N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療肝病的N-乙酰半胱氨酸活性 炭藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] N-乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH)的前體，具有獨(dú)特的抗氧化性 能，能清除體內(nèi)多種游離基，在體內(nèi)又能作為親核分子NO的載體，延長NO的生物利用度，發(fā) 揮NO的生理效應(yīng)，能改善微循環(huán)，糾正組織缺氧。在免疫功能方面，N-乙酰半胱氨酸可調(diào) 節(jié)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，能抑制T細(xì)胞凋亡，保持Thl型免疫反應(yīng)，使衰老過程中由于氧化應(yīng)激 引起的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)損害得到恢復(fù)，從而增強(qiáng)宿主防御功能。
[0003] 乙酰半胱氨酸被國外臨床研究證明用于對乙酰氨基酚過量所致的肝功能衰竭的 治療，對其它原因引起的肝功能衰竭也有良好療效；在呼吸系統(tǒng)使用作為粘液溶解藥；乙 酰半胱氨酸還被使用或研究用于治療其它疾病，包括各種癌癥、甲基丙烯腈中毒、放射造影 誘導(dǎo)的腎病和心臟分流手術(shù)期間再灌注引起的損傷。
[0004] 由于N-乙酰半胱氨酸不管是口服或靜脈注射給藥進(jìn)入體內(nèi)極大部分遭遇到快速 和廣泛的代謝，導(dǎo)致體內(nèi)游離的N-乙酰半胱氨酸在血漿中持續(xù)時間極短，生物利用度低， 致使臨床需用大劑量的主要原因；同時由于N-乙酰半胱氨酸進(jìn)入體內(nèi)，迅速分布到全身， 而且劑量較大，引起面部潮紅、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，靜脈注射的不良反應(yīng)超過10%，限制 了其在臨床的應(yīng)用；另外，N-乙酰半胱氨酸分子不穩(wěn)定，在溶液中及暴露于空氣時會被氧 化和降解；乙酰半胱氨酸分子中S-H易異裂發(fā)生自動氧化并具有不良?xì)馕丁?br>[0005] 為了解決上述問題，國內(nèi)外藥學(xué)工作者進(jìn)行了多種嘗試。N-乙酰半胱氨酸制備 成納米制劑或微球制劑，雖然緩解了其半衰期短、代謝快的缺點(diǎn)，但載藥量、包封率、藥物累 積釋放率較低，穩(wěn)定性差，用藥劑量大，載體在體內(nèi)長時間聚集，增加患者的負(fù)擔(dān)，患者服 用順應(yīng)性不好。為了提高穩(wěn)定性，有學(xué)者在注射液中加入螯合劑，通常為乙二胺四乙酸鹽 (EDTA)，雖然改善了 N-乙酰半胱氨酸劑型的穩(wěn)定性，但是螯合劑給藥時會引起不良反應(yīng)， 包括血鉀過少、血鎂過少和血鈣水平顯著下降；公開號為CN102144978A的中國專利"一種 乙酰半胱氨酸顆粒及其制備工藝"和CN103142505A的專利"一種乙酰半胱氨酸組合物顆粒 劑及其制備方法"，顆粒劑中不加入螯合劑，改善了由于加入螯合劑所發(fā)生的不良反應(yīng)，但 顆粒劑沒有從根本上改變乙酰半胱氨酸易氧化的缺點(diǎn)，也不能改變其半衰期。
[0006] 另一方面，肝病治療需長期給藥。目前，N-乙酰半胱氨酸用于肝臟疾病治療的劑型 主要為注射劑和口服制劑，但各種劑型存在代謝時間短（注射劑通常僅為30min左右），血 藥濃度波動大，不利于疾病的治療；用藥劑量大，穩(wěn)定性差，副作用大，不良反應(yīng)多的問題， 致使患者用藥順應(yīng)性低，從而影響治療效果；所述的代謝時間是指N-乙酰半胱氨酸活性炭 組合物和復(fù)合物在機(jī)體內(nèi)消除的時間。N-乙酰半胱氨酸經(jīng)靜脈注射后血藥濃度下降很快， 使局部的藥物濃度很快便不能達(dá)到理想的有效治療水平；并且因其給藥劑量較大，被機(jī)體 吸收后在各組織器官分布廣泛，影響了其臨床應(yīng)用。
[0007] 總之，現(xiàn)有的制劑和技術(shù)沒有全面解決N-乙酰半胱氨酸存在的不穩(wěn)定性、代謝快 和血藥濃度波動大等缺點(diǎn)。因此，需要研發(fā)具有緩釋作用、穩(wěn)定性好、載藥量、包封率、累積 釋放率高的N-乙酰半胱氨酸相關(guān)藥物制劑，使N-乙酰半胱氨酸在體內(nèi)代謝時間長，血藥濃 度波動小，副作用小，不良反應(yīng)低，以提高患者的順應(yīng)性和增加藥物的療效。目前利用N-乙 酰半胱氨酸和藥用活性炭的相互作用，配伍組方用于治療肝臟疾病還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新的N-乙酰半胱 氨酸活性炭藥物組合物、復(fù)合物及其在治療肝臟疾病的用途。
[0009] 為了更好的治療肝臟疾病，滿足臨床需要，提高人民的健康水平，本發(fā)明的發(fā)明人 通過大量的實(shí)驗研究，摸索、優(yōu)化了多種實(shí)驗條件，提供了一種新的藥物組合物、復(fù)合物及 其制備方法，該組合物含有效劑量的N-乙酰半胱氨酸、活性炭，復(fù)合物含有效劑量的N-乙 酰半胱氨酸、活性炭、載體材料。N-乙酰半胱氨酸組合物/復(fù)合物能提高治療肝臟疾病的療 效，同時降低藥物副作用，降低不良反應(yīng)。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0011] 本發(fā)明第一方面涉及的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物，其包含活性炭和 N-乙酰半胱氨酸，不含EDTA，其中所述的N-乙酰半胱氨酸與活性炭的重量比為1 : 0.5~ 5〇
[0012] 本發(fā)明通過研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有N-乙酰半胱氨酸和活性炭的N-乙酰半胱氨酸 活性炭藥物組合物；以及含有N-乙酰半胱氨酸、活性炭、載體材料的N-乙酰半胱氨酸活性 炭藥物復(fù)合物分別是在特定比例下混合而成的，各組分之間產(chǎn)生了明顯協(xié)同作用，且在不 加入EDTA的情況下是穩(wěn)定的，代謝時間長，血藥濃度波動小，載藥量、包封率、累積釋放率 高，用藥劑量小，具有明顯緩釋作用，可以克服現(xiàn)有N-乙酰半胱氨酸相關(guān)制劑在體內(nèi)代謝 過程中的不足，并且能克服N-乙酰半胱氨酸在體內(nèi)代謝過快、生物利用度低、藥物易氧化 及不良?xì)馕兜壬飳W(xué)上的缺陷，具有緩釋效應(yīng)并對治療肝臟疾病有顯著療效。
[0013] 本文所用術(shù)語"吸附"是指在固一液相界面上，溶液中溶質(zhì)分布高于溶液中其他部 分的現(xiàn)象。本發(fā)明的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物中，N-乙酰半胱氨酸為吸附質(zhì)而活性 炭為吸附劑。實(shí)驗表明，活性炭對N-乙酰半胱氨酸的吸附為一種強(qiáng)物理吸附，即在范德華 作用力的驅(qū)動下，吸附質(zhì)與吸附劑之間沒有形成共價鍵，吸附質(zhì)容易釋放。這種吸附過程既 不改變N-乙酰半胱氨酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，又具有一定的吸附強(qiáng)度。理想的吸附藥物遞送系統(tǒng)， 要求吸附劑在對藥物的吸附運(yùn)輸過程中，對藥物有牢固的吸附，而在達(dá)到治療部位后又能 較容易地將其釋放。通過大量N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物制備和藥效評價的實(shí)驗，發(fā) 明人發(fā)現(xiàn)，只有在N-乙酰半胱氨酸與活性炭的重量比為1 : 0.5~5這個特定比例范圍 內(nèi)，活性炭對N-乙酰半胱氨酸的吸附和釋放才能達(dá)到可逆的動態(tài)平衡，才能實(shí)現(xiàn)活性炭吸 附劑對N-乙酰半胱氨酸藥物的可控性釋放。這是目前為止的其他吸附藥物遞送系統(tǒng)所不 能做到的。該特定比例（N-乙酰半胱氨酸與活性炭的重量比為1 : 0.5~5)的活性炭與 N-乙酰半胱氨酸結(jié)合，其協(xié)同作用具有延長藥物作用時間、降低血藥濃度的波動、減少不良 反應(yīng)；活性炭的作用是提高N-乙酰半胱氨酸穩(wěn)定性，減少氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，保護(hù)其理化性 質(zhì)和藥效；活性炭和N-乙酰半胱氨酸的協(xié)同作用通過抑制細(xì)菌內(nèi)毒素，改善炎癥反應(yīng)，有 利于肝病的治療。由實(shí)施例5可知活性炭對N-乙酰半胱氨酸的吸附強(qiáng)度可以保證N-乙酰 半胱氨酸在運(yùn)輸過程中只有極少的丟失，而在治療部位又能容易地將其釋放，而這種釋放 速度既保護(hù)了 N-乙酰半胱氨酸，又達(dá)到了良好的緩釋效果。通過大量的實(shí)驗（實(shí)施例9藥 效實(shí)驗），證明N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物和復(fù)合物具有良好的治療效果，說明這種吸 附機(jī)制與前述的活性炭和N-乙酰半胱氨酸的理化性質(zhì)有關(guān)。
[0014] 本發(fā)明的N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物中，N-乙酰半胱氨酸和活性炭的重量比 為1 : 0. 5~5特定比例范圍內(nèi)與載體材料結(jié)合，載體材料與活性炭產(chǎn)生協(xié)同作用，明顯延 長N-乙酰半胱氨酸體內(nèi)代謝時間，降低血藥濃度波動，提高其穩(wěn)定性。
[0015] 本文所用術(shù)語"穩(wěn)定性"是指本發(fā)明中所述藥物組合物、復(fù)合物、復(fù)配物保持物理、 化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。藥物的穩(wěn)定性可提高藥物治療效果，降低藥物使用劑 量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0016] 本文所用術(shù)語"載藥量"是指本發(fā)明中（N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物中乙酰半 胱氨酸的含量/N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物的質(zhì)量）X 100% ;
[0017] 本文所用術(shù)語"包封率"是指本發(fā)明中（N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物中乙酰半 胱氨酸的含量/N-乙酰半胱氨酸的總量）X 100% ;
[0018] 本文所用術(shù)語"累積釋放率"是指本發(fā)明所制備的緩釋制劑做釋放曲線時，在該時 間點(diǎn)，溶出杯中N-乙酰半胱氨酸的量，加上前面取樣時取走的乙酰半胱氨酸量。
[0019] 進(jìn)一步的，N-乙酰半胱氨酸與活性炭優(yōu)選的重量比為I : 1~4.5,進(jìn)一步優(yōu)選的 重量比為1 : 2~3. 5,更優(yōu)選的重量比為1 : 2. 5~3。
[0020] 本發(fā)明藥物組分的重量配比是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，藥物組合物 在上述重量配比范圍內(nèi)均具有較好療效。
[0021] 進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物，其活性炭吸附N-乙酰半 胱氨酸的吸附量以所述N-乙酰半胱氨酸重量占所述活性炭和N-乙酰半胱氨酸重量的百分 數(shù)計，為15~65wt%，優(yōu)選為20~55wt%，更優(yōu)選為30~45wt%。
[0022] 所述的吸附量是指活性炭吸附N-乙酰半胱氨酸的量。N-乙酰半胱氨酸和活性炭 的重量比對吸附量具有重要影響。活性炭吸附N-乙酰半胱氨酸過程中會出現(xiàn)吸附飽和現(xiàn) 象，一旦飽和現(xiàn)象出現(xiàn)，活性炭將不再吸附N-乙酰半胱氨酸，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸 和活性炭在特定重量比1 : 0.5~5范圍內(nèi)，吸附剛達(dá)到飽和，吸附量為特定范圍內(nèi)。N-乙 酰半胱