比化合物獲得的最大激活的百分率表示。以數(shù)值對測試化合物濃度的對數(shù)作圖。通過在數(shù)據(jù)點之間的線性插入估測EC50值，并計算達(dá)到參比化合物獲得的最大激活的50％所需的濃度。
式I化合物對PPARα的EC50小于50μmol/l，優(yōu)選化合物的EC50小于5μmol/l例如一些實施例化合物對人PPARα的EC50如下所示實施例5化合物0.163μmol/l；實施例10化合物 0.168μmol/l；實施例11化合物 0.026μmol/l；和實施例15化合物 0.027μmol/l。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥， 其中n為0、1或2，R1代表鹵基、任選被一個或一個以上的氟取代的C1-4烷基、任選被一個或一個以上的氟取代的C1-4烷氧基，并且當(dāng)n為2時，取代基R1可相同或不同；R2代表任選插入氧的C2-8烷基；Y不存在或代表亞甲基；且X為O或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y為亞甲基。
5.權(quán)利要求1、2或3中任一項的化合物，其中Y不存在。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1為鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n為0、1或2。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中當(dāng)n為1或2時，R1為氟基、甲氧基或異丙基。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中n為0。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2代表C5-7烷基。
10.一種化合物，所述化合物選自以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和15)2-{[(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
11.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物選自以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1)2-[(4-{3-[芐基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-[(4-{2-[芐基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；3)2-[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；7)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；9)2-[(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；10)2-[(4-{3-[乙基(2-氟芐基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
12.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物選自以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；2)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；4)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和5)2-{[(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
13.一種藥用制劑，所述制劑包含與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體混合的前述權(quán)利要求中任一項的化合物。
14.一種治療或預(yù)防胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物權(quán)利要求1-12中任一項的化合物。
15.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物在制備用于治療胰島素抵抗的藥物中的用途。
16.一種制備式I化合物的方法，所述方法包括將式II化合物與脫保護(hù)劑反應(yīng)， 其中R1、R2、X和Y的定義同前，且PG代表羧羥基的保護(hù)基團(tuán)。
17.一種式II化合物，所述化合物如權(quán)利要求16所述。
18.一種聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包括權(quán)利要求1-12中任一項的化合物與另一種用于治療與以下疾病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)的病癥的治療藥物聯(lián)合動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中n為0、1或2，R
文檔編號C07C235/34GK1675171SQ03819474
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者L·李 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司