水平組、內(nèi)源性凝血因子VIII水平等）中，其接著用作相應(yīng)藥物動(dòng)力學(xué) 模型106的基礎(chǔ)。舉例來(lái)說，模型生成器102可針對(duì)不同年齡、體重和/或活動(dòng)水平將患者樣 品104分成不同組。模型生成器102接著對(duì)每一組分群的患者樣品104進(jìn)行共變量和統(tǒng)計(jì)建 模，W形成所述組的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型106,如比約克曼（B腳'kman)等人，標(biāo)題"重組因子 VIII的群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥代動(dòng)力學(xué)與年齡和體重的關(guān)系(Population pharmacokinetics of recombinant factor Vlll-the relationships of pharmacokinetics to age and body weight)"的白皮書中所述，所述白皮書的全部?jī)?nèi)容W引用的方式并入本文中。然而， 應(yīng)了解，模型生成器102可使用其它貝葉斯分析技術(shù)(例如樸素貝葉斯分類器)對(duì)取樣數(shù)據(jù) 104建模。
[0067] 在所說明的實(shí)例中，由模型生成器102使用的共變量模型測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例 如治療性血漿蛋白質(zhì)代謝有多快、內(nèi)源性凝血因子VIII水平等)與患者特征(例如年齡、體 重、臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、性別、活動(dòng)水平等)之間的關(guān)系。除了由于患者之間的生物學(xué)變化性、 測(cè)量誤差和取樣數(shù)據(jù)104擬合于藥物動(dòng)力學(xué)模型中的誤差而產(chǎn)生的殘差之外，模型生成器 102使用統(tǒng)計(jì)模型來(lái)測(cè)定所取樣患者之間的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方差。
[006引示例模型生成器102經(jīng)配置W使用W如SAS焉軟件(NLMIX抓程序）中所提供的一階 積分近似方法建模的非線性混合效應(yīng)執(zhí)行共變量和統(tǒng)計(jì)建模。在所說明的實(shí)例中，模型生 成器102使用二室模型。在其它實(shí)例中，模型生成器102可使用單室模型或=室或=室W上 模型。在所說明的二室實(shí)例中，第一室包括清除率（"CL")和分布容積(Vl)的藥物動(dòng)力學(xué)參 數(shù)。
[0069]化是指患者每千克（"kg")每小時(shí)代謝治療性血漿蛋白質(zhì)（毫升，"mL")的時(shí)間量。 換句話說，清除率為治療性血漿蛋白質(zhì)從患者移除或消除的效率和速率的量度。模型生成 器102使用示例方程式（1)來(lái)測(cè)定化，其中BW指示體重，i指示特定所取樣患者，且n指示統(tǒng)計(jì) 患者間變異。
[0071] Vl是指治療性血漿蛋白質(zhì)將必須占據(jù)W提供與其目前在患者血液中相同濃度的 理論體積。此理論體積提供對(duì)獲得特定凝血因子VIII水平的劑量的估算。模型生成器102使 用示例方程式(2)來(lái)測(cè)定VI。在本文所述的實(shí)例中，Vl為約0.04L/kg。
[0073]所說明模型的第二分量包括室間清除率（"Q")和第二分布容積（"V2")，其不考慮 患者間變異。模型生成器102使用示例方程式(3)測(cè)定QW及方程式(4)測(cè)定V2。室間清除率Q 與清除率化結(jié)合使用W測(cè)定第二分布容積V2與第一分布容積Vl的標(biāo)度關(guān)系。在此實(shí)例中， 室間清除率Q不與體重顯著相關(guān)，指示Vl和V2累積W便測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)下的分布容積。換句話 說，總分布容積通過添加Vl和V2來(lái)測(cè)定。在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方式中，發(fā)現(xiàn)患者樣品的平均總分布容 積為約 〇.〇5：3L/kg。
[0076]在生成由W上示例方程式（1巧lj(4)提供的模型106之后，示例模型生成器102可通 過測(cè)定每個(gè)所取樣患者的化、Q、V1、V2和V1+V2的個(gè)別值且比較結(jié)果與模型來(lái)驗(yàn)證所述模 型。此類比較提供關(guān)于模型精確性的指示。在一些實(shí)例中，模型生成器102可測(cè)定所取樣患 者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分布W判定模型是否準(zhǔn)確。在其中模型不呈現(xiàn)為準(zhǔn)確的實(shí)例中，模型生成器 102可編譯額外的患者樣品104和/或執(zhí)行其它建模技術(shù)。
[OOW]回應(yīng)于形成一或多種藥物動(dòng)力學(xué)模型106,模型生成器102向PK服務(wù)器108提供藥 物動(dòng)力學(xué)模型106。所述傳輸可經(jīng)由私網(wǎng)（如局域網(wǎng)）或經(jīng)由公網(wǎng)（如互聯(lián)網(wǎng)）。模型生成器 102還可將模型106存儲(chǔ)到數(shù)據(jù)庫(kù)116,所述數(shù)據(jù)庫(kù)還可由PK服務(wù)器108經(jīng)由一或多個(gè)界面訪 問。在其它情況下，模型生成器102可與PK服務(wù)器108整合。
[0078] 除了基于如應(yīng)用于隨機(jī)患者樣品的W上方程式（1巧lj(4)提供藥物動(dòng)力學(xué)模型106 之外，示例模型生成器102可優(yōu)化治療性血漿蛋白質(zhì)給藥使用藥物給藥工具計(jì)算的每個(gè)患 者的模型。舉例來(lái)說，PK服務(wù)器108可接收患者特異性信息，包括體重、年齡、性別、內(nèi)源性凝 血因子VIII水平和先前治療的給藥水平。模型生成器102使用先前治療信息（例如給藥量、 間隔等)來(lái)優(yōu)化或調(diào)整模型，使得給藥建議和藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線更多對(duì)準(zhǔn)特定患者但仍 然考慮可能的患者差異。模型生成器102將患者特異性模型傳輸?shù)絇K服務(wù)器108。
[0079] 或者，PK服務(wù)器108可經(jīng)配置W使用由模型生成器102提供的藥物動(dòng)力學(xué)模型106 形成患者特異性模型W考慮患者特異性藥物動(dòng)力學(xué)差異。W此方式，一或多種基礎(chǔ)模型106 回應(yīng)于接收特定患者的先前治療信息通過PK服務(wù)器108優(yōu)化或調(diào)整。PK服務(wù)器108可經(jīng)配置 W將患者特異性模型存儲(chǔ)到數(shù)據(jù)庫(kù)116中W便后續(xù)由相同的醫(yī)療保健提供者或其它醫(yī)療保 健提供者使用。
[0080] 在又其它實(shí)施例中，示例工具110可經(jīng)配置W基于患者特異性治療信息調(diào)整或優(yōu) 化藥物動(dòng)力學(xué)模型。舉例來(lái)說，工具110可包括用戶提供先前治療信息的字段。當(dāng)測(cè)定患者 的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線和給藥建議時(shí)，示例工具110使用此先前治療信息。另外或替代地， 工具110可使用來(lái)自多個(gè)患者的治療信息W優(yōu)化和/或調(diào)整模型106。 巧081]患者特異性工具實(shí)施例
[0082]如上文所論述，PK服務(wù)器108可經(jīng)配置W提供藥物給藥工具110的不同實(shí)施例。圖3 到13包括使用一或多種藥物動(dòng)力學(xué)模型106由為特定患者確定給藥方案和估算的/近似藥 物動(dòng)力學(xué)特征曲線的藥物給藥工具110提供的示例用戶界面的圖式。應(yīng)了解，用戶界面的外 觀和/或功能可基于藥物給藥工具110的配置修改。舉例來(lái)說，用戶界面的圖形元素可基于 客戶端裝置112的類型(例如智能電話顯示器、平板顯示器、個(gè)人計(jì)算機(jī)顯示器)修改。
[0083] 圖3包括用戶界面300的圖式，所述用戶界面包括用戶注冊(cè)表字段W使得醫(yī)療保健 提供者能夠訪問藥物給藥工具110。界面300包括用戶信息（例如姓名、工作、地址、聯(lián)系信 息）的數(shù)據(jù)字段。另外，用戶界面300包括藥品管制局（化Ug enforcement administration, "DEA")編號(hào)的字段，其由PK服務(wù)器108使用W校驗(yàn)用戶為授權(quán)的醫(yī)療保健專業(yè)人±。在其中 醫(yī)療保健專業(yè)人±不具有DEA編號(hào)的實(shí)例中，專業(yè)人±可聯(lián)系客戶支持W手動(dòng)設(shè)置使用工 具110的帳戶。
[0084] 回應(yīng)于接收?qǐng)D3中用戶提供的信息(包括正確DEA編號(hào)），示例PK服務(wù)器108在所說 明的實(shí)施例中經(jīng)配置W形成用戶帳戶，其包括用戶面板。圖4包括所述面板的患者信息部分 的用戶界面400的圖式。用戶界面400提供在用戶照護(hù)下的患者的用戶管理。用戶使用用戶 界面400來(lái)添加新患者，重新激活當(dāng)前患者，公開提供關(guān)于先前治療的詳情(包括先前測(cè)定 的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線和給藥建議）的報(bào)導(dǎo)，或公開患者信息的報(bào)導(dǎo)。為了添加患者，藥物 給藥工具110可提供另一用戶界面，其提示用戶患者信息，包括姓名、地址、保險(xiǎn)信息、年齡、 性別、體重(或BMI)、醫(yī)學(xué)病況、臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)等。
[0085] 對(duì)于任何患者，藥物給藥工具110使用戶能夠確定估算的/近似藥物動(dòng)力學(xué)特征曲 線和給藥建議。圖5包括與新患者就診相關(guān)的用戶界面500的圖式。在此所說明的實(shí)例中，用 戶界面500包括關(guān)于治療性血漿蛋白質(zhì)輸注的患者信息的字段。在其中患者已用工具110注 冊(cè)的實(shí)例中，至少一些字段可經(jīng)預(yù)先填入。另外，'PK輸注劑量'字段可利用工具110回應(yīng)于 前進(jìn)完成全部步驟的用戶填入W確定患者的估算的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線和給藥建議。
[0086] 示例藥物給藥工具110還可經(jīng)配置W警告用戶所提供的信息是否超出預(yù)定闊值。 舉例來(lái)說，工具110可經(jīng)配置W提供輸注前水平是否超出20IU/kg的警告消息。此警告為用 戶提供所輸入的值對(duì)于所述字段并不典型的指示。然而，用戶仍可在導(dǎo)致將生成警告的信 息的情況下繼續(xù)使用工具110?；蛘撸ぞ?10可經(jīng)配置W僅接受預(yù)定范圍中的信息。
[0087] 在提供患者姓名、體重、出生日期、輸注日期W及清除或輸注前水平信息之后，示 例藥物給藥工具110提示用戶前進(jìn)到下一步驟。圖6包括在用戶提供信息到圖5的用戶界面 500中之后顯示的用戶界面600的圖式。
[0088] 示例用戶界面600提供先前患者治療和/或樣品的檢查，包括輸注前(或清除)信息 和劑量（即，PK輸注）。用戶可用工具110選擇使用來(lái)自一或多個(gè)先前治療和/或樣品的數(shù)據(jù) W優(yōu)化或調(diào)整患者的藥物動(dòng)力學(xué)模型106。用戶通過撥動(dòng)界面600右手側(cè)上的'開/關(guān)'按鈕 來(lái)作出此選擇。舉例來(lái)說，用戶可停用經(jīng)過去=年出現(xiàn)的先前治療和/或樣品。由于此選擇， 工具110在優(yōu)化藥物動(dòng)力學(xué)模型106中僅使用激活的先前治療和/或樣品。由此，工具110的 運(yùn)種配置使用戶能夠按需要僅使用規(guī)定的先前患者治療和/或樣品來(lái)優(yōu)化藥物動(dòng)力學(xué)模 型。在一些情況下，用戶可選擇停用全部先前治療和/或樣品，由此使得工具110使用如由模 型生成器102提供的藥物動(dòng)力學(xué)模型106。
[0089] 在所說明的實(shí)施例中，針對(duì)使用治療性血漿蛋白質(zhì)的治療展示=個(gè)患者樣品。樣 品中的每一者對(duì)應(yīng)于在距治療性血漿蛋白質(zhì)的輸注治療一定時(shí)間下的患者的抽血。舉例來(lái) 說，第一樣品在輸注后6小時(shí)收集，第二樣品在輸注后24小時(shí)收集，而第=樣品在輸注后30 小時(shí)收集。樣品信息包括測(cè)定收集樣品時(shí)的患者血液中的凝血因子VIII的濃度。應(yīng)了解，藥 物動(dòng)力學(xué)模型106與某些選擇的患者樣品結(jié)合使用可優(yōu)化所測(cè)定的患者藥物動(dòng)力學(xué)特征曲 線W對(duì)患者具有特異性，同時(shí)還補(bǔ)償所取樣群體中常見的患者變化。
[0090] 在選擇待包括在藥物動(dòng)力學(xué)模型106中的治療和/或樣品之后，藥物給藥工具110 提示用戶選擇'下一步'按鈕，使得示例工具110顯示圖7的用戶界面700。示例用戶界面700 提供哪些先前治療和/或樣品待包括于患者的估算的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線和給藥建議的確 定中的檢查。所選擇的先前治療和/或樣品可用于基于先前提供的劑量為給藥方案提供權(quán) 重。用戶界面700提示用戶選擇'計(jì)算'按鈕W使得藥物給藥工具110(或PK服務(wù)器108)將患 者特異性信息應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)模型106,從而確定患者的估算的或近似藥物動(dòng)力學(xué)特征 曲線和給藥建議。在一些情況下，工具110可能不使'計(jì)算'按鈕可用，直到用戶提供至少預(yù) 定數(shù)目的（例如=個(gè))先前治療和/或樣品為止，從而確保所得確定對(duì)患者更具特異性。應(yīng)了 解，工具110和/或PK服務(wù)器108選擇最佳匹配會(huì)提示用戶關(guān)于患者特異性信息的用戶界面 500和/或其它用戶界面中提供的患者信息的可用的藥物動(dòng)力學(xué)模型的藥物動(dòng)力學(xué)模型。舉 例來(lái)說，藥物動(dòng)力學(xué)模型可基于患者的年齡、體重、性別和/或活動(dòng)水平選擇。
[0091] 圖8包括圖7的用戶界面700的圖式，其現(xiàn)在展示在通過工具110和/或PK服務(wù)器108 計(jì)算之后，所測(cè)定的患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線。'理論值'字段對(duì)應(yīng)于在無(wú)先前患者治療 和/或樣品的情況下，僅基于藥物動(dòng)力學(xué)模型106的數(shù)據(jù)。'調(diào)整值'字段對(duì)應(yīng)于基于藥物動(dòng) 力學(xué)模型106,用先前治療和/或樣品信息加W調(diào)整，特定針對(duì)于患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲 線數(shù)據(jù)。'偏移值'字段對(duì)應(yīng)于相應(yīng)的'理論值'字段與'調(diào)整值'字段之間的差異。在所說明 的實(shí)例中，藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線數(shù)據(jù)包括治療性血漿蛋白質(zhì)的清除率、分布容積(V地eta)、 給藥后治療性血漿蛋白質(zhì)可W實(shí)現(xiàn)的最大濃度(CMax/峰值）、治療性血漿蛋白質(zhì)的半衰期 (FVIII半衰期)和在患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)的濃度達(dá)到最小(或低于)預(yù)規(guī)定闊值的 時(shí)間。應(yīng)了解，在其它實(shí)施例中，用戶界面700可W包括更少字段或關(guān)于藥物動(dòng)力學(xué)特征曲 線的額外字段，包括Vl和V2和/或分析類型。
[0092] 在一些情況下，如果任何藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線數(shù)據(jù)超出用于創(chuàng)建藥物動(dòng)力學(xué)模型 106的所取樣患者群體的某一百分比，那么示例工具110可W提供警告和/或警示。舉例來(lái) 說，工具100可W指示，在與經(jīng)歷治療的患者相同的群體集合內(nèi)，所調(diào)整的清除率值超出所 取樣患者的清除率值的95%。警告和/或警示可W用作用戶驗(yàn)證所輸入的患者信息的觸發(fā) 器。警告和/或警示也可W用作W下指示:給藥方案異?；虺鼍哂信c經(jīng)歷治療的患者類似 的特征的所取樣患者的給藥方案。
[0093] 除了提供圖8中所示的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線數(shù)據(jù)W外，示例工具110還提供估算的 藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線的圖形表示和給藥建議。圖9和10包括用戶界面900和1000的圖式，其 展示特定患者的給藥和藥物動(dòng)力學(xué)信息（例如，患者體內(nèi)隨時(shí)間變化的治療性血漿蛋白質(zhì) 水平(例如，CL))。治療性血漿蛋白質(zhì)水平示出為相對(duì)于患者體內(nèi)的凝血因子VIII的正常水 平的濃度百分比。然而，在其它實(shí)施例中，治療性血漿蛋白質(zhì)水平可W示出為測(cè)量單位。
[0094] 圖9包括用戶界面900的圖式，其W圖形方式展示患者的估算的或近似的藥物動(dòng)力 學(xué)特征曲線902。示例藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902示出了治療性血漿蛋白質(zhì)在患者體內(nèi)隨時(shí)間 推移是如何代謝的，所述代謝始于投與治療性血漿蛋白質(zhì)時(shí)?；颊叩乃幬飫?dòng)力學(xué)特征曲線 902由實(shí)線表示。示例用戶界面900還包括患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902與用于創(chuàng)建藥物 動(dòng)力學(xué)模型106的樣品患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線904的比較，后者由虛線表示。用戶界面 900還包括陰影帶906，其表示樣品患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線904的± 20%。
[0095] 此外，示例用戶界面900包括患者樣品908和910在W下情況下的圖形表示:其中患 者在輸注治療性血漿蛋白質(zhì)之后接受了一或多個(gè)血液測(cè)試?；颊邩悠?08對(duì)應(yīng)于未被選中 用于包括在患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902的測(cè)定內(nèi)的樣品并且患者樣品910對(duì)應(yīng)于用于 包含在患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902的測(cè)定中的所選擇樣品。執(zhí)行血液測(cè)試來(lái)測(cè)定在初 始輸注之后，患者體內(nèi)的治療性血漿蛋白質(zhì)的量，并且可W執(zhí)行血液測(cè)試來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化患 者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902。舉例來(lái)說，代替在輸注之后執(zhí)行五次或更多次抽血，可W使 用示例PK服務(wù)器108和/或工具110,使用來(lái)自較少次抽血的數(shù)據(jù)W及樣品患者的藥物動(dòng)力 學(xué)特征曲線904,基于藥物動(dòng)力學(xué)模型106創(chuàng)建患者的藥物動(dòng)力學(xué)特征曲線902。
[0096] 圖10的示例用戶界面1000使得用戶能夠W圖形方式查看給藥變化