專利名稱：新型砜衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二砜衍生物和共軛的三烯衍生物，其可用作藥物中間體、飼料添加劑和食品添加劑，例如作為視黃醇衍生物和類胡蘿卜素的中間體，本發(fā)明還涉及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
以下化學(xué)式(11)的直鏈二砜化合物和以下化學(xué)式(10)的共軛三烯化合物至今還不為人知。
本發(fā)明人通過環(huán)砜和衍生自C10醇(例如香葉醇)的烯丙基鹵化物進(jìn)行的偶合反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了作為視黃醇的重要中間體的砜衍生物，如JP-A11-222479所公開的。
發(fā)明目的關(guān)于視黃醇的制備方法，從原材料成本、中間體提純、步驟數(shù)等方面考慮，非常需要開發(fā)一種更優(yōu)異的制備方法。
本發(fā)明的目的就是要提供這樣一種制備方法。
發(fā)明概述為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了以下化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物，該化合物可以衍生自以下化學(xué)式(6)的砜化合物和以下化學(xué)式(7)或者(8)的烯丙基鹵化物衍生物；并發(fā)現(xiàn)以下化學(xué)式(4)和(2)的環(huán)砜衍生物是視黃醇衍生物和類胡蘿卜素的有用中間體，其可以通過化學(xué)式(1)的共軛三烯化合物與酸性催化劑反應(yīng)制得，所述共軛三烯化合物可從直鏈二砜化合物(3)一步衍生而成，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供[1]用于制備化學(xué)式(2)的環(huán)砜化合物的方法 其中虛線代表所示三個(gè)位置之一上存在雙鍵；Ar和波狀線定義如下，該方法的特征在于在酸性催化劑的存在下將化學(xué)式(1)的共軛三烯化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物；[2]用于制備化學(xué)式(1)的共軛三烯衍生物的方法，其特征在于將化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物與堿反應(yīng) 其中Ar和波狀線定義如上；[3]用于制備化學(xué)式(4)的環(huán)二砜化合物的方法 其中Ar、虛線和波狀線定義如上，其特征在于化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；[4]用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法，其特征在于將化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物進(jìn)行磺化反應(yīng) 其中R是羥基的保護(hù)基；Ar和波狀線定義如上；[5]用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法，其特征在于將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(7)的烯丙基鹵化物反應(yīng)，得到化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物 其中Ar定義如上； 其中X是鹵素；R和波狀線定義如上，所得的直鏈砜(5)與化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽ArSO2M發(fā)生反應(yīng)，其中Ar定義如上，M是堿金屬；[6]用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法，其特征在于將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(8)的鹵代砜化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中X、Ar和波狀線定義如上；[7]化學(xué)式(10)的共軛三烯化合物 其中Ar’是帶有(多個(gè))取代基的苯基，波狀線定義如上；和[8]化學(xué)式(11)的直鏈二砜化合物 其中Ar’和波狀線定義如上。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的說明化學(xué)式(5)和(7)的化合物中的R代表羥基的保護(hù)基，所述羥基的保護(hù)基可以包括酰基，例如甲酰基、乙?；⒁已趸阴；?、氟代乙?；?、二氟代乙?；?、三氟代乙酰基、氯代乙?；?、二氯代乙酰基、三氯代乙?；?、溴代乙?；?、二溴代乙酰基、三溴代乙?；?、丙?；?、2-氯代丙?；?、3-氯代丙?；?、丁?；?-氯代丁?；?-氯代丁?；?-氯代丁?；?、2-甲基丁?；?、2-乙基丁?；?、戊酰基、2-甲基戊?；?-甲基戊?；⒓乎；?、異丁酰基、異戊酰基、新戊?；?、苯甲?；?、鄰氯代苯甲?；㈤g氯代苯甲?；?duì)氯代苯甲?；⑧徚u基苯甲?；?、間羥基苯甲?；?、對(duì)羥基苯甲?；⑧徱阴Ｑ趸郊柞；?、鄰甲氧基苯甲?；?、間甲氧基苯甲?；?、對(duì)甲氧基苯甲?；蛯?duì)硝基苯甲?；患坠柰榛?，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；烷氧基烷基，例如四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和1-乙氧基乙基；苯甲基；對(duì)甲氧基苯甲基；叔丁基；三苯甲游基；2，2，2-三氯乙氧基羰基；和烯丙氧基羰基。通常優(yōu)選?；?，更優(yōu)選使用乙?；?。
化學(xué)式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(8)的化合物中的Ar代表任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，該芳基包括苯基和萘基。取代基可以包括C1-C5直鏈或支鏈烷基、C1-C5直鏈或支鏈烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)和硝基。
C1-C5烷基可以包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和新戊基。C1-C5烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和新戊氧基。
取代基Ar的具體例子包括苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對(duì)氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對(duì)溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對(duì)碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基和對(duì)硝基苯基。更優(yōu)選甲苯基。
化學(xué)式(10)和(11)所示的Ar’代表帶有(多個(gè))取代基的苯基。取代基可以包括C1-C5直鏈或支鏈烷基、C1-C5直鏈或支鏈烷氧基、鹵素和硝基。C1-C5烷基、烷氧基和鹵素可以包括在其具體例子中的上述基團(tuán)。
取代基Ar’的具體例子包括鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對(duì)氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對(duì)溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對(duì)碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基和對(duì)硝基苯基。更優(yōu)選甲苯基。
化學(xué)式(7)和(8)的烯丙基鹵化物衍生物中的X代表鹵素，其具體例子是氯、溴、碘等。
砜化合物(6)在本發(fā)明中用作原料，其可以容易地通過例如J.Org.Chem.39，2135(1974)中描述的方法來制備；烯丙基鹵化物(7)通過美國(guó)專利No.4,175,204說明書中描述的方法來制備；鹵代砜化合物(8)通過以下方案1來制備 方案1其中M是堿金屬；Ar、X和波狀線定義如上。
化學(xué)式(2)的環(huán)砜化合物可以通過將化學(xué)式(1)的共軛三烯化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行環(huán)化來制備。
化學(xué)式(4)的環(huán)二砜化合物可以通過將化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行環(huán)化來制備。
在上述反應(yīng)中使用的酸性催化劑可以包括質(zhì)子酸、Lewis酸和固體酸。
質(zhì)子酸可以包括硫酸、乙酸、鹽酸、磷酸、多磷酸、三氟乙酸、高氯酸、高溴酸、高碘酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
Lewis酸可以包括鋅、鋁、鋯、錫、銅、鈦或硼的鹵化物，其具體例子是氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化鋁、氯化鋯、氯化亞錫、溴化亞錫、氟化亞錫、氯化亞銅、氯化銅、碘化亞銅、四氯化鈦和三氟化硼醚配合物。
固體酸可以包括沸石、陽(yáng)離子交換樹脂和氧化鋯、二氧化鈦或氧化鋁的硫酸處理過的產(chǎn)品。沸石的具體例子是H-US-Y沸石。優(yōu)選的陽(yáng)離子交換樹脂具有磺酸基官能團(tuán)。具體的例子是Amberlist 15DRYTM、Amberlist 15WETTM、Amberlist 16WETTM、Amberlist 31WETTM、DuoliteC26TRHTM、Duolite C255LFHTM、Duolite SC100TM、Duolite SC200TM、Duolite SC300TM、Duolite SC400TM、Duolite SC500TM、DuoliteSC600TM、Nafion NE417TM、Nafion NR50TM和Nafion SAC-13TM。
特別是，優(yōu)選使用Amberlist 15DRYTM。
上述酸性催化劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。
對(duì)所用酸性催化劑的量沒有特別的限制。
當(dāng)酸性催化劑是水溶液時(shí)，可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑以便促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。
用于上述反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑可以包括季銨鹽、季鏻鹽和锍鹽。
所述季銨鹽可以包括氯化四甲基銨、氯化四乙基銨、氯化四丙基銨、氯化四丁基銨、氯化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化四庚基銨、氯化四辛基銨、氯化四(十六烷基)銨、氯化四(十八烷基)銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化芐基三丁基銨、氯化1-甲基吡啶鎓、氯化1-十六烷基吡啶鎓、氯化1，4-二甲基吡啶鎓、氯化四甲基-2-丁基銨、氯化三甲基環(huán)丙基銨、溴化四甲基銨、溴化四乙基銨、溴化四丙基銨、溴化四丁基銨、溴化四戊基銨、溴化四己基銨、溴化四庚基銨、溴化四辛基銨、溴化四(十六烷基)銨、溴化四(十八烷基)銨、溴化芐基三甲基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化芐基三丁基銨、溴化1-甲基吡啶鎓、溴化1-十六烷基吡啶鎓、溴化1，4-二甲基吡啶鎓、溴化四甲基-2-丁基銨、溴化三甲基環(huán)丙基銨、碘化四甲基銨、碘化四丁基銨、碘化四辛基銨、碘化叔丁基乙基二甲基銨、碘化十四烷基三甲基銨、碘化十六烷基三甲基銨、碘化十八烷基三甲基銨、碘化芐基三乙基銨、碘化芐基三丁基銨、硫酸氫四甲基銨、硫酸氫四丁基銨、硫酸氫四辛基銨、硫酸氫叔丁基乙基二甲基銨、硫酸氫十四烷基三甲基銨、硫酸氫十六烷基三甲基銨、硫酸氫十八烷基三甲基銨、硫酸氫芐基三甲銨、硫酸氫芐基三乙基銨、硫酸氫芐基三丁基銨和硫酸氫四正丁基銨。
季鏻鹽可以包括氯化三丁基甲基鏻、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化芐基三苯基鏻、氯化十六烷基三甲基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化芐基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化芐基三苯基鏻和碘化十六烷基三甲基鏻。
锍鹽可以包括氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍和碘化三乙基锍。
特別是，優(yōu)選使用季銨鹽。
所用的這種相轉(zhuǎn)移催化劑的量相對(duì)于1摩爾的直鏈砜衍生物(1)或(3)，通常為約0.01-0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-0.1摩爾。
當(dāng)酸是液體時(shí)，上述反應(yīng)可以在不用溶劑或使用溶劑下進(jìn)行；或當(dāng)酸是固體時(shí)，優(yōu)選在使用溶劑下進(jìn)行。
當(dāng)使用溶劑時(shí)，所用的溶劑可以包括水；醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；非質(zhì)子性極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六亞甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；烴溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；以及鹵族溶劑，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常可以在-78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)自由選擇，優(yōu)選在約20-60℃的范圍內(nèi)。反應(yīng)之后，通過常規(guī)后處理，例如包括過濾、水洗、萃取、結(jié)晶和各種色譜法之類的操作，就可以獲得環(huán)砜化合物(2)或環(huán)二砜化合物(4)。
通過將化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物與堿進(jìn)行反應(yīng)可以獲得化學(xué)式(1)的共軛三烯衍生物。
用于該反應(yīng)的堿可以包括堿金屬的氫氧化物、堿金屬的氫化物、堿金屬的醇鹽和堿金屬的酰胺鹽。堿金屬氫氧化物的具體例子是氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬氫化物的具體例子是氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇鹽的具體例子是叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉和甲醇鉀；堿金屬酰胺的具體例子是氨基鈉和氨基鉀。特別是，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物。關(guān)于其形態(tài)，更優(yōu)選細(xì)粉形態(tài)的那些。它們的用量相對(duì)于1摩爾化學(xué)式(1)的二砜衍生物，通常為約2-20摩爾，優(yōu)選約3-15摩爾。
上述反應(yīng)僅用堿金屬氫氧化物就能進(jìn)行，但是可以加入低級(jí)醇或相轉(zhuǎn)移催化劑來促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。
用于上述反應(yīng)的低級(jí)醇可以包括C1-C5烷基醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇和叔丁醇。它們的用量相對(duì)于1摩爾化學(xué)式(3)的直鏈二砜衍生物，通常為約0.5-3摩爾。
用于上述反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑可以包括上面描述的那些。特別是，優(yōu)選使用季銨鹽。
所用的這種相轉(zhuǎn)移催化劑的量相對(duì)于1摩爾的直鏈二砜化合物(3)，通常為約0.01-0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-0.1摩爾。
上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。該溶劑可以包括醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷和苯甲醚；烴溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、甲苯和二甲苯；以及非質(zhì)子性極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。優(yōu)選使用烴溶劑，例如甲苯和己烷。
反應(yīng)溫度通?？梢栽?0℃至所用溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0-70℃的范圍內(nèi)。
反應(yīng)之后，通過常規(guī)后處理，例如包括水洗、萃取、結(jié)晶和各種色譜法之類的操作，就可以制得共軛三烯化合物(1)。
通過將化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物進(jìn)行磺化就可以生產(chǎn)化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物。
上述反應(yīng)中使用了例如化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽
ArSO2M (9)其中Ar定義如上，M是堿金屬。
化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽中的M代表堿金屬，其具體例子是鋰、鈉和鉀。
化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽可以包括對(duì)甲苯亞磺酸鋰、對(duì)甲苯亞磺酸鈉、對(duì)甲苯亞磺酸鉀、對(duì)氯苯亞磺酸鋰、對(duì)氯苯亞磺酸鈉、對(duì)氯苯亞磺酸鉀、對(duì)溴苯亞磺酸鋰、對(duì)溴苯亞磺酸鈉、對(duì)溴苯亞磺酸鉀、對(duì)碘苯亞磺酸鋰、對(duì)碘苯亞磺酸鈉、對(duì)碘苯亞磺酸鉀、對(duì)硝基苯亞磺酸鋰、對(duì)硝基苯亞磺酸鈉和對(duì)硝基苯亞磺酸鉀。優(yōu)選使用對(duì)甲苯亞磺酸鈉和對(duì)甲苯亞磺酸鉀。它們可以是水合物。它們的用量相對(duì)于1摩爾直鏈砜化合物(5)，通常為約1-3摩爾。
對(duì)于上述反應(yīng)，可以使用鈀催化劑，其可以包括四(三苯膦)鈀、烯丙基氯化鈀二聚物、乙酸鈀、氧化鈀、氯化鈀、丙酸鈀、二氯二(三苯膦)鈀、二-μ-氯-二(η-烯丙基)鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)鈀、二氯二(乙腈)鈀、二氯二(芐腈)鈀、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)鈀和二(乙?；；?鈀。
這種鈀催化劑的量相對(duì)于1摩爾直鏈砜化合物(5)，通常為0.01mol％或更高。對(duì)上限沒有特別限定，但是從經(jīng)濟(jì)的角度來看通常優(yōu)選該數(shù)量不高于10mol％。
上述反應(yīng)中可以使用配位體，所述配位體可以包括含磷的配位體，例如任選含有(多個(gè))取代基的三芳基膦、三烷基膦、三(二烷基氨基)膦、二膦衍生物、三芳基亞磷酸鹽和三烷基亞磷酸鹽，其具體的例子是三苯基膦、三叔丁基膦、三鄰甲苯基膦、三間甲苯基膦、三對(duì)甲苯基膦、三(二甲基氨基)膦、1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，2-二(二甲基膦)乙烷、1，1’-二(二甲基膦)二茂鐵、1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵、三苯基亞磷酸鹽、三甲基亞磷酸鹽、三(十三烷基)亞磷酸鹽、三鄰甲苯基亞磷酸鹽和三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸鹽。這種含磷配位體的量相對(duì)于1摩爾鈀催化劑，通常為1-50摩爾，優(yōu)選約2-10摩爾。
上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。所用的溶劑可以包括醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇；非質(zhì)子性極性溶劑，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及烴溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常可以在-78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)自由選擇，優(yōu)選在約20-60℃的范圍內(nèi)。反應(yīng)之后，通過常規(guī)后處理，例如包括水洗、萃取、結(jié)晶和各種色譜法之類的操作，就可以制得直鏈二砜化合物(3)。
化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物可以通過將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(7)的烯丙基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)來制備。
用于上述反應(yīng)的堿性化合物可以包括烷基鋰、堿金屬的氫化物、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的醇鹽和格利雅試劑，其具體的例子是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、溴化乙基鎂和氯化乙基鎂。所用的這種堿性化合物的量相對(duì)于1摩爾的砜化合物(6)，通常為約0.5-3摩爾，但是對(duì)于堿金屬的氫氧化物為1-20摩爾。
在上述反應(yīng)中可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑。所述相轉(zhuǎn)移催化劑可以包括上面描述的那些。特別是，優(yōu)選使用季銨鹽。
所用的這種相轉(zhuǎn)移催化劑的量相對(duì)于1摩爾的砜化合物(6)，通常為約0.01-0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-0.1摩爾。
上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。所用的溶劑可以包括非質(zhì)子性極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；以及烴溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
反應(yīng)溫度通?？梢栽?78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)自由選擇，優(yōu)選在約60℃-40℃的范圍內(nèi)。
反應(yīng)之后，通過常規(guī)后處理，例如水洗、萃取、結(jié)晶和各種色譜法之類的操作，就可以制得直鏈砜化合物(5)。根據(jù)反應(yīng)條件不同，可以獲得大約10％-30％作為直鏈砜化合物(5)的醇，其中R是氫，并且其可以通過常規(guī)方法(Greene，T.W.，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第三版，Wiley)進(jìn)行再保護(hù)。
化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物還可以通過將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(8)的鹵化砜化合物進(jìn)行一步反應(yīng)來制備。
用于上述反應(yīng)的堿性化合物可以包括在制備直鏈砜化合物(5)中所述相同的那些。這種堿性化合物的量相對(duì)于1摩爾的砜化合物(6)，通常為約0.5-3摩爾，但是對(duì)于堿金屬的氫氧化物為1-20摩爾。
在上述反應(yīng)中可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑。所述相轉(zhuǎn)移催化劑可以包括上面描述的那些。特別是，優(yōu)選使用季銨鹽。
所用的這種相轉(zhuǎn)移催化劑的量相對(duì)于1摩爾的砜化合物(6)，通常為約0.01-0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-0.1摩爾。
上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。所用的溶劑可以包括非質(zhì)子性極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮；醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷和苯甲醚；以及烴溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物使用。優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
反應(yīng)溫度通?？梢栽?78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)自由選擇，優(yōu)選在約60℃-40℃的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的環(huán)二砜化合物(4)和環(huán)砜化合物(2)可以根據(jù)以下方案，以一種簡(jiǎn)易的方式制得視黃醇衍生物。更具體地說，環(huán)二砜化合物(4)與烯丙基鹵化物(7)反應(yīng)生成偶合物質(zhì)(12)，然后偶合物質(zhì)(12)與堿反應(yīng)得到視黃醇衍生物。環(huán)砜化合物(2)與烯丙基鹵化物(7)以相同的方式反應(yīng)生成偶合物質(zhì)(13)，然后偶合物質(zhì)(13)與堿反應(yīng)得到視黃醇衍生物。 其中，X、R、Ar和波狀線定義如上。
在下文中通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將12.5g(130mmol)叔丁醇鈉溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液冷卻到0℃，用2分鐘向該溶液中逐滴加入29.2g(100mmol)砜(VI)在DMF(50ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃，在該溫度下用5分鐘向反應(yīng)混合物中逐滴加入22.8g(110mmol)烯丙基鹵化物(VII)在DMF(100ml)中的溶液，隨后攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到所要的砜(V)，為淺黃色油，產(chǎn)率50％。
實(shí)施例2
首先將5.0g(17.1mmol)的砜(VI)溶于30ml的四氫呋喃(THF)，并將溶液冷卻至-60℃，用5分鐘向該溶液中逐滴加入12.2ml(18.8mmol)濃度為1.54mol/L的正丁基鋰的THF溶液。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘，在該溫度下用5分鐘向反應(yīng)混合物中逐滴加入3.6g烯丙基鹵化物(VII)溶在THF(20ml)中的溶液，隨后攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到所要的砜(V)，為淺黃色油，產(chǎn)率41％。
實(shí)施例3將含56mg(1.4mmol)氫化鈉的DMF(5ml)溶液冷卻到0℃，在該溫度下向該溶液中逐滴加入含292mg(1mmol)砜(VI)的DMF(3ml)溶液。逐滴加完后，將反應(yīng)混合物在5-10℃下攪拌20分鐘。然后在該溫度下逐滴加入260mg(1.2mmol)的烯丙基鹵化物(VII)溶在DMF(3ml)中的溶液，隨后攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗，并用無(wú)水的鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用液相色譜定量分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(V)的產(chǎn)率為77％。
實(shí)施例4向THF(1.5ml)中加入842g(15mmol)的氫氧化鉀和32mg(0.1mmol)的溴化四丁銨，在室溫下攪拌混合物，同時(shí)在該溫度下逐滴加入含324mg(1.5mmol)烯丙基鹵化物(VII)和292mg(1mmol)砜(VI)的THF(1ml)溶液，隨后攪拌30分鐘。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到所要的砜(V)，為淺黃色油，產(chǎn)率93％。
實(shí)施例5除了使用601mg(15mmol)的氫氧化鈉代替氫氧化鉀之外，根據(jù)實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)。用液相色譜定量分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(V)的產(chǎn)率為71％。
實(shí)施例6除了使用253mg(1.5mmol)的烯丙基鹵化物(IX)代替烯丙基鹵化物(VII)之外，根據(jù)實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)。用液相色譜定量分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(V)的產(chǎn)率為82％。
實(shí)施例7首先將4.19mg(10mmol)溶于20ml甲醇和20ml四氫呋喃的混合溶劑中，向其中加入3.56g(20mmol)的無(wú)水對(duì)甲苯亞磺酸鈉、225mg(1mmol)的乙酸鈀和621mg(2mmol)三苯膦。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后，將水倒入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。
將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到砜(III)，為白色晶體，產(chǎn)率70％。
所獲得的砜(III)是反式和順式的混合物(反式/順式＝85/15)。
砜(III)，反式Rf＝0.13(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.19(3H，s)，1.35(3H，s)，1.58(3H，s)，1.67(3H，s)，1.95(4H，s)，2.26-2.30(1H，m)，2.44(6H，s)，2.88-2.92(1H，m)，3.73(2H，d，J＝8Hz)，3.80-3.84(1H，m)，4.85(1H，d，J＝10Hz)，5.01(1H，s)，5.17(1H，t，J＝8Hz)，7.29-7.39(4Hm)，7.68-7.82(4H，m)砜(III)，順式Rf＝0.18(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.16(3H，s)，1.58(3H，s)，1.67(3H，s)，1.71(3H，s)，1.92(4H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.44(3H，s)，2.47(3H，s)，2.75-2.79(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.90-4.02(2H，m)，4.89(1H，d，J＝10Hz)，4.98(1H，s)，5.34(1H，t，J＝8Hz)，7.20-7.38(4H，m)，7.69-7.82(4H，m)實(shí)施例8將112mg(1mmol)的叔丁醇鈉溶解在3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液冷卻到20℃，用2分鐘向該溶液中逐滴加入含295mg(1mmol)砜(VI)的DMF(1.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-60℃，在該溫度下用5分鐘向反應(yīng)混合物中逐滴加入含175mg(0.5mmol)鹵化砜(VIII)的DMF(1.5ml)溶液，隨后在該溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到所要的砜(III)，為淺黃色油，產(chǎn)率22％。
實(shí)施例9首先將4.82g(9mmol)的砜(III)溶于90ml甲苯，然后向該溶液中加入7.57g(135mmol)99％的氫氧化鉀、577mg(18mmol)甲醇和103mg(0.45mmol)的氯化芐基三乙基銨，隨后在45℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到砜(I)，為淺黃色固體，產(chǎn)率53％。砜(I)Rf＝0.37(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)1H-NMRδ(CDCl3)1.49(3H，s)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，1.76(3H，s)，2.10(4H，s)，2.44(3H，s)，3.93(2H，d，J＝8Hz)，5.07-5.10(1H，m)，5.38(1H，t，J＝8Hz)，5.70-5.73(1H，m)，5.87-5.96(1H，m)，6.37-6.46(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例10將240mg(2.2mmol)的硫酸和95mg(1.6mmol)的乙酸的混合溶液冷卻至0℃，用40分鐘分8次向該溶液中加入106mg(0.2mmol)的砜(III)。將反應(yīng)混合物加熱到15℃并攪拌10分鐘。反應(yīng)后，將冰水倒入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到所要的砜(IV)，為淺黃色油，產(chǎn)率8％。
實(shí)施例11向106mg(0.2mmol)的砜(III)和9mg(0.04mmol)氯化芐基三乙基銨中加入4ml甲苯，并在室溫下向該混合物中加入8ml60％的高氯酸。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌28小時(shí)。反應(yīng)后，將水倒入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用高效液相色譜法分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(IV)的產(chǎn)率為32％。
實(shí)施例12首先將75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml乙酸中，并在室溫下向該溶液中加入95mg(0.7mmol)的氯化鋅。然后將反應(yīng)混合物加熱到40℃并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用飽和氯化物水溶液沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用高效液相色譜法分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(II)的產(chǎn)率為32％。
實(shí)施例13除了使用溴化鋅代替氯化鋅，并且用含300ppm的2，6-二-叔丁基對(duì)甲酚的乙酸作為溶劑之外，根據(jù)實(shí)施例12進(jìn)行反應(yīng)，得到砜(II)，產(chǎn)率為24％。
實(shí)施例14首先將75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的含300ppm2，6-二-叔丁基對(duì)甲酚的甲苯中，并且在室溫下向該溶液中加入30mg(40wt％)的硫酸化氧化鋯，隨后加熱至50℃并攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，并蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用高效液相色譜法分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(II)的產(chǎn)率為20％。
實(shí)施例15首先將75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的含300ppm2，6-二-叔丁基對(duì)甲酚的甲苯中，并且在室溫下向該溶液中加入50mg(67wt％)的Amberlist 15DRY，隨后加熱至40℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將水加入反應(yīng)混合物，相分離后用水再將有機(jī)層沖洗兩次。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用高效液相色譜法分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(II)的產(chǎn)率為29％。
實(shí)施例16
首先將75mg(0.2mmol)的砜(I)溶于1ml的二氯甲烷中，并且在室溫下向該溶液中加入50mg(67wt％)的Amberlist 15DRY，隨后加熱至40℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水，相分離后用水再將有機(jī)層沖洗兩次。將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次沖洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用高效液相色譜法分析所得的粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)砜(II)的產(chǎn)率為55％。
以下顯示的是各實(shí)施例的化合物的結(jié)構(gòu)式，其中Ts是對(duì)甲苯磺酰基。

工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以使用廉價(jià)的異戊二烯以簡(jiǎn)易的方式制備出環(huán)砜衍生物，其可用作視黃醇衍生物或類胡蘿卜素的中間體。
權(quán)利要求
1.一種用于制備化學(xué)式(2)的環(huán)砜化合物的方法 其中虛線代表所示三個(gè)位置之一上存在雙鍵；Ar和波狀線定義如下，該方法的特征在于在酸性催化劑的存在下將化學(xué)式(1)的共軛三烯化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物。
2.一種用于制備化學(xué)式(1)的共軛三烯衍生物的方法 Ar和波狀線定義如下，該方法的特征在于將化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物與堿反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物。
3.一種用于制備化學(xué)式(4)的環(huán)二砜化合物的方法 其中Ar、虛線和波狀線定義如下，該方法的特征在于化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物。
4.一種用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法， 其中Ar、虛線和波狀線定義如下，該方法的特征在于將化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物與化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽發(fā)生反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物，R是羥基的保護(hù)基；ArSO2M(9)其中，Ar定義如上，M是堿金屬。
5.一種用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法 其中Ar、虛線和波狀線定義如下，該方法的特征在于將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(7)的烯丙基鹵化物反應(yīng)，得到化學(xué)式(5)的直鏈砜化合物 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基； 其中X是鹵素；R和波狀線定義如下； 其中Ar將波狀線定義如上，然后所得的直鏈砜(5)與化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽發(fā)生反應(yīng)ArSO2M (9)其中Ar定義如上，M是堿金屬。
6.一種用于制備化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物的方法 其中Ar、虛線和波狀線定義如下，該方法的特征在于將化學(xué)式(6)的砜化合物在堿性化合物存在下與化學(xué)式(8)的鹵代砜化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中Ar是任選帶有(多個(gè))取代基的芳基； 其中X是鹵素，Ar和波狀線定義如上。
7.權(quán)利要求1或3的制備方法，其中酸性催化劑是質(zhì)子酸。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其中質(zhì)子酸是硫酸、乙酸、鹽酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸、高溴酸、高碘酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
9.權(quán)利要求1或3的制備方法，其中酸性催化劑是Lewis酸。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中Lewis酸是鋅、鋁、鋯、錫、銅、鈦或硼的鹵化物。
11.權(quán)利要求1或3的制備方法，其中酸性催化劑是固體酸。
12.權(quán)利要求11的制備方法，其中固體酸是沸石、陽(yáng)離子交換樹脂或氧化鋯、二氧化鈦或氧化鋁的硫酸處理過的產(chǎn)物。
13.權(quán)利要求12的制備方法，其中陽(yáng)離子交換樹脂的官能團(tuán)是磺酸基。
14.權(quán)利要求2的制備方法，其中堿是堿金屬的氫氧化物、堿金屬的氫化物、堿金屬的醇鹽或堿金屬的酰胺。
15.權(quán)利要求14的制備方法，其中堿金屬氫氧化物是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
16.權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于將化學(xué)式(3)的直鏈二砜化合物在相轉(zhuǎn)移催化劑和低級(jí)醇存在下與堿反應(yīng)，得到化學(xué)式(1)的共軛三烯化合物。
17.權(quán)利要求16的制備方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽。
18.權(quán)利要求16的制備方法，其中低級(jí)醇是甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇。
19.權(quán)利要求19的制備方法，其中磺化是在鈀催化劑存在下用化學(xué)式(9)的芳基亞磺酸鹽來進(jìn)行的。
20.權(quán)利要求19的制備方法，其中磺化是在鈀催化劑和含磷配位體存在下進(jìn)行的。
21.權(quán)利要求19的制備方法，其中芳基亞磺酸鹽是對(duì)甲苯亞磺酸鈉或?qū)妆絹喕撬徕洝?br> 22.權(quán)利要求5或6的制備方法，其中堿性化合物是烷基鋰、堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽或格利雅試劑。
23.權(quán)利要求5或6的制備方法，其中當(dāng)堿性化合物是堿金屬氫氧化物時(shí)，加入相轉(zhuǎn)移催化劑。
24.權(quán)利要求23的制備方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽。
25.權(quán)利要求23的制備方法，其中堿金屬是鈉或鉀。
26.權(quán)利要求22的制備方法，其中堿金屬醇鹽是叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
27.權(quán)利要求4或5的制備方法，其中R是?；?br> 28.權(quán)利要求4或5的制備方法，其中R是乙?；?。
29.化學(xué)式(10)的共軛三烯化合物 其中Ar’是帶有(多個(gè))取代基的苯基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物，R是羥基的保護(hù)基。
30.化學(xué)式(11)的直鏈二砜化合物 其中Ar’是帶有(多個(gè))取代基的苯基，波狀線代表E/Z幾何異構(gòu)體中的一種或其混合物，R是羥基的保護(hù)基。
31.權(quán)利要求29的化學(xué)式(10)的共軛三烯化合物，其中Ar’是對(duì)甲苯基。
32.權(quán)利要求30的化學(xué)式(11)的直鏈二砜化合物，其中Ar’是對(duì)甲苯基。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備化學(xué)式(2)或(4)代表的環(huán)砜化合物的方法，其中虛線代表所示三個(gè)位置之一上存在雙鍵；Ar是任選取代的芳基，波狀線代表幾何異構(gòu)體E和Z中的一種或其混合物，該方法的特征在于在酸性催化劑的存在下將化學(xué)式(1)或(3)代表的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，其中Ar和波狀線定義如上。從原材料成本、中間體提純、步驟數(shù)目等方面考慮，本方法是制備視黃醇的優(yōu)異方法。
文檔編號(hào)C07C315/04GK1464876SQ02802461
公開日2003年12月31日 申請(qǐng)日期2002年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月6日
發(fā)明者木村和峰, 高橋壽也, 世古信三 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社