專利名稱：具有提高的藥物動力學(xué)性能和藥效學(xué)性能的依托咪酯類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有提高的藥物動力學(xué)性能和藥效學(xué)性能的依托咪酯類似物及其作 為麻醉劑的用途。
背景技術(shù)：
僅在美國，每年給予近三千萬支全身麻醉劑。所有全身麻醉劑在需要產(chǎn)生麻醉作 用的濃度都產(chǎn)生潛在的嚴重副作用，有時產(chǎn)生致命性的副作用。特別值得關(guān)注的是對于心 血管功能和呼吸功能的抑制作用(expression)，該抑制作用可能危及生命，尤其是對于老 年患者、病患和外傷患者。幾乎所有的全身麻醉劑都引起這些有害的副作用，從而解釋了 為什么在任何類別的治療藥物中，麻醉劑具有最低的治療指數(shù)(LD5tZED5tl)。因此，開發(fā)更安 全、具有更少副作用的麻醉劑具有很高的價值。依托咪酯(3-(1_苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一種基于咪唑的速效靜脈注 射鎮(zhèn)靜催眠藥，這種藥可用以誘導(dǎo)并保持全身麻醉或清醒性鎮(zhèn)靜(conscious sedation) 0 它以兩種對映異構(gòu)體形式存在；然而，所述的(R)-對映異構(gòu)體是比(S)-對映異構(gòu)體強效約 十倍的麻醉劑。所述(R)-對映異構(gòu)體是臨床使用的對映異構(gòu)體(參見結(jié)構(gòu)1，如下)。在 水溶液的游離濃度(free-aqueous concentration)為約2 μ M時，(R)-對應(yīng)異構(gòu)體誘導(dǎo)了 蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S. S.等，J Med Chem, 46 1257-1265 (2003))以及人反應(yīng)性 的消失(Arden, J. R.等，Anesthesiology, 65 19-27 (1986))。
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)的化合物、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物的立體異構(gòu) 體混合物及所述化合物的對映異構(gòu)體，
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物以純對映異構(gòu)體的形式存在。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述對映異構(gòu)體是R對映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2、T、Li和L2中的至少一個進一步被一個或多個吸 電子基團取代。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中，所述吸電子基團是鹵素。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包含兩個或多個酯基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0T, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是CH2CH2，并且T是CH3。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是 CH2 (CH2) 4CH2 ？并且 T 是 CH2CH2CH2CH30
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是 CH2CH2O (CH2) 3，并且 T 是 CH2CH2OCH3。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3,每個R3獨立地為 鹵素，η是1-5，L1是鍵，L2是CH2CH2,并且T是CH3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每個R3是氟，η是 1-5，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每個R3是氟，η 是3，L1是鍵，L2是CH2CH2,并且T是CH30
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O) 0T, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是LL1是鍵，并且T是CH2CH3。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是 1，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) 0T, R2是CH2CH2C (0) OCH3, η是0，L1是 鍵，并且T是CH2CH3。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OT,R2是CH3, η是0，L1是CH2CH2,并 且 T 是 CH2CH3。
17.一種包含藥學(xué)上有效量的式(I)化合物、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、所述化 合物的立體異構(gòu)體混合物和所述化合物的對映異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組 合物，
18.一種為哺乳動物提供麻醉作用的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給予如權(quán)利 要求1所述的式(I)的化合物。
19.一種為哺乳動物提供麻醉作用的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給予如權(quán)利 要求17所述的藥物組合物。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物包括式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O) OL2C(O) 0Τ, R2 是 CH3, η 是 0，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括給予0.01-100mg/kg的所述式(I)的 化合物。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括注射單次有效劑量的所述式(I)的化合物。
23.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括連續(xù)輸注有效劑量的所述式(I)的化 合物。
24.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述的方法進一步包括給予所述哺乳動物有效量 的治療劑，所述治療劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻痹劑以及另一種鎮(zhèn)靜催眠劑。
25.權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物在為哺乳動物提供麻醉作用方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明針對如式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT；R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1；n是0-5的整數(shù)；每個R3獨立地為鹵素或R2；L1和L2各自獨立地為鍵，取代或未取代的C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基或C2-C10亞炔基；T是H，取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，硝基苯酚，或環(huán)丙基。本發(fā)明還針對包含如式(I)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及通過給予這種藥物組合物在哺乳動物體內(nèi)提供麻醉作用的方法。
文檔編號A61P23/00GK102046607SQ200980119956
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者基思·W·米勒, 斯圖爾特·A·福曼, 約瑟夫·F·科藤, 賽德·肖卡特·侯賽因, 道格拉斯·E·雷恩斯 申請人:通用醫(yī)療公司