專利名稱：抗菌的酰胺大環(huán)類物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌的酰胺大環(huán)類物質(zhì)和其制備方法、以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是細(xì)菌感染的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在US 3，452，136、R.U.Meyer，Stuttgart University，德國1991的論文、V.Leitenberger，Stuttgart University，德國1991、Synthesis(1992)，(10)，1025-30、J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，(1)，123-30、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991)，(10)，744、Synthesis(1991)，(5)，409-13、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991)，(5)，275-7、J.Antibiot.(1985)，38(11)，1462-8、J.Antibiot.(1985)，38(11)，1453-61的論題中描述了具有抗菌活性的biphenomycin B的天然產(chǎn)品。biphenomycin B的結(jié)構(gòu)與下文的式(I)一致，其中R1、R2、R3′、R4、R7、R8和R9是氫，R3是3-氨基-2-羥基丙-1-基，并且C(O)NR5R6被羧基(COOH)代替。在Synlett(2003)，4，522-525中對biphenomycin B合成中的一些步驟進(jìn)行了描述。
Chirality(1995)，7(4)，181-92、J.Antibiot.(1991)，44(6)，674-7、J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7323-7、J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7328-33、J.Org.Chem.(1987)，52(24)，5435-7、Anal.Biochem.(1987)，165(1)，108-13、J.Org.Chem.(1985)，50(8)，1341-2、J.Antibiot.(1993)，46(3)，C-2、J.Antibiot.(1993)，46(1)，135-40、Synthesis(1992)，(12)，1248-54、Appl.Environ.Microbiol.(1992)，58(12)，3879-8、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1992)，(13)，951-3描述了結(jié)構(gòu)相關(guān)的天然產(chǎn)物——biphenomycin A，其在大環(huán)上進(jìn)一步被羥基取代。
這些天然產(chǎn)物的性質(zhì)并不符合抗菌藥物的要求。雖然在市場上可以得到不同結(jié)構(gòu)的具有抗菌活性的物質(zhì)，但是通?？赡苄纬煽顾幮浴Ｒ虼诵枰滦臀镔|(zhì)來進(jìn)行良好的和更有效的治療。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有相同或改善的治療人和動(dòng)物細(xì)菌疾病的抗菌作用的新型和作為供替代的選擇的化合物。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)其中天然產(chǎn)物的羧基被酰胺基替代的這些天然產(chǎn)物的衍生物具有抗菌活性。
本發(fā)明涉及式I的化合物以及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物， 其中R1是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜環(huán)基磺酰基、雜芳基磺?；螋驶B接的氨基酸殘基，其中R1除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R1-1取代，其中取代基R1-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基和羧基，R2是氫或烷基，其中R2除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R2-1取代，其中取代基R2-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或R1和R2與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1或2個(gè)取代基R1-2取代的雜環(huán)，其中取代基R1-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，
R3是氫、烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基和氨基，并且其中所說氨基酸側(cè)基中的游離氨基可以被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基或雜芳基磺?；〈?，R3是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R5是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺連接的氨基酸殘基，其中R5可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、雜環(huán)基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羥基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、羧基和氨基羰基，R6是氫、烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-6取代的雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、鹵化芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R7是氫、C1-C6-烷基、烷基羰基或C3-C8-環(huán)烷基，R8是氫或C1-C6-烷基，和R9是氫或C1-C6-烷基。
本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物，式(I)所包含的下述式(I’)化合物及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物、以及式(I)和/或(I’)所包含的并且在下面作為實(shí)例性實(shí)施方案(實(shí)施方案們)被提及化合物的化合物及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中式(I)和/或(I’)所包含并且在下面被提及的化合物不是早就是鹽、溶劑化物和該鹽的溶劑化物。
根據(jù)其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)的形式(對映體，非對映體)存在。因此，本發(fā)明涉及該對映體或非對映體以及其各自的混合物。可以用公知的方法如使用手性相的色譜法或使用手性胺或手性酸進(jìn)行的結(jié)晶來將立體異構(gòu)純的組分以已知的方式從該類對映體和/或非對映體的混合物中分離出來。
取決于化合物的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還涉及該化合物的互變異構(gòu)體。
優(yōu)選地用于本發(fā)明目的的鹽是本發(fā)明化合物生理學(xué)上可接受的鹽。
化合物(I)生理學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、三氟醋酸和苯甲酸的鹽。
化合物(I)的生理學(xué)上接受的鹽包括常規(guī)堿的鹽，如例如并優(yōu)選地如堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和得自氨或具有1至16個(gè)C原子的有機(jī)胺的銨鹽，所說的有機(jī)胺如例如并優(yōu)選地如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
用于本發(fā)明目的的溶劑化物涉及通過與溶劑分子配合形成固態(tài)或液態(tài)復(fù)合體的該化合物的這些形式。水合物是溶劑化物的一種特殊形式，其中配位是與水發(fā)生的。
對于本發(fā)明的目的而言，除非特別說明，否則該取代基具有下面的含義烷基和取代基如烷氧基、單-和二烷基氨基、烷基磺?；械耐榛糠职ㄖ辨満椭ф湹耐榛?，例如C1-C12-，特別是C1-C6-和C1-C4-烷基。
C1-C6-烷基包括甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-、仲-和叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、己基，C1-C4-烷基包括甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-、仲-和叔-丁基，用于本發(fā)明目的的烷基羰基優(yōu)選地是具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這些可提及的優(yōu)選實(shí)例有甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、異丙基羰基和叔-丁基羰基。
鏈烯基包括直鏈和支鏈的C2-C12-，特別是C2-C6-和C2-C4-鏈烯基，如，例如乙烯基、烯丙基、丙-1-烯-1-基、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-1，2-二烯基、丁-1，3-二烯基。
炔基包括直鏈和支鏈的C2-C12-，特別是C2-C6-和C2-C4-炔基，如例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、1-丙炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基。
環(huán)烷基包括具有高至14個(gè)碳原子的多環(huán)飽和的烴基，即單環(huán)C3-C12-，優(yōu)選C3-C8-烷基，特別是C3-C6-烷基如例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基，和多環(huán)的烷基，即優(yōu)選雙環(huán)和三環(huán)，任選地為螺環(huán)C7-C14-烷基，如例如二環(huán)[2.2.1]-庚-1-基、二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基、二環(huán)[2.2.1]庚-7-基、二環(huán)[2.2.2]-辛-2-基、二環(huán)[3.2.1]-辛-2-基、二環(huán)[3.2.2]-壬-2-基和金剛烷基(Adamantyl)。
用于本發(fā)明目的的芳基是具有優(yōu)選6至10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
用于本發(fā)明目的的烷氧基優(yōu)選地是直鏈或支鏈的烷氧基，特別是具有1至6個(gè)、1至4個(gè)或1至3個(gè)碳原子的烷氧基。優(yōu)選具有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)實(shí)例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和正-己氧基。
用于本發(fā)明目的的烷氧基羰基優(yōu)選地是通過一種羰基連接的具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧基-羰基和叔-丁氧基羰基。
用于本發(fā)明目的的單烷基氨基(烷基氨基)是具有一個(gè)直鏈或支鏈的優(yōu)選的具有1至6、1至4或1或2個(gè)碳原子的烷基取代基的氨基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈單烷基氨基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有甲基氨基、乙基氨基、正-丙基-氨基、異丙基氨基、叔-丁基氨基、正-戊基氨基和正-己基氨基。
用于本發(fā)明目的的二烷基氨基是具有兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基，所說的烷基取代基優(yōu)選地具有1至6、1至4或1或2個(gè)碳原子。優(yōu)選是在每個(gè)烷基取代基中各自具有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二烷基氨基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
用于本發(fā)明目的的單烷基氨基羰基(烷基氨基羰基)或二烷基氨基羰基是通過羰基連接的并且具有一個(gè)直鏈或支鏈或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基，所說的各烷基取代基各自優(yōu)選地具有1至4或1或2個(gè)碳原子。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
用于本發(fā)明目的的芳基氨基羰基是通過氨基羰基連接的具有6至10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是苯基氨基羰基和萘基氨基羰基。
用于本發(fā)明目的的烷基羰基氨基(酰基氨基)是具有直鏈或支鏈烷?；〈陌被?，所說的烷?；〈鶅?yōu)選地具有1至6個(gè)、1至4個(gè)或1或2個(gè)碳原子并通過羰基連接。優(yōu)選具有1或2個(gè)碳原子的單?；被＿@些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有甲酰氨基、乙酰氨基，丙酰氨基，正-丁酰氨基和新戊酰氨基。
用于本發(fā)明目的的烷氧基羰基氨基是具有直鏈或支鏈烷氧基羰基取代基的氨基，所說的烷氧基羰基取代基在烷氧基中優(yōu)選地具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子并通過羰基連接。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基氨基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有甲氧基羰基-氨基、乙氧基羰基氨基、正-丙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
用于本發(fā)明目的的雜環(huán)基(雜環(huán))是具有4至10個(gè)環(huán)原子和最高至3個(gè)，優(yōu)選最高至1個(gè)選自N、O、S、SO、SO2的雜原子或雜基的單-或多環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選4-至8-員，特別是5-至6-員雜環(huán)基。優(yōu)選單-或雙環(huán)雜環(huán)基。特別優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選N和O作為雜原子。該雜環(huán)基可以是飽和或部分不飽和的。優(yōu)選飽和雜環(huán)基。該雜環(huán)基可以通過碳原子或雜原子進(jìn)行連接。特別優(yōu)選具有最高至兩個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-至6-員飽和的單環(huán)雜環(huán)基。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有氧雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡喃基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫代吡喃基、嗎啉-1-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、全氫化氮雜基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。氮雜環(huán)基環(huán)是在其中僅有氮原子作為雜原子的雜環(huán)。
雜芳基是具有5至10個(gè)環(huán)原子和最高至5個(gè)選自S、O和/或N的雜原子的芳香單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選具有高至4個(gè)雜原子的5-至6-員雜芳基。該雜芳基可以通過碳原子或雜原子進(jìn)行連接。這些可提及的優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
羰基是基團(tuán)-C(O)-。相對應(yīng)地是，芳基羰基、雜環(huán)基羰基和雜芳基羰基在羰基上被適宜的基團(tuán)，即芳基、雜環(huán)基等等取代。
磺?；腔鶊F(tuán)-S(O)2-。相對應(yīng)地是，烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s環(huán)基磺?；碗s芳基磺?；诨酋；媳贿m宜的基團(tuán)，即烷基、芳基等等取代。
氨基磺?；腔鶊F(tuán)-S(O)2NH2-。相對應(yīng)地，烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；㈦s環(huán)基氨基-磺?；碗s芳基氨基磺?；诎被媳贿m宜的基團(tuán)，即烷基、芳基等等取代。
用于本發(fā)明目的的鹵素包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氟和氯。
用于本發(fā)明目的的氨基酸的側(cè)基指的是被連接到氨基酸的α-碳原子上的α-氨基酸分子的有機(jī)基團(tuán)。其優(yōu)選天然存在的L或D構(gòu)型的α-氨基酸的殘基，尤其是天然L構(gòu)型的天然存在的α-氨基酸。
這些包括例如氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(纈氨酸)、2-甲基-丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基-丙-1-基(異亮氨酸)、(3-吲哚基)-甲基(色氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、甲硫基乙基(蛋氨酸)、羥基甲基(絲氨酸)、對-羥基芐基(酪氨酸)、1-羥基-乙-1-基(蘇氨酸)、巰基甲基(半胱氨酸)、氨基甲?；谆?天冬酰胺)、氨基甲?；一?谷酰胺)、羧基甲基(天門冬氨酸)、羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(賴氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)、咪唑-4-基甲基(組氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巰基乙基(高半胱氨酸)、羥基乙基(高絲氨酸)、4-氨基-3-羥基丁-1-基(羥基賴氨酸)、3-氨基-丙-1-基(鳥氨酸)、2-羥基-3-氨基-丙-1-基(羥基鳥氨酸)。
羰基-連接的氨基酸殘基是通過該氨基酸酸性官能團(tuán)的羰基進(jìn)行連接的氨基酸殘基。優(yōu)選L或D構(gòu)型的α-氨基酸，尤其是天然L構(gòu)型的天然存在的α-氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸和L-脯氨酸給出的基團(tuán)。
胺連接的氨基酸殘基是通過氨基酸的氨基進(jìn)行連接的氨基酸殘基。優(yōu)選地是α-氨基酸或β-氨基酸給出的基團(tuán)。特別優(yōu)選地是L或D構(gòu)型的α-氨基酸，尤其是天然L構(gòu)型的天然存在的α-氨基酸，例如甘氨酸(R5是羧基甲基)、丙氨酸(R5是1-羧基乙-1-基)。該氨基酸的酸性官能度還可以是酯的形式，例如甲酯、乙酯、叔-丁酯，或者是酰胺形式，例如氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芐基氨基羰基。
用于本發(fā)明目的的氨基保護(hù)基團(tuán)指的是這些可以用其臨時(shí)將氨基保護(hù)起來使之不受試劑攻擊從而僅在所需(未進(jìn)行保護(hù)的)部位發(fā)生反應(yīng)如氧化、還原、取代和縮合反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。在保護(hù)期間，其在所進(jìn)行的所有反應(yīng)和純化操作條件下都是穩(wěn)定的并且可以在溫和條件下以高收率被選擇性消除(Rmpp Lexikon Chemie-Version2.0，Stuttgart/紐約Georg Thieme Verlag 1999；T.W.Greene，P.G.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第3版，John Wiley，紐約，1999)。
其優(yōu)選的是氧基羰基衍生物如氨基甲酸酯，并且尤其是下面的基團(tuán)芐氧基羰基、4-溴-芐氧基羰基、2-氯-芐氧基羰基、3-氯-芐氧基羰基、二氯芐氧基羰基、3，4-二-甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基-芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三-甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、辛氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、2-碘己氧基羰基、2-溴乙氧基-羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯-叔-丁氧基羰基、二苯甲氧基羰基、二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二-正-丁基-甲基-甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三-苯基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)乙氧基羰基、甲氧基-羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲苯氧基羰基、2，4-二硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2，4，5-三氯苯氧基-羰基、萘氧基羰基(carboy1)、芴基-9-甲氧基羰基、戊酰基(Valeroyl)、異戊酰基、丁?；⒁伊蚧驶?、甲硫基羰基、丁硫基羰基(carboyl)、叔-丁硫基羰基、苯硫基羰基、芐硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、甲?；⒁阴；?、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?、2-碘乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；?-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、4-硝基芐基、4-硝基苯甲酰基、萘基羰基、苯氧基乙?；?、金剛烷基羰基、二環(huán)己基磷?；⒍交柞；?、二芐基磷?；?、二(4-硝基芐基)磷?；?、苯氧基苯基磷?；?、二乙基氧膦基、，二苯基氧膦基、鄰苯二甲?；⑧彵蕉柞啺被蚱S氧基亞甲基。
特別優(yōu)選地是叔-丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、芐氧基羰基(Cbz-/Z-)和烯丙氧基羰基(Aloc)。
鍵上的符號(hào)*表示該分子中的連接位點(diǎn)。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是相當(dāng)于式(I’)的化合物以及其鹽、其溶劑化物以及其鹽的溶劑化物，
其中R1至R9的含義與式(I)的含義相同。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中R1是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜環(huán)基磺?；㈦s芳基磺?；螋驶?連接的氨基酸殘基，其中R1除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R1-1取代，其中取代基R1-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基和羧基，R2是氫或烷基，其中R2除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R2-1取代，其中取代基R2-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或R1和R2與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1或2個(gè)取代基R1-2取代的雜環(huán)，其中取代基R1-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，R3是氫、烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基和氨基，并且其中氨基酸側(cè)基中的游離氨基可以被烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基或雜芳基磺?；〈琑3是氫或C1-C6-烷基，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R5是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺連接的氨基酸殘基，其中R5可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R6是氫、烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-6取代的雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、鹵化芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二氨基氨基羰基，R7是氫或C1-C6-烷基，R8是氫或C1-C6-烷基，和R9是氫或C1-C6-烷基。
對于本發(fā)明的目的而言，還優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中R1是氫、烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基或羰基連接的氨基酸殘基，其中R1除氫之外還可以被0、1或2個(gè)取代基R1-1取代，其中取代基R1-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、5-至6-員雜芳基、5-至6-員雜環(huán)基、羥基和烷氧基，
R2是氫或甲基，R3是氨基羰基甲基、3-氨基丙基、2-羥基-3-氨基丙基、3-胍基丙基、2-氨基羰基乙基、2-羥基羰基乙基、4-氨基-丁基、羥基甲基或2-羥基乙基、4-氨基-3-羥基丁烷-1-基，和其中氨基酸側(cè)基中的游離氨基可以被烷基、鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、烷基羰基、苯基羰基、5-至6-員雜芳基羰基、5-至6-員雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、5-至6-員雜環(huán)基磺?；?-至6-員雜芳基磺?；〈?，R3是氫，R4是氫或甲基，R5是氫、烷基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、5-至6-員雜芳基、5-至6-員雜環(huán)基或胺連接的氨基酸殘基，在R5是烷基、C3-C6-環(huán)烷基或5-至6-員雜環(huán)基的情況中，后者可以被0、1或2個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、5-至6-員雜芳基、5-至6-員雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，和在R5是苯基或5-至6-員雜芳基的情況中，后者可以被0、1或2個(gè)取代基R5-3取代，其中取代基R5-3彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C3-C6-環(huán)烷基、5-至6-員雜芳基、5-至6-員雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，和在R5-是胺連接的氨基酸殘基的情況中，后者可以被0、1或2個(gè)取代基R5-4取代，其中取代基R5-4彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、5-至6-員雜芳基、5-至6-員雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R6是氫、烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或
R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1或2個(gè)取代基R5-6取代的5-至6-員雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自氨基、烷基氨基、二-烷基氨基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、鹵化苯基、5-至6-員雜芳基、羥基、烷氧基、羧基和氨基羰基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫或甲基。
對于本發(fā)明的目的而言，還優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中R1是氫、烷基或烷基羰基，R2是氫，R3是烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基和氨基，并且其中氨基酸側(cè)基中的氨基可以被烷基取代，R3是氫、C1-C6-烷基或C3-C8環(huán)烷基，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8環(huán)烷基，R5是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺連接的氨基酸殘基，其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、羧基和氨基羰基，
R6是氫、烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-6取代的雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R7是氫、C1-C6-烷基、烷基羰基或C3-C8-環(huán)烷基，R8是氫，和R9是氫。
對于本發(fā)明的目的而言，還優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中，R1是氫，R2是氫，R3是烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，其中環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自烷基和氨基，R3是氫，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺連接的氨基酸殘基，在烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代的情況中，取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、羧基和氨基羰基，R6是氫、烷基或C3-C8-環(huán)烷基，或
R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基，其中哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基取代，其中取代基彼此獨(dú)立地選自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫。
對于本發(fā)明的目的而言，還優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中，R1是氫，R2是氫，R3是氨基羰基甲基、3-氨基丙-1-基、2-羥基-3-氨基丙-1-基、1-羥基-3-氨基丙-1-基、3-胍基丙-1-基、2-氨基羰基乙基、2-羥基羰基乙基、4-氨基丁-1-基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-氨基乙基、4-氨基-3-羥基丁-1-基或(1-哌啶-3-基)-甲基，R3是氫，R4是氫、甲基、乙基、異-丙基或環(huán)丙基，R5是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、5-至10-員雜芳基、5-至7-員雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基和C1-C6-二烷基氨基羰基，R6是氫或甲基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫。
對于本發(fā)明的目的而言，特別優(yōu)選的是本發(fā)明化合物中，R1是氫，R2是氫，R3是3-氨基丙-1-基或2-羥基-3-氨基丙-1-基，R3’是氫，R4是氫或甲基，R5是氫、C1-C6-烷基或環(huán)丙基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、氨基、羥基、羧基、氨基羰基和苯基，R6是氫或甲基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R1是氫的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R2是氫的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R3是3-氨基丙-1-基或2-羥基-3-氨基丙-1-基的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R3’是氫的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R4是氫或甲基的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R5是氫、C1-C6-烷基或環(huán)丙基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、氨基、羥基、羧基、氨基羰基和苯基，的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R6是氫或甲基的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R7是氫的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R8是氫的化合物。
對于本發(fā)明的目的而言，本發(fā)明還優(yōu)選其中R9是氫的化合物。
本發(fā)明還涉及一種制備式(I)化合物的方法，其中將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)， 其中R1至R4和R7至R9的含義如上所述，其中任選該化合物(II)可以是活性形式(?；w)，H-NR5R6(III)其中R5和R6的含義如上所述。
任選在式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)之前阻斷式(II)化合物中的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如游離的氨基官能團(tuán))。這一點(diǎn)可以用保護(hù)基團(tuán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法來進(jìn)行。其優(yōu)選地為R1(或R2)上的酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)、或作為基團(tuán)R3和R3’中取代基的形式，特別優(yōu)選Boc。式(III)化合物的基團(tuán)R5和R6中的反應(yīng)性官能團(tuán)以已經(jīng)被保護(hù)的形式引入到合成中，優(yōu)選酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)(例如Boc)。在反應(yīng)得到式(I)的化合物后，可以通過去保護(hù)反應(yīng)來除去該保護(hù)基團(tuán)。這可以用保護(hù)基團(tuán)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法來完成。優(yōu)選在酸性情況下進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)。
例如，如果式(I)化合物中的R2是可以被選擇性除去的保護(hù)基團(tuán)，則可以在去保護(hù)(例如在R2＝Z的情況中氫解后)后用所需的取代基R2將暴露的氨基官能團(tuán)(R2＝H)官能化。
適于將化合物(II)轉(zhuǎn)化成活性形式(酰基供體)的有例如碳化二亞胺如例如N，N′-二乙基-、N，N，′-二丙基-、N，N′-二異丙基-、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(任選存在五氟苯酚(PFP)的情況下)、N-環(huán)己基碳化二亞胺-N-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽、或?；被衔锶?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)、或這些物質(zhì)與堿的混合物，任選存在偶合添加劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)。
堿的實(shí)例有堿金屬碳酸鹽，如例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選無水二氯甲烷和二甲基甲酰胺。
優(yōu)選用O-(7-氮雜苯并三唑-1基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HATU)在二甲基甲酰胺中活化。
式(III)的化合物是已知的或者可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備。
式(II)的化合物是已知的并且以可以通過將式(IIa)的化合物在酯上裂解來進(jìn)行制備
其中R1至R4和R7至R9具有上述含義，和R10是芐基(或者是烷基，例如甲基或乙基)。
當(dāng)R10是芐基時(shí)這種酯的裂解優(yōu)選地是用氫在存在披鈀炭的情況下進(jìn)行的。這種情況中的適宜溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷，烴如四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或醇類(優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇)，任選存在具有一或多個(gè)酸當(dāng)量的酸。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選位于乙醇、水性醋酸和THF中的甲酸。
或者，還可以通過堿性水解將該酯(R10＝芐基，烷基)裂解成相應(yīng)的羧酸。優(yōu)選使用的堿是水性氫氧化鋰或氫氧化鈉。在這種情況中適宜的溶劑是與水部分或無限混溶的有機(jī)溶劑。其包括醇類(優(yōu)選甲醇和乙醇)、四氫呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選甲醇、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
反應(yīng)路線1實(shí)例性實(shí)施方案的合成式(IIa)的化合物可以通過將式(IV)的化合物在肽偶合條件下環(huán)化來進(jìn)行制備 其中R1至R4和R7至R10具有上述含義，其中這些化合物任選以活化形式存在?；蛘咴摲椒梢允且环N多步方法，其中通過胺保護(hù)基的保護(hù)基消除對式(IVa)的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化(得到R12等于氫的物質(zhì))，隨后將其在堿性條件下環(huán)化得到式(IIa)的化合物 其中R1至R4和R7至R10具有上述含義，R11在活化后是五氟苯酚，和R12是胺保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選Boc)。
將該化合物轉(zhuǎn)化成活化形式的適宜物質(zhì)有例如碳化二亞胺類物質(zhì)如例如N，N′-二乙基-、N，N，′-二丙基-、N，N′-二異丙基-、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(任選存在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)、或這些物質(zhì)與堿的混合物，任選存在1-羥基苯并三唑(HOBt)。
堿的實(shí)例有堿金屬碳酸鹽，如例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或優(yōu)選有機(jī)堿如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷和二甲基甲酰胺。
特別優(yōu)選五氟苯基酯(R11＝C6F5)形式的活化形式并隨后進(jìn)行堿催化閉環(huán)作用。
式(IV)的化合物是已知的，或者可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備，或者可以通過在消除R12上的保護(hù)基后將式(IVb)的化合物與氟化物，特別是與氟化四丁基銨反應(yīng)來進(jìn)行制備 其中R1至R4和R7至R10和R12具有上述含義，和R11是甲硅烷基保護(hù)基，特別是2-(三甲基甲硅烷基)乙基。
在這種情況中適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷，烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
式(IVb)的化合物是已知的，或者可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備，或者可以通過將式(V)的化合物與式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備 其中R1、R2、R4、R7、R8和R10具有上述含義，R11是甲硅烷基保護(hù)基， 其中R3、R3’、R9和R12具有上述含義，并且任選該化合物可以以活性形式存在。
適于將這些化合物轉(zhuǎn)化成活性形式的物質(zhì)有例如碳化二亞胺類物質(zhì)如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(存在在存在五氟苯酚(PFP)的條件下)、N-環(huán)己基-碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽、或?；被衔锶?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿愉六氟磷酸鹽(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)、或這些物質(zhì)與堿的混合物，任選加入偶合添加劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)。
堿的實(shí)例有堿金屬碳酸鹽，如例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或優(yōu)選有機(jī)堿如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選無水二氯甲烷和二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)特別優(yōu)選地是在存在HATU和N，N-二異丙基乙基胺的情況下進(jìn)行的。
式(VI)的化合物是已知的或者可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備。
式(V)的化合物以及其鹽(例如鹽酸鹽)是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備、或者可以將式(Va)的化合物通過在R13上去保護(hù)進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 其中
R1、R2、R4、R7、R8和R10具有上述含義，R11是甲硅烷基保護(hù)基，和R13是胺保護(hù)基，特別是Boc。
其是用保護(hù)基化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法來進(jìn)行的，當(dāng)R13是Boc時(shí)其特別優(yōu)選地是在二噁烷中用氯化氫進(jìn)行的。
反應(yīng)路線2Biphenomycin保護(hù)性衍生物的合成式(Va)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或可以將式VII的化合物與式VIII的化合物進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備
其中R4和R7具有上述含義，R10是芐基或烷基，和R13是氨基保護(hù)基(優(yōu)選Boc)， 其中R1、R2和R8具有上述含義，和R11是甲硅烷基保護(hù)基，特別是2-(三甲基甲硅烷基)-乙基。
被稱為Suzuki反應(yīng)的該反應(yīng)(Synlett 1992，207-210；Chem.Rev.1995，95，2457-2483)是在存在鈀-催化劑和堿的情況下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)和碳酸銫的情況下進(jìn)行的。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
式(VII)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或通過將式(VIIa)的化合物與二(頻哪醇(pinacolato))二硼進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 其中R4和R7具有上述含義，R10是芐基或烷基，和R13是氨基保護(hù)基(優(yōu)選Boc)。
已知是Suzuki反應(yīng)的特殊變型的這種反應(yīng)(J.Org.Chem.1995，7508-7510；Tetrahedron Lett.，1997，3841-3844)是在存在鈀-催化劑和堿的情況下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)和醋酸鉀的情況下進(jìn)行的。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選地是二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
式(VIIa)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或通過將式IX的化合物在游離羧酸酯官能團(tuán)的活化后用10R-OH(優(yōu)選芐醇、烯丙醇和低級脂族醇)在存在4-二甲基氨基吡啶的情況下進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的 其中
R4和R7具有上述含義，和R13是氨基保護(hù)基(優(yōu)選Boc)。
適于將羧酸轉(zhuǎn)化成活性形式的適宜物質(zhì)有例如碳化二亞胺類物質(zhì)如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選地是無水二氯甲烷和乙腈。
優(yōu)選在低溫(-10℃)下在無水乙腈或二氯甲烷中用EDC或DIC活化的反應(yīng)。
式(VIII)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或可以通過將式(IXa)的化合物在游離羧酸酯官能團(tuán)活化后與11R-OH(優(yōu)選2-三甲基甲硅烷基乙醇)在存在4-二甲基氨基吡啶的情況下進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 其中R1、R2和R8具有上述含義。
將該羧酸轉(zhuǎn)化成活性形式的適宜物質(zhì)有例如碳化二亞胺類物質(zhì)如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺-鹽酸鹽(EDC)、N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選地是無水二氯甲烷和乙腈。
優(yōu)選在低溫(-10℃)下在無水乙腈或二氯甲烷中用EDC或DIC活化的反應(yīng)。
式(IXa)的羧酸是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或可以通過第一步中在R15上將式(IXb)的化合物去保護(hù)來進(jìn)行制備 其中R1和R8具有上述含義，和R15是氨基保護(hù)基，特別是Boc，其是用保護(hù)基團(tuán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法來進(jìn)行的，當(dāng)R15是Boc時(shí)，優(yōu)選地用氯化氫在二噁烷中或用三氟醋酸在二氯甲烷中在存在少量水的情況下進(jìn)行。將所得的游離胺在第二步中與R2-X在存在堿的情況下在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在存在碘化鉀的情況下進(jìn)行的， 其中R1和R8具有上述含義，其中該胺任選可以以鹽的形式，優(yōu)選地為鹽酸鹽或三氟醋酸鹽的形式存在，在所說的R2-X中，R2具有上述含義并且X是一種離去基團(tuán)，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選地為從0℃經(jīng)室溫至最高達(dá)該溶劑的回流溫度，其是在大氣壓力下進(jìn)行的。對于X而言，優(yōu)選甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、琥珀酸酯或鹵素，對于鹵素而言，優(yōu)選氯、溴或碘。
堿的實(shí)例是堿金屬碳酸鹽如例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或有機(jī)堿如三烷基胺例如三乙胺、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括鹵代烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、丙酮或二甲基甲酰胺。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選地是二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
反應(yīng)路線3聯(lián)苯基-二氨基酸衍生物的合成
R2可任選地是保護(hù)基團(tuán)(例如Z，即芐氧基羰基)。
在另一種可替代的方法中，式(Va)的化合物可以通過將式(VIIa)的化合物與式(VIIIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 其中R4和R7具有上述含義，R10是芐基或烷基，和R13是氨基保護(hù)基(優(yōu)選Boc)， 其中R1、R2和R8具有上述含義，和R11是甲硅烷基保護(hù)基，特別是2-(三甲基甲硅烷基)-乙基。
被稱為 Suzuki反應(yīng)(Syn lett 1992，207-210；Chem.Rev.1995，95，2457-2483)的該反應(yīng)是在存在鈀-催化劑和堿的情況下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)和碳酸銫的情況下進(jìn)行的。
在這種情況中適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其包括烴類如苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。同樣可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選地是二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
式(VIIIa)的化合物可以用制備化合物(VII)所述的方法由(VIII)的化合物來進(jìn)行制備。
對映異構(gòu)純的式(IX)和(IXb)的化合物是已知的或可以用公知的方法由外消旋的前體獲得，如，例如，用手性胺堿結(jié)晶或者用使用手性固定相的色譜法獲得。
式(IX)和(IXb)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或通過將式(X)和(Xa)的化合物去羧基化來進(jìn)行制備， 和 其中R4和R7與R1和R8具有上述含義，R13和R15是氨基保護(hù)基，和R14是烷基(特別優(yōu)選乙基)。
該反應(yīng)優(yōu)選地是在堿性介質(zhì)中在水-乙醇混合物中進(jìn)行的。
式(X)和(Xa)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或通過將式(XII)和(XIIa)的化合物與式(XI)和(XIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 和 其中
R7和R8具有上述含義， 和 其中R4和R1具有上述含義，R13和R15是氨基保護(hù)基，和R14是烷基(優(yōu)選乙基)。
該反應(yīng)優(yōu)選地是在醇中用堿金屬醇化物，特別是在乙醇中用乙醇鈉進(jìn)行的。
式(XII)和(XIIa)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或通過將式(XIIb)和(XIIc)的化合物與三溴化磷進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備 和 其中R7和R8具有上述含義。
該反應(yīng)優(yōu)選地是在甲苯中進(jìn)行的。
式(XIIb)和(XIIc)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或可以通過將式(XIId)和(XIIe)的化合物還原來進(jìn)行制備
和 其中R7和R8具有上述含義。
該還原反應(yīng)優(yōu)選地是用氫化二異丁基鋁在二氯甲烷中的溶液進(jìn)行的，然后加入飽和酒石酸鉀鈉溶液。
式(XIId)和(XIIe)的化合物是已知的、可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備或可以通過將2-羥基-5-碘苯甲醛分別與式(XIII)和(XIIIa)的化合物在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備R7-X 和R8-X(XIII)(XIIIa)，其中R7和R8具有上述含義，和X是一種離去基團(tuán)，任選其是在存在堿的情況下進(jìn)行的，任選是在存在碘化鉀的情況下進(jìn)行的，優(yōu)選地在大氣壓下在室溫至最高達(dá)該溶劑的回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。對于X而言，優(yōu)選甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或鹵素，對于鹵素而言，優(yōu)選氯、溴或碘。
惰性溶劑的實(shí)例有鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷、醚類如二噁烷、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，或其它溶劑如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮或乙腈，優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基-乙烷。優(yōu)選二甲基甲酰胺。
堿的實(shí)例有堿金屬碳酸鹽如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀、甲醇鈉或甲醇鉀、或乙醇鈉或乙醇鉀或叔-丁醇鈉，或氨化物類如氨基化鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰，或金屬有機(jī)化合物如丁基鋰或苯基鋰，叔胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺，或其它堿如氫氧化鈉、DBU，優(yōu)選叔-丁醇鈉、碳酸銫、DBU、氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。優(yōu)選碳酸鉀。
式(XIII)和(XIIIa)的化合物是已知的或可以用與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備。
可以用下面的合成反應(yīng)路線來對本發(fā)明化合物的制備來進(jìn)行說明。其中，為了使說明得更清楚，保留了在說明書中所使用的羅馬數(shù)字，但是在一些特定的實(shí)施方案中，該反應(yīng)路線特別表明(XI)和(XIa)中的R14是乙基和R13和R15是Boc。
反應(yīng)路線4苯丙氨酸衍生物的合成在另一種方法中，還可以通過式(VII)或(VIIa)的化合物來將取代基R5和R6引入到該合成中。為此，將式(VII)或(VIIa)的化合物的酸性官能團(tuán)在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下釋放出來并在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下將其與式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出沒有預(yù)期到的價(jià)值無法衡量的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)作用。
因此，其適于用作治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物疾病的藥物。
因?yàn)槠渌幚韺W(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與其它活性成分聯(lián)用地用于治療和/或預(yù)防感染性疾病，特別是細(xì)菌感染性疾病。
例如其可治療和/或預(yù)防由下面的病原體或由下面病原體的混合物所造成的局部和/或全身疾病革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌)和鏈球菌(無乳鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌)；革蘭氏陰性球菌(淋病雙球菌)和革蘭氏陰性桿菌如腸桿菌，例如大腸桿菌、流感桿菌、檸檬酸細(xì)菌屬(弗羅因德氏枸櫞酸桿菌、Citrob.divernis)、沙門氏菌和志賀氏菌屬；還有克雷白氏桿菌屬(肺炎桿菌、Klebs.oxytocy)、場桿菌屬(產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌)、哈夫尼菌屬、靈桿菌(粘質(zhì)沙雷氏桿菌)、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、雷特格氏變形桿菌、普通變形桿菌)、普羅威登斯桿菌、耶爾森菌、和不動(dòng)桿菌屬。所說的抗菌范圍還包括假單胞菌屬(綠膿假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌)和嚴(yán)格的厭氧菌如，例如脆弱擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌屬的代表、和梭狀芽胞桿菌屬；還包括支原體屬(M.pneumoniae、M.hominis、M.urealyticum)和分枝桿菌，例如結(jié)核分枝桿菌。
上述病原體僅僅是作為實(shí)例并且并不意味著限制性解釋?？商峒暗目梢杂帽景l(fā)明的可局部應(yīng)用的制劑預(yù)防、改善或治愈的由這些病原體所造成的疾病或所提及的混合感染的實(shí)例有人的感染性疾病，如，例如膿毒性感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚感染、手術(shù)后傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、傷口感染、燒傷感染、燒傷性傷口、口部區(qū)域中的感染、牙操作后的感染、膿毒性關(guān)節(jié)炎、乳腺炎、扁桃體炎、生殖器感染和眼睛感染。
除人外，還可以治療其它種屬的細(xì)菌感染。其可提及的實(shí)例有豬大腸菌腹瀉、腸源性毒血癥、敗血癥、痢疾、沙門氏菌病、子宮炎-乳腺炎-無乳綜合癥、乳腺炎；反芻動(dòng)物(牛、綿羊、山羊)腹瀉、敗血癥、支氣管肺炎、沙門菌氏病、巴斯德氏菌病、支原體病、生殖器感染；馬支氣管肺炎、駒關(guān)節(jié)病、產(chǎn)后和分娩后(postpuerperal)感染、沙門氏菌病；狗和貓支氣管肺炎、腹瀉、皮炎、耳炎、尿道感染、前列腺炎；家禽(雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥類等等)支原體病、大腸桿菌感染、慢性氣管病癥、沙門菌氏病、巴斯德氏菌病、鸚鵡熱。
同樣可以治療產(chǎn)出性和觀賞性魚的飼養(yǎng)和管理中的細(xì)菌疾病，其抗菌譜超出了上述病原體，進(jìn)一步涉及如例如巴斯德氏菌屬、布魯氏桿菌屬、彎曲桿菌屬、李斯特菌屬、丹毒絲菌屬、棒狀桿菌、疏螺旋體屬(Borellia)、密螺旋體屬、諾卡氏菌屬、立克次氏體屬、耶爾森菌屬。
本發(fā)明還涉及用于控制疾病，尤其是細(xì)菌性疾病的式(I)的化合物、包含式(I)的化合物和賦形劑的藥物、以及式(I)的化合物用于制備治療細(xì)菌性疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物的藥物，其優(yōu)選地還包含一種或多種可藥用的賦形劑或載體，并且還涉及其用于上述目的的應(yīng)用。
該活性成分可以起全身和/或局部作用。為此，其可以以適宜的方式給藥，如例如可以通過口服、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、經(jīng)皮、結(jié)膜或耳途徑進(jìn)行給藥或者可以通過植入來進(jìn)行給藥。
該活性成分還可以以適于這些給藥途徑的適宜給藥形式進(jìn)行給藥。
適于口服給藥的形式是已知的給藥形式，其可以迅速傳遞和/或以改變的方式釋放活性成分，如，例如片劑(未包衣的片劑和包衣片，例如具有耐胃液的包衣的片劑或膜包衣片)、膠囊、糖衣片、顆粒、小丸、粉劑、乳劑、混懸液、溶液和氣霧劑。
胃腸外給藥可以以避免吸收步驟的形式(靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰內(nèi)給藥)或以包括吸收步驟的形式(肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、或腹膜內(nèi)給藥)進(jìn)行。適于胃腸外給藥的給藥形式特別是有用于注射和輸入的溶液、混懸液、乳劑、冷凍干燥物和無菌粉末形式的制劑。。
適于其它給藥途徑的有例如用于吸入(特別是粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑/溶液、噴霧的藥物形式；用于舌、舌下或頰給藥的片劑或膠囊、栓劑、用于耳朵和眼睛的制劑、陰道膠囊、水性混懸液(洗劑、振搖混合物)、親脂性混懸液、軟膏、乳膏、乳液、糊劑、撲粉或植入物。
可以以已知的方式將該活性成分轉(zhuǎn)化成所述的給藥形式?？梢杂枚栊詿o毒的適于藥用的賦形劑來進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。其特別是包括載體(例如微晶纖維素)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑(例如十二烷基硫酸鈉)、分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧劑如抗壞血酸)、著色劑(例如無機(jī)顏料如氧化鐵)或掩味劑和/或香料。
證明一般每24小時(shí)胃腸外給使用者使用約5至250mg/kg體重可以獲得有效結(jié)果?？诜臄?shù)量一般為每24小時(shí)約5至100mg/kg體重。
然而，任選必需偏離上述數(shù)量，其特別是根據(jù)體重、給藥途徑、個(gè)體對該活性成分的行為、該制劑的性質(zhì)和給藥的時(shí)間或給藥采取的時(shí)間間隔而變化。因此，在一些情況中用比上述最小數(shù)量少的數(shù)量就足以達(dá)到所需效果，而在其它情況中使用的數(shù)量可能會(huì)超出上述的上限。在使用更大數(shù)量的情況中，其可以在該天內(nèi)將該數(shù)量分成多個(gè)單劑量。
除非特別說明，否則在下面試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比都是重量百分比；份數(shù)都是重量份。用于液/液溶液的溶劑比例、稀釋比例和濃度數(shù)據(jù)在各種情況中都是以體積為基礎(chǔ)的。
具體實(shí)施例方式
A.實(shí)施例所用的縮寫Aloc 烯丙氧基羰基aq. 水性quiv. 當(dāng)量Bn 芐基Boc 叔-丁氧基羰基CDCl3氯仿CH 環(huán)己烷D雙重峰(1H-NMR中的)Dd 雙重峰的雙重峰DCM 二氯甲烷DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DIC 二異丙基碳化二亞胺DIPEA二異丙基乙胺DMSO 二甲基亞砜
DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺d.Th. 理論值的EE 乙酸乙酯醋酸乙酯EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺x HCleq 當(dāng)量ESI 電噴霧電離(MS)ges.飽和的HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽HOBt1-羥基-1H-苯并三唑x H2OH 小時(shí)(n)HPLC高壓，高效液相色譜LC-MS 偶聯(lián)的液相色譜-質(zhì)譜M 多重峰(1H-NMR)Min 分鐘MS 質(zhì)譜MeOH甲醇NMR 核磁共振光譜MTBE甲基叔-丁基醚Pd/C鈀/碳proz. 百分比Q 四重峰(1H-NMR中)Rf保留指數(shù)(TLC中)RT 室溫Rt保留時(shí)間(HPLC)S 單峰(1H-NMR中)T 三重峰(1H-NMR中)TBS 叔-丁基二甲基甲硅烷基THF 四氫呋喃
TMSE 2-(三甲基甲硅烷基)-乙基TPTU 2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟磷酸鹽Z 芐氧基羰基一般的LC-MS和HPLC方法制備性RP-HPLC柱YMC凝膠；洗脫劑乙腈/水(梯度)；流速50ml/min；溫度25℃；檢測器UV 210nm。
方法1(HPLC)柱Kromasil C18，L-R溫度30℃；流速0.75ml/min；洗脫劑A0.01M HClO4，洗脫劑B乙腈，梯度→0.5min 98％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。
方法2(HPLC)柱Kromasil C18 60*2mm，L-R溫度30℃；流速0.75ml/min，洗脫劑A0.01M H3PO4，洗脫劑B乙腈，梯度→0.5min 90％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。
方法3(HPLC)柱Kromasil C18 60*2mm，L-R溫度30℃；流速0.75ml/min；洗脫劑A0.005M HCLO4，洗脫劑B乙腈，梯度→0.5min 98％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。
方法4(HPLC)柱Symmetry C18 2.1×150mm；柱溫箱50℃；流速0.6ml/min；洗脫劑A0.6g 30％鹽酸/l水，洗脫劑B乙腈，梯度0.0min 90％A→4.0min 10％A→9min 10％A。
方法5(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ；柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm；溫度40℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸，梯度0.0min 10％A→4min 90％A→6min 90％A。
方法6(LC-MS)儀器Micromass Platform LCZ；柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm；溫度40℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸，梯度0.0min 10％A→4 min 90％A→6min 90％A。
方法7(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ；柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm；溫度40℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸，梯度0.0min 5％A→1min 5％A→5min 90％A→6min 90％A。
方法8(HPLC)柱250*4mm，Kromasil 100，C-18，5μm；溫度40℃；流速1ml/min；洗脫劑乙腈15％和0.2％高氯酸85％；UV-檢測器210nm。
方法9(LC-MS)儀器Waters Alliance 2790 LC；柱SymmetryC18，50nun×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.1％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；溫度50℃；流速1.0ml/min；UV-檢測器210nm。
方法10(LC-MS)ZMD Waters；柱Inertsil ODS 350mm×2.1mm，3μm；溫度40℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，梯度0.0min 5％B→12min 100％B→15min100％B。
方法11(LC-MS)MAT 900，F(xiàn)innigan MAT，Bremen；柱X-terra50mm×2.1mm，2.5μm；溫度25℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A水+0.01％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.01％甲酸，梯度0.0min 10％B→15min→90％B→30min 90％B。
方法12(LC-MS)TSQ 7000，F(xiàn)innigan MAT，Bremen；柱InertsilODS 350mm×2.1mm，3μm；溫度25℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，梯度0.0min 15％B→15min→100％B→30min 100％B。
方法13(LC-MS)帶有外部電噴霧離子源的7 Tesla ApexII，Bruker Daltronics；柱X-terra C1850mm×2.1mm，2.5μm；溫度25℃；流速0.5ml/min；洗脫劑A水+0.1％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.1％甲酸，梯度0.0min 5％B→13min→100％B→15min 100％B。
方法14(HPLC)柱得自Waters的X-TerraTM，RP8，5μm，3.9×150mm；開始95％A，5％B；12min5％A，95％B。洗脫劑A水+0.01％三氟醋酸；洗脫劑B乙腈+0.01％三氟醋酸；流速1.2ml/min。
方法15(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脫劑A水+500μl 50％甲酸/l；洗脫劑B乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度0.0min 10％B-→3.0min 95％B→4.0min 95％B；柱溫箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV檢測器210nm。
方法16(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脫劑A水+500μl 50％甲酸/l；洗脫劑B乙腈+500μ150％甲酸/l；梯度0.0min 10％B→2.0min 95％B→4.0min 95％B；柱溫箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→2.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV檢測器210nm。
方法17(LC-MS)儀器具有HPLC Agilent系列1100的MicromassPlatform LCZ；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A11水+1m l50％甲酸，洗脫劑B11乙腈+1m l50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器210nm。
方法18(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脫劑A水+500ul 50％甲酸/l；洗脫劑B乙腈+500μ150％甲酸/l；梯度0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；柱溫箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV檢測器210nm。
方法19(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，洗脫劑A水+0.05％甲酸；梯度0.0min5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；柱溫箱45℃；流速0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV檢測器210nm。
方法20(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2790；柱Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，洗脫劑A水+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；柱溫箱45℃；流速0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-檢測器210nm。
方法21(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ，具有HPLCAgilent Serie 1100；柱UPTI SPHERE HDO，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A11水+1ml 50％甲酸，洗脫劑B11乙腈+1ml 50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器208-400nm。
方法22(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP1100 系列；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50×2mm，3.0μm；洗脫劑A水+500μl 50％甲酸/l，洗脫劑B乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min90％B；柱溫箱50℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器210nm。
方法23(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20×4mm；洗脫劑A11水+0.5ml 50％甲酸，洗脫劑B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A(流速1ml/min)→2.5min 30％A(流速2ml/min)→3.0min 5％A(流速2ml/min)→4.5min 5％A(流速2ml/min)；柱溫箱50℃；UV-檢測器210nm。
方法24(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP1100 Series；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydr o-RPMercury 20×4mm；洗脫劑A11 水+0.5ml 50％甲酸，洗脫劑B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A(流速1ml/min)→2.5min 30％A(流速2ml/min)→3.0min 5％A(流速2ml/min)→4.5min 5％A(流速2ml/min)；柱溫箱50℃；U-V-檢測器210nm。
方法25(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP1100 Series；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50×2mm，3.0μm；洗脫劑A水+500μl 50％甲酸/l，洗脫劑B乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度0.0min 70％B→4.5min 90％B；柱溫箱50℃，流速0.8ml/min，UV-檢測器210nm。
方法26(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ，具有HPLCAgilent Seriel 100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A11 水+1ml 50％甲酸，洗脫劑B11 乙腈+1ml 50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器208-400nm。
實(shí)施例的化學(xué)合成起始化合物的合成用(-)-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸[(-)-6A]作為實(shí)例的取代的苯丙氨酸衍生物的合成 用2(S)-芐氧基羰基氨基-3-[4，4’-二芐氧基-3’-(2(S)-芐氧基羰基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸-(2S)-三甲基甲硅烷基-乙酯(12A)作為實(shí)例的被保護(hù)的聯(lián)苯-二氨基酸的合成
用5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊酸(14A)作為實(shí)例的被保護(hù)的羥基鳥氨酸衍生物的合成 用(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(21A)作為實(shí)例的被保護(hù)的Biphenomycin衍生物的合成

起始化合物實(shí)施例1A2-羥基-5-碘苯甲醛 在氬氣下，在2小時(shí)內(nèi)將250g(1.54mol)氯化碘在600ml無水二氯甲烷中的溶液滴加到位于一個(gè)熱干燥的燒瓶中的188g(1.54mol)水楊醛在11無水二氯甲烷中的溶液中。在將其在室溫下攪拌3天后，在強(qiáng)烈攪拌的情況下向其中加入飽和亞硫酸鈉水溶液。將有機(jī)層分離出來，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到216g(理論值的57％)產(chǎn)物。
LC-MS(ESI，方法 10)m/z＝246(M-H)-.
1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ＝6.7(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.85(d，1H)，9.83(s，1H)，10.95(s，1H).
實(shí)施例2A2-芐氧基-5-碘苯甲醛 將67.2g(0.48mol)碳酸鉀加入到100g(0.40mol)2-羥基-5-碘苯甲醛(實(shí)施例1A)在1.51二甲基甲酰胺中的溶液，在幾分鐘后，向其中加入51ml(0.44mol)芐基氯。將該反應(yīng)混合物在120℃下回流攪拌24小時(shí)。在將其在室溫下再攪拌24小時(shí)并加入1.5l水后，沉淀出一種固體。將該沉淀抽濾濾出，用水洗滌兩次，然后將其真空干燥。將該固體用230ml乙醇重結(jié)晶。得到122.9g(理論值的90％)的產(chǎn)物。
LC-MS(ESI，方法 10)m/z＝338(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.18(s，2H)，6.84(d，1H)，7.33-7.45(m，5H)，7.78(dd，1H)，8.12(d，1H)，10.4(s，1H).
實(shí)施例3A(2-芐氧基-5-碘苯基)-甲醇 將100ml 1M氫化二異丁基鋁在二氯甲烷中的溶液加入到冷卻至0℃的33.98g(100.5mmol)2-芐氧基-5-碘苯甲醛(實(shí)施例2A)在200ml二氯甲烷中的溶液中。在將其在0℃下攪拌2小時(shí)后，在冷卻的同時(shí)向其中加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(劇烈放熱反應(yīng))，并將該反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。在進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶性洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑。得到31.8g(理論值的93％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.17(t，1H)，4.68(d，2H)，5.1(s，2H)，6.72(d，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.54(dd，1H)，7.63(d，1H).
實(shí)施例4A1-芐氧基-2-溴甲基-4-碘苯
在40℃下將3.3ml(35mmol)三溴化磷滴加到35g(103mmol)(2-芐氧基-5-碘苯基)-甲醇(實(shí)施例3A)在350ml甲苯中的溶液中。在15分鐘內(nèi)將該反應(yīng)混合物的溫度升至100℃并將其在該溫度下再攪拌10分鐘。在冷卻后，將這兩相分離。將有機(jī)相用蒸餾水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)量為41g(理論值的99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.45(s，2H)，5.06(s，2H)，7.30(m，8H).
實(shí)施例5A2-(2-芐氧基-5-碘芐基)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯 向28g(101.7mmol)2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯和7.9ml(101.7mmol)乙醇鈉在300ml乙醇中的溶液中加入41g(101.7mmol)1-芐氧基-2-溴甲基-4-碘苯(實(shí)施例4A)。在將其在RT下攪拌3小時(shí)后，將沉淀出的產(chǎn)物抽濾濾出。在真空干燥后，分離出55g(理論值的90％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(t，6 H)，1.46(s，9H)，3.68(s，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，5.0(s，2H)，5.7(s，1H)，6.58(d，1H)，7.28-7.4(m，6H)，7.4(dd，1H).
實(shí)施例6A(+/-)-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸 向58g(97mmol)2-(2-芐氧基-5-碘芐基)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(實(shí)施例5A)在800ml乙醇和水的混合物(7∶3)中的混懸液中加入400ml 1N氫氧化鈉溶液。在回流3 h并將其冷卻至室溫后，用濃鹽酸將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至約2。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘余物用MTBE和水吸收。將水相用MTBE萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。真空干燥，得到47g(理論值的97％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝1.32(s，9H)，2.68(dd，1H)，3.18(dd，1H)，4.25(m，1H)，5.15(s，2H)，6.88(d，1H)，7.08(d.1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.45-7.55(m，3H).
實(shí)施例(-)-6A3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸
將得自實(shí)施例6A的外消旋體[(+/-)-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基氨基-丙酸]用手性硅膠固定相進(jìn)行分離，其是以得自聚(N-異丁?；?L-亮氨酸二環(huán)丙基甲基酰胺)的選擇器為基礎(chǔ)的，用異-己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。第一次洗脫下來的對映體(98.9％ee)在二氯甲烷中是右旋的([α]21D+3.0°，c＝0.54，二氯甲烷)并且如單晶x-射線結(jié)構(gòu)分析所測定的那樣，其與實(shí)施例(+)-6A的(R)-對映體相一致。第二種實(shí)施例(-)-6A的左旋的對映體，即(S)-對映體的純度＞99％ee。
實(shí)施例7A3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸芐酯 在氬氣下，將10g(20.11mmol)(-)-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(5)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸[實(shí)施例(-)-6 A]溶解于200ml乙腈中。向其中加入246mg(2.01mmol)4-二甲基氨基吡啶和4.16ml(40.22mmol)芐醇。將該混合物冷卻至-10℃并向其中加入4.63g(24.13mmol)EDC。使該混合物緩慢升至RT并將其攪拌一整夜。在約16h后，將該混合物真空濃縮，然后將殘余物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(流動(dòng)相二氯甲烷)。收率10.65g(理論值的88％)。
HPLC(方法3)Rt＝6.03min；LC-MS(方法9)Rt＝4.70minMS(DCI)m/z＝605(M+NH4)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，9H)，2.97(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.50-4.70(m，1H)，5.00-5.10(m，4H)，5.22(d，1H)，6.64(d，1H)，7.28-7.36(m，7H)，7.37-7.52(m，5H).
實(shí)施例8A3-[2-芐氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸芐酯 向10.30g(17.53mol)3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸芐酯(實(shí)施例7A)在70ml DMSO中的溶液中加入5.15g(52.60mmol)醋酸鉀。通過在將該溶液強(qiáng)烈攪拌15分鐘的過程中向其中通入氬氣來給該混合物脫氧。然后向其中加入5.17g(20.16mmol)二(頻哪醇(pinacolato))二硼烷和515mg(0.70mmol)二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物。然后在溫和的氬氣流下將該混合物加熱至80℃，在6小時(shí)后再將其冷卻。將該混合物用使用硅膠的柱色譜純化(流動(dòng)相二氯甲烷)。用Kugelrohr蒸餾除去存在殘余物中的DMSO。將殘余物再用使用硅膠的柱色譜純化(流動(dòng)相環(huán)己烷∶乙酸乙酯4∶1)。
收率8.15g(理論值的79％)。
HPLC(方法3)Rt＝6.26min.
LC-MS(方法6)Rt＝5.93和6.09min.
MS(EI)m/z＝588(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.26(s，6H)，1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.91-3.10(m，1H)，3.12-3.28(m，1H)，4.49-4.68(m，1H)，5.05(dd，2H)，5.11(dd，2H)，5.30(d，1H)，6.90(d，1H)，7.27-7.37(m，7H)，7.38-7.42(m，3H)，7.55-7.62(m，1H)，7.67(dd，1H).
實(shí)施例9A2(S)-氨基-3-(2-芐氧基-5-碘-苯基)-丙酸鹽酸鹽 在氬氣下將12g(24.13mmol)3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸[實(shí)施例(-)-6A]放到60ml 4M鹽酸在二噁烷中的溶液中并將其在RT下攪拌2h。將該反應(yīng)溶液濃縮并將其在高真空下干燥。
收率10.47g(理論值的100％)。
HPLC(方法3)Rt＝4.10min.
MS(EI)m/z＝398(M+H-HCl)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.17-3.31(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，4.22(t，1H)，5.13(s，2H)，6.69(d，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.48(d，1H)，7.52(d，1H)，7.60(d，1H)，8.66(br.s，2H).
實(shí)施例10A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)-丙酸
向10.46g(24.13mmol)2(S)-氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)丙酸鹽酸鹽(實(shí)施例9A)在DMF中的溶液中加入9.25ml(53.09mol)N，N-二異丙基乙胺。向其中加入6.615g(26.54mmol)N-(芐氧基羰基)琥珀酰亞胺(Z-0Suc)。將所得的溶液攪拌一整夜，然后將其真空干燥。將殘余物用二氯甲烷吸收并各用0.1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶性萃取一次。將有機(jī)相干燥，過濾，濃縮。將混合物用使用硅膠的柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙醚9∶1至8∶2)。
收率8.30g(理論值的65％)。
HPLC(方法3)Rt＝5.01min.
MS(EI)m/z＝532(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝3.14-3.3(m，2 H)，4.25-4.45(m，1H)，4.97(s，2H)，5.14(s，2H)，6.88(d，1H)，7.20-7.56(m，12H)，7.62(d，1H)，12.73(br.s，1H)-.
實(shí)施例11A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯
將8.35g(15.7mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)丙酸(實(shí)施例10A)加入到150ml THF中，然后向其中加入2.14g(18.07mmol)2-三甲基甲硅烷基乙醇和250mg(2.04mmol)4-二甲基氨基吡啶。將該混合物冷卻至0℃，并向其中加入2.38g(2.95ml，18.86mmol)溶解于40ml THF中的N，N′-二異丙基碳化二亞胺。將該混合物在RT下攪拌一整夜并將其在真空下進(jìn)行蒸發(fā)以用于后處理。將殘余物用二氯甲烷吸收，將其分別用0.1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶性萃取一次。將有機(jī)相干燥，過濾，濃縮。將混合物用柱色譜純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙醚9∶1至8∶2)。
收率8.2g(理論值的83％)。
HPLC(方法3)Rt＝6.42minMS(EI)m/z＝532(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.01(s，9H)，0.88(t，2H)，2.96(dd，1H)，3.13(dd，1H)，4.04-4.17(m，2H)，4.51-4.62(m，1H)，4.95-5.05(m，4H)，5.44(d，1H)，6.64(d，1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.37(dd，4H)，7.45(dd，1H).
實(shí)施例12A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 方法A在RT下在氬氣下向0.316g(0.5mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例11A)在2.5ml進(jìn)行了脫氣的DMF中的溶液中加入45.8mg(0.05mmol)二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)氯化物(PdCl2(dppt)和0.325g(1.0mmol)碳酸銫)。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃。在30分鐘內(nèi)，向其中滴加0.294g(0.5mmol)3-[2-芐氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸芐酯(實(shí)施例8A)在2.5ml進(jìn)行了脫氣的DMF中的溶液。將該混合物在40℃下攪拌4h并在50℃下再攪拌2h。蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物用乙酸乙酯吸收。將有機(jī)相用水萃取兩次，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。將粗品用使用硅膠的色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(30/1)進(jìn)行洗脫。得到0.320g(理論值的66％)產(chǎn)物。
方法B將6.99g(11.06mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例11A)和6.50g(11.06mmol)3-[2-芐氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸芐酯(實(shí)施例8A)在40mlDMF中的溶液通氬氣脫氣(約30min)。然后向其中加入812mg(1.11mmol)二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物(PdCl2(dppf))和7.21g(22.13mmol)碳酸銫。向在該反應(yīng)混合物通一種輕柔的氬氣流，將其在80℃下加熱2.5h。將該混合物冷卻并使用使用硅膠的柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。在完全蒸發(fā)至干燥前，向該混合物中加入二異丙醚。將所得的結(jié)晶抽濾濾出并將其在高真空下干燥。
收率6.54g(理論值的61％)。
HPLC(方法3)Rt＝7.65minMS(EI)m/z＝987(M+Na)，965(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.00(s，9H)，0.90(t，2H)，1.37(s，9H)，3.02-3.35(m，4H)4.06-4.25(m，2H)，4.55-4.73(m，2H)，4.98-5.18(m，SH)，5.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.88-7.00(m，2H)，7.19-7.39(m，20H)，7.42-7.53(m，4H).
實(shí)施例13ANa-(叔-丁氧基羰基)-Nε(芐氧基羰基)-(2S，4R)-羥基鳥氨酸內(nèi)酯
將7.60g(17.3mmol)5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊酸叔-丁酯(制備如Org.Lett.，2001，3，20，3153-3155所述)在516ml二氯甲烷和516ml三氟醋酸中的溶液在RT下攪拌2h。蒸發(fā)掉溶劑。將剩余的粗品溶解于2.61無水甲醇中，并在將其在0℃下進(jìn)行攪拌的同時(shí)向其中加入6.3g(28.8mmol)二碳酸二叔-丁酯和7.3ml(52.43mmol)三乙胺。在15h后，將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)，然后將殘余物用11乙酸乙酯吸收。在進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相用5％濃度的枸櫞酸溶液萃取兩次，用水萃取兩次并用飽和氯化鈉水溶液萃取兩次，用硫酸鈉干燥并濃縮。用使用硅膠的柱色譜對該粗品進(jìn)行純化，用甲苯/丙酮(5/1)進(jìn)行洗脫。得到4.92g(理論值的78％)產(chǎn)物。
LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)計(jì)算值C18H28N3O6(M+NH4)+382.19726實(shí)測值382.19703.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，4.17-4.28(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.0-5.15(m，4H)，7.3-7.4(m，5H).
實(shí)施例14A5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸
方法A在0℃下向0.73g(2mmol)Na-(叔-丁氧基羰基)-Nε(芐氧基羰基)-(2S，4R)-羥基鳥氨酸內(nèi)酯(13A)在50ml 1，4-二噁烷中的溶液中加入2ml 1M氫氧化鈉溶液。將該反應(yīng)溶液攪拌2h，然后蒸發(fā)。將殘余物用50ml二氯甲烷吸收。向這種溶液中加入1.12ml(8mmol)三乙胺，稍后，向其中滴加1.38ml(6mmol)三氟甲烷磺酸叔-丁基二甲基甲硅烷基酯。在將其在RT下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)相用1N碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該粗品溶解于7.4ml 1，4-二噁烷中，向其中加入36.2ml 0.1N氫氧化鈉溶液。在將其在RT下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物用水和乙酸乙酯吸收。將有機(jī)相用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。得到0.90g(理論值的90％)產(chǎn)物。
方法B將14.0g(38mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基-5-硝基戊酸芐酯在840ml乙醇/水9/1中的溶液與1.96披鈀炭(10％濃度)一起混合并將其在大氣壓力下在RT下氫化24h。將該混合物用硅藻土過濾，將濾液與14.7g(114mmol)二異丙基乙胺一起進(jìn)行混合。然后，向其中加入11.4g(45.6mmol)N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺，并將該混合物在RT下攪拌4h。將該溶液濃縮，將殘余物用二氯甲烷吸收并將其用0.1N鹽酸萃取兩次。將有機(jī)層分離出來并用14.7g(114mmol)二異丙基胺將其堿化。將該溶液冷卻至0℃，向其中加入30.1g(114mmol)三氟甲烷磺酸二甲基-叔-丁基甲硅烷基酯，然后將該混合物在RT下攪拌2.5h。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解于50ml二噁烷中，與200ml 0.1N氫氧化鈉溶液混合并將其在RT下攪拌3h。在用乙酸乙酯萃取幾次后，將所收集的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用使用硅膠的色譜進(jìn)行處理(流動(dòng)相二氯甲烷/乙醇20/1，9/1)。得到8.11g(理論值的43％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝497(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.00(s，6H)，0.99(s，9H)，1.33(s，9H)，1.59(m，1H)，1.80(m，1H)，2.75-3.15(m，2H)，3.81(m，1H)，3.98(m，1H)，4.96(m，2H)，7.04(d，1H)，7.19(m，1H)，7.30(m，5H)，12.37(br.s，1H).
實(shí)施例15A3-[3′-(2(S)-氨基-2-芐氧基羰基乙基)-4，4′-二芐氧基聯(lián)苯-3-基]-2(S)-芐氧基羰基氨基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯鹽酸鹽 在約20分鐘內(nèi)，向冷卻至0℃的2.65g(2.75mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例12A)在50ml無水二噁烷中的溶液中加入50ml 4M鹽酸/二噁烷溶液。在攪拌3h后，將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將其在高真空下干燥。
收率理論值的100％。
HPLC(方法3)Rt＝5.96min.
MS(EI)m/z＝865(M+H)+.
實(shí)施例16A
2(S)-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊?；被鵠-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸芐酯 向冷卻至0℃的0.520g(0.58mmol)3-[3′-(2(S)-氨基-2-芐氧基羰基乙基)-4，4′-二芐氧基聯(lián)苯-3-基]-2(S)-芐氧基羰基氨基丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例15A)和0.287g(0.58mmol)5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸(實(shí)施例14A)在7.3ml無水DMF中的溶液中加入0.219g(0.58mmol)HATU和0.082g(0.63mmol)N，N-二異丙基乙胺。在將其在0℃下攪拌30分鐘后，再向其中加入0.164g(1.26mmol)N，N-二異丙基乙胺。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌15h。然后，將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯吸收。將有機(jī)相用水洗滌三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品用使用硅膠的色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫(梯度30/1→20/1→10/1)。得到533mg(理論值的66％)產(chǎn)物。
LC-MS(ESI，方法12)m/z＝1342(M+H)+，1365(M+Na)+.
實(shí)施例17A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基-2-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；被?乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸
方法A向0.360g(0.27mmol)2(S)-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊?；被鵠-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸芐酯(實(shí)施例16A)在22.5ml無水DMF中的溶液中加入0.80ml 1.0M的氟化四丁基銨在THF中的溶液。在將其在RT下攪拌1h后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并向其中加入水。在加入乙酸乙酯后，進(jìn)行相分離。將有機(jī)相用1.0M硫酸氫鉀溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到0.331g粗品。將該粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
LC-MS(ESI，方法10)m/z＝1129(M+H)+.
LC-HR-FT-ICR-MS計(jì)算值C65H69N4O14(M+H)+1129.48048實(shí)測值1129.48123.
方法B在RT下向800mg(0.6mmol)2(S)-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊?；被鵠-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸芐酯(實(shí)施例16A)在26ml無水DMF中的溶液中滴加入1.8ml位于THF中的1N氟化四丁基銨。在RT下25min后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并向其中加入大量冰水。立即向其中加入乙酸乙酯和1N鹽酸溶液。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，在高真空下干燥1h。將該粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例18A2(S)-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；被?-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯 方法A在氬氣下，向冷卻至-25℃的104mg(92μmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-{4，4′二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基-2-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；被?乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸(實(shí)施例17A)在3ml二氯甲烷中的溶液中加入90mg溶解于少量二氯甲烷中的五氟苯酚(0.49mmol)、1.1mg 4-二甲基氨基吡啶(10μM)和19.4mg(0.10mmol)EDC。在攪拌15h后，將該反應(yīng)混合物濃縮。將該粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
LC-MS(ESI，方法11)m/z＝1317(M+Na)+，1295(M+H)+.
LC-HR-FT-ICR-MS計(jì)算值C71H68F5N4O14(M+H)+1295.46467實(shí)測值1295.46430.
方法B將691mg(粗混合物，約0.6mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基-2-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；被?乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸(實(shí)施例17A)加入到25ml二氯甲烷中，并向其中加入547.6mg(2.98mmol)溶解于6ml二氯甲烷中的五氟苯酚。向其中加入7.3mg(0.06mmol)DMAP，并將該反應(yīng)混合物冷卻至-25℃(乙醇/二氧化碳浴)。在-25℃下，向其中加入148mg(0.774mmol)EDC。在一整夜中將該混合物緩慢加熱至RT。將該反應(yīng)混合物真空濃縮并將其在高真空下簡短干燥。將該粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例19A5，17-二-芐氧基-14(S)-芐氧基羰基氨基-11(S)-(3-芐氧基羰基氨基-2(R)-羥基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸芐酯 方法A向119.3mg 2(S)-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊酰基氨基)-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯(實(shí)施例18A)在2.7ml 1，4-二噁烷中的溶液中加入4ml 4M鹽酸在1，4-二噁烷中的溶液。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，再向其中加入1.5ml 4M鹽酸的1，4-二噁烷溶液。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將其與氯仿一起共蒸餾兩次。將該粗產(chǎn)物(LC-HR-FT-ICR-MS，方法13C66H60F5N4O12(M+H)+的計(jì)算值1195.41224，實(shí)測值1195.41419)溶解于100ml氯仿中并在3h的過程中將其滴加到進(jìn)行著十分有效的攪拌的200ml氯仿和100ml飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。將該反應(yīng)混合物強(qiáng)烈攪拌2h。在將兩相分離后，將水相用氯仿萃取。將所合并的有機(jī)相用5％濃度的枸櫞酸水溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥并將其蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物用乙腈洗滌并將其在高真空下干燥。
收率60.5mg(理論值的65％)。
LC-MS (ESI，方法11)m/z＝1011(M+H)+方法B將0.595mmol 2(S)-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；被?-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯(實(shí)施例18A)溶解于8ml二噁烷中，然后，在0℃下，向其中滴加16ml 4N鹽酸的二噁烷溶液。在45min后，再向其中加入6ml 4N鹽酸的二噁烷溶液，在15min后，再向其中加入8ml該溶液。將該混合物在0℃下攪拌30min，然后將該反應(yīng)溶液在溫和的條件下進(jìn)行濃縮，與氯仿一起共蒸餾(兩次)并將其在高真空下簡短干燥。將該粗產(chǎn)物(732mg，0.59mmol)溶解于1000ml氯仿中并向其中滴加6ml的三乙胺位于50ml氯仿中中的溶液。將該混合物在RT下攪拌一整夜。通過在真空下在溫和的條件下進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物在乙腈中進(jìn)行攪拌來對該混合物進(jìn)行后處理。將所得的結(jié)晶抽濾濾出，用乙腈洗滌并將其在高真空下干燥。
收率360mg(理論值的60％)。
MS(EI)m/z＝1011(M+H)+.
HPLC(方法3)Rt＝5.59min.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.52-1.65(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，2.82-3.01(m，3H)，3.02-3.11(m，1H)，3.46(s，1H)，3.57-3.68(m，1H)，4.47-4.56(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.73-4.85(m，2H)，4.88-5.00(m，4H)，5.09(s，2H)，5.14-5.20(m，4H)，6.29(d，1H)，7.00-7.11(m，4H)，7.21-7.40(m，20H)，7.41-7.48(m，9H)，8.77(d，1H)，8.87(d，1H).
實(shí)施例20A14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羥基-丙基)-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸二鹽酸鹽 方法A將10mg(9.9μM)5，17-二-芐氧基-14(S)-芐氧基羰基氨基-11(S)-(3-芐氧基羰基氨基-2(R)-羥基-丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸芐酯(實(shí)施例19A)和50μl甲酸在10ml乙醇中的溶液在氫氣下在大氣壓下在存在10mg Pd/C的情況下強(qiáng)烈攪拌16h。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘余物用1N鹽酸溶液吸收并過濾。將粗產(chǎn)物用RP 18筒進(jìn)行純化，用乙腈/水進(jìn)行洗脫。得到2mg(理論值的42.8％)產(chǎn)物。
方法B將200mg(0.20mmol)5，1 7-二-芐氧基-14(S)-芐氧基羰基氨基-11(S)-(3-芐氧基羰基氨基-2(R)-羥基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸芐酯(實(shí)施例19A)放到220ml醋酸/水/乙醇4∶1∶1混合物中(可以用THF代替乙醇)。向其中加入73mg 10％濃度的鈀/炭(10％Pd/C)，然后將其在大氣壓下氫化15h。將該反應(yīng)混合物用預(yù)先洗滌了的硅藻土過濾，然后將濾液真空濃縮。將殘余物與4.95ml 0.1N水性鹽酸一起混合并濃縮。將該殘余物與10ml乙醚一起進(jìn)行攪拌并將其清析。將剩余的固體在高真空下干燥。
收率103mg(理論值的95％)。
HPLC(方法3)Rt＝3.04min；LC-MS(方法6)Rt＝0.38minMS(EI)m/z＝473(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝2.06-2.20(m，1H)，2.74-2.89(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，3.12-3.25(m，2H)，3.53(d，1H)，3.61-3.72(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.53(s，1H)，4.61(d，1H)，4.76-4.91(m，12H)，7.01-7.05(m，2H)，7.07(s，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.51(d，1H).
實(shí)施例21A(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸 方法A將5.2mg(9.5μmol)14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羥基-丙基)-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸二鹽酸鹽(實(shí)施例20A)在氬氣下溶解于無水甲醇(分析級，0.5ml)中。在將其在室溫下強(qiáng)烈攪拌時(shí)，先向其中滴加碳酸氫鈉水溶液(1M，100μl)，然后向其中滴加碳酸二-叔-丁酯的甲醇溶液(0.1M，570μl，57μmol)。在約1-2天后達(dá)到完全轉(zhuǎn)化。將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并將其在高真空下干燥。將所得的粗產(chǎn)物用凝膠色譜純化[SephadexLH-20；甲醇/1M碳酸氫鈉溶液(1∶0.0001)]。得到5.3mg(理論值為的83％)產(chǎn)物。
HPLC/UV-Vis(方法14)Rt＝7.4min.
λmax(定性)＝～193nm(s)，206(sh)，269(m)，～284(sh)(H2O/乙腈+0.01％TFA[4∶6]).
LC-HR-FT-ICR-MS計(jì)算值C33H44N4O11[M+H]+673.3079實(shí)測值673.3082.
方法B將50mg(0.09mmol)14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羥基-丙基)-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，1 7-己烯-8(S)-甲酸二鹽酸鹽(實(shí)施例20A)引入到8ml甲醇/水(9∶1)混合物中。向其中加入1ml 1N碳酸氫鈉溶液，然后向其中加入80mg(0.37mmol)位于2ml甲醇/水(9∶1)中的二碳酸二叔-丁酯。將該混合物在RT下攪拌一整夜。通過將其與60ml乙酸乙酯和30ml水混合來對該溶液進(jìn)行處理。將有機(jī)相用0.1標(biāo)準(zhǔn)鹽酸洗滌一次，干燥、然后將其真空濃縮。
收率49mg(理論值的79％)。
LC-MS(方法9)Rt＝2.56min.
MS(EI)m/z＝673(M+H)+.
實(shí)施例22A(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯
方法A將4.1mg(6.1μmol)(8S，11S，14S)-1 4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基丙基)-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例21A)在氬氣的保護(hù)性氣氛下溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(分析級，0.5ml)中。加入固體亞硫酸氫鈉(6.1μmol)，然后在RT下滴加新制備的二異丙基乙胺(7.9mg，61μmol)、氯化銨(1.6mg，30μmol)和HATU(4.6mg，12.2μmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml，溶液A)中的溶液。必需再加入兩次溶液A(在1.5h的反應(yīng)時(shí)間后和在2h的反應(yīng)時(shí)間后)直至前體的轉(zhuǎn)化完全。將該混合物再攪拌20分鐘，然后通過加入水(0.5ml)來終止該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物冷凍然后將其冷凍干燥。將所得的粗產(chǎn)物用凝膠色譜純化[Sephadex LH-20；摻有亞硫酸氫鈉的甲醇/醋酸(1∶0.0001)]。
收率2.2mg(理論值的52％)。
HPLC-UV-Vis(方法14)Rt＝7.06min.
λmax(定性)＝～202nm(s)，268(m)，～285(sh).(H2O/乙腈+0.01％TFA[4∶6]).
LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)計(jì)算值C33H46N5O10[M+H]+672.3239實(shí)測值672.3239.
方法B
在氬氣下將49mg(0.07mmol)(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例21A)溶解于1ml DMF中，并將其冷卻至0℃。然向其中加入42mg(0.11mmol)HATU，并將該混合物在0℃下攪拌10min。向其中滴加1.46ml(0.73mmol)0.5摩爾氨在二噁烷中的溶液，并將該混合物在RT下攪拌一整夜。在約18h后，再一次加入相同數(shù)量的試劑。在3天后，將該混合物真空濃縮并用制備性RP-HPLC對其進(jìn)行純化。
收率16mg(理論值的33％)。
HPLC(方法3)Rt＝3.83min.
實(shí)施例23A(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-[(芐基氨基)羰基]-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯 在氬氣下，向冷卻至0℃的7mg(0.01mmol)((8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例21A)在0.5ml無水DMF中的溶液中加入7.9mg(0.021mmol)HATU。在0℃下10min后，向其中加入2.3mg(0.021mmol)芐胺，然后，將該混合物在RT下攪拌一整夜。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，然后用制備性RP-HPLC對殘余物進(jìn)行分離。
收率1.5mg(理論值的18.9％)。
LC-MS(方法6)Rt＝4.4min.
MS(ESI-pos)m/z＝7 85(M+Na)+，762(M+H)+.
實(shí)施例24A(2R)-3-[(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二-羥基-8-{1(2-羥基乙基)(甲基)氨基}羰基}-10，13-二氧代-9，12-二-氮雜-三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯 在氬氣下，將15mg(0.022mmol)(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羥基丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例21A)溶解于0.5ml DMF中，并將其冷卻至0℃。向其中加入10.2mg(0.027mmol)HATU和8.64mg(0.067mmol)N，N-二異丙基乙胺，并將該混合物在0℃下攪拌10min。向其中加入3.34mg(0.045mmol)2-甲基氨基乙醇，并將該混合物在RT下攪拌一整夜。將該反應(yīng)混合物濃縮并用Gilson HPLC對其進(jìn)行純化。
收率3.8mg(理論值的23％)。
LC-MS(方法21)Rt＝3.90min.
可以與實(shí)施例24A相似地制備下表中所列的實(shí)施例25A至32A。


可以與實(shí)施例24A相似地用2當(dāng)量HATU和3當(dāng)量胺來制備下表所列的實(shí)施例33A和34A。

可以與實(shí)施例24A相似地在不加入DIPEA的情況下用2當(dāng)量HATU、2當(dāng)量胺來制備下表所列的實(shí)施例35A和36A。

實(shí)施例37A2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-L-苯基丙氨酰-L-苯丙氨酸芐酯 在氬氣下將0.4g(0.8mmol)2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-L-苯丙氨酸(實(shí)施例6A)和0.282g(0.970mmol，1.2當(dāng)量)L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽加入到6ml DMF中，然后在RT下相繼向其中加入0.382g(1.01mmol，1.25當(dāng)量)HATU和0.49ml(0.36mg，2.8mmol，3.5當(dāng)量)二異丙基乙胺。將該混合物在RT下攪拌12小時(shí)。在加入150ml水后，將產(chǎn)物以白色結(jié)晶的形式分離出來。將該結(jié)晶抽濾濾出，用水洗滌并將其真空干燥。
收率0.669g(定量)LC-MS(方法15)Rt＝3.11min.
MS(EI)m/z＝735(M+H)+與實(shí)施例37A相似地制備下表中所列的實(shí)施例38A至41A。

實(shí)施例42A2-(三甲基甲硅烷基)乙基-2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[叔-丁氧基羰基氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸酯 在氬氣下將0.593g(0.939mmol)2-(芐氧基)-N-[(芐氧基)-羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例84A)和0.734g(0.939mmol)2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基-羰基)-5-碘-L-苯基丙氨酰-L-苯丙氨酸芐酯(實(shí)施例37A)溶解于6ml DMSO中。將所得的溶液用氬氣充溢30min。然后向其中加入0.069g(0.094mmol，0.1當(dāng)量)二(二-苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)氯化物和0.612g(1.88mmol，2.0當(dāng)量)碳酸銫。在用氬氣充溢10分鐘后，將該混合物在80℃下加熱3天，繼續(xù)用氬氣充溢。在冷卻至RT后，，將該粗品溶液用使用硅膠的色譜法進(jìn)行純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)。然后將濃縮了的包含產(chǎn)物的級分用制備性RP-HPLC進(jìn)行純化。
收率0.367g(理論值的29％)LC-MS(方法15)Rt＝3.50min.
與實(shí)施例42A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例43A至46A。

實(shí)施例47A2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 在氬氣下0.37g(0.27mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[叔-丁氧基羰基氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例42A)溶解于10ml 4M氯化氫在二噁烷中的溶液并將其在RT下攪拌3h。將該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并將其真空干燥。將粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
與實(shí)施例47A相似地可以制備下表中所列的實(shí)施例48A至51A。

實(shí)施例52A2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基-羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基)戊?；被?3-氨基-(1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 在氬氣下將0.27g(0.27mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例47A)和0.16g(0.32mmol，1.2當(dāng)量)5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)戊酸溶解于5ml無水DMF中。在RT下，向其中加入0.13g(0.34mmol，1.25當(dāng)量)HATU和0.16ml(0.12g，0.95mmol，3.5當(dāng)量)N，N-二異丙基乙胺。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h。將該反應(yīng)混合物直接用制備性RP-HPLC進(jìn)行純化并將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。收率0.288g(理論值的71％)。
與實(shí)施例52A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例53A至56A。

實(shí)施例57A2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羥基氧基)戊?；被?3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸 向0.29g(0.19mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊?；被?3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基))-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例52A)在3ml DMF中的溶液中加入1.2ml 1.0M氟化四丁基銨在THF中的溶液(1.2mmol，6.3當(dāng)量)。在將其在RT下攪拌4h后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并向其中加入50ml水。在加入50ml乙酸乙酯和1ml 1N水性鹽酸后，進(jìn)行相分離。將水相用乙酸乙酯萃取多次。在將有機(jī)相用硫酸鎂干燥后，將其真空濃縮并將其在高真空下干燥。將該粗產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
與實(shí)施例57A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例58A至61A。


實(shí)施例62A2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-3′[-2-[5-芐氧基-羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羥基氧基)戊?；?氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸五氟苯酯 將0.25g(粗品混合物，約0.19mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羥基氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸(實(shí)施例57A)加入到4ml DCM中，并向其中加入0.18g(0.97mmol，5.0當(dāng)量)五氟苯酚和0.02g(0.02mmol，0.1當(dāng)量)DMAP。將該混合物冷卻至-25℃，并向其中加入0.048g(0.25mmol，1.3當(dāng)量)EDC。在一整夜內(nèi)將該混合物緩慢加溫至RT。將該反應(yīng)混合物真空濃縮并將其在高真空下簡短干燥。將該粗產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)。
與實(shí)施例62A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例63A至66A。

實(shí)施例67A2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基羰基-氨基-2(S)-氨基-4(R)-(羥基氧基)戊?；被?3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸五氟苯酯 在RT下將0.28g(0.19mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羥基氧基)戊?；被?3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸五氟苯基酯(實(shí)施例62A)溶解于4ml 4M氯化氫在二噁烷中的溶液中。在RT下3h后，將該反應(yīng)溶液在30℃下真空濃縮并將其在高真空下干燥。將該粗產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行反應(yīng)與實(shí)施例67A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例68A至71A。

實(shí)施例72AN-{[(8S，11S，14S)-5，17-二(芐氧基)-14-{[(芐氧基)羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸芐酯
將0.26g(0.19mmol)2-(S)-芐氧基羰基氨基-3-[3’[-2-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-氨基-4(R)-(羥基氧基)戊?；被?(3-氨基-[1-(S)-芐氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]]丙酸五氟苯酯(實(shí)施例67A)溶解于200ml氯仿中并在4h的過程中在RT下將其滴加到2000ml氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液的溶液中。在完全加入后將其繼續(xù)攪拌1h。然后進(jìn)行相分離。將水相用500ml DCM洗滌兩次。將所合并的有機(jī)相用2000ml 0.1M水性鹽酸進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物混懸于15ml乙腈甲醇(2∶1)中并將其在RT下攪拌1h。將未溶解的固體濾出并將其真空干燥。將該固體在甲醇中煮沸15min以進(jìn)行進(jìn)一步純化。通過重新過濾并將其真空干燥得到所說的產(chǎn)物。
收率0.022g(理論值的10％)。
LC-MS(方法15)Rt＝3.13min.
MS(EI)m/z＝1158(M+H)+與實(shí)施例72A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例73A至76A。

實(shí)施例77A2(S)-[S-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-戊?；?氨基]-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基氨基-2-(2-三甲基-甲硅烷基-乙氧基-羰基)乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸芐酯 與實(shí)施例16A相似地由0.47g(0.51mmol)得自實(shí)施例15A的化合物和0.19g(0.51mmol)Nα-Boc-Nδ-Z-L-鳥氨酸用0.19g(0.51mmol)HATU和0.35ml(1.65mmol)N，N-二異丙基乙胺在5.55ml無水DMF中來進(jìn)行制備。
收率0.58g(理論值的92％)。
LC-MS(方法18)Rt＝3.46minMSm/z＝1212(M+H)+實(shí)施例78A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基-2-(5-芐氧基羰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基戊?；被鵠乙基}聯(lián)苯-3-基}丙酸
與實(shí)施例17A相似地由0.82g(0.68mmol)得自實(shí)施例77A的化合物用2當(dāng)量(1.3ml)氟化四丁基銨(1M在THF中)在30ml無水DMF中來進(jìn)行制備。
收率772mg(理論值的94％)。
LC-MS(方法20)Rt＝1.62min.
MSm/z＝1112(M+H)+實(shí)施例79A2(S)-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基戊?；被?-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯
與實(shí)施例18A(方法A)相似地由422mg(0.38mmol)得自實(shí)施例78A的化合物和349mg(1.9mmol)五氟苯酚用80mg(0.42mmol)EDCI和4.63mg(0.04mmol)DMAP在4ml二氯甲烷中進(jìn)行制備。
收率502mg(理論值的95％)。
LC-MS(方法20)Rt＝3.13min.
MSm/z＝1278(M+H)+實(shí)施例80A2(S)-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-氨基-戊?；被?-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2-(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]-丙酸芐酯-鹽酸鹽
在將其在冰浴中進(jìn)行攪拌的同時(shí)向215mg(0.17mmol)得自實(shí)施例79A的化合物中加入5ml 4M二噁烷/氯化氫溶液。將該混合物攪拌一小時(shí)并將其全部在真空下蒸發(fā)至恒重。
收率200mg(理論值的92％)。
LC-MS(方法20)Rt＝4.25min.
MSm/z＝1178(M+H)+實(shí)施例81A5，17-二芐氧基-14(S)-芐氧基羰基-氨基-11(S)-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸芐酯
在強(qiáng)烈攪拌的同時(shí)，將1.35g(0.91mmol)得自實(shí)施例80A的化合物加入到31氯仿中，在RT下，在20min的過程中向其中加入2.54ml(18.2mmol)位于50ml氯仿中的三乙胺。將該混合物攪拌一整夜并將其在真空下蒸發(fā)至干燥。將殘余物與5ml乙腈一起進(jìn)行攪拌，過濾，干燥至殘余物為恒重。
收率890mg(理論值的93％)。
LC-MS(方法20)Rt＝5.10min.
MSm/z＝994(M+H)+實(shí)施例82A(8S，11S，14S)-14-氨基-11-(3-氨基丙基)-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，6，18-己烯-8-甲酸二鹽酸鹽
將50mg(0.05mmol)得自實(shí)施例81A的化合物混懸于50ml冰醋酸/水/乙醇(4/1/1)中，將其與30mg Pd/C(10％濃度)催化劑混合并將其在RT下氫化20小時(shí)。在用硅藻土過濾除去催化劑后，將濾液在真空下蒸發(fā)至干燥，在攪拌的同時(shí)向其中加入2.5ml 0.1N鹽酸。將該混合物在真空下蒸發(fā)至干燥并將其干燥至恒重。
收率17mg(理論值的63％)。
TLC(甲醇/二氯甲烷/25％濃氨水＝5/3/2)Rr＝0.6LC-MS(方法9)Rt＝0.28min.
MSm/z＝457(M+H)+實(shí)施例83A(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基-11-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸
將225mg(0.42mmol)得自實(shí)施例82A的化合物溶解于在冰浴上冷卻的2.25ml水和2.25ml 1N氫氧化鈉溶液中，并在攪拌的同時(shí)向其中加入278mg(1.27mmol)二碳酸二-叔-丁酯。在加入后短暫地加熱至30℃，然后使該反應(yīng)在RT下進(jìn)行一整夜。用0.1N鹽酸將該混合物酸化至pH＝5并將其慎重地在真空下在RT下蒸發(fā)至干燥。將殘余物與乙醚一起進(jìn)行攪拌，過濾，將其干燥至恒重。
收率259mg(理論值的93％)。
LC-MS(方法18)Rt＝1.96min.
MSm/z＝656(M+H)+實(shí)施例84A2-(芐氧基)-N-[(芐氧基)羰基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在RT下將0.924g(3.64mmol，1.15當(dāng)量)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷、0.932g(9.50mmol，3當(dāng)量)醋酸鉀和0.116g(0.160mmol，0.05當(dāng)量)二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物加入到進(jìn)行了脫氣的2.00g(3.17mmol)2(S)-芐氧基羰基氨基-3-(2-芐氧基-5-碘-苯基)-丙酸-(2-三甲基-甲硅烷基)乙酯(實(shí)施例11A)在20ml DMF中的溶液中。將該混合物在80℃下攪拌6小時(shí)。將其用水和乙酸乙酯吸收，進(jìn)行相分離，將水相用乙酸乙酯洗滌多次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率1.12g(理論值的56％)。
LC-MS(方法22)Rt＝4.50minMS(EI)m/z＝632(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.92(dd，2H)，1.31(s，12H)，2.95-3.95(m，2H)，4.11(mc，2H)，4.55(11(mc，1H)，4.99(s，2H)，5.08(s，2H)，5.53(d，1H)，6.90(d，1H)，7.15-7.47(m，10H)，7.58(d，1H)，7.67(dd，1H).
與實(shí)施例37A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例實(shí)施例85A至87A。
與實(shí)施例42A相似地制備下表所列的實(shí)施例88A至90A。
與實(shí)施例47A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例91A至93A。
與實(shí)施例52A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例94A至96A。
與實(shí)施例57A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例97A至99A。
與實(shí)施例62A相似地制備下表所列的實(shí)施例100A至102A。
與實(shí)施例67A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例103A至105A。
與實(shí)施例72A相似地可以制備下表所列的實(shí)施例106A至108A。
與實(shí)施例24A相似地可以制備下表詳述的實(shí)施例109A。
實(shí)施例110A2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-碘-N-甲基-L-苯丙氨酸 在氬氣氣氛下，將500mg(1mmol)得自實(shí)施例6A的化合物溶解于20ml THF中，向其中加入90.5mg(3.02mmol)氫化鈉和0.51ml(1141.6mg；8.04mmol)碘甲烷(純度為80％)，將該混合物在室溫下攪拌一整夜。將其用25ml乙酸乙酯和25ml水稀釋并用0.1N鹽酸將其調(diào)至pH＝9。將該混合物在真空下蒸發(fā)至小體積。向其中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，將該混合物劇烈振搖，將有機(jī)相分離出來。用硫酸鈉干燥并將其在真空下濃縮，得到140mg產(chǎn)物(理論值的19％)。將水相酸化(pH＝3)并將其用20ml乙酸乙酯萃取三次。真空濃縮，真空干燥，得到351mg產(chǎn)物(理論值的68％)。
LC-MS(方法17)Rt＝3.9min.
MS(EI)m/z＝511(M+H)+實(shí)施例111A2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-N-甲基-L-苯丙氨酸芐酯 與實(shí)施例7A相似地由350mg(0.68mmol)得自實(shí)施例110A的化合物、8.29mg(0.07mmol)DMAP、148mg(1.37mmol)芐醇和157.46mg(0.82mmol)EDC在3ml乙腈中來進(jìn)行制備。
收率382mg(理論值的93％)。
LC-MS(方法17)Rt＝4.8min.
MS(EI)m/z＝601(M+H)+實(shí)施例112A2-(芐氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸芐酯
與實(shí)施例8A相似，將380mg(0.63mmol)得自實(shí)施例111A的化合物放到位于熱干燥的燒瓶中的4ml DMF中，并在將其在室溫下進(jìn)行攪拌的同時(shí)向其中加入184.5mg(0.73mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷、186mg(1.9mmol)醋酸鉀和23.15mg(0.03mmol)二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)氯化物。使該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行4h。在后處理和色譜純化(硅膠60，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1)后得到該產(chǎn)物。
收率196mgLC-MS(方法17)Rt＝4.9min.
MS(EI)m/z＝601(M+H)+實(shí)施例113A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基-羰基-(2-叔-丁氧基羰基-2-甲基)氨基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
與實(shí)施例12A(方法B)相似地由190mg(0.32mmol)得自實(shí)施例112A的化合物、199.5mg(0.32mmol)得自實(shí)施例11A的化合物、195.5mg(0.63mmol)碳酸銫和23.15mg(0.03mmol)二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物在1.5ml DMF中在氬氣氣氛下來進(jìn)行制備。
收率212mg(理論值的66％)。
LC-MS(方法25)Rt＝4.86min.
MS(EI)m/z＝978(M+H)+實(shí)施例114A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基-羰基-2-甲基氨基乙基-聯(lián)苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯鹽酸鹽 與實(shí)施例15A相似地由930mg(0.95mmol)得自實(shí)施例113A的化合物和22.14ml 4M二噁烷/氯化氫溶液在15ml二噁烷中來進(jìn)行制備。
收率915mg(理論值的78％)。
LC-MS(方法25)Rt＝2.53min.
MS(EI)m/z＝878(M+H)+實(shí)施例115A2(S)-{甲基-[5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊?；鵠氨基}-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]-聯(lián)苯-3-基}丙酸芐酯 與實(shí)施例16A相似地由922mg(1.01mmol)的自實(shí)施例114A的化合物、0.5g(1.01mmol)得自實(shí)施例14A的化合物、421mg(1.11mmol)HATU和0.7ml(518mg；3.27mmol)DIPEA在4.2ml DMF中來進(jìn)行制備。
收率703mg(理論值的51％)。
LC-MS(方法16)Rt＝3.17min.
MS(EI)m/z＝1356(M+H)+實(shí)施例116A2(S)-芐氧基羰基氨基-3-{4，4′-二芐氧基-3′-[2(S)-芐氧基-羰基-2-{甲基-(5-芐氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基戊?；?氨基}乙基]聯(lián)苯-3-基}丙酸 與實(shí)施例17A相似地由360mg(0.27mmol)得自實(shí)施例115A的化合物和0.8ml(3當(dāng)量)1M氟化四丁基銨溶液(THF)在20ml DMF中來進(jìn)行制備。
收率159mg(理論值的53％)。
LC-MS(方法23)Rt＝3.19min.
MS(EI)m/z＝1142(M+H)+實(shí)施例117A2(S)-[甲基-(5-芐氧基羰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基-戊?；鵠氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯
與實(shí)施例18A(方法A)相似地由330mg(0.29mmol)得自實(shí)施例116A的化合物、265.6mg(1.44mmol)五氟苯酚、3.53mg(0.03mmol)DMAP和60.87mg(0.32mmol)EDC在10ml二氯甲烷中來進(jìn)行制備。
收率271mg(理論值的69％)。
LC-MS(方法23)Rt＝3.38min.
MS(EI)m/z＝1308(M+H)+實(shí)施例118A2(S)-[甲基-(5-芐氧基羰基氨基)-2(S)-氨基-4(R)-羥基戊酰基]氨基-3-[4，4′-二芐氧基-3′-(2(S)-芐氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)聯(lián)苯-3-基]丙酸芐酯鹽酸鹽
將130mg(0.1mmol)得自實(shí)施例117A的化合物溶解于0.5ml二噁烷中，慎重地向其中加入5ml 4M二噁烷/氯化氫溶液(冰浴)。在30分鐘后，使該反應(yīng)在室溫下再繼續(xù)進(jìn)行2h。將該混合物在真空下蒸發(fā)至干燥并將其高真空下干燥至恒重。
收率130mg(理論值的70％)。
LC-MS(方法15)Rt＝2.68min.
MS(EI)m/z＝1208(M+H)+實(shí)施例119A(8S，11S，14S)-5，17-二(芐氧基)-14-{[(芐氧基)羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-羥基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán) [14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸芐酯
將130mg(0.1mmol)得自實(shí)施例118A的化合物加入到220ml無水氯仿中。在將其在室溫下進(jìn)行攪拌的同時(shí)，在20分鐘的過程中向其中加入位于5ml二氯甲烷中的23ml(20當(dāng)量)三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌一整夜，然后將全部物真空蒸發(fā)至干。殘余物用乙腈萃取。將殘余物干燥，得到44mg產(chǎn)物。通過將母液用RP-HPLC純化又得到另外一些產(chǎn)物(30mg)。
收率74mg(理論值的69％)。
LC-MS(方法15)Rt＝3.13min.
MS(EI)m/z＝1024(M+H)+實(shí)施例120A(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2 R)-3-氨基-2-羥基丙基]-5，17-二羥基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯甲酸二三氟醋酸酯 將33mg(0.032mmol)得自實(shí)施例119A的化合物慎重地用稀三氟醋酸進(jìn)行處理。然后將所得的澄清的溶液冷凍干燥。
收率23mg(定量)LC-MS(方法15)Rt＝0.92min.
MS(EI)m/z＝486(M+H)+
實(shí)施例121A(8S，11S，14S)-5，17-二(芐氧基)-14-{[芐氧基羰基]氨基}-11-(2R)-3-{[芐氧基羰基]氨基}-2-羥基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸 將37mg(0.04mmol)得自實(shí)施例119A的化合物溶解于2ml THF中，向其中加入0.14ml 1N氫氧化鋰溶液，并將該混合物在室溫下攪拌3h。然后將其用1N鹽酸酸化并將其在高真空下蒸發(fā)至干燥。
收率33mg(理論值的71％)。
LC-MS(方法23)Rt＝2.90min.
MS(EI)m/z＝934(M+H)+實(shí)施例122A(8S，11S，14S)-5，17-二(芐氧基)-14-{[芐氧基羰基]氨基}-11-(2R)-3-{[芐氧基羰基]氨基}-2-羥基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺
將30mg(0.03mmol)得自實(shí)施例121A的化合物溶解于1ml DMF中，然后，向其中加入0.01ml(3當(dāng)量)三乙胺。在將該反應(yīng)溶液在冰浴上冷卻后，向其中加入8.76mg(2當(dāng)量)氯甲酸異丁酯，然后，使該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。在將其在室溫下再攪拌一小時(shí)后，向其中加入0.64ml(10當(dāng)量)0.5N二噁烷/氨溶液并將該混合物攪拌一整夜。在真空濃縮后，將該殘余物用RP-HPLC純化。
收率11mg(理論值的37％)。
LC-MS(方法23)Rt＝2.91min.
MS(EI)m/z＝934(M+H)+用與實(shí)施例115A至122A所述方法相似的方法由適宜的前體來制備下表所列的實(shí)施例123A至129A

實(shí)施例130A2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基-4-氧代戊酸芐酯 將10g(30.9mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸1-芐酯和5.27g(32.5mmol)1，1′-羰基二咪唑在100ml四氫呋喃中的溶液A在RT下攪拌5h。在0℃下向3.2g(34.2mmol)叔-丁醇鉀在100ml四氫呋喃中的溶液B中滴加18.8g(30.9mmol)硝基甲烷。在對溶液B進(jìn)行攪拌的同時(shí)使其加溫至室溫，然后在RT下向其中滴加溶液A。將所得的混合物在RT下攪拌16h并用20％濃度的鹽酸將其pH調(diào)至2。蒸發(fā)掉溶劑。將剩余的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/水吸收。在進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相用水萃取兩次，用硫酸鈉干燥并將其濃縮。得到13g(理論值的99％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝334(M+H)+1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.37(s，9H)，2.91(m，1H)，3.13(m，1H)，4.44(m，1H)，5.12(s，2H)，5.81(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實(shí)施例131A2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羥基-5-硝基戊酸芐酯 將11.3g(30.8mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基-4-氧代戊酸芐酯在300ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，向其中滴加30.8ml 1M L-Selectrid在四氫呋喃中的溶液，將該混合物在-78℃下攪拌1h。在將其加溫至RT后，慎重地向該溶液中加入飽和氯化銨溶液。將該反應(yīng)溶液濃縮，然后將殘余物用水和乙酸乙酯稀釋。水相用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠60再純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10/1)，然后將所收集的級分濃縮，然后將其與環(huán)己烷/乙酸乙酯5/1一起進(jìn)行攪拌。將剩余的結(jié)晶抽濾濾出并將其干燥。得到2.34g(理論值的21％)所需非對映體。用Lichrospher Diol 10μM對母液進(jìn)行的色譜分離(流動(dòng)相乙醇/異-己烷5/95)又得到0.8g(6.7％)該產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝369(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.38(s，9H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，4.10-4.44(m，3H)，4.67(m，1H)，5.12(m，2H)，5.49(d，1H)，7.25-7.45(m，5H).
實(shí)例性實(shí)施方案實(shí)例性實(shí)施方案的合成可以由部分被保護(hù)的Biphenomycin衍生物(如，例如，21A)開始。
實(shí)施例1(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2 R)-3-氨基-2-羥基丙基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺二鹽酸鹽
方法A在氬氣下，向2.15mg(3.2μmol)(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例22A)在無水二噁烷(分析級，1.0ml)中的溶液中滴加入4M鹽酸氣體在二噁烷(1.0ml)中的溶液。在約30min后，該轉(zhuǎn)化完全結(jié)束。將該反應(yīng)混合物冷凍并將其冷凍干燥以除去溶劑。用凝膠色譜進(jìn)行純化[Sephadex LH-20；摻有亞硫酸氫鈉的甲醇/濃鹽酸(1∶0.0001)]，得到1.4mg(理論值的80％)產(chǎn)物。
HPLC-UV-Vis(方法14)Rt＝3.09min.
λmax(定性)＝～204nm(s)，269(m)，～285(sh)(H2O/乙腈+0.01％TFA[7∶3]).
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ＝1.79(ddd，1H，J＝13.6，9.2，5.9Hz)，1.99(ddd，1H，J＝13.6，9.6，4.0Hz)，2.82(dd，1H，J＝12.8，9.6Hz)，2.87(dd，1H，J＝17.1，12.1Hz)，3.04(dd，1H，J＝12.8，2.9Hz)，3.11(dd，1H，J＝14.8，3.0Hz)，3.38(dd，1H，J＝16.9，1.9Hz)，3.57(dd，1H，J＝11.7，5.4Hz)，3.92(tt，1H，J＝9.4，3.5Hz)，4.23(dd，1H，J＝4.9，3.0Hz)，4.90(m，1H)，4.91(m，1H)，6 79(d，1H，J＝8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz).
13C NMR(125.5MHz，CD3OD)δ＝30.3，30.8，39.5，45.4，50.6，53.8，55.3，65.3，115.6，116.3，120.8，125.3，126.2，126.8，127.0，130.9，132.7，133.5，155.0，155.7，168.4，172.8，177.0.
LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)計(jì)算值C23H30N5O6[M+H]+472.2191實(shí)測值472.2191.
方法B在氬氣下，將14.8mg(0.02mmol)(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例22A)加入到0.5ml二噁烷中。將該混合物冷卻至0℃，向其中滴加0.8ml 4M鹽酸的二噁烷溶液。在45min后，將該混合物真空濃縮，然后將殘余物在二噁烷中再吸收并真空濃縮兩次。將該產(chǎn)物在高真空下干燥。
收率12mg(理論值的100％)。
HPLC(方法8)Rt＝4.87min.
MS(EI)m/z＝472(M+H-2HCl)+.
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝0.58-0.67(m，2H)，1.65-1.86(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.87-3.02(m，4H)，3.09-3.19(m，2H)，3.38(d，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.88-3.96(m，1H)，4.46-4.51(m，1H)，4.85-5.01(m，5H)，6.98(dd，2H)，7.05(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.50(dd，1H).
實(shí)施例2(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2 R)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-芐基-5，17-二-羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺二鹽酸鹽
在冰浴上進(jìn)行冷卻的同時(shí)，向(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-[(芐基氨基)羰基]-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)-[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羥基丙基氨基甲酸叔-丁酯(實(shí)施例23A)在0.5ml 1，4-二噁烷中的溶液中滴加0.5ml 4N鹽酸的二噁烷溶液。除去冰冷卻物并將該混合物在RT下攪拌2h，然后將其真空濃縮并將其在高真空下干燥。將殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物吸收，將溶劑蒸發(fā)一整夜蒸發(fā)掉。
LC-MS(方法7)Rt＝2.02min.
MS(ESI-pos)m/z＝562(M+H-2HCl)+.
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝1.70-1.81(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.71-2.84(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，3.18(d，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，4.29(d，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.34(d，1H)，6.80-6.83(m，2H)，6.89(s，1H)，7.19-7.24(m，4H)，7.26-7.31(m，3H)，7.35(d，1H).
與實(shí)施例1相似地可以制備下表所列的實(shí)施例3至14。



實(shí)施例15N-{[(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸二鹽酸鹽 將0.02g(0.02mmol)N-{[(8S，11S，14S)-5，17-二(芐氧基)-14-{[(芐氧基)-羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸芐酯混懸于6ml醋酸∶水∶乙醇(4∶1∶1)中，然后向其中加入0.01g Pd/C。在大氣壓下在強(qiáng)烈攪拌的情況下將其氫化48h。將該反應(yīng)溶液過濾。將殘余物與0.25ml 0.1N鹽酸一起混合。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，然后將其真空干燥。通過將其在異丙醇∶乙醚(1∶1)中進(jìn)行攪拌來進(jìn)行進(jìn)一步純化。
收率0.0037g(理論值的28％)。
LC-MS(方法15)Rt＝1.27min.
MS(EI)m/z＝620(M+H)+與實(shí)施例15相似地可以制備下表所列的實(shí)施例16和17。
下表所列的包含L-鳥氨酸的酰胺類物質(zhì)(實(shí)施例18至24)可以由(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基-11-[3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例83A)開始來進(jìn)行制備。


與實(shí)施例15相似地可以制備下表所列的實(shí)施例25和26。

由(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)-氨基-11-[3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙基}-5，17-二羥基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(實(shí)施例83A)開始來制備下表所列的包含L-鳥氨酸的酰胺(實(shí)施例27至33)。


實(shí)施例34(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2 R)-3-氨基-2-羥基丙基]-5，17-二羥基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮雜三環(huán)[14.3.1.12，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，15，16，18-己烯甲酰胺二鹽酸鹽 將11mg(0.01mmol)得自實(shí)施例122A的化合物溶解于10ml冰醋酸/乙醇/水(4/1/1)中，向其中加入6mg Pd-C(10％濃度的)催化劑，并將該混合物在室溫下氫化一整夜。在通過過濾除去催化劑后，將殘余物在真空下蒸發(fā)至干燥，向其中加入0.1N鹽酸，然后再將該混合物蒸發(fā)至干燥。
收率7mg(理論值的96％)。
MS(EI)m/z＝485(M+H)+用與實(shí)施例34的方法相似的方法可以制備下表所列的實(shí)施例35 與實(shí)施例1相似地可以制備下表所列的實(shí)施例36和37。

與實(shí)施例15相似地可以制備下表所列的實(shí)施例38至40。

A.生理學(xué)活性評估本發(fā)明化合物的體外作用如下面的試驗(yàn)所示用大腸桿菌提取物進(jìn)行的體外轉(zhuǎn)錄-翻譯通過收集對數(shù)生長的大腸桿菌MRE 600(M.Müller；UniversityFreiburg)，洗滌和如體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)所述的那樣使用它們來制備S30提取物(Müller，M.and Blobel，G.Proc Natl Acad Sci USA(1984)81，第7421-7425頁)。
每50μl反應(yīng)混合物另外加入1μl cAMP(11.25mg/ml)得到用于體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)的反應(yīng)混合物。該試驗(yàn)混合物的數(shù)量為105μ1，其具有5μl被引入到濃度為5％的DMSO中的被試驗(yàn)物質(zhì)。用1μg/100μl質(zhì)粒pBESTLuc(Promega，德國)作為轉(zhuǎn)錄模板。在將其在30℃培養(yǎng)60分鐘后，向其中加入50μl熒光素溶液(20mMTricine，2.67mM MgSO4，0，1mM EDTA，33.3mM DTT pH 7.8，270μM CoA，470μM熒光素，530μM ATP)，然后用光度計(jì)對所得的生物發(fā)光性進(jìn)行1分鐘的測量。IC50表示的是導(dǎo)致螢火蟲熒光素酶翻譯50％抑制的抑制劑濃度。
用金黃色釀膿葡萄球菌提取物進(jìn)行的體外轉(zhuǎn)錄-翻譯金黃色釀膿葡萄球菌熒光素酶報(bào)道質(zhì)粒的構(gòu)造可用于金黃色釀膿葡萄球菌的體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)的報(bào)道質(zhì)?？梢杂觅|(zhì)粒pBESTluc來構(gòu)造(Promega Corporation，USA)。在螢火蟲熒光素酶被capA1啟動(dòng)子用得自金黃色釀膿葡萄球菌的適宜Shine-Dalgarno序列替換前，E.coli tac啟動(dòng)子存在于這種質(zhì)粒中。用引發(fā)劑CApFor 5-CGGCC-AAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3′undCAPRev 5′-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3′來用于此目的。引發(fā)劑CAPFor包含該capA1啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合部位和熒光素酶基因的5′區(qū)域。在PCR用pBESTluc作為作為模板后，其可分離出包含具有融合的capA1啟動(dòng)子的螢火蟲熒光素酶基因的PCR產(chǎn)品。即，在用ClaI和HindIII約束后，被連接到同樣已經(jīng)用ClaI和HindIII消化了的載體pBESTluc上。所得的質(zhì)粒p1a能被復(fù)制到大腸桿菌中并且可以在金黃色釀膿葡萄球菌體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)中用作模板。
得自金黃色釀膿葡萄球菌的S30提取物的制備將六升BHI介質(zhì)加入到250ml培養(yǎng)了一整夜的金黃色釀膿葡萄球菌株中并使之在37℃下生長，直至OD600nm為2-4。通過離心對細(xì)胞進(jìn)行收集并用500ml冰冷的緩沖劑A(10mM Tris-醋酸鹽，pH 8.0，14mM 醋酸Mg，1mM DTT，1M KCl)進(jìn)行洗滌。在重新離心后，將這些細(xì)胞用250ml具有50mM KCl的冰冷的緩沖劑A進(jìn)行洗滌，并將所得的小團(tuán)在-20℃下冷凍60min。將該小團(tuán)在冰上溶解30至60min，并用緩沖劑B(10mM Tris-醋酸鹽，pH 8.0，20mM 醋酸Mg，1mM DTT，50mMKCl)吸收至99ml的總體積。將1.5ml份位于緩沖劑B中的溶葡球菌酶(0.8mg/ml)加入到3個(gè)預(yù)先冷卻了的離心杯中并將其各自與33ml細(xì)胞混懸液進(jìn)行混合。在偶爾振搖的情況下，將該樣品在37℃下培養(yǎng)45至60min，然后向其中加入150μl 0.5M DTT溶液。將該溶解了的細(xì)胞在30000×g和4℃下離心30min。將該細(xì)胞小團(tuán)用緩沖劑B吸收并將其在相同的條件下再離心，并將所收集的上清液合并。將該上清液再在相同的條件下離心，向該上清液的上部2/3中加入0.25體積緩沖劑C(670mM Tris醋酸鹽，pH 8.0，20mM 醋酸Mg，7mM Na3磷酸烯醇丙酮酸鹽，7mM DTT，5.5mM ATP，70μM氨基酸(完全得自Promega)，75μg丙酮酸激酶(Sigma，德國)/ml。將該樣品在37℃下培養(yǎng)30min。在4℃下在具有一種緩沖劑變化的情況下將該上清液用21透析緩沖劑(10mM Tris醋酸鹽，pH 8.0，14mM 醋酸Mg，1mM DTT，60mM 醋酸K)在具有3500 Da截止量的透析管中透析一整夜。通過在4℃下用冷PEG 8000粉末(Sigma，德國)覆蓋該透析管將該透析液濃縮至約10mg/ml的蛋白濃度。將S30提取物以等分試樣存儲(chǔ)于-70℃下。
金黃色釀膿葡萄球菌體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)中IC50的測定可以用體外轉(zhuǎn)錄-翻譯試驗(yàn)來表明該化合物蛋白生物合成的抑制。該試驗(yàn)是以用報(bào)道質(zhì)粒pla作為模板的螢火蟲熒光素酶的無細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯以及得自金黃色釀膿葡萄球菌的無細(xì)胞的S30提取物為基礎(chǔ)的?？梢杂脽晒鉁y量來探測所得熒光素酶的活性。
必需重新測定各制劑所用S30提取物或質(zhì)粒pla的數(shù)量以確保在試驗(yàn)中有最佳的濃度。將3μl溶解于5％DMSO中的被試驗(yàn)物質(zhì)加入到MTP中。然后向其中加入10μl適宜的濃質(zhì)粒溶液pla。然后向46μl混合物混入23μl預(yù)混合物(500mM醋酸K，87.5mM Tris-醋酸鹽，pH 8.0，67.5mM醋酸銨，5mM DTT，50μg葉酸/ml，87.5mgPEG 8000/ml，5mM ATP，1.25mM各NTP，20μM各氨基酸，50mMPEP(Na3鹽)，2.5mM cAMP，250μg各大腸桿菌tRNA/ml)和23μl適宜數(shù)量的金黃色釀膿葡萄球菌S30提取物并對其進(jìn)行混合。在將其在30℃下培養(yǎng)60min后，向其中加入50μl熒光素溶液(20mMTricine，2.67mM MgSO4，0.1mM EDTA，33.3mM DTT pH 7.8，270μM CoA，470μM熒光素，530μM ATP)并在發(fā)光計(jì)中對所得的生物發(fā)光性測量1min。IC50表示的是導(dǎo)致螢火蟲熒光素酶翻譯50％抑制的抑制劑濃度。
最小抑菌濃度(MIC)的測定最小抑菌濃度(MIC)是可以在18-24h內(nèi)抑制試驗(yàn)微生物生長的抗生素的最小濃度。可以用標(biāo)準(zhǔn)的微生物學(xué)方法來測量這些情況中的抑制劑濃度(例如可參見國家臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards).用于需氧生長的細(xì)菌的稀抗菌劑敏感性試驗(yàn)方法；所批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)-第五版.NCCLS文件M7-A5[ISBN 1-56238-394-9].NCCLS，940 West Valley Road，Suite1400，Wayne，賓夕法尼亞19087-1898 USA，2000)。本發(fā)明化合物的MIC是在96孔微量滴定板規(guī)模用液體稀釋試驗(yàn)來測量的。將細(xì)菌微生物在添加了0.4％BH肉湯(試驗(yàn)培養(yǎng)基)的最低限度培養(yǎng)基(18.5mMNa2HPO4，5.7mM KH2PO4，9.3mM NH4Cl，2.8mM MgSO4，17.1mMNaCl，0.033μg/ml鹽酸硫胺，1.2μg/ml煙酸，0.003μg/ml生物素，1％葡萄糖，25μg/ml各蛋白質(zhì)基因的氨基酸(苯丙氨酸除外)；[H.-P.Kroll；未公布過的])中培養(yǎng)。在糞腸球菌ICB 27159的情況中，向試驗(yàn)介質(zhì)中以10％的終濃度加入熱滅活的胎牛血清(FCS；GibcoBRL，德國)。用新鮮的試驗(yàn)介質(zhì)將該試驗(yàn)微生物的整夜培養(yǎng)物稀釋至0.001(在腸球菌的情況中稀釋至0.01)的OD578，并將其用試驗(yàn)物質(zhì)(1∶2稀釋梯度)在試驗(yàn)介質(zhì)(150μl的終體積)的稀釋物1∶1地進(jìn)行培養(yǎng)。將該培養(yǎng)物在37℃下培養(yǎng)18-24小時(shí)；腸球菌在5％CO2的情況下進(jìn)行培養(yǎng)。
將在各種情況中不再能看到細(xì)菌生長的最低物質(zhì)濃度定義為MIC。在下表中作為實(shí)例地列出了本發(fā)明一些化合物對一系列試驗(yàn)微生物的MIC值(以μM為單位)。這些化合物對大多數(shù)試驗(yàn)微生物表現(xiàn)出階梯性的抗菌作用。
表A

所有的濃度數(shù)據(jù)都是以μM為單位的。
金黃色釀膿葡萄球菌133的全身感染可以用各種動(dòng)物模型來表明本發(fā)明化合物適于治療細(xì)菌感染的性質(zhì)。為此，通常用適宜的毒性微生物對動(dòng)物進(jìn)行感染，然后用本發(fā)明的試驗(yàn)化合物對其進(jìn)行治療，本發(fā)明的化合物是以適于特定治療模型的制劑形式被使用的?？梢蕴囟ǖ刈C明本發(fā)明化合物適于治療用金黃色釀膿葡萄球菌感染后鼠膿毒病模型中的細(xì)菌感染的性質(zhì)。
為此，將金黃色釀膿葡萄球菌133在BH肉湯中培養(yǎng)一整夜(Oxoid，德國)。將該整夜培養(yǎng)物用新鮮的BH肉湯1∶100地進(jìn)行稀釋并使其擴(kuò)張3小時(shí)。對處于對數(shù)生長相的細(xì)菌進(jìn)行離心并用生理鹽水緩沖溶液對其洗滌兩次。然后在光度計(jì)(Dr.Lange LP 2W)中對位于生理鹽水溶液中的具有50單位消光系數(shù)的細(xì)胞混懸液進(jìn)行調(diào)節(jié)。在稀釋步驟(1∶15)后，將這種混懸液以1∶1的比例與10％濃度的mucine混懸液進(jìn)行混合。將這種感染溶液i.p.給藥于小鼠，給藥量為每20g 0.2ml。這相當(dāng)于約1-2×10 E6微生物/小鼠的細(xì)胞計(jì)數(shù)。在感染后30分鐘進(jìn)行這種i.v.治療。用雌性CFW 1小鼠來進(jìn)行所說的感染試驗(yàn)。在6天的時(shí)間內(nèi)對動(dòng)物的存活率進(jìn)行記錄。對該動(dòng)物模型進(jìn)行調(diào)節(jié)從而使得在感染后沒有進(jìn)行治療的動(dòng)物在24h內(nèi)死亡。可用這種模型來證明實(shí)施例2化合物的治療作用(ED100＝1.25mg/kg)。
B.藥物組合物的實(shí)例性實(shí)施方案可以用下面的方法將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成藥物制劑片劑組成100mg實(shí)施例1的化合物，50mg乳糖(單水合物)，50mg玉米淀粉(本地的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，德國)和2mg硬脂酸鎂。
片重212mg，直徑8mm，曲徑12mm。
制備用5％濃度的PVP在水中的溶液(m/m)將活性成分、乳糖和淀粉的混合物制粒。將顆粒干燥，然后將其與硬脂酸鎂一起混合5min。用常規(guī)壓片機(jī)將該混合物壓片(見上面的片劑大小尺寸)。用15kN的壓力來指導(dǎo)壓縮。
可以口服給藥的混懸液組成1000mg實(shí)施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黃原膠，得自Fa.FMC，賓夕法尼亞，USA)和99g水。
10ml口服混懸液相當(dāng)于本發(fā)明化合物100mg的單劑量。
制備將Rhodigel混懸于乙醇中，然后將活性成分加入到該混懸液中。在攪拌的情況下向其中加入水。將該混合物攪拌約6h直至Rhodigel完全溶脹。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其一種鹽、其一種溶劑化物或其鹽的一種溶劑化物， 其中R1是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜環(huán)基磺?；㈦s芳基磺?；螋驶?連接的氨基酸殘基，其中R1除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R1-1取代，其中取代基R1-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基和羧基，R2是氫或烷基，其中R2除氫之外還可以被0、1、2或3個(gè)取代基R2-1取代，其中取代基R2-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或R1和R2與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1或2個(gè)取代基R1-2取代的雜環(huán)，其中取代基R1-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，R3是氫、烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基和氨基，并且其中所說氨基酸側(cè)基中的游離氨基可以被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜環(huán)基磺?；螂s芳基磺?；〈?，R3’是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R5是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺-連接的氨基酸殘基，其中R5可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、雜環(huán)基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺?；?、氨基羰基氨基、羥基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、羧基和氨基羰基，R6是氫、烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-6取代的雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、鹵化芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R7是氫、C1-C6-烷基、烷基羰基或C3-C8-環(huán)烷基，R8是氫或C1-C6-烷基，和R9是氫或C1-C6-烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其與式(I’)的化合物相一致， 其中R1至R9的含義與式(I)相同。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1是氫、烷基或烷基羰基，R2是氫，R3是烷基或氨基酸的側(cè)基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R3-1取代，其中取代基R3-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1或2個(gè)取代基R3-2取代，其中取代基R3-2彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基和氨基，并且其中氨基酸側(cè)基中的游離氨基可以被烷基取代，R3’是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R4是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R5是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或胺-連接的氨基酸殘基，其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-2取代，其中取代基R5-2彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、羧基和氨基羰基，R6是氫、烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成一種可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-6取代的雜環(huán)，其中取代基R5-6彼此獨(dú)立地選自鹵素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，R7是氫、C1-C6-烷基、烷基羰基或C3-C8-環(huán)烷基，R8是氫，和R9是氫。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1是氫，R2是氫，R3是氨基羰基甲基、3-氨基丙-1-基、2-羥基-3-氨基丙-1-基、1-羥基-3-氨基丙-1-基、3-胍基丙-1-基、2-氨基羰基乙基、2-羥基羰基乙基、4-氨基丁-1-基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-氨基乙基、4-氨基-3-羥基-丁-1-基或(1-哌啶-3-基)-甲基，R3’是氫，R4是氫、甲基、乙基、異-丙基或環(huán)丙基，R5是氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、5-至10-員雜芳基、5-至7-員雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基和C1-C6-二烷基氨基羰基，R6是氫或甲基，或R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1是氫，R2是氫，R3是3-氨基丙-1-基或2-羥基-3-氨基丙-1-基，R3’是氫，R4是氫或甲基，R5是氫、C1-C6-烷基或環(huán)丙基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、氨基、羥基、羧基、氨基羰基和苯基，R6是氫或甲基，R7是氫，R8是氫，和R9是氫。
6.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1是氫。
7.如權(quán)利要求1、2和6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是氫。
8.如權(quán)利要求1至4、6和7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3是3-氨基丙-1-基或2-羥基-3-氨基-丙-1-基。
9.如權(quán)利要求1至3或6至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3’是氫。
10.如權(quán)利要求1至4或6至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4是氫或甲基。
11.如權(quán)利要求1至4或6至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5是氫、C1-C6-烷基或環(huán)丙基，其中烷基可以被0、1、2或3個(gè)取代基R5-1取代，其中取代基R5-1彼此獨(dú)立地選自三氟甲基、氨基、羥基、羧基、氨基羰基和苯基。
12.如權(quán)利要求1至3或6至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R6是氫或甲基。
13.如權(quán)利要求1至4或6至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5和R6與其與之相連的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基。
14.如權(quán)利要求1至3或6至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R7是氫。
15.如權(quán)利要求1、2、6至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R8是氫。
16.如權(quán)利要求1、2、6至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R9是氫。
17.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于，將式(II)的化合物與式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R1至R4和R7至R9具有權(quán)利要求1所述的含義，H-NR5R6(III)其中R5和R6具有權(quán)利要求1所述的含義。
18.用于治療和/或預(yù)防疾病的如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物。
19.一種藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物和與之結(jié)合的至少一種適于藥用的可藥用載體或其它賦形劑。
20.如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防細(xì)菌性疾病的藥物的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求19所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染。
22.一種控制人和動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，其通過施用抗菌有效量的至少一種如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗菌的酰胺大環(huán)類物質(zhì)、其制備方法、以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是細(xì)菌感染的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D245/04GK1675236SQ03819214
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者T·蘭珀, I·阿德爾特, D·拜爾, N·布倫納, R·恩德爾曼, K·埃萊爾特, H·－P·克洛爾, F·馮努斯鮑姆, S·拉達(dá)茨, J·魯多爾夫, G·施菲爾, A·舒馬赫爾, Y·坎喬－格朗德, M·米歇爾斯, S·魏甘德 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司