專利名稱：改善藥物動力學(xué)的方法
改善藥物動力學(xué)的方法本發(fā)明涉及通過與利托那韋共同施用來治療HCV的改善的施用式I化合物的方法。本發(fā)明還涉及含有式I化合物和利托那韋的藥物組合物。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝疾病的主要病因。(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 2000 32 =98-112)。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計全世界超過1. 7億人(或世界人口的約 3% )感染有單鏈核糖核酸(RNA)HCV(G. M. Lauer 和 B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001 345 :41-5 。長期感染HCV的患者中大約有五分之一最終發(fā)展為肝硬化，遭受相當高的發(fā)病率和死亡率，包括肝衰竭和肝細胞癌(T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000 132 296-305 ；Μ. W. Fried 等人，N. Engl. J. Med. 2002 347 :975-982)。HCV 感染在美國是肝移植的 1 ! (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 ^f-6 J3i 10-1219(3) 146 ；http://www, ncbi. nlm. nih. Rov/pubmed/14768714)。HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的 hapaceiviruses(Rice, C. Μ. , Flavivirdae :The viruses and their replication.在 Fields Virology 中，編者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley，Lippincott-Raven 出版社，費城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短3’ UTR組成。HCV的遺傳分析已經(jīng)識別了 6種主要的基因型，它們有超過30%的DNA序列不同。 已經(jīng)區(qū)分了 30種以上的亞型。在美國，大約70%的受感染個體患有Ia型和Ib型感染。在亞洲，Ib 型是最普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 693-716 J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15 :41-63)。不幸的是，1 型感染對治療的耐受性比 2 型或 3 型基因型更強(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223-235) HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白(Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88 :2451-2455 ；N. Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87 9524-9528 ；A. Takamizawa 等人，J. Virol. 1991 65 :1105-1113)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3區(qū)編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是幫助加工大部分病毒酶的絲氨酸蛋白酶，因此被認為對病毒復(fù)制和感染是必需的。將前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結(jié)構(gòu)蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA 依賴性RNA聚合酶。目前被批準可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。已經(jīng)對新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進行了綜述R.G.Gish，Sem. Liver.Dis.,1999 19 :5 ；Di Besceglie, Α. Μ.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ.Infect. Dis. 2003 3(3) :247-253 ； P. Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) : 1707-1723 ；Μ. P. Walker 等人，Exp. Opin. Investing. Drug 2003 12(8) 1269-1280 ;S.-L. Tan ^ A, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ;J. Z. Wu 禾Π Ζ. Hong, Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 20033 (3) 207-219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。雖然在單一療法中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性，已知會誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定)是一種在肝細胞中通過腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為利巴韋林的利巴韋林前藥(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) 33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達近十年。IFN是免疫細胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾素 β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要由被感染的細胞產(chǎn)生，保護相鄰細胞免受新的感染。 IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN抑制血清 HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；?。不幸的是，IFN的效應(yīng)是暫時的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出處同上)。將利巴韋林和干擾素α聯(lián)合治療HCV目前對于首次治療的HCV患者而言是標準的護理。將利巴韋林和PEG-IFN(見下文)聯(lián)合在M-56%的1型HCV患者中產(chǎn)生了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答定義為在完成治療后的M周丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA)是檢測不到的(M. W. Fried等人，出處同上)。SVR對于2型和3型HCV接近80% (Walker,出處同上)。此外，PEG-IFN通過注射給藥，并且PEG-IFN和RBV的血液和體質(zhì)毒性對于很多患者來說難以耐受所需的長的治療持續(xù)時間(長達48周)。目前，對于復(fù)發(fā)的或?qū)EG-IFN/RBV治療不響應(yīng)(無響應(yīng)者)的患者而言沒有SOC治療。鑒于CHC疾病在全世界的高普遍性、現(xiàn)有SOC的高治療失敗率以及現(xiàn)有SOC的耐受性問題，對于這些患者群體而言有大量未被滿足的改善和擴充治療選項的醫(yī)學(xué)需求。宿主防御的有效性被HCV破壞、 逃避和對抗宿主免疫反應(yīng)的能力所阻礙，所述能力不僅確保持續(xù)的病毒感染，而且也相當經(jīng)常地抵抗 IFN 治療的抗病毒作用(M. Gale, Jr. ^P Ε. Μ. Foy, Nature 2005.436:939-945)。 因此，與現(xiàn)有的治療選項相比，靶向于病毒自身的策略可以改善治療結(jié)果?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在的新分子靶標，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起了醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。HCV聚合酶抑制劑是藥物發(fā)現(xiàn)的另一個靶標，處于開發(fā)中的化合物包括 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確定對于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 Qntermune)。處于開發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。在本發(fā)明的一方面，提供了在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑的生物利用度和或血液水平的方法，該方法包括給患者共同施用式I化合物和細胞色素 P450單加氧酶抑制劑。在本發(fā)明的另一方面，提供了包含式I化合物和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的藥物組合物。本文所用的短語“一個(一種)，，實體表示一個(一種)或多個(多種)該實體； 例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術(shù)語“一個(一種)”、 “一個(一種)或多個(多種)”和“至少一個(一種)”在本文中可以互換使用。無論在過渡性短語或在權(quán)利要求書的主體中，本說明書中所用的術(shù)語“包含”或 “包括”將解釋為具有開放式的含義。即，該術(shù)語被解釋為與短語“具有至少”或“包括至少” 同義。當用于方法的上下文時，術(shù)語“包括”指該方法至少包括所述的步驟，但是可以包括另外的步驟。當用于化合物或組合物的上下文時，術(shù)語“包含”指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。本文所用的術(shù)語“任選”表示隨后所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。如本文所用的那樣，變量的數(shù)值范圍的描述是為了表示可以用等于該范圍內(nèi)的任意值的變量實施本發(fā)明。因此，對于本質(zhì)上是非連續(xù)的變量而言，變量可以等于數(shù)值范圍的任意整數(shù)值，包括該范圍的端點。類似地，對于本質(zhì)上是連續(xù)的變量而言，該變量可以等于數(shù)值范圍的任意實數(shù)值，包括該范圍的端點。舉例來說，被描述為具有O至2的值的變量對于本質(zhì)上是非連續(xù)的變量而言可以是O、1或2，對于本質(zhì)上是連續(xù)的變量而言可以是0. O、 0. 1,0. 01,0. 001或任意實數(shù)值。存在對用于治療HCV的組合物和治療聯(lián)合的需要。聯(lián)合化學(xué)治療已經(jīng)證明在治療 HCV中是有效的，但是，患者順應(yīng)性隨劑量數(shù)目和施用頻率的下降而提高。改善的化合物和劑量方案在抗HCV治療中將是有用的。本發(fā)明提供了施用式I化合物(R7227)和CYP 3A4 抑制劑的方法，所述CYP3A4抑制劑增加R7227的生物利用度并減少R7227所必須施用的
So化合物I (R7227)是NS3/4A蛋白酶活性的高度有效和選擇性的大環(huán)擬肽抑制劑， 由于其在抑制NS3/4A蛋白酶中呈現(xiàn)出的效力而被選擇用于治療HCV感染的口服藥物研發(fā)。 R7227在動物種屬的肝臟(肝臟是人中HCV復(fù)制的主要或唯一部位)中表現(xiàn)出顯著的暴露， 并且具有可接受的毒理學(xué)性質(zhì)。R7227是高效的NS3/4A蛋白水解抑制劑，其50%抑制濃度 (IC50)彡0. 225nM，并且對預(yù)期靶標具有高度特異性。在采用1基因型HCV復(fù)制子的基于細胞的效力測定中，R7227的IC5tl為1. 77nM。在該相同的基于細胞的測定中，R7227另外表現(xiàn)出與聚乙二醇共軛化(“聚乙二醇化”)干擾素a1a(PEG-IFN-a^i，PegasyS ,R0Che)
協(xié)同的抗病毒作用，這表明R7227在HCV治療中將是有用的。
權(quán)利要求
1.在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，該方法包括給患者共同施用式I化合物和細胞色素P450單加氧酶抑制劑，其中單加氧酶抑制劑以足以升高I的血液水平的量存在，
2.權(quán)利要求1的方法，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋在單獨劑型中。
4.權(quán)利要求3的方法，其中單獨劑型大約同時施用。
5.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋以單一劑型施用。
6.在需要其的患者中治療丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用式I化合物、其游離堿或可藥用鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，該方法包括與式I化合物和利托那韋一起共同施用至少一種選自免疫調(diào)節(jié)劑和/或抗病毒劑和/或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑和/或NS5B聚合酶抑制劑和/或廣譜病毒抑制劑和/或其它細胞色素P-450抑制劑的另外的物質(zhì)。
9.R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑 R7227的生物利用度中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
10.R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高 R7227的血液水平。
11.權(quán)利要求9或10的用途，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用ik ο
12.權(quán)利要求11的用途，其中R7227和利托那韋在單獨劑型中。
13.權(quán)利要求11的用途，其中R7227和利托那韋被同時施用。
14.R7227和利托那韋和至少一種選自免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑、廣譜病毒抑制劑和其它細胞色素P-450抑制劑的另外的物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求11的用途。
15.藥物組合物，包含式I化合物或其游離堿或其它可藥用鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。R7227和細胞色素P450 單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用鹽。R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A 蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高 R7227的血液水平。
17.藥盒，包含式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑和利托那韋。R7227和細胞色素 P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227 血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
18.包含式I化合物、利托那韋和含有抑制劑使用說明的信息內(nèi)插頁的藥物包。R7227 和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑 R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
全文摘要
本發(fā)明的目的是通過與細胞色素P450抑制劑共同施用來增加式I化合物的血液水平。
文檔編號A61K31/404GK102413827SQ201080018120
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月25日
發(fā)明者J·Q·德蘭 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司