專利名稱：喜樹堿相關(guān)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喜樹堿相關(guān)化合物的合成方法。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及與具有抗腫瘤活性的喜樹堿類的合成有關(guān)的中間體的制備方法以及所述中間體的用途，并且涉及喜樹堿類的全合成。
背景技術(shù)：
從中國原產(chǎn)的喜樹(Camptotheca acuminata)的樹皮、根、果實(shí)、葉等分離的喜樹堿(以下稱為CPT)是五環(huán)生物堿，已知其通過抑制核酸合成而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。另一方面，在喜樹堿衍生物中，已報(bào)道有誘導(dǎo)腹瀉等的副作用(癌と化學(xué)療法17，p115-120，1990)，還存在引起對(duì)消化器官的損害的問題，為了降低毒性，增強(qiáng)效果等目的，已經(jīng)測(cè)試了各種衍生物。
本發(fā)明者已經(jīng)報(bào)道了比這樣的CPT毒性減輕的化合物，CPT的水溶性半合成衍生物7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿·鹽酸鹽·三水合物(下文稱為CPT-11)，現(xiàn)在將其廣泛用作抗腫瘤藥(一般名鹽酸伊立替康)。
如CPT-11這樣的喜樹堿類可以通過對(duì)從天然材料獲得的CPT進(jìn)行化學(xué)修飾而獲得。
然而，由于從原材料喜樹等天然材料獲得的CPT的量非常低，隨著有用的衍生物CPT-11等的需求量增加，雖然采取了植樹等原材料供應(yīng)的措施，但可以預(yù)期充足量的CPT供給仍然很困難。雖然也試驗(yàn)了通過全合成的制法，但現(xiàn)狀是仍沒有達(dá)到實(shí)用化。
作為通過全合成的制法，已知由以下反應(yīng)式表示的，Shen，W.等的經(jīng)氨基苯基乙基酮和三環(huán)酮的Friedlnder反應(yīng)的方法(J.Org.Chem.1993，58，611-617“Concise Total Syntheses of dl-Camptothecinand Related Anticancer Drugs.”)，但該方法仍存在步驟煩雜，而且收率也不高 ，和只能合成消旋體的問題。
另一方面，雖然Curran，D.P.等通過使用以下反應(yīng)式表示的芳基異腈和碘代吡啶酮的級(jí)聯(lián)自由基環(huán)化反應(yīng)的方法(Chem.Eur.J.1998，4，67-83“A General Synthetic Approach to the(20S)-CamptothecinFamily of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade RadicalCyclization of Aryl Isonitriles.”)進(jìn)行了全合成，但提出環(huán)化反應(yīng)的收率不充分，環(huán)化后必須進(jìn)行保護(hù)基的脫保護(hù)的問題。
另外，雖然根據(jù)以下機(jī)理，上述Curran，D.P.等合成了CPT類的三環(huán)酮部分的合成中的中間體4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛，
Josien，H；Ko，S-B；Bom D.；Curan，D.P.Chem Eur.J.1998，4，No.1，67.但是這種方法因?yàn)樾枰罅渴褂霉I(yè)上易燃的t-BuLi而使危險(xiǎn)性升高，而且要求反應(yīng)溫度為-78℃的反應(yīng)，因此不可能擴(kuò)大批量。此外，由于反應(yīng)體系整體中需要進(jìn)行復(fù)雜的溫度控制，因此它不是工業(yè)上實(shí)用的反應(yīng)體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過實(shí)用的全合成來有效地提供鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的起始化合物CPT，以及鹽酸伊立替康合成的重要中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿等的喜樹堿類。特別地，本發(fā)明的目的是分別合成相當(dāng)于喜樹堿類骨架的AB環(huán)部分的中間體和相當(dāng)于CDE環(huán)部分的中間體，并進(jìn)一步用這些中間體合成喜樹堿類。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人對(duì)這些情況進(jìn)行了廣泛研究，關(guān)于AB環(huán)部分，以化合物(a)(5-羥基-2-硝基苯甲醛) 作為起始物質(zhì)，有效地制備了相當(dāng)于CPT骨架的AB環(huán)部分的2’-氨基-5，-羥基苯基乙基酮，從而發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定地提供CPT及其衍生物的手段，關(guān)于CDE環(huán)部分，以化合物(k)(2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(MTP))
(式中TMS代表三甲基甲硅烷基，Me代表甲基)作為起始物質(zhì)，有效地制備了相當(dāng)于CPT骨架的CDE環(huán)部分的三環(huán)酮，從而發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定提供CPT及其衍生物的手段，通過這些手段的適宜組合，建立了不用天然材料的CPT類的全合成方法，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及根據(jù) (式中R代表保護(hù)基)的相當(dāng)于CPT骨架的AB環(huán)部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，以及組合了相當(dāng)于CPT骨架的CDE環(huán)部分的三環(huán)酮的制備方法的CPT類的全合成方法，所述三環(huán)酮的制備方法包括對(duì)基于已知的合成路線Curran路線(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，467-83)和Pharmacia &Upjohn路線(下文稱為P&U路線；Heneger，K.E.；Ashford，S，W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)的而建立的合成路線
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)進(jìn)行改良和優(yōu)化，特別是由2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(k))或3-羥甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(v))合成3-甲?；?4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(l))。此外，由于化合物(v)是從化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(m))的過程中生成的副產(chǎn)物，在上述合成路線中化合物(l)在下面進(jìn)行描述。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a) 生成化合物(b) 從化合物(b)生成化合物(c)
從化合物(c)生成(d) 從化合物(d)生成化合物(e) 其特征在于R是可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基。
本發(fā)明還涉及上述方法，其特征在于可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基是芐基。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)將化合物(a)、芐基化試劑和堿混合，并在溶劑中加熱攪拌該混合物而獲得化合物(b)的步驟；(2)在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)的步驟；(3)將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)的步驟；以及(4)催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)的步驟。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(1)中的溶劑是二甲基甲酰胺。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(2)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(3)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)-次氯酸鈉。
本發(fā)明還涉及分子式(c’)表示的化合物 (式中Bn表示芐基)。
此外，本發(fā)明涉及分子式(d’)的化合物 (式中Bn表示)。
本發(fā)明還涉及用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a) 生成化合物(c”) 從化合物(c”)生成化合物(d”)
從化合物(d”)生成化合物(e) 此外，本發(fā)明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)在惰性氣體氛圍下向化合物(a)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c”)的步驟；(2)將化合物(C”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)的步驟；(3)催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)的步驟。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(1)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(2)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
本發(fā)明還涉及由前述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮用于制備喜樹堿類的用途。
此外，本發(fā)明涉及喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使通過前述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環(huán)酮反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及用于合成喜樹堿類的三環(huán)酮的制備方法，其中從化合物(k) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，或化合物(v)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)生成化合物(l) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(l)生成化合物(m) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(m)生成化合物(n) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(n)生成化合物(o)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(o)生成化合物(p) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(p)生成化合物(q) (式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(q)生成化合物(r) (式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(r)生成化合物(s) (式中，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(s)生成化合物(t)
(式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基)，從化合物(t)生成化合物(h) (式中，Et表示乙基)，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)將化合物(k)、鋰化試劑、甲?；噭┖偷饣噭┗旌隙@得化合物(l)的步驟；(2)將化合物(l)、巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸混合，并在不用溶劑的條件下反應(yīng)該混合物而獲得化合物(m)的步驟；(3)將步驟(2)中的副產(chǎn)物化合物(v)和氧化劑及堿混合而獲得化合物(l)的步驟；(4)將化合物(m)、鈀催化劑、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑混合，并在溶劑中煮沸回流該混合物而獲得化合物(n)的步驟；(5)將化合物(n)、鋨催化劑、共氧化劑、堿和不對(duì)稱試劑混合而獲得化合物(o)的步驟；(6)將化合物(o)、堿和碘混合，并在醇-水混合液中煮沸回流該混合物而獲得化合物(p)的步驟；(7)將化合物(p)和脫甲硅基化碘化試劑混合而獲得化合物(q)的步驟；(8)通過將化合物(q)、鈀催化劑和堿混合，并在一氧化碳氛圍下于正丙醇中反應(yīng)該混合物而獲得化合物(r)的步驟；
(9)將化合物(r)和脫甲基化試劑混合，并在室溫下反應(yīng)該混合物而獲得化合物(s)的步驟；(10)在丙烯酸叔丁酯和堿的存在下反應(yīng)化合物(s)而獲得化合物(t)的步驟。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(1)中的鋰化試劑是正丁基鋰。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(1)中的反應(yīng)溫度是-30～-40℃的恒溫。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(3)中的氧化劑是TEMPO-次氯酸鈉。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(4)中的堿是碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(4)中的溶劑是四氫呋喃或二異丙醚-乙腈-水混合液。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(5)中的鋨催化劑是鋨(VI)酸鉀。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中在步驟(6)中，相對(duì)于化合物(o)而言，碘為4當(dāng)量。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中步驟(7)中的脫甲硅基碘化試劑是碘-三氟乙酸銀或N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中通過純化步驟對(duì)化合物(q)進(jìn)行化學(xué)純化，所述純化步驟包括將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應(yīng)產(chǎn)物加入堿性水溶液中并攪拌的步驟；加入有機(jī)溶劑并攪拌后，除去有機(jī)層的步驟；以及使水層成為酸性，并用有機(jī)溶劑萃取的步驟。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中堿性水溶液是氫氧化鈉水溶液。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中有機(jī)溶劑是氯仿。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中通過純化步驟對(duì)化合物(q)進(jìn)行光學(xué)純化，所述純化步驟包括將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應(yīng)產(chǎn)物溶解在高極性溶劑中后，積層低極性溶劑的步驟；以及過濾沉淀物后，在減壓下將濾液濃縮至干的步驟。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中高極性溶劑是氯仿。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中低極性溶劑是正己烷。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中步驟(10)中的堿是碳酸鉀。
本發(fā)明還涉及由上述方法獲得的三環(huán)酮用于制備喜樹堿類的用途。
此外，本發(fā)明涉及喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使由上述方法獲得的三環(huán)酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及上述方法，其中2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮是由上述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮。
此外，本發(fā)明涉及上述方法，其中將三環(huán)酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮混合，并在惰性氣體氛圍下反應(yīng)該混合物。
本發(fā)明通過采用這些要素使有效制備相當(dāng)于CPT骨架的AB環(huán)部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮成為可能，并且使CPT的全合成的實(shí)用化成為可能。另外，關(guān)于本發(fā)明的制備方法中的中間體化合物(c’)和化合物(d’)，仍沒有它們合成的報(bào)告，因此它們是在CPT合成中有用的新化合物。
本發(fā)明通過采用這些要素，還使實(shí)用地進(jìn)行具有CPT骨架中的CDE環(huán)部分(三環(huán)酮部分)的骨架的化合物的不對(duì)稱合成法成為可能。
關(guān)于CPT骨架的AB環(huán)部分(2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮)的合成，2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法包括一個(gè)或多個(gè)以下步驟(1)從5-羥基-2-硝基苯甲醛(化合物(a))合成5-芐氧基-2-硝基苯甲醛(化合物(b’))的步驟；(2)從化合物(b’)合成1-(5-芐氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-醇(化合物(c’))的步驟；(3)從化合物(c’)合成1-(5-芐氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-酮(化合物(d’))的步驟；以及(4)從化合物(d’)合成2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮(化合物(e))的步驟。
典型的合成路線可以表示為以下的合成路線 (式中，R表示可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基)。
在本發(fā)明中，只要R是可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基，對(duì)其沒有特別的限定，典型的實(shí)例為芐基、甲氧芐基、2，6-二甲基芐基、4-硝基芐基等芐基醚系保護(hù)基，以及芐氧羰基等芐基碳酸酯系保護(hù)基，特別地，從試劑成本的角度而言，使用芐基是適宜的。
此外，作為起始物質(zhì)化合物(a)，可以使用通過已知方法合成的物質(zhì)，從類似的化合物化學(xué)轉(zhuǎn)變的物質(zhì)，從各種天然材料等分離、純化的物質(zhì)，或者含有化合物(a)的天然原料。也可以使用市售試劑。
下面更具體地說明上述步驟(1)～(4)。
在步驟(1)中，將化合物(a)溶解或懸浮在溶劑中，加入芐基化試劑和堿，加熱并攪拌而獲得化合物(b)。
作為溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、氯仿、乙腈、乙醇、水等，特別地，從溶解性和反應(yīng)性的角度而言，DMF是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(a)而言，DMF的使用量可以為3倍或3倍以上，優(yōu)選為3～20倍量的范圍。
作為芐基化試劑，可以適宜地使用任何通常使用的芐基化試劑。芐基化試劑的具體實(shí)例為芐基氯、芐基溴、芐基碘、苯基重氮甲烷、碳酸二芐酯等，特別是可以適宜地使用芐基氯。
芐基化試劑的使用量可以根據(jù)試劑適宜地調(diào)制，例如在使用芐基氯的情況下，相對(duì)于化合物(a)而言，可以使用1～5當(dāng)量，優(yōu)選1～2當(dāng)量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。堿的具體實(shí)例為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀。
堿的使用量可以根據(jù)試劑適宜地調(diào)制，例如在使用碳酸鉀的情況下，相對(duì)于化合物(a)而言，使用1～10當(dāng)量，優(yōu)選1～4當(dāng)量。
加熱溫度在60～100℃的范圍內(nèi)，特別地，在60～80℃的范圍內(nèi)是優(yōu)選的。
另外，反應(yīng)時(shí)間在0.5～24小時(shí)的范圍內(nèi)，特別地，在1～20小時(shí)的范圍內(nèi)是優(yōu)選的。
在步驟(2)中，通過在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)。
作為惰性氣體，可以使用任何氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等的稀有氣體類，或者氮?dú)獾确磻?yīng)性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，優(yōu)選氦氣和氮?dú)狻?br> 作為格氏試劑，可以適宜地使用任何通常使用的格氏試劑。格氏試劑的具體實(shí)例為乙烯基溴化鎂、乙烯基氯化鎂、乙烯基碘化鎂等，特別地，可以適宜地使用乙烯基溴化鎂。
格氏試劑的使用量可以根據(jù)試劑適宜地調(diào)制，例如如果是乙烯基溴化鎂，相對(duì)于化合物(b)而言為1～2當(dāng)量，優(yōu)選1～1.5當(dāng)量。
可以將格氏試劑滴加到化合物(b)的溶液中，也可以相反地將化合物(b)的溶液滴加到格氏試劑中，但是為了減少還原型副產(chǎn)物(下文稱為化合物(f)) (式中，R表示可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基)，優(yōu)選將格氏試劑滴加到化合物(b)的溶液中。
關(guān)于反應(yīng)時(shí)使用的溶劑量，例如如果是四氫呋喃(以下稱為THF)，其量可以為10～100倍量，特別地，為了減少醇的生成，優(yōu)選為50～100倍量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選不超過10℃，特別地，為了減少醇的生成，優(yōu)選為-78～-40℃。
反應(yīng)時(shí)間為0.1～3小時(shí)，特別地，優(yōu)選為0.5～1小時(shí)。
在步驟(3)中，通過將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)。
氧化劑可以適宜地使用任何通常使用的氧化劑。這種氧化劑的實(shí)例為二氧化錳、Dess-Martin試劑(Dess-Martin Periodinane)、瓊斯試劑(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO/草酰氯/三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸鈉等，特別地，優(yōu)選使用二氧化錳、Dess-Martin試劑、瓊斯試劑和TEMPO-次氯酸鈉。
這些氧化劑優(yōu)選在使用前剛剛制備，例如如果是二氧化錳，可以適宜地使用在使用前從高錳酸鉀和硫酸錳制備的二氧化錳。
氧化劑的使用量可以根據(jù)試劑而適宜地調(diào)制，例如如果是二氧化錳，相對(duì)于化合物(c)而言，其量為2～50倍量，優(yōu)選4～10倍量。
作為溶劑，可以適宜地使用例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯等，特別地，優(yōu)選為氯仿和二氯甲烷。
溶劑的使用量為5～50倍量，優(yōu)選為10～20倍量。
反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)，特別地，優(yōu)選為1～18小時(shí)。
在步驟(4)中，可以通過催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)。
作為還原用催化劑，可以適宜地使用鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-氧化鋁等，特別地，優(yōu)選為鈀-碳和氫氧化鈀-碳。
相對(duì)于化合物(d)而言，還原用催化劑的使用量為0.01～0.5當(dāng)量，優(yōu)選為0.05～0.2當(dāng)量。
作為溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的溶劑，但從溶解性的角度而言，乙酸乙酯是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(d)而言，溶劑的使用量為5～50倍量，優(yōu)選為10～20倍量。
反應(yīng)時(shí)間在0.1～24小時(shí)的范圍內(nèi)，特別地，優(yōu)選在1～3小時(shí)的范圍內(nèi)。
此外，經(jīng)上述步驟(1)至步驟(4)不合成化合物(e)，而可以從化合物(a) 生成化合物(c”) 從化合物(c”)生成化合物(d”)
從化合物(d”)可生成化合物(e) 在該合成路線中，可以通過在惰性氣體氛圍下將格氏試劑滴加到化合物(a)中而獲得化合物(c”)。此外，可以通過將化合物(c”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)，可以通過催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)。這里可以使用的格氏試劑和氧化劑與上述步驟(2)和步驟(3)中的相同。在該合成路線中，由于不用保護(hù)基，因此可以簡(jiǎn)便地進(jìn)行AB環(huán)部分的合成。
此外，通過使步驟(4)或上述合成路線獲得的化合物(e)和三環(huán)酮反應(yīng)可以制備喜樹堿類似物，作為這樣的三環(huán)酮，可以使用例如化合物(h) 關(guān)于CPT骨架的CDE環(huán)部分(三環(huán)酮部分)的合成，經(jīng)以下的合成路線進(jìn)行三環(huán)酮的制備。
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)。
作為上述合成路線中的起始化合物化合物(K)，可以使用通過前述的Curran路線(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，4，67-83)合成的化合物，從類似的化合物化學(xué)轉(zhuǎn)變的化合物，從各種天然材料分離、純化的化合物，或者含有化合物(k)的天然材料本身。
上述的合成路線中的三環(huán)酮的優(yōu)選合成方法包括以下12個(gè)步驟中的一個(gè)或多個(gè)(1)在從2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(k))合成4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-吡啶甲醛(以下稱為化合物(l))的步驟中，使用正丁基鋰作為堿，在-30～-40℃的恒溫下反應(yīng)；(2)在從化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(m))的步驟中，不使用反應(yīng)溶劑；(3)在從3-羥甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(v))合成化合物(l)的步驟中，使用TEMPO-次氯酸鈉作為氧化劑；
(4)在從化合物(m)合成4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(n))的步驟中，使用二異丙醚、乙腈和水的混合液作為反應(yīng)溶劑，并使用N，N-二異丙基乙胺作為堿；(5)在從化合物(n)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-3，4-二羥基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(o))的步驟中，使用鋨(VI)酸鉀作為鋨催化劑；(6)在從化合物(o)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(p))的步驟中，使用4當(dāng)量的碘進(jìn)行煮沸回流；(7)在從化合物(p)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-6-碘-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(q))的步驟中，使用于醋酸中的N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉；(8)在化學(xué)純化化合物(q)的步驟中，添加氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液使溶液呈堿性，用氯仿等的有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，接著用氯仿等有機(jī)溶劑萃取呈酸性的水層；(9)在光學(xué)純化化合物(q)的步驟中，將化合物(q)溶解在氯仿等的高極性溶劑中，用正己烷等的低極性溶劑進(jìn)行積層，過濾獲得的沉淀物，并濃縮濾液；(10)在從化合物(q)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(r))的步驟中，使用醋酸鈀作為鈀催化劑；(11)在從化合物(r)合成(S)-4-乙基-3，4，7，8-四氫-4-羥基-3，8-二氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(s))的步驟中，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)；(12)在從化合物(s)合成(S)-4-乙基-3，4，8，10-四氫-4，6-二羥基-3，10-二氧-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-7-羧酸1，1-二甲基乙基酯(以下稱為化合物(t))的步驟中，使用碳酸鉀進(jìn)行Michel加成反應(yīng)。
此外，(13)在從(S)-4-乙基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮(以下稱為化合物(h))和化合物(e)獲得SN-38的步驟中，通過在惰性氣體氛圍下進(jìn)行反應(yīng)，可以適宜地獲得SN-38。
以下將對(duì)上述13個(gè)步驟進(jìn)行具體說明。
在(1)中，通過將化合物(k)溶于溶劑中，加入鋰化試劑、甲酰化試劑和碘化試劑，并攪拌而獲得化合物(l)。
作為溶劑，可以使用四氫呋喃(THF)、二乙醚、己烷、庚烷等，特別地，從溶解性和反應(yīng)性的角度而言，THF是優(yōu)選的。
作為鋰化試劑，可以適宜地使用任何通常使用的鋰化試劑。鋰化試劑的具體實(shí)例為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙胺基鋰(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(LiHMDS)等，特別地，從操作和反應(yīng)性的角度而言，可以適宜地使用正丁基鋰。
鋰化試劑的使用量可以根據(jù)試劑而適宜地調(diào)制，例如在使用正丁基鋰的情況下，相對(duì)于化合物(k)而言，其用量為2～10當(dāng)量，優(yōu)選2～5當(dāng)量。
甲?；噭┑木唧w實(shí)例為N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，考慮后續(xù)的碘化反應(yīng)，可以適宜地使用N-甲?；?N，N’，N’-三甲基乙二胺。
關(guān)于甲?；噭┑氖褂昧?，例如在使用N-甲?；?N，N’，N’-三甲基乙二胺的情況下，相對(duì)于化合物(k)而言，其為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為1～3當(dāng)量。
作為碘化試劑，可以使用碘、N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)等，特別地，從成本和反應(yīng)性的角度而言，碘是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(k)而言，碘化試劑的使用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為1～5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在0～-78℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為-30～-40℃的恒溫。
在(2)中，通過將巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸加入化合物(l)中，并在不用溶劑的條件下攪拌而獲得化合物(m)。
相對(duì)于化合物(l)而言，巴豆醇的使用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～5當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(l)而言，三乙基甲硅烷的使用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為1～4當(dāng)量。
作為酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、硫酸、甲磺酸、鹽酸等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，TFA是優(yōu)選的。
關(guān)于酸的使用量，例如在TFA的情況下，相對(duì)于化合物(l)而言，其為1～15當(dāng)量，優(yōu)選為5～10當(dāng)量。
在(3)中，通過將(2)中的副產(chǎn)物化合物(v)溶解在溶劑中，并加入氧化劑和堿，攪拌而獲得化合物(l)。
作為溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的溶劑。作為這種溶劑，可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、正己烷等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，甲苯和正己烷是優(yōu)選的。
作為氧化劑，可以列舉二氧化錳、Dess-Martin試劑(Dess-MartinPeriodinane)、瓊斯試劑(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO-草酰氯-三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸鹽，特別地，優(yōu)選為TEMPO-次氯酸鹽，更優(yōu)選為TEMPO-次氯酸鈉。
關(guān)于氧化劑的使用量，例如在TEMPO-次氯酸鈉的情況下，相對(duì)于化合物(v)而言，TEMPO為0.001～0.1當(dāng)量，優(yōu)選為0.005～0.02當(dāng)量。另外，次氯酸鈉的用量為1～5當(dāng)量，優(yōu)選為1～2當(dāng)量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。作為這種堿，可以列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙胺等，特別地，碳酸氫鈉是優(yōu)選的。
關(guān)于堿的使用量，例如在碳酸氫鈉的情況下，相對(duì)于化合物(v)而言，碳酸氫鈉的用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～4當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在-10～30℃的范圍內(nèi)，特別地，為了抑制副反應(yīng)，其優(yōu)選為-10～10℃。
反應(yīng)時(shí)間在0.5～10小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5～5小時(shí)的范圍內(nèi)。
在(4)中，通過將化合物(m)溶于溶劑中，加入鈀催化劑、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，煮沸回流而獲得化合物(n)。
作為溶劑，可以使用乙腈、四氫呋喃(THF)、二異丙醚(IPE)、二乙醚、甲苯、水等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，乙腈、THF、IPE和水是優(yōu)選的，更優(yōu)選為THF或乙腈-IPE-水混合液。
作為鈀催化劑，可以適宜地使用醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀(o)、二氯代二(三苯基膦)鈀(II)、氯化鈀等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，醋酸鈀是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(m)而言，鈀催化劑的使用量為0.01～1當(dāng)量，優(yōu)選為0.05～0.2當(dāng)量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。這種堿的實(shí)例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀和DIPEA。
關(guān)于堿的使用量，例如在DIPEA的情況下，相對(duì)于化合物(m)而言，其用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為5～10當(dāng)量。
作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以適宜地使用任何通常使用的季銨鹽或冠醚，特別地，溴化四丁銨。
關(guān)于相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量，例如在溴化四丁銨的情況下，相對(duì)于化合物(m)而言，其用量為0.1～3當(dāng)量，優(yōu)選為0.5～1.5當(dāng)量。
在使用THF的情況下，反應(yīng)時(shí)間在1～20小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在4～10小時(shí)的范圍內(nèi)。在使用乙腈-IPE-水混合液的情況下，其在0.5～10小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1～5小時(shí)的范圍內(nèi)。
在(5)中，通過將化合物(n)溶于醇-水混合液中，加入鋨催化劑、共氧化劑、不對(duì)稱催化劑、堿和甲烷磺酰胺，攪拌而獲得化合物(o)。
作為醇，可以列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇(IPA)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，叔丁醇是優(yōu)選的。
作為鋨催化劑，可以適宜地使用四氧化鋨、鋨(VI)酸鉀等，特別地，從操作的角度而言，鋨(VI)酸鉀是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(n)而言，鋨催化劑的使用量為0.001～0.1當(dāng)量，優(yōu)選為0.002～0.01當(dāng)量。
作為共氧化劑，可以適宜地使用六氰基鐵(III)酸鉀、4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，六氰基鐵(III)酸鉀是優(yōu)選的。
關(guān)于共氧化劑的使用量，例如在六氰基鐵(III)酸鉀的情況下，相對(duì)于化合物(n)而言，其用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～5當(dāng)量。
作為不對(duì)稱催化劑，可以列舉(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等，特別地，從不對(duì)稱收率的角度而言，(DHQD)2PYR是優(yōu)選的。
關(guān)于不對(duì)稱催化劑的使用量，例如在(DHQD)2PYR的情況下，相對(duì)于化合物(n)而言，其用量為0.005～0.1當(dāng)量，優(yōu)選為0.01～0.05當(dāng)量。
作為堿，可以使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，碳酸鉀是優(yōu)選的。
關(guān)于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對(duì)于化合物(n)而言，其用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為4～10當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(n)而言，甲烷磺酰胺的使用量為0.1～5當(dāng)量，優(yōu)選為0.5～2當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在-10～30℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為-10～10℃。
在(6)中，通過將化合物(o)溶于溶劑中，加入堿和碘，煮沸回流而獲得化合物(p)。
作為溶劑，可以列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇(IPA)、水等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，甲醇-水混合液是優(yōu)選的。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。作為這種堿，可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，碳酸鈣是優(yōu)選的。
關(guān)于堿的使用量，例如在碳酸鈣的情況下，相對(duì)于化合物(o)而言，其用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～5當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(o)的量，碘的使用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為3～5當(dāng)量。
反應(yīng)時(shí)間在0.5～20小時(shí)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為1～5小時(shí)。
在(7)中，通過將化合物(p)溶于溶劑中，在碘-三氟醋酸銀(以下稱為I2-CF3COOAg)或N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉(以下稱為NCS-NaI)下反應(yīng)而獲得化合物(q)。
作為溶劑，在I2-CF3COOAg的情況下，二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等較適宜，特別地，二氯甲烷是優(yōu)選的。另外，在NCS-NaI的情況下，可以使用醋酸、乙腈等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，醋酸是優(yōu)選的。
關(guān)于I2-CF3COOAg的使用量，相對(duì)于化合物(p)而言，I2的用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～4當(dāng)量。另外，CF3COOAg的用量為1～10當(dāng)量，優(yōu)選為2～4當(dāng)量。
關(guān)于NCS-NaI的使用量，相對(duì)于化合物(p)而言，NCS的用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為5～8當(dāng)量。另外，NaI的用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為5～8當(dāng)量。
在使用I2-CF3COOAg的情況下，反應(yīng)時(shí)的溫度為10～60℃，優(yōu)選為20～40℃。此外，在使用NCS-NaI的情況下，反應(yīng)溫度為20℃～煮沸回流溫度，優(yōu)選為50～80℃。
反應(yīng)時(shí)間在5～48小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選為15～24小時(shí)。
在(8)中，將化合物(q)和例如0.2N的氫氧化鈉水溶液等堿性溶劑加入，攪拌而使化合物(q)形成內(nèi)酯開環(huán)體(化合物(u)) (式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，將其溶解在堿性水溶液中。當(dāng)用有機(jī)溶劑洗滌該溶液時(shí)，中性～堿性的物質(zhì)向有機(jī)層中轉(zhuǎn)移。將有機(jī)層分液后，用酸使水層呈酸性，并用有機(jī)溶劑萃取而以良好的純度回收化合物(q)。
堿溶劑在0.01～5N的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.1～1N。更優(yōu)選為0.2～0.5N。
作為所使用的堿，可以列舉氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，特別地，氫氧化鈉是優(yōu)選的。
作為有機(jī)溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的有機(jī)溶劑。作為這種溶劑，可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二乙醚、二異丙醚等，特別地，二氯甲烷和氯仿是優(yōu)選的。
作為所使用的酸，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸等，特別地，鹽酸是優(yōu)選的。
在(9)中，將化合物(q)溶解在高極性溶劑中，用低極性溶劑積層，析出結(jié)晶。過濾結(jié)晶，在減壓下濃縮濾液至干。獲得的結(jié)晶是外消旋體，進(jìn)一步光學(xué)純化的化合物(q)作為殘留物而獲得。
作為高極性溶劑，可以使用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特別地，氯仿是優(yōu)選的。
關(guān)于所使用的高極性溶劑量，例如在氯仿的情況下，相對(duì)于1g化合物(q)而言，其在1～10ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選為3～6ml。
作為低極性溶劑，可以列舉正己烷、正庚烷、二乙醚等，特別地，正己烷是優(yōu)選的。
關(guān)于高極性溶劑∶低極性溶劑的比，例如在氯仿∶正己烷的情況下，其在10∶1～1∶20的范圍內(nèi)，優(yōu)選為2∶1～1∶2。
結(jié)晶操作的溫度優(yōu)選不超過室溫，更優(yōu)選不超過5℃。
在(10)中，通過將化合物(q)溶于1-丙醇中，加入鈀催化劑和堿，在一氧化碳?xì)怏w氛圍下反應(yīng)而獲得化合物(r)。
作為鈀催化劑，可以適宜地使用醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀(o)、二氯代二(三苯基膦)鈀、氯化鈀等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，醋酸鈀是優(yōu)選的。
相對(duì)于化合物(m)而言，鈀催化劑的使用量為0.005～0.5當(dāng)量，優(yōu)選為0.01～0.1當(dāng)量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。這種堿的實(shí)例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀。
關(guān)于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對(duì)于化合物(m)而言，其用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為4～10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在20℃～煮沸回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50℃～煮沸回流溫度的范圍內(nèi)。
在(11)中，通過將化合物(r)溶于溶劑中，加入脫甲基化試劑，在室溫下反應(yīng)而獲得化合物(s)。
作為溶劑，可以使用乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，特別地，乙腈是優(yōu)選的。
作為脫甲基化試劑，可以列舉氯代三甲基硅烷-碘化鈉、碘代三甲基硅烷、氫碘酸、氫溴酸等，特別地，從反應(yīng)性的觀點(diǎn)而言，氯代三甲基硅烷-碘化鈉是優(yōu)選的。
關(guān)于脫甲基化試劑的使用量，例如在氯代三甲基硅烷-碘化鈉的情況下，相對(duì)于化合物(r)而言，其用量在1～10當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為2～5當(dāng)量。
在(12)中，通過將化合物(s)溶于溶劑中，加入堿，在惰性氣體氛圍下攪拌。將丙烯酸叔丁酯滴加如獲得的混合物中，在惰性氣體下攪拌而獲得化合物(t)。
作為溶劑，可以適宜地使用二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，DMSO是優(yōu)選的。
作為堿，可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，碳酸鉀是優(yōu)選的。
關(guān)于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對(duì)于化合物(s)而言，其為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為2～5當(dāng)量。
作為惰性氣體，可以使用氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等稀有氣體類，或者氮?dú)獾确磻?yīng)性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，氬氣和氮?dú)馐莾?yōu)選的。
相對(duì)于化合物(s)而言，丙烯酸叔丁酯的使用量為1～20當(dāng)量，優(yōu)選為8～12當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在20～80℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為40～60℃。
反應(yīng)時(shí)間為5～48小時(shí)，特別地，為了防止生成的化合物(t)的分解，反應(yīng)溫度優(yōu)選不超過24小時(shí)。
在(13)中，通過將化合物(h)和化合物(e)溶于溶劑中，加入酸，并在惰性氣體氛圍下加熱攪拌而獲得SN-38。
作為溶劑，可以適宜地使用甲苯、醋酸等，特別地，甲苯-醋酸混合液是優(yōu)選的。
作為惰性氣體，可以使用氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等稀有氣體，或者氮?dú)獾确磻?yīng)性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，氬氣和氮?dú)馐莾?yōu)選的。
作為酸，可以使用甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等，特別地，從反應(yīng)性的角度而言，甲苯磺酸是優(yōu)選的。
關(guān)于酸的使用量，例如在甲苯磺酸的情況下，相對(duì)于1g化合物(h)而言，其為1～100mg，優(yōu)選為10～30mg。
相對(duì)于化合物(h)而言，化合物(e)的使用量為1～3當(dāng)量，優(yōu)選為1～1.5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度在50℃～煮沸回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在80℃～煮沸回流溫度的范圍內(nèi)。
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
化合物(b’)的合成 式中Bn表示芐基。
將38.5g(0.230mol)化合物(a)溶解在116mL DMF或丙酮中，在氬氣氛圍下于室溫下邊攪拌邊加入33.4g(0.242mol，2.1當(dāng)量)碳酸鉀和27.8mL(0.242mol，1.05當(dāng)量)或59.95mL(0.461mol，2當(dāng)量)芐基氯。添加后，在60℃下加熱，并劇烈攪拌。定期確認(rèn)化合物(a)的殘留量，20小時(shí)后，確認(rèn)化合物(a)的消失后，抽濾。
用116mL反應(yīng)溶劑洗滌所獲得的固體物質(zhì)，合并濾液與洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。蒸去后，向殘留物中加入300mL水，攪拌后，抽濾沉淀物并風(fēng)干。風(fēng)干后，將濾出物溶解在170mL乙酸乙酯中，在攪拌下將其添加到1L己烷中。抽濾析出的固體，用300mL乙酸乙酯-己烷(1∶10)的混合溶劑洗滌后，在減壓下干燥。制備例1和2的區(qū)別取決于芐基氯的量。在制備例3中，將丙酮用作反應(yīng)溶劑。


-未達(dá)檢測(cè)限如表1所示，在使用1.05當(dāng)量的芐基氯的情況下(制備例1)，反應(yīng)于20小時(shí)終了，收率為94％。一方面，在使用2.00當(dāng)量的芐基氯的情況下(制備例2)，反應(yīng)于1小時(shí)終了，收率為94％。DMF量最少為3倍量，否則在反應(yīng)中析出固體物質(zhì)，使攪拌困難。另一方面，使用丙酮作為反應(yīng)溶劑時(shí)，即使加熱回流18小時(shí)，反應(yīng)也不進(jìn)行。
HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流動(dòng)相水∶乙腈混合液(1∶1)流速1mL/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)220nm[實(shí)施例2]化合物(c’)的合成(1)

式中Bn表示芐基。
將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氬氣氛圍下在15分鐘內(nèi)邊攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當(dāng)量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。此時(shí)反應(yīng)液的內(nèi)部溫度為3～10℃。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在攪拌下加入到20mL飽和的氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，獲得的有機(jī)層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應(yīng)產(chǎn)物A。
在氬氣氛圍下邊攪拌邊將20mL如上述制備的化合物(b’)的THF溶液在15分鐘內(nèi)滴加到5.84mL冰冷下的乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)中。此時(shí)反應(yīng)液的內(nèi)部溫度為3～10℃。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在攪拌下加入20mL飽和氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有機(jī)層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌后，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應(yīng)產(chǎn)物B。
得到的反應(yīng)產(chǎn)物A和反應(yīng)產(chǎn)物B分別通過硅膠色譜柱純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，從反應(yīng)產(chǎn)物A獲得制備例4，從反應(yīng)產(chǎn)物B獲得制備例5。


如表2所示，當(dāng)將格氏試劑滴加到化合物(b’)的溶液中時(shí)，副產(chǎn)物化合物(f)的生成得到抑制，收率升高了57％。
HPLC操作條件參考實(shí)施例1。
化合物(c’)的合成(2)將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在10～100mL THF中，在氬氣氛圍下在15分鐘內(nèi)邊攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當(dāng)量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在攪拌下加入到20mL飽和氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有機(jī)層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌，并用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應(yīng)產(chǎn)物。
將得到的反應(yīng)產(chǎn)物通過與實(shí)施例2(制備例4和5)中同樣的方法純化，得到制備例6～制備例9。制備例6是在反應(yīng)溫度20℃下用20倍量的溶劑量進(jìn)行反應(yīng)得到的，制備例7～9是在3℃下分別用10倍量、40倍量、100倍量的溶劑量得到的。


如表3所示，通過在10℃或10℃以下，更優(yōu)選5℃或5℃以下進(jìn)行反應(yīng)，化合物(f)的生成得到抑制，化合物(C’)的收率也升高了15％。另一方面，通過使用100倍量的溶劑量(制備例9)，化合物(f)的生成得到抑制，收率也升高了6％。
HPLC操作條件參考實(shí)施例1。
化合物(d’)的合成(1)

式中Bn表示芐基。
(1)二氧化錳的制備
在室溫?cái)嚢柘孪?6.0g/600mL(0.607mol)高錳酸鉀水溶液中加入122g/150mL(0.506mol)五水合硫酸錳和117mL 40％氫氧化鈉水溶液。攪拌18小時(shí)后，抽濾并水滌。風(fēng)干所獲得的固體物質(zhì)，得到91.2g二氧化錳。
(2)化合物(d’)的合成將2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下25℃條件下邊攪拌邊加入8.00g(4倍量，92.0mol，13當(dāng)量)通過上述方法制備的二氧化錳，并劇烈攪拌。15小時(shí)后，確認(rèn)原料消失后，進(jìn)行抽濾。用20mL氯仿洗滌所獲得的固體物質(zhì)，合并濾液與洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。獲得制備例10～12。


-未達(dá)檢測(cè)限如表4所示，通過使用氯仿或二氯甲烷作為溶劑，以高收率合成了化合物(d’)，特別地，通過使用二氯甲烷，反應(yīng)時(shí)間可以縮短3倍或3倍以上。另一方面，在乙酸乙酯的情況下，即使24小時(shí)后，仍殘留有化合物(c’)。
化合物(d’)的合成(2)將7.0g(3.5mmol)化合物(c’)、甲苯(70mL)、乙酸乙酯(70mL)、水(10mL)和38.3mg(1mol％)TEMPO混合，在冰冷下邊劇烈攪拌邊滴加42mL次氯酸鈉水溶液(有效氯min.5.0％和碳酸氫鈉水溶液(7.1g碳酸氫鈉，60mL水)(2～6℃，55分鐘)。5分鐘后，原料還有0.4％(HPLC，峰面積％)。將有機(jī)層分液，用KI/硫酸氫鉀水溶液洗滌(黃色→赤褐色)，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌后，在減壓下蒸去溶劑，獲得6.4g化合物(d’)(收率91％，純度92.6％)。取3.0g用甲醇-水(25∶1)重結(jié)晶，獲得2.3g(重結(jié)晶收率77％，HPLC測(cè)得的純度95.2％)。
HPLC操作條件參考實(shí)施例1。
化合物(e)的合成

式中Bn表示芐基。
將1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下，邊冰冷攪拌邊加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％鈀-炭。將混合物在氫氣氛圍下于25℃劇烈攪拌，定期進(jìn)行回收。過濾所獲得的反應(yīng)液，蒸去濾液。獲得制備例13～14。


如表5所示，通過13小時(shí)或13小時(shí)以上的反應(yīng)，副產(chǎn)物化合物(g)的生成得到抑制，化合物(e)的收率升高了10％。
HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生產(chǎn))
溫度40℃附近的恒溫流動(dòng)相水∶乙腈混合液(1∶1)流速1mL/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm[實(shí)施例7]2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的全合成以下顯示2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮(化合物(e))的制備過程。
(1)化合物(b’)的合成將1.00g(5.98mmol)化合物(a)溶解在3mL DMF中，在氬氣氛圍室溫下圍下于室溫邊攪拌邊加入0.87g(6.28mmol，2.1當(dāng)量)碳酸鉀和0.72mL(6.28mmol，1.05當(dāng)量)芐基氯。添加后，于60℃加熱，并劇烈攪拌。定期確認(rèn)化合物(a)的殘留量，20小時(shí)后，確認(rèn)化合物(a)的消失后，進(jìn)行抽濾。抽濾后，獲得固體物質(zhì)。
將所獲得的固體物質(zhì)用3mL DMF洗滌，合并濾液和洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。蒸去后，將殘留物加入100mL水中，攪拌后，抽濾析出物，并風(fēng)干之。風(fēng)干后，在減壓下干燥(1mmHg，20℃)，獲得1.45g(收率95％)淡黃色固體化合物(b’)。
以下顯示化合物(b’)的NMR譜等物性。
化合物(b’)mp71～73℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(2H，s，PhCH2O)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.3Hz)，7.35-7.44(6H，m)，8.16(1H，d，J＝9.3Hz)，10.48(1H，s，CHO)IR(KBr)1250，1333，1514，1589，1697cm-1EI-MSm/z 257(M+)。
(2)化合物(c’)的合成將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氬氣氛圍下于15分鐘內(nèi)邊冰冷攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當(dāng)量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。此時(shí)反應(yīng)液的內(nèi)部溫度為3～10℃。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在攪拌下加入飽和氯化銨溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，用水和飽和食鹽水各20mL洗滌所獲得的有機(jī)層，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物(1.19g)(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，獲得0.93g橙色固體化合物(c’)(收率84％)。
以下顯示化合物(c’)的NMR譜等物性。
化合物(c’)mp 60～63℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(2H，s，PhCH2O)，5.22-5.26(1H，m)，5.39-5.44(1H，m)，5.90(1H，d，J＝5.1Hz)，6.06(1H，ddd，J＝5.1，10.5，15.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.9，9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35-7.44(5H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)IR(KBr)3298，1614，1582，1506，1292，1229cm-1EI-MSm/z 285(M+)。
(3)化合物(d’)的合成將2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿中，在氬氣氛圍下于25℃的條件下邊攪拌邊加入8.00g(4倍量，92.0mmol，13當(dāng)量)二氧化錳，并劇烈攪拌。15小時(shí)后，確認(rèn)原料的消失后，進(jìn)行抽濾。用20mL氯仿洗滌所獲得的固體物質(zhì)，合并濾液和洗滌液，在減壓下蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘留物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，獲得1.88g白色固體化合物(d’)(收率95％)。
以下顯示化合物(d’)的NMR譜等物性。
化合物(d’)mp 84～85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(2H，s，PhCH2O)，5.83(1H，d，J＝17.7Hz)，6.01(1H，d，J＝10.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝10.6，17.7Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.37-7.43(5H，m)，8.17(1H，d，J＝9.0Hz)IR(KBr)1686，1578，1506，1342，1244cm-1EI-MSm/z 283(M+)。
(4)化合物(e)的合成將1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下邊冰冷攪拌邊加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％鈀-炭。將混合物在氫氣氛圍下于25℃劇烈攪拌。13小時(shí)后，從所獲得的反應(yīng)液中過濾除去催化劑，蒸去濾液，獲得0.87g(收率81％，HPLC測(cè)得的純度91.14％)橙色固體粗產(chǎn)物。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶4)，獲得421mg黃色固體化合物(e)(收率84％，HPLC測(cè)得的純度95.59％)。
以下顯示化合物(e)的NMR譜等物性。
化合物(e)mp 131～140℃1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz)IR(KBr)3379，3296，1670，1447，1194cm-1EI-MSm/z 165(M+)。
不用保護(hù)基R的化合物(e)的合成法(1)從化合物(a)合成化合物(c”)
將500mg(2.99mmol)化合物(a)溶解在15mL THF中，在氬氣氛圍下于約5分鐘內(nèi)邊冰冷攪拌邊滴加7.5mL(7.5mmol，2.5當(dāng)量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。攪拌1小時(shí)后，邊冰冷攪拌邊將反應(yīng)混合物加入30mL 1mol/L鹽酸中。接著加入30mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和飽和食鹽水各50mL洗滌所獲得的有機(jī)層，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，得到反應(yīng)產(chǎn)物。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶3)，獲得541mg黃至茶褐色固體化合物(c”)(收率93％)。
化合物(c”)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.22-5.26(1H，m)，5.35-5.40(1H，m)，5.90-5.92(1H，m)，6.06(1H，ddd，J＝5.2，10.5，15.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)。
(2)從化合物(C”)合成化合物(d”) 將1.00g(5.13mmol)化合物(c”)溶解在8mL丙酮中，邊冰冷攪拌邊加入3.0mL(5mmol，1.5當(dāng)量)瓊斯試劑。攪拌0.5小時(shí)后，向反應(yīng)混合液中加入三塊冰片和5mL飽和硫酸氫鈉水溶液。接著加入50mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和飽和食鹽水各50mL洗滌所獲得的有機(jī)層，用5g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得0.82g化合物(d”)(收率83％)。
化合物(d”)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.84(1H，d，J＝17.6Hz)，6.11(1H，d，J＝10.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.7，17.7Hz)，6.75(1H，d，2.7Hz)，7.03(1H，dd，9.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.1Hz)，11.41(1H，s)。
(3)從化合物(d”)合成化合物(e) 將100mg(0.513mmol)化合物(d”)溶解在1mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下邊冰冷攪拌邊加入55mg(0.0513mmol，10mol％)10％鈀-炭，在氫氣氛圍下于室溫?cái)嚢?。攪?8小時(shí)后，過濾除去10％鈀-炭，減壓下蒸去濾液中的溶劑。
獲得64mg黃色固體化合物(e)(收率76％)。
7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)的合成 將實(shí)施例7中獲得的化合物(e)(0.36g，2.14mmol)和化合物(h)(0.50g，1.82mmol)懸浮在醋酸-甲苯混合液(AcOH-甲苯；1∶1，10mL)中，在室溫下加入p-甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O；10mg)，在氮?dú)庀掠?00℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，向殘留物中加入甲苯(10mL)，然后在減壓下濃縮。向殘留物中加入丙酮(9mL)，攪拌2小時(shí)后，過濾析出物，用丙酮(2mL×2)洗滌過濾得到的物質(zhì)。在減壓下干燥，獲得褐色固體SN-38(0.63g，HPLC測(cè)得的純度97.7％，收率89％)。
HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，4.6cm ID×25cm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相甲醇∶乙腈∶10mM磷酸二氫鉀混和液(1∶1∶3)檢測(cè)波長(zhǎng)254nmSN-381H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.39(3H，m)。
7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿(SN-38B-11)的合成 根據(jù)已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，1446)從實(shí)施例9合成的SN-38(0.91g，2.32mmol)獲得SN-38B-11(1.22g，2.08mmol，收率89％，光學(xué)純度99.8％ee)。
手性HPLC操作條件柱DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.46cm ID×25cm(#ODHOCE-AK031)保護(hù)柱(Guard cartridge)DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.4cm ID×1cm進(jìn)樣量10μg/10μL溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相二甲胺∶正己烷∶乙醇混合液(1∶250∶250)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿鹽酸鹽(CPT-11)的合成 向?qū)嵤├?0獲得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入1/10N的鹽酸(20mL，2.0mmol)，通過在80℃附近加熱而溶解，加入乙腈(100mL)，在室溫下攪拌過夜。取析出物，干燥，吸濕，獲得黃白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
化合物(l)的合成(1)通過在-30℃或-20℃附近用n-BuLi(正丁基鋰)和N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺將化合物(k)甲?；?，接著在-30℃或-20℃附近用n-BuLi和碘進(jìn)行碘化而獲得化合物(l)。
在反應(yīng)容器中通入氮?dú)?，將化合?k)(5.0g；0.028mol)溶于干燥的四氫呋喃(約66mL)中，在-30℃或-20℃附近冷卻。向所獲得的溶液中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；21.2mL，0.034mol，1.2當(dāng)量)，在冷卻下攪拌。接著加入甲?；噭㎞-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺(4.4g，0.0034mol，1.2當(dāng)量)，在冷卻下攪拌混合物。
向所獲得的混合物中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；35mL，0.05mol，2當(dāng)量)，并在表6中所述的溫度下攪拌。接著滴加碘(18.4g)的干燥四氫呋喃(THF)溶液(19mL)，攪拌混合物。
向所獲得的混合物中投入亞硫酸氫鈉水溶液(12g/200mL)，攪拌后，回收有機(jī)層(正己烷)，通過HPLC法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果如表6所示。
HPLC操作條件柱Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm流動(dòng)相50mM KH2PO4-MeCN(9∶11)檢測(cè)波長(zhǎng)220nm流速約1mL/分鐘溫度室溫[表6]

注1)上面一行是滴加時(shí)的內(nèi)部溫度的實(shí)測(cè)值，下面一行是攪拌時(shí)的內(nèi)部溫度的溫度范圍注2)制備例15報(bào)道條件下的制造例的結(jié)果注3)峰面積(％)注4)收率為通過HPLC法的峰面積百分率的換算值(％)注5)NT未測(cè)定如表6所示，使用n-BuLi作為鋰化試劑，得到60％或60％以上的收率。如制備例16所示，在-40℃～-30℃的恒溫下，可以以70％或70％以上的良好收率進(jìn)行反應(yīng)。
化合物(l)的純化(稀鹽酸洗滌)將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實(shí)施例12同樣地進(jìn)行反應(yīng)。回收所獲得的反應(yīng)混合物(正己烷層)，用與有機(jī)層等量的稀鹽酸進(jìn)行洗滌。
洗滌后，用無水硫酸鎂干燥后，過濾有機(jī)層，將濾液的一部分在與實(shí)施例12相同的條件下，通過HPLC法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果如表7所示。
用稀鹽酸洗滌各己烷層后的有機(jī)層的結(jié)果

注1)將從反應(yīng)混合物獲得的己烷層分成5個(gè)部分(25mL無處理，4個(gè)50mL進(jìn)行洗滌)。
注2)峰面積％注3)MTPC2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛注4)未洗滌如表7所示，通過稀鹽酸洗滌，化合物(k)幾乎全部被除去。特別地，通過用1.0mol/L和1.0mol/L以上的稀鹽酸洗滌，可以獲得高純度的化合物(l)。另一方面，反應(yīng)中間體2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(MTPC)則幾乎沒有被除去。MTPC是化合物(k)的甲?；虚g體。
化合物(l)的純化(稀鹽酸逐步洗滌)將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實(shí)施例12同樣地進(jìn)行反應(yīng)。回收所獲得的反應(yīng)混合物(正己烷層)，用與有機(jī)層等量的如表8所示的不同濃度的稀鹽酸進(jìn)行逐步洗滌。
洗滌后，分離酸性的水層，用碳酸鈉中和，接著用正己烷萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，過濾，在與實(shí)施例12相同的條件下，通過HPLC法測(cè)定濾液的一部分。結(jié)果如表8所示。
按下表的順序(上→下)分別用稀鹽酸洗滌后處理后的己烷層，中和其水層，用己烷提取有機(jī)層的結(jié)果

注1)各稀鹽酸的洗滌用碳酸鈉中和，混合物用正己烷萃取。干燥有機(jī)層，過濾，然后在減壓下干燥濾液至干注2)HPLC(峰面積％)注3)未測(cè)定注4)逐步洗滌后的己烷層的殘留物注5)未達(dá)檢測(cè)限如表8所示，通過用不同濃度的稀鹽酸逐步洗滌，獲得了高純度的化合物(l)。
化合物(l)的純化(通過蒸餾純化)將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實(shí)施例12同樣地進(jìn)行反應(yīng)?；厥账@得的反應(yīng)混合物(正己烷層)，在減壓下(減壓度0.35mmHg附近)、81～99℃的溫度下蒸餾。蒸餾后，用硅膠柱，用正己烷接著用正己烷-乙酸乙酯混合液(50∶1)純化殘留物，獲得純化產(chǎn)物。
將所獲得的殘留物和純化產(chǎn)物在下述條件下通過HPLC法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果如表9所示。
HPLC操作條件柱Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm流動(dòng)相50mM KH2PO4-MeCN混合液(1∶1)檢測(cè)波長(zhǎng)220nm流速約1mL/分鐘溫度室溫[表9]蒸餾后處理后的己烷層的濃縮殘留物時(shí)的結(jié)果

注1)峰面積％注2)未檢出在檢測(cè)限以下注3)通過硅膠柱色譜純化最終殘留物如表9所示，通過蒸餾幾乎除去了全部MTPC。此外，通過硅膠柱色譜純化，獲得了極高純度的化合物(l)。另一方面，由于在高于該溫度下蒸餾觀察到化合物(l)的著色和分解，因而并不優(yōu)選。
化合物(l)的純化(以鹽酸鹽計(jì)算的回收)將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)，。在-35℃附近的恒溫下，與實(shí)施例12同樣地進(jìn)行反應(yīng)。將10g所獲得的反應(yīng)混合物溶解在10N的鹽酸(10mL)中，并在室溫下攪拌。攪拌后，過濾得到黃色的析出物，并用少量的10N鹽酸洗滌。洗滌后，將其溶解在水(約10mL)中，加入碳酸氫鈉使pH達(dá)到約8附近，用正己烷萃取，并在減壓下蒸發(fā)至干。
將所獲得的殘留物在與實(shí)施例15相同的條件下，通過HPLC法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果如表10所示。
對(duì)在10mol/L鹽酸中的鹽酸鹽進(jìn)行中和·萃取的結(jié)果

注1)殘留物量注2)峰面積％注3)未測(cè)定如表10所示，通過使反應(yīng)物成為鹽酸鹽的純化方法，MTPC幾乎全部被除去。
化合物(l)黃色油狀物質(zhì)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30(9H，s)，4.05(3H，s)，7.67(1H，s)，10.19(1H，s)EI-MSm/z 335(M+)。
化合物(m)的合成

式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
將在氮?dú)夥諊?，?～5℃向化合物(l)(20.00g，56.0mmol，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112.0mmol，2當(dāng)量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3當(dāng)量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.3mmol，6.7當(dāng)量)，攪拌30分鐘，之后于室溫下攪拌約20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中注入碳酸鈉水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分離有機(jī)層，用正己烷(56mL)萃取水層。合并有機(jī)層并在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(l)的約4倍重)，洗脫液正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]對(duì)殘留物進(jìn)行純化，得到表11(制備例20)。表11(制備例19)是根據(jù)H.Josein等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備的。在報(bào)道的條件下，使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。在不用二氯甲烷時(shí)，獲得質(zhì)量和收率相同的產(chǎn)物(m)。


HPLC操作條件柱Intertsil ODS-2，5μm，4.6mm I.D.×250mm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流動(dòng)相乙腈/0.01mol/l磷酸二氫鉀(5∶1)流速1mL/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
化合物(l)的合成(2) 式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
向化合物(v)(1.00g，純度98.43％，2.9mmol)的甲苯(8.7mL)溶液中加入TEMPO(2.3mg，0.015mmol，0.005當(dāng)量)和7％(w/v)NaHCO3(6.98mL)，在0～5℃下冷卻后，加入次氯酸鈉水溶液(有效氯最小5％，4.5g，3.0mmol，1.05當(dāng)量)，在0～5℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10％Na2SO3(3.7mL，2.9mmol)，在0～5℃下攪拌30分鐘后，濾去不溶物，用甲苯(1mL×3)洗滌。將有機(jī)層分液，用水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4(2g)干燥，過濾，接著用甲苯洗滌，在減壓下濃縮至干，得到0.93g(收率87％)黃色油狀化合物(l)，含量90.60％(由HPLC測(cè)得(參考實(shí)施例17))。
化合物(n)的合成(1) 式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
將化合物(m)(1.60g)溶解在約30mL表12所示的溶劑中，加入0.83g四丁基溴化銨(Bu4NBr)、0.71g碳酸鉀(K2CO3)和57mg醋酸鈀(Pd(OAc)2)，在表12所示的條件下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)混和液放置冷卻至室溫，注入18mL冰冷下的正己烷。
通過Celite墊濾去不溶物，用6mL正己烷洗滌3次。用9mL水洗滌濾液2次，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法，用正己烷·乙酸乙酯混和液(95∶5)作為洗脫液純化殘留物，獲得制備例21～27。
表12的制備例21是根據(jù)H.Hosien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備的。通過HPLC測(cè)定所獲得的制備例21～27的內(nèi)型和外型的量。


DMFN，N-二甲基甲酰胺，MeCN乙腈，THF四氫呋喃，比內(nèi)型的峰面積/外型的峰面積(HPLC)，-收率未算出如表12所示，通過使用THF作為反應(yīng)溶劑進(jìn)行煮沸回流，內(nèi)型和外型的比率為約7，選擇性得以提高(制備例25～27)，收率也比制備例提高了10％或10％以上。
HPLC操作條件參考實(shí)施例17[實(shí)施例20] 化合物(n)的合成(2)將化合物(m)(1.27g，2.6mmol，含量78.7％)溶于二異丙醚-乙腈-水混合液(4∶3∶1，20mL)中，于室溫下加入四丁基溴化銨(0.82g，2.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(3.48mL，20.8mmol，8當(dāng)量)和醋酸鈀(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃或20℃以下后，過濾，并用正己烷(2.6mL×3)洗滌。向?yàn)V液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，13.0mmol，5當(dāng)量)，將有機(jī)層分液。用1N HCl(16.4mL)，接著用水(10mL×2)洗滌有機(jī)層。在減壓下將有機(jī)層濃縮至干，獲得褐色油狀化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC測(cè)得的含量73.34％，收率91％，內(nèi)型/外型比10.6)。
與制備例21相比，其選擇性大大提高，收率也提高了20％。
化合物(o)的合成 式中，TMS代表三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
向六氰基鐵(III)(195.7g，0.59mol)、碳酸鉀(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液水(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合鋨酸鉀(VI)(1.0mmol)，在5℃附近攪拌1小時(shí)。向該溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接著在5℃附近攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入固體狀的亞硫酸鈉(74.9g)，該5℃附近攪拌30分鐘后，通過Celite墊濾去不溶物。用乙酸乙酯洗滌不溶物(4次，共770mL)。分離濾液的有機(jī)層，接著用乙酸乙酯(770mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(n)的約3.5倍)，洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯混合液(4∶1)]純化殘留物，獲得赤褐色固體化合物(o)。
得到化合物(p)的情況的結(jié)果(制備例29)顯示在表13中。
如表13所示，用比四氧化鋨(VIII)揮發(fā)性低的鋨酸鉀也獲得在收率和光學(xué)純度方面同等的結(jié)果。


制備例28根據(jù)H.Josien等的方法(Josein，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備。
％ee將所獲得的化合物(o)通過實(shí)施例22中記載的方法轉(zhuǎn)化成化合物(p)，其光學(xué)純度通過手性HPLC法(參考實(shí)施例22)測(cè)定。
化合物(p)的合成

式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
將70g化合物(o)溶解在1L甲醇·水溶液(10∶1)中，在室溫下加入表12所示量的碘和47.1g固體狀的碳酸鈣，在表14所示的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
將所獲得的反應(yīng)混合物放置冷卻至室溫，加入1L 10％亞硫酸鈉和1L氯仿，在室溫下攪拌30分鐘，過濾除去不溶物。分離濾液，用500mL氯仿萃取水層。分離洗滌后的有機(jī)層，進(jìn)一步用500mL氯仿洗滌水層。合并有機(jī)層并用無水酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。
與實(shí)施例19同樣地，計(jì)算所獲得的化合物的收率，結(jié)果如表14所示。
如表14所示，通過用4當(dāng)量的碘煮沸回流，反應(yīng)在制備例30的1/9～1/10的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)完成，并顯示同等收率。


制備例30根據(jù)H.Josien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34，2683-2684)制備。
HPLC操作條件柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cmφ×25cm)進(jìn)樣量2μg/10μl溫度40℃流速1mL/分鐘流動(dòng)相乙腈∶10mM磷酸二氫鉀(5∶3)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm手性HPLC操作條件柱DAICEL CHIRALCEL OD-H(#ODH0CE-AK031，0.46cmφ×25cm)保護(hù)柱DAICEL CHIRALCEL OD-H(0.4cmφ×1cm)進(jìn)樣量10μg/10μl溫度室溫附近的恒溫流速0.5mL/分鐘流動(dòng)相正己烷∶乙醇混合液(200∶1)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
化合物(q)的合成

向溶劑(約400mL；表15中記載)中的化合物(p)的溶液中加入表中的試劑，將所獲得的混合物在表中的時(shí)間和溫度下進(jìn)行攪拌。向反應(yīng)混合物中加入1.7L 20％碳酸鈉、1.0L 10％亞硫酸鈉和550mL氯仿，并攪拌。分離有機(jī)層，用550mL氯仿萃取2次。合并氯仿層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將減壓濃縮至干而獲得的化合物(q)進(jìn)行HPLC測(cè)定。結(jié)果如表15所示。
通過在65℃于醋酸中用NCS-NaI充分進(jìn)行該轉(zhuǎn)化(制備例39)。反應(yīng)完成所需時(shí)間可以顯著縮短，在該條件下化合物(q)的收率比已有報(bào)道的比較例1高50％或50％以上。


X)二氯甲烷(CH2Cl2)∶氯仿＝3∶2的混合溶劑，ICI一氯化碘，NISN-碘代琥珀酰亞胺，NCSN-氯代琥珀酰亞胺，Eq所用試劑的摩爾比，收率分離收率。
化合物(q)的純化方法I將63g實(shí)施例23中獲得的含有化合物(q)的反應(yīng)混合物(HPLC測(cè)得的純度89.2％)懸浮在150mL甲醇中，在攪拌下滴加0.2N的氫氧化鈉水溶液并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用400mL氯仿將堿性溶液洗滌3次，用6N的鹽酸將pH調(diào)節(jié)到1～2，用400mL氯仿萃取3次。將所獲得的氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，通過在減壓下濃縮至干，得到化合物(q)(純度97.7％(峰面積；HPLC操作條件參考實(shí)施例25))(制備例40)。
化合物(q)的純化方法II將50g含有實(shí)施例24中獲得的化合物(q)的純化產(chǎn)物溶解在240mL氯仿，用400mL正己烷進(jìn)行積層，在室溫下靜置15小時(shí)。過濾析出的結(jié)晶，濾液在減壓下濃縮至干，獲得化合物(q)(制備例41)。
通過本方法對(duì)實(shí)施例24中獲得的化合物(q)(制備例40，光學(xué)純度93～96％)進(jìn)行光學(xué)純化。所獲得的化合物(q)(制備例41)通過下述手性HPLC法測(cè)得的光學(xué)純度為99.7～99.9％。
HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相乙腈/10mM磷酸二氫鉀的(5∶3)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm手性HPLC操作條件柱DAICEL CHIRALPAK AD-H(#ADH0CE-BC037，0.46cmID×25cm)保護(hù)柱DAICEL CHIRALPAK AD-H(0.4cm ID×1cm)
溫度約25℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相正己烷∶IPA混合液(25∶1)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
化合物(r)的制備方法 在室溫下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇(490mL)溶液中加入醋酸鈀(1.34g，6.0mmol)和碳酸鉀(24.7g，0.18mol)，通過在反應(yīng)容器內(nèi)減壓而脫氣，用氮?dú)膺M(jìn)行置換，再通過減壓脫氣，用一氧化碳置換，在60℃下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫，通過Celite墊濾去不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌。向?yàn)V液中加入1N鹽酸(150mL)和飽和食鹽水(300mL)，分離有機(jī)層，加入乙酸乙酯(300mL)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(r)的約3.5倍重，洗脫液∶氯仿/甲醇混合液(99∶1))純化殘留物，獲得褐色油狀物化合物(r)(30.3g，HPLC測(cè)得的含量73.4％，收率70％)。HPLC操作條件柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm)溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相10mM磷酸二氫鉀∶乙腈混合液(4∶3)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm 化合物(s)的制備方法 在氮?dú)夥諊抡诠庀拢谑覝叵蚧衔?r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化鈉(27.6g，0.18mol)的無水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸(8mL)，接著加入10％亞硫酸鈉(232mL)，在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混和液，將有機(jī)層分液，接著在減壓下濃縮至干，獲得化合物(s)(22.3g，HPLC測(cè)得的含量85.6％(參考以下)，收率95％)。
HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相10mM磷酸二氫鉀/乙腈(5∶2)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
化合物(t)的制備方法 將0.50g化合物(s)溶解在7mL二甲亞砜(以下稱為DMSO)中，于室溫下加入0.40g碳酸銫(Cs2CO3)或碳酸鉀(K2CO3)，在氬氣氛下，于50℃攪拌20分鐘。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯2.1mL(1.8g)，在氬氣氛下于50℃攪拌24小時(shí)。在冰冷攪拌下向反應(yīng)混合物中加入10mL水和1mL濃鹽酸。用7mL甲苯-乙酸乙酯混合液(4∶1)萃取混合物4次。合并有機(jī)層，用5mL水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后，過濾，接著在減壓下蒸發(fā)至干，獲得制備例42和制備例43。通過HPLC(參照下述)分析所獲得的殘留物。
如表16所示，在用碳酸銫作為堿的情況下，化合物(t)的收率為72％(制備例42)，另一方面，在用廉價(jià)的碳酸鉀作為堿的情況下，化合物(t)的收率與制備例42同等。


HPLC操作條件柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產(chǎn))溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相10mM磷酸二氫鉀/乙腈(5∶2)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
SN-38的合成將化合物(h)(0.50g，1.82mmol，含量96.6％)和化合物(e)(0.36g，2.18mmol)的混合物在氮?dú)夥諊聭腋≡诩妆?醋酸混合液(1∶1，10mL)中，于室溫下加入p-TsOH·H2O(10mg)，于90℃攪拌7小時(shí)。放冷至室溫后，在減壓下濃縮。向殘留物中加入甲苯(10mL)，并在減壓下濃縮(本操作重復(fù)2次以除去醋酸)后，加入丙酮(9mL)，在氮?dú)夥諊掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘。過濾不溶物，用丙酮(2mL×2)洗滌，接著在減壓下干燥，獲得黃土色固體SN-38(0.63g，HPLC測(cè)得的純度99.6％(參考實(shí)施例9)，收率89.1％)(制備例45)。
表17的制備例44根據(jù)P&U的方法(Henegar，K.E.；Ashford，S.W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.，J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)制備。
如表17所示，通過在惰性氣體氛圍下進(jìn)行反應(yīng)，收率和純度得到提高。

三環(huán)酮的全合成以下顯示三環(huán)酮(化合物(h))的制備過程。
(1)化合物(m)的合成在氮?dú)夥諊?，?～5℃向化合物(l)(20.0g，56.0mmol，2當(dāng)量，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112 mmol，2當(dāng)量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3當(dāng)量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.2mmol，6.7當(dāng)量)后，攪拌30分鐘，之后于室溫下攪拌約20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中注入碳酸鈉水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分離有機(jī)層，用正己烷(57mL)萃取水層。萃取合并的有機(jī)層。將合并的有機(jī)層在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(80g)，洗脫液正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]純化殘留物，從二除去副產(chǎn)物化合物(v)(4.95g，14.68mmol，純度98.43％，收率26％)，獲得黃色油狀化合物(m)(17.8g，HPLC測(cè)得的含量80.0％，收率64％)。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件及化合物(m)、化合物(v)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實(shí)施例17化合物(m)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.24(9H，s，TMS)，1.69(3H，dd，J＝1.0，6.1Hz，＝CHCH3)，3.85-4.05(2H，m，OCH2CH＝)，3.93(3H，s，CH3O)，4.55(2H，s，OCH2)，5.55-5.83(2H，m，CH＝CH)，7.47(1H，s)化合物(v)1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ0.27(9H，s，TMS)，2.45(1H，t，J＝6.8Hz，OH)，3.99(3H，s，CH3O)，4.79(2H，d，J＝6.8Hz，CH2OH)，7.49(1H，s)。
(2)化合物(n)的合成將化合物(m)(1.27g，2.555mmol，含量78.73％)溶于二異丙醚-乙腈-水混和液(4∶3∶1，20mL)中，于室溫加入四丁基溴化銨(0.82g，2.56mmol)、N，N-二異丙醚乙胺(3.48mL，2.555×8mol)和醋酸鈀(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃或20℃以下，過濾，用正己烷(10mL)洗滌。向?yàn)V液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，113mmol，5當(dāng)量)，將有機(jī)層分液。用1N HCl(16.4mL)，接著用水(10mL×2)洗滌有機(jī)層。在減壓下將有機(jī)層濃縮至干，獲得褐色油狀化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC測(cè)得的含量73.34％，收率91％，內(nèi)型/外型10.6。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件及化合物(n)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實(shí)施例17化合物(n)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.26(9H，s，TMS)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，2.31(2H，dq，J＝1.0，7.3Hz，CH2CH3)，3.94(3H，s，OCH3)，5.00(2H，s，OCH2)，6.51(1H，t，J＝1.0Hz，OCH＝)，6.83(1H，s，芳環(huán)-H)。
(3)化合物(o)的合成向六氰基鐵(III)酸鉀(195.7g，0.59mol)、碳酸鉀(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合鋨酸鉀(VI)(0.99mmol)，在5℃附近攪拌1小時(shí)。向該溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接著在5C附近攪拌20小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入固體狀亞硫酸鈉(74.9g)，在5℃附近攪拌30分鐘，通過Celite墊濾去不溶物。用乙酸乙酯洗滌不溶物(4次，共770mL)。分離濾液的有機(jī)層，接著用乙酸乙酯(770mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(700g)，洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯混和液(4∶1)]純化殘留物，獲得赤褐色固體化合物(o)。
(4)化合物(p)的合成將70.2g化合物(o)溶于甲醇-水混和液(10∶1，1.0L)中，于室溫下加入固體碘(183.7g，0.72mol)和碳酸鈣(36.23g，0.36mol)，煮沸回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物放冷至室溫，加入10％亞硫酸鈉(1.0L)和氯仿(1.0L)，在室溫下攪拌15分鐘，過濾不溶物，用氯仿(0.5L)洗滌過濾得到的物質(zhì)。
分離有機(jī)層，接著用氯仿(0.5L)萃取水層。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮至干，獲得赤褐色油狀物質(zhì)化合物(p)[53.6g，HPLC測(cè)得的含量80.4％，從化合物(m)的總收率81％，手性HPLC測(cè)得96.2％ee]。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件及化合物(p)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實(shí)施例22手性HPLC操作條件參考實(shí)施例22化合物(p)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.28(9H，s，TMS)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.76(2H，q，J＝7.4 Hz，CH2CH3)，3.61(1H，s，OH)，3.98(3H，s，OCH3)，5.23(1H，d，J＝15.6 Hz)，5.54(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，s，芳環(huán)-H)。
(5)化合物(q)的合成將化合物(p)(50.2g，0.14mol，含量80.4％，96.2％ee)溶于醋酸(411mL)中，于室溫下加入固體N-氯代琥珀酰亞胺(107.36g，0.80mol)和碘化鈉(120.52g，0.80mol)，于約65℃下攪拌16小時(shí)。放冷至室溫后，邊攪拌邊注入20％碳酸鈉(1.7L)、10％亞硫酸鈉(1.0L)和氯仿(0.6L)。分離有機(jī)層，接著用氯仿(0.6L)將水層萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干(粗產(chǎn)物(q))。
(6)化合物(q)的純化I將殘留物(粗產(chǎn)物的化合物(q)，HPLC測(cè)得的純度89.2％)懸浮在甲醇(150mL)中，在攪拌下滴加到0.2N氫氧化鈉(0.40mol)中，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用氯仿(400mL)將該堿水溶液洗滌3次，分離水層，用6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)為1～2，用氯仿(400mL)萃取3次。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮至干(純化過程的(q)，HPLC測(cè)得的純度97.7％)。
(7)化合物(q)的純化II將純化過程的(q)溶于氯仿(280mL)中，積層正己烷(400mL)，在室溫下靜置15小時(shí)。過濾析出的結(jié)晶，濾液在減壓下濃縮至干，獲得茶褐色焦油化合物(q)(47.4g，0.115mol，HPLC測(cè)得的含量84.5％，收率86％，手性HPLC測(cè)得99.7％ee)。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件、手性HPLC條件及化合物(q)的NMR譜和比旋度。
HPLC操作條件參考實(shí)施例22手性HPLC操作條件參考實(shí)施例25化合物(q)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.75(2H，q，J＝7.3Hz，CH2CH3)，3.58(1H，s，OH)，3.96(3H，s，OCH3)，5.16(1H，d，J＝15.6Hz)，5.47(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，s，芳環(huán)-H)[α]D20＝+51.3(c＝0.981，CHCl3)。
(8)化合物(r)的合成在室溫下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇溶液(490mL)中加入醋酸鈀(1.34g，6.0mmol)和碳酸鉀(24.67g，0.179mol)，通過在反應(yīng)容器內(nèi)減壓而脫氣，并用氬氣置換，接著再通過減壓脫氣，用一氧化碳置換，在60℃下攪拌4小時(shí)。放冷置室溫后，通過Celite墊過濾不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌。向?yàn)V液中加入1N鹽酸(150mL)和飽和食鹽水(300mL)，分離有機(jī)層，接著向水層中加入乙酸乙酯(300mL)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠200g，洗脫液氯仿∶甲醇混和液(99∶1)]純化殘留物，獲得褐色油狀物質(zhì)化合物(r)(30.3g，72.9mmol，HPLC測(cè)得的含量73.4％，收率70％)。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件及化合物(r)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實(shí)施例26化合物(r)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.82(4H，m，CH2×2)，3.69(1H，s，OH)，4.09(3H，s，OCH3)，4.34(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.31(1H，d，J＝16.3Hz)，5.61(1H，d，J＝16.3Hz)，7.94(1H，s，芳環(huán)-H)。
(9)化合物(s)的合成在氮?dú)夥諊抡诠庀拢谑覝叵蚧衔?r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化鈉(27.6g，0.184mol)的無水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混和液中加入1N鹽酸(8mL)，接著加入10％亞硫酸鈉(232mL)，于室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混合液，將有機(jī)層分液，接著在減壓下濃縮至干，獲得化合物(s)(22.3g，64.5mmol，HPLC(參考實(shí)施例27)測(cè)得的含量85.6％，收率95％)。
化合物(s)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.83(4H，m，CH2×2)，3.75(1H，s，OH)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，5.61(1H，d，J＝17.1Hz)，7.28(1H，s，芳環(huán)-H)，9.59(1H，brs，OH)。
(10)化合物(t)的合成在室溫下，向化合物(s)(0.50g，1.46mmol，含量86.6％)的DMSO(7mL)溶液中加入碳酸鉀(0.40g，2.92mmol)，在氬氣氛圍下，于50℃攪拌20分鐘。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯(2.1mL，14.6mmol)，在氬氣氛圍下，于50℃攪拌24小時(shí)。在冰冷攪拌下向反應(yīng)混合物中加入水(10mL)和濃鹽酸(1mL)。用甲苯-乙酸乙酯混和液(4∶1，7mL)將混合物萃取4次。合并有機(jī)層，用水(5mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干，獲得黃褐色固體化合物(t)(0.55g 1.13mmol，HPLC(參考實(shí)施例28)測(cè)得的含量75.0％，收率77％)。
化合物(t)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.58(9H，s，t-Bu)，1.83(2H，m，CH2CH3)，4.68(2H，s，CH2)，5.25(1H，d，J＝17.8Hz)，5.69(1H，d，J＝17.8Hz)，7.01(1H，s，芳環(huán)-H)。
(11)化合物(h)的合成在氬氣氛圍下，于室溫下向化合物(t)(1.02g，1.84mmol，含量66.0％)的甲苯溶液(17mL)中加入三氟乙酸(1.7mL)，在氬氣氛圍下，于110℃攪拌100分鐘，并放冷至室溫，在減壓下濃縮至干。向殘留物中加入二氯甲烷(50mL)，通過Celite墊過濾不溶物。向?yàn)V液中加入水(10mL)并分離有機(jī)層，接著向水層中加入二氯甲烷(20mL)萃取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干，獲得固體化合物(h)((S)-4-乙基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃-[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮)(0.46g，1.41mmol，HPLC測(cè)得的含量80.7％，收率77％)。
以下顯示含量測(cè)定所用的HPLC條件及化合物(h)的NMR譜。
化合物(h)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.81(2H，m，CH2CH3)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz，CH2CH2)，3.64(1H，s，OH)，4.34(2H，m，CH2CH2)，5.25(1H，d，J＝17.1Hz)，5.68(1H，d，J＝17.1Hz)，7.22(1H，s，芳環(huán)-H)。
HPLC操作條件柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm)溫度40℃附近的恒溫流速1mL/分鐘流動(dòng)相10mM磷酸二氫鉀∶甲醇混和液(4∶1)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
7-乙基-10-羥基CPT(SN-38)的合成 將實(shí)施例30的(11)獲得的化合物(h)(0.50g，含量96.6％，1.82mmol)和化合物(e)(0.36g，2.14mmol)懸浮在醋酸-甲苯混和液(1∶1，10mL)中，在室溫下加入一水合對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH·H2O，10mg)，在氮?dú)夥諊掠?00℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮后，向殘留物中加入甲苯(10mL)，接著在減壓下濃縮。在室溫下向殘留物中加入丙酮(9mL)，攪拌2小時(shí)后，過濾析出物，用丙酮(2mL×2)洗滌過濾得到的物質(zhì)。在減壓下干燥，獲得褐色固體(0.63g，HPLC(參考實(shí)施例9)測(cè)得的純度97.7％，收率89％)。
SN-381H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7 Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.39(3H，m)，6.83(1H，d，J＝9Hz)。
7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿鹽酸鹽(SN-38B-11)的合成 用實(shí)施例31中獲得的合成SN-38(0.91g，2.32mmol)，根據(jù)已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，1446)合成SN-38B-11(1.22g，收率89％，手性HPLC(參考實(shí)施例10)測(cè)得99.8％ee)。
7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜鹽酸樹堿鹽酸鹽(CPT-11)的合成 向?qū)嵤├?2中獲得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入0.1N的鹽酸(20mL)，通過在80℃附近加熱而使之溶解，加入乙腈(100mL)，在室溫下攪拌15小時(shí)。過濾析出物，干燥，吸濕，獲得黃白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
工業(yè)實(shí)用性通過使用本發(fā)明的合成方法，可以在短時(shí)間內(nèi)以高回收率合成高純度的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環(huán)酮，通過使用它們作為中間體，可以有效而實(shí)用地進(jìn)行CPT類的全合成。
權(quán)利要求
1.用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a) 生成化合物(b) 從化合物(b)生成化合物(c) 從化合物(c)生成化合物(d) 從化合物(d)生成化合物(e) 其特征在于R是可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于可能通過催化還原而脫保護(hù)的保護(hù)基是芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)將化合物(a)、芐基化試劑和堿混合，并在溶劑中加熱攪拌該混合物而獲得化合物(b)的步驟；(2)在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)的步驟；(3)將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)的步驟；(4)催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟(1)中的溶劑是二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟(2)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟(3)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
7.式(c’)代表的化合物 (式中Bn表示芐基)。
8.式(d’)代表的化合物 (式中Bn表示芐基)。
9.用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a) 生成化合物(c”) 從化合物(c”)生成化合物(d”) 從化合物(d”)生成化合物(e)
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)在惰性氣體氛圍下向化合物(a)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c”)的步驟；(2)將化合物(C”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)的步驟；(3)催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中步驟(1)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中步驟(2)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
13.通過權(quán)利要求1～6及9～12之任一項(xiàng)的方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮用于制備喜樹堿類的用途。
14.喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使通過權(quán)利要求1～6及9～12之任一項(xiàng)的方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環(huán)酮反應(yīng)。
15.用于合成喜樹堿類的三環(huán)酮的制備方法，其中從化合物(k) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，或化合物(v) (式中TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)生成化合物(l) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(l)生成化合物(m) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(m)生成化合物(n) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(n)生成化合物(o) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(o)生成化合物(p) (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(p)生成化合物(q) (式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(q)生成化合物(r) (式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(r)生成化合物(s) (式中，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(s)生成化合物(t) (式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基)，從化合物(t)生成化合物(h) (式中，Et表示乙基)，其特征在于所述方法包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟(1)將化合物(k)、鋰化試劑、甲?；噭┖偷饣噭┗旌隙@得化合物(l)的步驟；(2)將化合物(l)、巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸混合，并在不用溶劑的條件下反應(yīng)該混合物而獲得化合物(m)的步驟；(3)將步驟(2)中的副產(chǎn)物化合物(v)和氧化劑及堿混合而獲得化合物(l)的步驟；(4)將化合物(m)、鈀催化劑、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑混合，并在溶劑中煮沸回流該混合物而獲得化合物(n)的步驟；(5)將化合物(n)、鋨催化劑、共氧化劑、堿和不對(duì)稱試劑混合而獲得化合物(o)的步驟；(6)將化合物(o)、堿和碘混合，并在醇-水混合液中煮沸回流該混合物而獲得化合物(p)的步驟；(7)將化合物(p)和脫甲硅基化碘化試劑混合而獲得化合物(q)的步驟；(8)通過將化合物(q)、鈀催化劑和堿混合，并在一氧化碳氛圍下于正丙醇中反應(yīng)該混合物而獲得化合物(r)的步驟；(9)將化合物(r)和脫甲基化試劑混合，并在室溫下反應(yīng)該混合物而獲得化合物(s)的步驟；(10)在丙烯酸叔丁酯和堿的存在下反應(yīng)化合物(s)而獲得化合物(t)的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(1)中的鋰化試劑是正丁基鋰。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中步驟(1)中的反應(yīng)溫度是-30～-40℃的恒溫。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(3)中的氧化劑是TEMPO-次氯酸鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(4)中的堿是碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或19的方法，其中步驟(4)中的溶劑是四氫呋喃或二異丙醚-乙腈-水混合液。
21.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(5)中的鋨催化劑是鋨(VI)酸鉀。
22.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(6)中，相對(duì)于化合物(o)而言，碘為4當(dāng)量。
23.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(7)中的脫甲硅基化碘化試劑是碘-三氟乙酸銀或N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉。
24.根據(jù)權(quán)利要求15或23的方法，其中通過純化步驟對(duì)化合物(q)進(jìn)行化學(xué)純化，所述純化步驟包括將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應(yīng)產(chǎn)物加入堿性水溶液中并攪拌的步驟；加入有機(jī)溶劑并攪拌后，除去有機(jī)層的步驟；以及使水層成為酸性，并用有機(jī)溶劑萃取的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中堿性水溶液是氫氧化鈉水溶液。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中有機(jī)溶劑是氯仿。
27.根據(jù)權(quán)利要求15或23的方法，其中通過純化步驟對(duì)化合物(q)進(jìn)行光學(xué)純化，所述純化步驟包括將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應(yīng)產(chǎn)物溶解在高極性溶劑中后，積層低極性溶劑的步驟；以及過濾沉淀物后，在減壓下將濾液濃縮至干的步驟。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中高極性溶劑是氯仿。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中低極性溶劑是正己烷。
30.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟(10)中的堿是碳酸鉀。
31.通過權(quán)利要求15～30之任一項(xiàng)的方法獲得的三環(huán)酮用于制備喜樹堿類的用途。
32.喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使通過權(quán)利要求15～30之任一項(xiàng)的方法獲得的三環(huán)酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮反應(yīng)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮是通過權(quán)利要求1～6或9～12之任一項(xiàng)的方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求14、32和33之任一項(xiàng)的方法，其中將三環(huán)酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮混合，并在惰性氣體氛圍下反應(yīng)該混合物。
全文摘要
為了通過實(shí)用的全合成更有效地提供鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的起始化合物CPT，本發(fā)明提供有效制備相當(dāng)于喜樹堿(CPT)骨架的AB環(huán)部分的2’－氨基－5’－羥基苯基乙基酮和相當(dāng)于CDE環(huán)部分的三環(huán)酮，并穩(wěn)定地供給CPT及其衍生物的手段。
文檔編號(hào)C07C225/22GK1492851SQ0280532
公開日2004年4月28日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月21日
發(fā)明者小川貴德, 西山裕之, 內(nèi)田美幸, 沢田誠吾, 之, 吾, 幸 申請(qǐng)人:株式會(huì)社雅庫路特本社