專利名稱：具有抗菌和抗腫瘤活性的新大環(huán)內(nèi)酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有抗菌和抗腫瘤活性的新化合物WBI-3001系列。本發(fā) 明還提供WBI-3001系列的制備方法，包括培養(yǎng)致病桿菌屬的種 (Xenorhabdus species)的微生物的步驟。本發(fā)明更進一步提供包含 WBI-3001、其鹽的抗菌和抗腫瘤組合物和本發(fā)明的化合物作為抗菌和抗 腫瘤藥物的使用方法。下圖表示了 WBI-3001系列的結(jié)構(gòu)式，其為一組新的化合物，式I其中，R,， R2， R3， R4， R5， R5'， R6， R6'， R7， R7'， Rs， R8'， R9和IV獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)垸基，烯基，炔基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基， 氨基，COR1()， NRnR12， S(0)2NRnR,2; S(0)nR ， n = 0-2; ORn和雜環(huán) 基。Rs和Rs'; R6和R6'; RjR7'; Rs和Rs'; 119和R9'不能同時是氮， CN，羥基，氨基，COR10， NR"R12， S(0)2NRRn。R,o選自H;垸基，環(huán)烷基，芳基，或芳烷基，其中上述基團為取代 的或未取代的；或NRnRi2，或ORn;Rh和R,2逸自H;烷基，環(huán)垸基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；Rn選自H;烷基，環(huán)垸基，芳基，芳垸基或?；?，其中上述基團為取代的或未取代的。
技術(shù)背景因為社會的、法律的、生物學的改變，曾經(jīng)一度通過合成殺蟲劑和 化學藥物而得到控制的一些有害物質(zhì)和人、家養(yǎng)動物和農(nóng)作物疾病又重 新出現(xiàn)在世界的許多地方，并且最近幾年越來越明顯。在醫(yī)學和農(nóng)林學 方面，許多微生物對殺蟲劑和化學藥物的抗性的發(fā)展正對人類產(chǎn)生越來 越多的挑戰(zhàn)。此外，人類和動物腫瘤疾病的治療仍舊是一個艱巨的任務(wù)。因此，對用以有效控制疾病的新農(nóng)藥(agrochemicals)和新藥物有迫切的需 要。從棲息于土壤中的微生物獲得的微生物產(chǎn)品的多樣性成為新藥物和 農(nóng)藥研發(fā)的傳統(tǒng)資源庫。最近的一個成果是線蟲-細菌組合作為對抗蟲害的生物控制藥物的 商業(yè)應(yīng)用。該生物控制藥物的一個重要特征是與線蟲共生的細菌(致病桿 菌屬的種(XewoW2a^/ws ^p.)或發(fā)光桿菌屬的種(尸/7otor/zaZ^ws w.))產(chǎn)生 大量具備生物活性的代謝物，包括抑制細菌、真菌和酵母生長的抗菌物 質(zhì)(Webster等，2002)。雖然關(guān)于致病桿菌屬的種C^"or/z"Z^w ^p.)和發(fā)光桿菌屬的種 (尸/w/oW7a^/"s ^p.)的生物學方面的出版物很有限，但已經(jīng)認識到那些生 物活性物質(zhì)是由這些細菌產(chǎn)生的。這些特殊的化合物中的一些已經(jīng)被分 離和鑒定，并且它們的結(jié)構(gòu)也已經(jīng)被闡明(Forst和Nealson, 1996)。最近， 發(fā)現(xiàn)致病桿菌屬的種(Jfe"or/za6^w spec/")和發(fā)光桿菌(P/zotoWzaZ^M /^m77^cew)的無細胞培養(yǎng)肉湯對多種農(nóng)業(yè)和醫(yī)學上重要的真菌是有對抗 作用的(Chen等人，1994)。從這些細菌培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了兩種類型的新抗菌 物質(zhì)nematophin (Webster等，US專利5569668)和xenorxides (Webster 等，US專利6316476)。并且，xenorxides己經(jīng)被證實具有非常強的抗腫瘤 活性(Webster等,US專利6020360)。作為這些細菌正在進行的研究中的一 部分，WBI-3001系列(一組新的化學物質(zhì))發(fā)現(xiàn)有非常強的抗菌和抗腫瘤 活性，并且成為本發(fā)明的主題?，F(xiàn)有技術(shù)資料沒有記載WBI-3001的存在 及其應(yīng)用或者作為抗菌和/抗腫瘤藥物的任何可以使用的方面。微生物本研究中使用的伯氏致病桿菌(^e"or/zaWw Z>oWem7)及其線蟲共生 體斯氏線蟲(&e/we wema /e/"ae)采集于加拿大英屬哥倫比亞大學的土壤， 并且培養(yǎng)于Dr. J. M. Webster在Simon Fraser University, Burnaby, B.C., Canada V5A 1S6的生物學系的實驗室。簡要的說，以25個侵染性幼蟲 (infective juvenile, IJ)/幼蟲的比例，用帶有伯氏致病桿菌(X. Z oWem7) A21 株的侵染性幼蟲線蟲侵染大蠟螟(Greater Wax Moth, Ga〃w/a me〃owe〃a) 的終齡幼蟲。24到48小時后，通過將死去的昆蟲幼蟲蘸滿95%的酒精 并將其點燃的方式對其進行表面消毒。解剖尸體，將血淋巴放置于瓊脂 培養(yǎng)基上，在室溫下進行黑暗培養(yǎng)。根據(jù)布達佩斯條約，用于分離本發(fā) 明化合物的菌株保藏于Rochville, Md.的美國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏 號為ATCC 55743。 Webster等人在其#6583171號美國專利中，對該菌株 的分離步驟和該菌株的特征進行了充分的描述。WBI-3001的制備微生物伯氏致病桿菌的培養(yǎng)產(chǎn)生了新物質(zhì)WBI-3001 。為了制備 WBI-3001,將伯氏致病桿菌培養(yǎng)(發(fā)酵)，例如在大約25。C，沉沒在包 含碳源(碳水化合物)和氮源的水性培養(yǎng)基中進行有氧培養(yǎng)，直到培養(yǎng) 基具備了 WBI-3001所形成的抗菌活性。發(fā)酵過程可以持續(xù)約48-96小時， 發(fā)酵結(jié)束時，生成抗菌的WBI-3001 ，且其可以從發(fā)酵培養(yǎng)基中分離和純 化。在發(fā)酵完成后，發(fā)酵肉湯可以進行過濾或離心分離，用鹽酸將濾液 的pH值調(diào)節(jié)到大約7.0或者不對pH值進行調(diào)節(jié)。然后，濾液可以用與 水不混溶的有機溶劑，例如，用乙酸乙酯或氯仿進行萃取?；旌系挠袡C 層(例如合并的乙酸乙酯或氯仿萃取液)可以被真空濃縮(例如在大約 30°C)成油性渣體("糖漿")。這些油可以與小量的有機溶劑混合，并 在硅膠柱上進行色譜分析。在上樣后，可利用氯仿或其他有機溶劑洗脫 生物活性部分。這些生物活性部分可以用高效液相色譜(HPLC)在有機 溶液和/或水溶液中進一步純化。本發(fā)明的化合物包括WB1-3001及其鹽。本文所用的術(shù)語"鹽"是指其 與無機和/或有機的酸和堿形成的酸性鹽和/或堿性鹽。合適的酸例如包括 鹽酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和可藥用的類似酸。 優(yōu)選的是可藥用的鹽，特別是當使用本發(fā)明的化合物作為藥物的時候。 其它鹽例如在這些化合物的加工過程中，或在非藥物型用途的需求下應(yīng) 用。WBI-3001及其應(yīng)用WBI-3001由于對動物和植物的致病微生物具有抗菌活性，其可用于 預防和治療由這些微生物引發(fā)的感染，特別是，由對抗生素有抗性的細 菌(例如葡萄球菌屬的細菌)引發(fā)的感染?？芍委煹乃拗靼ㄖ参锖蛣游铮?特別是如狗、貓和其他家養(yǎng)動物等哺乳動物，尤其是人。WBI-3001還對一些人癌細胞系具有很強的抗腫瘤活性。最重要的， WBI-3001抑制人肺癌的生長以及人宮頸癌和乳腺癌的生長。劑型、給藥方式以及劑量，可以由熟練的技術(shù)人員進行選擇。對成 年人的示例性劑量為每日大約2.5 mg到大約2，000 mg。對哺乳動物的給 藥方式例如可以是口服、腸胃外或者局部給藥(topical)。對植物宿主的 給藥方式例如可以通過施予種子、樹葉或其他植物部分，或者施予土壤 中來實現(xiàn)。當WBI-3001或其鹽被用于治療的時候，它們可以被單獨使用或者以 藥學上合適的制劑形式使用，所述制劑含有活性成分以外的一種或多種 常規(guī)的載體。根據(jù)疾病的性質(zhì)和/或給藥途徑，本發(fā)明的組合物可以用己 知的方法來制備。藥物組合物的例子包括適于口服、局部或腸胃外給藥的任何固體組 合物(片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末等)或液體組合物(溶液、懸浮 液或乳劑)，它們可以僅包括純化合物或其鹽，也可以由該化合物或其 鹽與任何的載體或其他藥學活性化合物組合在一起。這些組合物在腸胃 外使用前需要進行滅菌。給藥劑量取決于疾病的種類、宿主的類型(包括其年齡，健康狀況 和體重)、同時進行的其他類型的治療(如果有其他類型的治療)、以及治療的頻率和治療比。示例性地，使用的活性成分的劑量水平，在靜脈給藥時是0.1到約200 mg/kg宿主體重；肌肉給藥時是1到約500 mg/kg 宿主體重；口服給藥時是5到約1000 mg/kg宿主體重；滴鼻給藥時是5 到約1000 mg/kg宿主體重；噴霧給藥時是5到約1000 mg/kg宿主體重。 以濃度表示，用于皮膚、鼻腔、咽喉、支氣管、陰道、直腸或者眼睛局 部給藥的本發(fā)明組合物含有濃度為組合物的約0.01到約50% w/w，優(yōu)選約1到約20^w/w的活性成分。同樣地，對于腸胃外給藥，使用的組合 物可含有約0.05到約50% w/v，優(yōu)選約5到約20% w/v的本發(fā)明活性成 分。在動物和人的疾病的治療中，用作抗菌藥物和/或抗腫瘤藥物的活性 成分的WBI-3001或其鹽，可以利用現(xiàn)有技術(shù)中的藥用物質(zhì)和確定的工藝 容易地制成單位劑型?？梢赃x擇合適的固體或液體賦形劑(vehicles)或者 稀釋劑，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備該組合物。作為農(nóng)業(yè)應(yīng)用，該抗菌組合物可以用這些活性成分之一置于惰性載 體內(nèi)制成。如果制成固體，活性成分可以與例如漂白土 (Fuller's earth)、 高嶺土、硅土或其他可潤濕的無機稀釋劑等常用載體混合。也可以使用 流動性粉塵制劑，其通過將干燥的活性成分與諸如滑石粉、硅藻土 (kieselguhr)、葉蠟石、粘土和硅藻土 (diatomaceous earth)等的細微 固體混合而制得。根據(jù)其在液體載體中的溶解性，粉末可以以懸浮液或溶液形式施用。 可以使用壓力噴霧劑，特別是活性成分彌散于低沸點的分散劑溶劑載體 中的氣霧劑。重量百分比可以根據(jù)該組合物被應(yīng)用的方式和所使用的制 劑進行調(diào)整，通常，該抗菌組合物中包括0.005wtM到95wtn/。的活性成分。 該抗菌組合物可以與其他成分一起使用，所述其他成分包括生長調(diào)節(jié)因 子、殺蟲劑和肥料等。有助于應(yīng)用、易于操作、維持化學穩(wěn)定性和增強 效力的活性成分制劑可能需要添加多種不同的物質(zhì)。根據(jù)活性成分的溶 解性、火災(zāi)隱患(fire hazard)和閃點、乳化度、比重和經(jīng)濟因素選擇溶 劑?？杉尤胱魟┮栽鰪娀钚猿煞?，還可以包括陰離子、陽離子或非離子 的表面活性劑。穩(wěn)定劑和防凍劑可以延長保藏時間。另外，可以加入增 效劑、粘結(jié)劑、鋪展劑(spreader)和除臭劑化合物以改善商業(yè)制劑的處理 特性?？蛇x的，該活性成分可與諸如碳酸鈣等惰性載體組合制成丸，或制成其他可消耗的給藥器(consumable delivery device),包括用于定量傳 輸活性成分的控釋給藥器。本發(fā)明的化合物還可用作抗菌藥物，用于抑制現(xiàn)存微生物的生長或 者根除活宿主表面上或活宿主外媒介(medium)內(nèi)的微生物。本發(fā)明的 化合物和/或它們的鹽例如可用作消毒劑，對多種易于微生物生長的固體 或液體媒介進行消毒。本發(fā)明化合物的合適用量可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的方法來確定。下面的例子用于進一步說明本發(fā)明，但其并不用于以任何形式限定 本權(quán)利要求書的范圍。
具體實施方式
實施例l.從伯氏致病桿菌培養(yǎng)肉湯中制備和分離WBI-3001 伯氏致病桿菌的初級培養(yǎng)物維持14天后進行次級培養(yǎng)。通過將一接 種環(huán)的培養(yǎng)物加入到100ml錐形燒瓶中的50ml胰酶大豆肉湯(TSB)中， 制備接種體(Inocula)的初級培養(yǎng)物。在25匯下，培養(yǎng)物在Eberbach轉(zhuǎn) 動振蕩器(Eberbach gyrorotary shaker)上以120rpm震動24小時。在 2000ml的燒瓶中，通過將100ml該細菌培養(yǎng)物加入到900ml的TSB中開 始細菌發(fā)酵。燒瓶在25。C下于Eberbach轉(zhuǎn)動振蕩器上進行黑暗培養(yǎng)。96 小時后，培養(yǎng)物立即進行離心分離(12,000 xg， 20分鐘，4°C)以分離 出細菌細胞。伯氏致病桿菌接種到二十升培養(yǎng)基。接種的培養(yǎng)基在37'C 下培養(yǎng)3天。然后，培養(yǎng)基被研碎并用20L的乙酸乙酯萃取三次。合并 萃取物并進行真空蒸發(fā)。蒸發(fā)后得到大約20克油性物質(zhì)。向該油性物質(zhì) 加入100ml己烷，攪拌所得混合物半小時。通過此操作，出現(xiàn)了固體沉 淀物。通過過濾得到大約IO克固體。將這些固體重新溶解在20ml氯仿 中，并裝入硅膠柱通過色譜分析進行分離。氯仿和甲醇(9: 1)混合物 為洗脫劑。通過TLC監(jiān)測這些化學物質(zhì)的分離。對色譜分析純化所得的 物質(zhì)進行抗菌活性實驗。得到一個具有顯著抗菌活性的化學物質(zhì)，用 NMR和MS對其進行鑒別。該化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下所示例2. WBI-3001的鑒定用C5D5N5在Bmker WM600光譜儀上得到NMR光譜。通過70 eV 下操作的惠普5985B gc/ms體系使用直接進樣探針(direct probe)得到低分 辨率MS。通過上述相同的設(shè)備使用異丁烷得到CIMS圖譜。用Kmtos MS80設(shè)備得到高分辨率MS。用配備沃特斯(Waters)996 PDA檢測器的 沃特斯2695進行HPLC和UV分析。'H NMR (C5D5N) (600Hz) 50.87 (dd, 6H， J=7.2Hz)， 1.42(mult., 1H), 1.83(mult" 2H), 1.92(mult" 2H)， 2.21(mult" 1H)， 2.35(mult" 1H), 2.94(dd, 1H， J=16Hz, J=3Hz), 3.21(dd, 1H， J=16Hz, J=13Hz)， 3.41(mult" 1H), 4.40(mult" 1H)， 4.66(mult,， 1H), 4.72(dd" 1H， J=16Hz， J=3Hz), 4.88(d, 1H, J=6Hz)， 5.02(dd， 1H， J=6Hz， J=3Hz), 6.62(d， 1H， J=7Hz), 6.97(d, 1H, J=8Hz), 7.35(t， 1H, J=8Hz), 8.78(d， 1H, J=9Hz).13C NMR (C5D5N) (600Hz) S21,76(C畫1), 23.41(C-1，)， 24.70(C-8), 24.94 (C-2)， 25.91(C-7)， 30.10 (C-6), 39.93(C-3), 45.53(C-12), 49.39(C-4) 62.46(C-9)， 71.78(C-11)， 74.16(C-10)， 81.77(C-5)， 109.07(C-18)， 115.95(C-20), 118.67(C-19)， 136.50(017), 140.78(C-15), 162.40(C-16)， 170.01(C-13), 173.99(C-14).MS: 408(CI) (M+l)UV (CH3CN:H20=2:8): Dmax (log s) 314,8 nm (3.7). 例3. WBI-3001作為抗菌藥物進行了以下實驗，其顯示了 WBI-3001的抗菌特性。為了確定 WBI-3001的最小抑制濃度(MIC)，采用了標準稀釋方法。測試在35'C下 進行，并在培養(yǎng)24小時后測定MICs。表1顯示了這些化合物對每種微生物的抑制所測定的MICs。得到的 結(jié)論是，從致病桿菌(Xenorhabdus)分離出的WBI-3001具有有效的抗菌特 性，特別是對一些有抗生素抗性的葡萄球菌菌株的抗菌特性。表l: 24hr和48hr時間點下，胰蛋白酶大豆肉湯中，WBI-3001和 紅霉素的MICs (注MIC值的單位是嗎/ml).細菌樣品WBI-3001紅霉素大腸桿菌C^c/zer/c/n'a co//)41表皮葡萄球菌(S,a/ /^/ococcM51印/(/er/mW")80.25金黃色葡萄球菌MSRA* (S. flwe^ MSRA)4>32糞腸球菌(五"/erococcws力eca叫32>32化膿性鏈球菌(5Vre/ ,ococcws /^ogewe51)40.03綠膿桿菌CP"wdowomw aerag/wosa)>32>32*耐甲氧西林株的臨床分離物(clinical isolates)例4. WBI-3001作為抗腫瘤藥物WBI-3001體外的抗腫瘤活性己經(jīng)在人肺癌H460、乳腺癌MCF-7和 宮頸癌Hda的細胞培養(yǎng)物中得到確認。測試用Skehan等人(1990)所描述 的方法進行。WBI-3001對這些癌細胞都表現(xiàn)出很強的抗腫瘤活性。表2. WBI-3001對三種腫瘤細胞系的抗腫瘤活性IC50 (pg/ml)化合物H460MCF-7HelaWBI-30010.10.810.24盡管上述說明含有許多具體特征，然而它們不應(yīng)當被認為是對本發(fā) 明的限定，只是優(yōu)選的實施方式的例子。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當由 所提供的實施例來限定，而應(yīng)當通過權(quán)利要求和其法律等同物來限定。1權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽其中，R1，R2，R3和R4獨立地選自如下組成的組H；烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8，NR9R10，S(O)2NR9R10；S(O)nR9，n＝0-2；OR11和雜環(huán)基；R5和R6獨立地選自如下組成的組H；烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8，NR9R10；R7選自如下組成的組H；烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基和雜環(huán)基，其中上述基團為取代的或未取代的；R8選自H；烷基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；R9和R10選自H；烷基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；R11選自H；烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基或?；?，其中上述基團為取代的或未取代的；-(X-Z)-的結(jié)構(gòu)如下R12，R13，R14和R15獨立地選自如下組成的組H；烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8，NR9R10，S(O)2NR9R10；S(O)nR9，n＝0-2；OR11和雜環(huán)基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,為羥基，R2， R3和R4為H。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6為羥基，R7為異丁基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R,2和Rn為羥基，R,4和R,s 為H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，-(X-Z)-是-(CHR16-CHR17)-， R,6和Rn獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基， 芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取代的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu):
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu):R"， R15， R,6和Rn獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基， 烯基，炔基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取的；鹵素， 硝基，CN，羥基，氮基，COR8， NR9R1()， S(0)2NR9R1(); S(0)nR9， n = 0-2; ORn和雜環(huán)基。
9. 一種藥物組合物，其包括式I所示的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Rp R2， R3和R4獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷 基，烯基，炔基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R1()， S(0)2NR9R1(); S(0)nR9， n二0-2; ORu和雜環(huán)基；Rs和R6獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基， 芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R10;R7選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳 垸基和雜環(huán)基，其中上述基團為取代的或未取代的；R8選自H;垸基，環(huán)垸基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的 或未取代的；R9和R,o選自H;垸基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基，其中上述基團為 取代的或未取代的；Rn選自H;烷基，環(huán)烷基，芳基，芳垸基或?；渲猩鲜龌鶊F為 取代的或未取代的；-(X-Z)-的結(jié)構(gòu)如下R12， R13， R，4和R,5獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)垸基， 烯基，炔基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素， 硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R1()， S(0)2NR9R1(); S(0)nR9， n = 0-2;
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中-(X-Z)-是-(CHR16-CHR17)-&6和Rn獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基， 芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的或未取代的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 5</formula>
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu):^12R14， R15, R,6和R"獨立地選自如下組成的組H;垸基，環(huán)垸基， 烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素， 硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R1()， S(0)2NR9R1(); S(0)nR9， n = 0-2; ORn和雜環(huán)基。
14.式I所示的化合物或其鹽在制備治療微生物感染和腫瘤疾病的藥 物中的應(yīng)用；R2 O其中，R,， R2， R3和R4獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)垸基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的； 鹵素，硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R1()， S(0)2NR9R1(); S(0)nR9， n = 0-2; ORu和雜環(huán)基；R5和R6獨立地選自如下組成的組H;垸基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素，硝基，CN， 羥基，氨基，COR8， NR9R10;R7選自如下組成的組H;垸基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或芳 垸基和雜環(huán)基，其中上述基團為取代的或未取代的；R8選自H;烷基，環(huán)烷基，芳基或芳垸基，其中上述基團為取代的 或未取代的；R9和R0選自H;垸基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基，其中上述基團為 取代的或未取代的；Rn選自H;烷基，環(huán)垸基，芳基，芳烷基或酰基，其中上述基團為 取代的或未取代的；-(X-Z)-的結(jié)構(gòu)如下-R12， R13， R"和R。獨立地選自如下組成的組H;垸基，環(huán)垸基， 烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素， 硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R10， S(O)2NR9R10; S(0)nR9， n = 0-2; ORn和雜環(huán)基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中-(X-Z)-是-(CHRi6-CHR,7)-， R16和Rn獨立地選自如下組成的組H;烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基 或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 7</formula>
17.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中-(X-Z)-為如下結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 7</formula> 。<formula>formula see original document page 7</formula>，R14， R15， R16和R17獨立地選自如下組成的組H;垸基，環(huán)垸基， 烯基，炔基，芳基或芳烷基，其中上述基團為取代的或未取代的；鹵素， 硝基，CN，羥基，氨基，COR8， NR9R10， S(O)2NR9R10; S(0)nR9， n = 0-2; OR11和雜環(huán)基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗菌和抗腫瘤活性的式I所示新大環(huán)內(nèi)酯化合物，其可用作治療微生物感染(特別是涉及抗藥性葡萄狀球菌的傳染病)和治療人或動物癌癥的藥物和/或農(nóng)藥。
文檔編號C07D269/00GK101326170SQ200680046689
公開日2008年12月17日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者濱 李, 李建雄, 約翰·韋伯斯特, 胡凱基, 陳庚輝 申請人:云南省玉溪市維和制藥有限公