專(zhuān)利名稱(chēng)：苯甲酰丙烯酸烷基酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備苯甲酰丙烯酸烷基酯的方法。
苯甲酰丙烯酸烷基酯和更特別是苯甲酰丙烯酸乙酯作為醫(yī)藥工業(yè)的中間產(chǎn)品是有用的產(chǎn)品，更特別是對(duì)于依那普利的合成，依那普利是一種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。
苯甲酰丙烯酸烷基酯和更特別是苯甲酰丙烯酸乙酯可以由苯甲酰丙烯酸制備，苯甲酰丙烯酸本身由苯和馬來(lái)酐制備(R.Delaby etal，Bull.Soc.Chim.，1961，2061-64頁(yè))。它們也可以通過(guò)醇化物與下式的物質(zhì)反應(yīng)之后 與三苯基乙酯基亞甲基正膦反應(yīng)，最后通過(guò)獲得的產(chǎn)品的硫酸水解制備((C.Raulet和E.Levas，Bull.Soc.Chim.法國(guó)，1971，n°7，p.2598-2606)。
EP-A-0,494,620描述了通過(guò)在強(qiáng)酸介質(zhì)中烷基甲基酮與水合乙醛酸的縮醛-酯或半-縮醛酯反應(yīng)的芳?；┧狨サ男纬?。這些縮醛-酯或半-縮醛酯可以通過(guò)水合乙醛酸與醇在強(qiáng)酸介質(zhì)中的反應(yīng)在反應(yīng)介質(zhì)中就地制備。
FR-A-2,504,127描述了通過(guò)縮合水合乙醛酸或它的一種烷基酯與三甲氧基苯乙酮的三甲氧基苯甲酰丙烯酸或三甲氧基苯甲酰乳酸的合成。
一直在尋找制備苯甲酰丙烯酸烷基酯的更有效的方法。
因?yàn)檫@個(gè)原因，本發(fā)明的主題是下式(I)的苯甲酰丙烯酸烷基酯的制備方法。

其中R是包含1-9個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，Ph是苯基基團(tuán)，特征在于在酸性介質(zhì)中和在相同的反應(yīng)器中(所謂的“一鍋(one pot)”反應(yīng))通過(guò)進(jìn)行如下操作進(jìn)行反應(yīng)，沒(méi)有分離中間產(chǎn)品-為了獲得下式(II)的化合物苯乙酮與水合乙醛酸的縮合， -水/苯乙酮混合物的除去，-過(guò)量苯乙酮的除去，-為了獲得下式(IV)化合物，在強(qiáng)酸存在的條件下，式(II)化合物與下式(III)醇的酯化，沒(méi)有分離中間產(chǎn)品，R-OH(III) 式(III)中R是包含1-9個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，式(IV)中R和Ph和前面具有相同的意義，-溶劑的添加，-由水，溶劑和式(III)醇構(gòu)成的混合物的除去，-通過(guò)水的共沸蒸餾的式(IV)化合物的脫水，-通過(guò)堿性水溶液中和強(qiáng)酸，-有機(jī)相的潷析和濃縮，-所需的最終式(I)產(chǎn)品的回收。
R是分支的或優(yōu)選線性的烷基基團(tuán)。它優(yōu)選包含1-5個(gè)碳原子，特別是1-3個(gè)碳原子?？梢蕴峒暗氖抢缂谆?，乙基，正-和異-丙基，正-，仲-和叔-丁基，正-戊基基團(tuán)。
在對(duì)于以上方法的實(shí)施優(yōu)選的條件下，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列操作-2-8當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量的苯乙酮與1當(dāng)量的水合乙醛酸縮合，-在強(qiáng)酸存在的條件下，每當(dāng)量最初的水合乙醛酸，式(II)化合物與2-10當(dāng)量，優(yōu)選3當(dāng)量的式(III)醇酯化。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選條件下-使用的式III醇是乙醇，-使用的強(qiáng)酸是硫酸，-共沸溶劑是甲苯，-再添加甲苯后苯甲酰丙烯酸乙酯通過(guò)共沸蒸餾脫水，-使用的堿性溶液是碳酸氫鈉的水溶液。
在其它優(yōu)選的實(shí)施條件下，制備苯甲酰丙烯酸乙酯。
作為本發(fā)明主題的方法允許從苯乙酮和水合乙醛酸開(kāi)始直接制備苯甲酰丙烯酸烷基酯，沒(méi)有苯甲酰乳酸的中間產(chǎn)品分離。
因?yàn)橄铝性蛟摲椒@著有效-根據(jù)本發(fā)明苯乙酮和水合乙醛酸的羰基官能團(tuán)之間的醛醇縮合反應(yīng)定量產(chǎn)生苯甲酰乳酸 且使相應(yīng)的丙烯酸的形成最小化， -在醇和強(qiáng)酸(硫酸)催化存在的條件下的苯甲酰乳酸的酯化，最初沒(méi)有除去形成的水，該酯化使得苯甲酰乳酸酯化到苯甲酰乳酸烷基酯 同時(shí)避免了醇官能團(tuán)的脫水，這又避免了下式化合物的形成 -苯甲酰乳酸到下式苯甲酰丙烯酸烷基酯的脫水
使得在雙鍵上醇的加成最小化并避免了下面副產(chǎn)物的形成 這組條件特別導(dǎo)致了極好的產(chǎn)率。
本發(fā)明也具有能，如果需要，由反應(yīng)中蒸餾的苯乙酮-水混合物再循環(huán)在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)引入的苯乙酮的優(yōu)點(diǎn)，苯乙酮-水混合物在環(huán)境溫度下潷析。
下面的例子將可以使得更好地理解本發(fā)明。
實(shí)施例1以下物質(zhì)被引入反應(yīng)器中-在水中的29.6g 50％的水合乙醛酸(0.2mole)，-96g苯乙酮(0.8mole)。獲得了水相具有酸性pH的多相反應(yīng)混合物，其在50millibar和在80℃下加熱5小時(shí)，同時(shí)除去16.5g包含水/苯乙酮混合物85/15的蒸餾物。
之后真空逐步增加到2millibar，為了除去過(guò)量的苯乙酮，反應(yīng)介質(zhì)在120℃下加熱8小時(shí)。通過(guò)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定的介質(zhì)的組成使得測(cè)定到92％的苯甲酰乳酸產(chǎn)率和3％的苯甲酰丙烯酸產(chǎn)率?；氐?0℃以后，介質(zhì)用28g無(wú)水乙醇(0.6mole)稀釋。之后反應(yīng)介質(zhì)在回流和在0.34g硫酸存在的條件下加熱2小時(shí)。之后添加75g甲苯并除去40g由水(10％)，甲苯(45％)和乙醇(45％)構(gòu)成的溶劑混合物。使用HPLC分析，表明反應(yīng)介質(zhì)包含絕大多數(shù)苯甲酰乳酸乙酯。苯甲酰乳酸乙酯到苯甲酰丙烯酸乙酯的脫水通過(guò)在添加50g新甲苯后水的共沸蒸餾進(jìn)行。之后除去由52％的水，45％的乙醇和3％的甲苯構(gòu)成的5.2g重相(heavy phase)。用碳酸氫鈉的水溶液中和硫酸，潷析和濃縮溶劑后，回收包含81％的苯甲酰丙烯酸乙酯(順式和反式)的44g黃油，即相對(duì)于起始水合乙醛酸87％的產(chǎn)率。
實(shí)施例2以下物質(zhì)被引入反應(yīng)器中-在水中的593.2g 50％的水合乙醛酸(4mole)，-1,923g苯乙酮(16mole)。獲得了水相具有酸性pH的多相反應(yīng)混合物，其在50millibar和在80℃下加熱5小時(shí)，同時(shí)除去325.3g包含水/苯乙酮混合物85/15的蒸餾物。
之后真空逐步增加到2millibar，為了除去過(guò)量的苯乙酮，反應(yīng)介質(zhì)在120℃下加熱8小時(shí)。通過(guò)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定的介質(zhì)的組成使得測(cè)定到89％的苯甲酰乳酸產(chǎn)率和5％的苯甲酰丙烯酸產(chǎn)率?；氐?0℃以后，介質(zhì)用555.9g無(wú)水乙醇(12mole)稀釋。之后反應(yīng)介質(zhì)在回流和在7.1g硫酸存在的條件下加熱2小時(shí)。之后添加1501g甲苯并除去796g由水(9.1％)，甲苯(45％)和乙醇(46％)構(gòu)成的溶劑混合物。使用HPLC分析，表明反應(yīng)介質(zhì)包含絕大多數(shù)苯甲酰乳酸乙酯。苯甲酰乳酸乙酯到苯甲酰丙烯酸乙酯的脫水通過(guò)在添加1213g新甲苯后水的共沸蒸餾進(jìn)行。之后除去由約50％的水，50％的乙醇構(gòu)成的110g重相。用碳酸氫鈉的水溶液中和硫酸，潷析和濃縮溶劑后，回收包含98.9％的苯甲酰丙烯酸乙酯(順式和反式)的683g黃油，即相對(duì)于起始水合乙醛酸83％的產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.制備下式苯甲酰丙烯酸烷基酯的方法 其中R是包含1-9個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，Ph是苯基基團(tuán)，特征在于在酸性介質(zhì)中和在相同的反應(yīng)器中通過(guò)進(jìn)行如下操作進(jìn)行反應(yīng)，沒(méi)有分離中間產(chǎn)品-為了獲得下式(II)的化合物苯乙酮與水合乙醛酸的縮合， -水/苯乙酮混合物的除去，-過(guò)量苯乙酮的除去，-為了獲得下式(IV)化合物，在強(qiáng)酸存在的條件下，式(II)化合物與下式(III)醇的酯化，沒(méi)有分離中間產(chǎn)品，R-OH(III) 式(III)中R是包含1-9個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，式(IV)中R和Ph和前面具有相同的意義，-溶劑的添加，-由水，溶劑和式(III)醇構(gòu)成的混合物的除去，-通過(guò)水的共沸蒸餾的式(IV)化合物的脫水，-用堿性水溶液中和強(qiáng)酸，-有機(jī)相的潷析和濃縮，-所需的最終式(I)產(chǎn)品的回收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于1當(dāng)量的水合乙醛酸與2-8當(dāng)量的苯乙酮反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，特征在于1當(dāng)量的水合乙醛酸與4當(dāng)量的苯乙酮反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任何一項(xiàng)的方法，特征在于每當(dāng)量初始的水合乙醛酸反應(yīng)了2-10當(dāng)量的醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任何一項(xiàng)的方法，特征在于每當(dāng)量初始的水合乙醛酸反應(yīng)了3當(dāng)量的醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任何一項(xiàng)的方法，特征在于使用的式III醇是乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)的方法，特征在于使用的強(qiáng)酸是硫酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7任何一項(xiàng)的方法，特征在于使用的共沸溶劑是甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任何一項(xiàng)的方法，特征在于使用的堿性水溶液是碳酸氫鈉水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任何一項(xiàng)的方法，特征在于制備苯甲酰丙烯酸乙酯。
全文摘要
制備I式苯甲酰丙烯酸烷基酯的方法其中R＝烷基，在該方法中反應(yīng)在酸性介質(zhì)和相同的反應(yīng)器中如下進(jìn)行，沒(méi)有分離中間產(chǎn)品苯乙酮與水合乙醛酸的縮合，水/苯乙酮混合物的除去，過(guò)量苯乙酮的除去，在強(qiáng)酸存在的條件下與醇的酯化，溶劑的添加，由水，溶劑和醇構(gòu)成的混合物的除去，通過(guò)水的共沸蒸餾的脫水，用堿性水溶液中和強(qiáng)酸，有機(jī)相的潷析和濃縮和所需的最終式(I)產(chǎn)品的回收。
文檔編號(hào)C07C67/08GK1500074SQ02805519
公開(kāi)日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月26日
發(fā)明者C·西多特, C 西多特 申請(qǐng)人:克萊里安特法國(guó)公司