(方框1912)。藥物給藥工具110然后提供關(guān) 于給藥間隔和/或目標(biāo)谷值的提示(方框1914)。在一些情況下，當(dāng)用戶未提供或規(guī)定谷值 時(shí)，給藥工具110可W使用默認(rèn)目標(biāo)谷值(例如，1%)。藥物給藥工具110接著確定治療性血 漿蛋白質(zhì)的劑量并且估算在指定時(shí)間段內(nèi)患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度（方框 1916)。藥物給藥工具IlOW圖形方式向用戶提供給藥方案，包括所確定的劑量和隨時(shí)間而 變的濃度(方框1918)。
[0123] 在提供了給藥方案之后，在所說(shuō)明的實(shí)施例中，藥物給藥工具110判定用戶是否選 擇了不同的給藥間隔(方框1920)。舉例來(lái)說(shuō)，用戶可W選擇查看每?jī)商旌兔?天給藥間隔。 如果用戶提供不同的時(shí)間間隔，那么示例藥物給藥工具110返回到方框1916并且基于所選 擇的時(shí)間間隔確定新的給藥方案。
[0124] 然而，如果用戶沒(méi)有選擇不同的時(shí)間間隔，那么示例藥物給藥工具110判定用戶是 否選擇了不同的目標(biāo)谷值(方框1922)。如果用戶選擇了不同的谷值，那么示例藥物給藥工 具110確定治療性血漿蛋白質(zhì)濃度小于谷值水平的持續(xù)時(shí)間(方框1924)。藥物給藥工具110 然后向用戶提供運(yùn)個(gè)持續(xù)時(shí)間的圖形指示(方框1926)。藥物給藥工具110接著判定用戶是 否選擇給藥工具110基于新提供的目標(biāo)谷值來(lái)確定給藥方案(方框1928)。如果用戶希望得 到基于新谷值的給藥方案，那么示例程序1900返回到方框1916并且藥物給藥工具110確定 新方案。
[0125] 然而，如果用戶不想要查看新的給藥方案，那么示例藥物給藥工具110提供存儲(chǔ)當(dāng) 前給藥方案的提示(方框1930)。響應(yīng)于存儲(chǔ)給藥方案，示例程序1900結(jié)束?；蛘?例如，如由 用戶所選擇），示例程序1900返回到方框1902,用于確定另一名患者的給藥方案和/或同一 名患者再一次就診于醫(yī)療保健提供者的給藥方案。
[0126] 患者活動(dòng)水平示例實(shí)施例
[0127] 圖21和22是示出了其中特定患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線基于活動(dòng)水平調(diào)整的示 例實(shí)施例的圖式。圖21示出了數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)2100,其包括在第一列中的正常給藥方案（即，預(yù)防 (IU))、在第二列中的患者活動(dòng)水平和在第=列中的給藥方案的調(diào)整。數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)2100中的每 一行對(duì)應(yīng)于一周當(dāng)中的一天。
[0128] 使用上文結(jié)合圖3到13所論述的程序，確定特定患者(例如，韓A化em A))的估算或 近似藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線和對(duì)應(yīng)的正常給藥方案。在運(yùn)個(gè)實(shí)施例中，圖1的示例PK服務(wù)器 108被配置成用于基于患者的活動(dòng)調(diào)整正常給藥方案。運(yùn)個(gè)調(diào)整補(bǔ)償了由于增加的活動(dòng)水 平所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，其增加了維持患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)水平高于更高闊 值的需要。如上文所討論，患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)的量或濃度取決于患者的代謝。
[0129] 為了補(bǔ)償運(yùn)些暫時(shí)增加的風(fēng)險(xiǎn)，示例PK服務(wù)器108可W提示患者或醫(yī)療保健提供 者每周活動(dòng)時(shí)間表。在其它情況下，PK服務(wù)器108可W經(jīng)由電子日歷或由患者管理的活動(dòng)日 志接收時(shí)間表。在運(yùn)個(gè)實(shí)施例中，將活動(dòng)按強(qiáng)度分類，使得較低強(qiáng)度的活動(dòng)與強(qiáng)度相對(duì)較大 的活動(dòng)分開(kāi)。強(qiáng)度還可W基于活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。PK服務(wù)器108可W包括設(shè)及具有對(duì)應(yīng)強(qiáng)度水 平(針對(duì)持續(xù)時(shí)間作出調(diào)整)的不同活動(dòng)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。
[0130] 示例PK服務(wù)器108使用所述活動(dòng)和相關(guān)強(qiáng)度來(lái)調(diào)整患者的正常藥物動(dòng)力學(xué)特征曲 線，從而基于增加的出血風(fēng)險(xiǎn)的暫時(shí)性時(shí)間段確定經(jīng)修改的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線。PK服務(wù) 器108然后比較經(jīng)修改的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線來(lái)判定是否存在所計(jì)算的治療性血漿蛋白質(zhì) 濃度降到目標(biāo)谷值W下的時(shí)間段。如果確定存在濃度降到目標(biāo)谷值W下的時(shí)間段，那么PK 服務(wù)器10如角定何時(shí)向患者提供治療性血漿蛋白質(zhì)并且提供多少額外劑量。在其它情況下， PK服務(wù)器108和/或工具110可W使用藥物動(dòng)力學(xué)模型106,其包括具有與被照管的患者類似 的積極生活方式的樣品患者。
[0131] 在圖21和22的實(shí)例中，PK服務(wù)器10如角定關(guān)于星期一所計(jì)劃的活動(dòng)（例如，騎山地 自行車）相對(duì)較劇烈，其增加了保持治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度高于目標(biāo)谷值水平（例如， 3%)的需要。PK服務(wù)器108因此確定將在星期一向患者投與1000 IU的額外劑量，使得治療性 血漿蛋白質(zhì)的濃度不會(huì)降低到低于3 %。
[0132] 圖22示出了基于活動(dòng)相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)的暫時(shí)改變而修改的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線 的曲線圖2200。曲線圖2200顯示，在第一個(gè)星期二之前(在施用額外劑量之前），患者體內(nèi)的 治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度降到3% W下。曲線圖2200還顯示，在第二個(gè)星期二之前，在星期 一向患者提供1000IU。運(yùn)個(gè)額外劑量引起治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度保持高于3%目標(biāo)谷值。 W運(yùn)種方式，示例PK服務(wù)器108降低了相對(duì)較活躍的患者出血的可能性。 巧13引治療性血漿蛋白質(zhì)比較實(shí)施例
[0134] 示例模型生成器102、PK服務(wù)器108和藥物給藥工具110結(jié)合針對(duì)一種特定類型的 治療性血漿蛋白質(zhì)確定給藥方案來(lái)描述。然而，在一些實(shí)例中，模型生成器102可W生成關(guān) 于多種類型或多個(gè)品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)模型。運(yùn)使得例如用戶(例如，銷 售代表)能夠比較不同治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度對(duì)于相同患者對(duì)于相同或不同的給藥間隔 是如何不同的。
[0135] 舉例來(lái)說(shuō)，用戶可W向工具110提供患者信息?；颊咝畔⑼ㄟ^(guò)工具110并入到第一 品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)的第一藥物動(dòng)力學(xué)模型和第二品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)的第二 藥物動(dòng)力學(xué)模型中。然后用戶可W在工具110中輸入第一治療性血漿蛋白質(zhì)的指定給藥方 案和第二治療性血漿蛋白質(zhì)的指定給藥方案，運(yùn)引起工具110在用戶界面內(nèi)并行地展示在 一段時(shí)間內(nèi)，患者的第一治療性血漿蛋白質(zhì)和第二治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度。示例工具110 還可W允許修改給藥間隔和/或劑量(達(dá)到治療性血漿蛋白質(zhì)的制造商所允許或推薦的程 度），從而顯示改變?nèi)绾斡绊憹舛取?br>[0136] 具體來(lái)說(shuō)，用戶可W使用工具110顯示，第一品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)可W按=天 給藥間隔W2600IU的劑量提供，同時(shí)各劑量之間仍然高于3%的目標(biāo)谷值。相比之下，工具 110顯示，第二品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)必須每?jī)商霿2000IU的劑量提供W保持高于相同 的目標(biāo)谷值3%。在運(yùn)種情況下，第一品牌的治療性血漿蛋白質(zhì)可W是投與給患者的較佳替 代方案，降低了每周所需的輸液次數(shù)同時(shí)保持患者安全，避免出血。 巧"7] 治療實(shí)施例
[0138]如上文所討論，示例藥物給藥工具110和/或PK服務(wù)器10如角定投與給患者的治療 性血漿蛋白質(zhì)（例如，凝血因子VIII)的量。為了向患者投與治療性血漿蛋白質(zhì)，一方面，治 療性血漿蛋白質(zhì)包括一或多種藥學(xué)上可接受的載劑。短語(yǔ)"藥學(xué)上"或"藥理學(xué)上"可接受的 是指穩(wěn)定的、抑制蛋白質(zhì)降解(如聚集和裂解產(chǎn)物)并且另外當(dāng)使用本領(lǐng)域中眾所周知的途 徑投與時(shí)不產(chǎn)生過(guò)敏或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。"藥學(xué)上可接受的載劑"包括任 何和所有臨床上適用的溶劑、分散介質(zhì)、涂料、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等張劑W及吸收延遲 劑等。
[0139] 藥物調(diào)配物經(jīng)口、局部、經(jīng)皮、非經(jīng)腸、通過(guò)吸入噴霧、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸或通過(guò)煩內(nèi) 注射投與。如本文所用的術(shù)語(yǔ)非經(jīng)腸包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腦池內(nèi)注射或輸注技 術(shù)。亦涵蓋在特定部位通過(guò)靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、乳房?jī)?nèi)、腹膜內(nèi)、銷內(nèi)、眼球后、肺內(nèi)注射 和或手術(shù)植入投與。一般來(lái)說(shuō)，組合物基本上不含熱原質(zhì)W及其它可能對(duì)接受者有害的雜 質(zhì)。
[0140] W醫(yī)療保健提供者所選擇的劑量和模式執(zhí)行治療性血漿蛋白質(zhì)的單次或多次投 與。如所論述，治療性血漿蛋白質(zhì)的給藥方案是基于患者的各種特征，包括年齡、性別、體 重、狀況、活動(dòng)水平、飲食等。給藥方案還可W基于有待治療的疾病的類型、所述疾病的嚴(yán)重 程度和病程、是否已出于預(yù)防或治療目的投與治療性血漿蛋白質(zhì)、先前療法、患者的臨床病 史和對(duì)治療性血漿蛋白質(zhì)的反應(yīng)W及醫(yī)療保健提供者的判斷。舉例來(lái)說(shuō)，重組凝血因子 FVin治療性血漿蛋白質(zhì)的典型劑量是約30IU/kg到50IU/kg。
[0141] 在一個(gè)實(shí)施例中，凝血因子FVHI治療性血漿蛋白質(zhì)可W通過(guò)初始藥團(tuán)、緊接著連 續(xù)輸液來(lái)投與，從而維持治療性血漿蛋白質(zhì)的治療性循環(huán)水平。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明 化合物可W按一次性劑量投與。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易優(yōu)化有效劑量和投藥方案，如 通過(guò)由良好的醫(yī)療實(shí)踐及個(gè)別患者的臨床狀況結(jié)合由示例工具110提供的結(jié)果所確定。給 藥頻率可W取決于藥劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和投藥途徑。最終給藥方案由醫(yī)療保健提供者確 定，考慮各種修改藥物作用的因素，例如藥物的比活性、損傷的嚴(yán)重程度和患者的反應(yīng)性、 患者的年齡、狀況、體重、性別W及飲食、任何感染的嚴(yán)重程度、投藥時(shí)間W及其它臨床因 素。
[0142] 優(yōu)選地，治療性血漿蛋白質(zhì)的有效劑量是15-85IU/kg(15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、62、64、65、66、67、68、69、70、71、 72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85111/1^)并且給藥間隔是每1-5天、每2-5 天、每3-5天、每3-6天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天或每8天或每8天W上一次，或每周 S次，或不超過(guò)每周S次?？蒞使用的其它治療性劑量是約10到約150IU/kg，更確切地說(shuō)， 約 100-110、110-120、120-130、130-140、140-150IU/kg，并且更確切地說(shuō)，約110、115、120、 125、130、135、140、145或150111/1^。劑量應(yīng)該高到足^體驗(yàn)到有效性，但不過(guò)高^(guò)避免嚴(yán)重 的副作用。鑒于環(huán)境和遺傳因素，運(yùn)個(gè)治療窗對(duì)于每一名患者來(lái)說(shuō)是不同的。
[0143] 患者與治療相關(guān)變量之間的關(guān)系是可W用于優(yōu)化投藥方案的指數(shù)，所述治療相關(guān) 變量包括平均Cmax、低于目標(biāo)谷值的時(shí)間和高于規(guī)定闊值(例如患者體內(nèi)的治療性血漿蛋 白質(zhì)的濃度的5%、10%、20%、30%和40%)所花時(shí)間W及在預(yù)防時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)。W運(yùn)種方 式，創(chuàng)建并且實(shí)施具有止血有效的非嗜血性FVIII范圍并且預(yù)防有效性增加的個(gè)性化方案。 在各種實(shí)施例中，當(dāng)例如遵循如上所述的PK引導(dǎo)的投藥方案時(shí)，相比于按需投藥方案，年出 血率（"ABr )減少 了至少50%、60%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、 88%'89%'90%'91%'92%'93%'94%'95%'96%'97%'98%或99%。
[0144] 在用常規(guī)預(yù)防方案治療的重癥A型血友病患者中，治療性血漿蛋白質(zhì)濃度低于IIU 化(-1)的時(shí)間增加與總出血和關(guān)節(jié)積血增加有關(guān)。已經(jīng)證明，使用PK引導(dǎo)的W7化時(shí)間間隔 給藥，祀向高于基線>1%的谷值水平是有效的治療策略。雖然祀向高于基線>1%的FVIII 谷值通常是有效的，但是單獨(dú)的運(yùn)個(gè)策略可能不適合所有患者，尤其是在按需療法上具有 近期高ABR史的那些患者。所述患者可能需要替代性給藥方案，包括更高的劑量和/或更短 的給藥間隔，從而實(shí)現(xiàn)治療性血漿蛋白質(zhì)濃度的更高的谷值和/或更頻繁的峰值。
[0145] 在一個(gè)實(shí)施例中，使用PK引導(dǎo)的給藥方案的患者經(jīng)歷2.0 (范圍0-17.1)的中值 ABR，表示相比于按需療法，A服減少96 %。在研究群組中，個(gè)別FVn I治療性血漿蛋白質(zhì)半衰 期（中值：11.7小時(shí)；范圍：7.3-30.7; IQR: 10.1-13.6;5-95%;百分位數(shù):7.7-21.4)并且因 此FVHI治療性血漿蛋白質(zhì)劑量/輸液（中值41.3(lU/kg)，范圍18.9-84.9)相差很大。運(yùn)允 許檢查除FVHI治療性血漿蛋白質(zhì)谷值W外與治療相關(guān)的和與患者相關(guān)的變量在使用個(gè)性 化方案在患者中實(shí)現(xiàn)低ABR方面的作用。
[0146] 檢查來(lái)自規(guī)定每隔兩天給予的PK引導(dǎo)的給藥的患者(n = 34)的數(shù)據(jù)。使用每一名 患者的個(gè)別IVR值和其每次預(yù)防性輸液的平均劑量來(lái)估算運(yùn)些患者的平均Cmax。使用來(lái)自 個(gè)別PK特征曲線的參數(shù)和實(shí)際輸液記錄外推出每一名患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)的濃 度和高于5%、10%、20%、30%或40%治療性血漿蛋白質(zhì)FVHI水平（即，在止血有效的非嗜 血性范圍內(nèi)）所花時(shí)間。使用負(fù)二項(xiàng)式多變量回歸模型進(jìn)行分析，其中年齡和BMI作為協(xié)變 量。
[0147] 在患者中，基于PK引導(dǎo)的給藥，每S天輸液時(shí)間表，平均Cmax的估算值介于24.3% 到167.5% (中值70.9%)的范圍內(nèi)。如圖23的曲線圖2300中所示，看到了較低Cmax與增加的 出血風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)系。圖24包括表格2400，其提供平均Cmax和出血風(fēng)險(xiǎn)。高于20 %的治 療性血漿蛋白質(zhì)FVIII濃度(僅關(guān)節(jié)出血)所花時(shí)間、高于30 %的治療性血漿蛋白質(zhì)FVHI濃 度所花時(shí)間W及高于40%的治療性血漿蛋白質(zhì)濃度所花時(shí)間顯示出與較低ABR的顯著關(guān) 系。圖25示出了高于30%的治療性血漿蛋白質(zhì)FVIII的濃度所花總時(shí)間的百分比相對(duì)于出 血風(fēng)險(xiǎn)的曲線圖2500。圖26示出了非嗜血性范圍內(nèi)所花時(shí)間相對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)的表格2600。
[0148] 在所測(cè)試的所有治療性血漿蛋白質(zhì)濃度變量(例如，高于5%、10%和20% )中皆發(fā) 現(xiàn)了類似顯著關(guān)系。然而，在一周之內(nèi)，變異系數(shù)隨著平均治療性血漿蛋白質(zhì)濃度增加而減 小。圖27包括一周之內(nèi)的平均治療性血漿蛋白質(zhì)濃度（"AUC")相對(duì)于一年之內(nèi)的出血率的 曲線圖2700的圖式。圖28包括表格2800,其示出了一周之內(nèi)的平均治療性血漿蛋白質(zhì)濃度 相對(duì)于患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。如圖29中所示，平均Cmax、高于某一百分比的時(shí)間W及每周AUC變 量全部強(qiáng)烈相關(guān)。
[0149] 在每一名患者中都看到了在預(yù)防期間ABR的實(shí)質(zhì)性降低。然而，許多在預(yù)防時(shí)具有 較高ABR的患者似乎在先前按需階段期間具有較多次出血發(fā)作并且在預(yù)防時(shí)的ABR降低百 分比較低，如圖30的曲線圖3000中所示。運(yùn)些結(jié)果證明了在每隔兩天給予的PK引導(dǎo)的給藥 的患者中較高Cmax值和/或"止血有效"的非嗜血性FVIII范圍內(nèi)所花時(shí)間與較佳預(yù)防有效 性之間的關(guān)系。反之，較低FVIII治療性血漿蛋白質(zhì)范圍內(nèi)所花時(shí)間增加使得出血風(fēng)