一種受納米金光熱效應(yīng)促控的載藥微針的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種受納米金光熱效應(yīng)促控的載藥微針，利用納米金光熱效應(yīng)，可促進和控制含有藥物的高分子微針分解并釋放藥物，同時增加表皮通透性進而增加藥物透皮吸收。
【背景技術(shù)】
[0002]通過微針進行經(jīng)皮給藥是近年來發(fā)展起來的一種無痛、微創(chuàng)、不易感染且療效確切的新型藥物注射技術(shù)。自Henry等人1998年發(fā)表利用微針產(chǎn)生的微孔道進行經(jīng)皮給藥以來，微針技術(shù)已得到了巨大的發(fā)展。從最原始的制備金屬微針到后來發(fā)展起來的硅基微針、高分子微針及可降解微針，微針制備技術(shù)得到了巨大的發(fā)展。微針技術(shù)也在皮膚美容、免疫接種、眼科用藥、DNA和蛋白質(zhì)類藥物臨床給藥、局部麻醉、微量取樣等諸多領(lǐng)域得到了應(yīng)用。同時，藥物經(jīng)皮遞送的方式也再不斷改進。由于早期的硅基或金屬微針在皮下不可降解，加工成本高和工藝復(fù)雜，并且容易造成微針材料在皮膚內(nèi)的殘留，引起皮膚過敏等不良反應(yīng)。因此，后續(xù)又發(fā)展了利用生物相容性材料，經(jīng)鑄模成型的微針。這一技術(shù)降低了微針的制造成本，即便在皮膚內(nèi)有殘留也不會造成皮膚的不良反應(yīng)。并且，大多數(shù)可降解微針可直接將藥物與微針材料混合，實現(xiàn)微針的直接給藥。而無需通過在皮膚表面形成微孔道后將微針拔出，再施加藥物。這一技術(shù)提高了藥物的吸收率，并減少了由于形成微孔道而帶來的皮膚感染的風險。
[0003]但是，目前皮下可降解微針的釋藥過程大多不可控，僅依靠材料在皮膚內(nèi)的自然降解來釋放藥物。這種微針無法實現(xiàn)疾病治療中藥物的快速釋放，往往因藥物劑量在患處達不到治療所需劑量而降低了療效。目前，一些可在皮下快速降解的微針已在研發(fā)中，但是這類微針大都不易長期保存或需要保存在嚴苛的條件下，限制了該類微針的商品化。此外，對于一些對藥物劑量個體化差異明顯的疾病，將釋放的藥物劑量控制在一定范圍內(nèi)，可起到發(fā)揮藥效與減少藥物毒性的雙重作用。而單純的藥物快速釋放無法準確的控制藥物在體內(nèi)的聚集量，進而無法對不同病人實施個性化治療。
[0004]為實現(xiàn)對藥物釋放的可控性，一些可控經(jīng)皮給藥的微針也已開始研發(fā)，但這類微針大多采用不可降解的微針管對角質(zhì)層進行穿刺，將藥物以流體形式經(jīng)微針管注入皮下。這種方法對微針管的加工工藝要求極高，且成本昂貴。同時，由于微針尖端在皮膚內(nèi)受力容易彎曲變形造成微針管的堵塞，影響藥物的進入?；谝陨先秉c，這一技術(shù)亦無法在臨床上得到較好的推廣。因此，設(shè)計一種生物相容性好、可降解、可控、易保存、制備簡易且成本較低的微針將具備廣闊的臨床應(yīng)用前景。
[0005]目前，國內(nèi)尚無可控藥物釋放微針的專利，僅有可溶性微針的相關(guān)專利。中國專利“一種可溶性微針疫苗貼片及其制備方法”CN 104027324A與2014年9月10日授權(quán)。該專利通過制備含目標藥物的可溶性微針針體和不含目標藥物的可溶性微針基底組成，實現(xiàn)了藥物的快速釋放，但這一方法并無法實現(xiàn)可控釋放。國外專利中美國專利N0.US 2004/0106904A1美國申請，2004年7月3日授權(quán)。該專利雖可利用隔板將液體藥物壓入微針管來實現(xiàn)可控，但設(shè)備復(fù)雜，微針制備成本高。且微針管刺入皮膚時容易發(fā)生變形，會造成孔道堵塞無法發(fā)揮可控的作用。近年來國外的一些公開發(fā)表的文獻比如:Yan, L.et al.“Nan ocomposite-strengthened dissolving microneedlesfor improved transde rmal delivery to human skin.”Advanced healthcarematerials, 2014, 3(4):pp.555 - 64雖實現(xiàn)了通過加入納米顆粒增強可溶性微針的機械強度，但是依舊無法實現(xiàn)對藥物的可控釋放。在研發(fā)能用于臨床的易保存、機械強度高、可快速可控釋放藥物方面，利用納米金光熱效應(yīng)來實現(xiàn)是一種非常具有潛力的技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種受納米金光熱效應(yīng)促控的載藥微針，本發(fā)明是在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域?qū)⒐鈱W(xué)技術(shù)和微納米技術(shù)相結(jié)合而發(fā)明的一項醫(yī)學(xué)應(yīng)用研宄，特別是對于載有光敏劑藥物的微針系統(tǒng)，在對組織內(nèi)光敏作用實時監(jiān)控的同時，通過納米金對藥物釋放的控制，實現(xiàn)了對經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的促控及藥物透皮吸收的增強，可實現(xiàn)基于患者個體差異而進行的個性化光動力治療。
[0007]為了達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0008]一種受納米金光熱效應(yīng)促控的載藥微針，由金納米顆粒、脂質(zhì)體包裹的光敏劑和可溶性微針基質(zhì)材料三種成分構(gòu)成，三種成分在微針中的質(zhì)量濃度比為1: (1-50):(1-100)。
[0009]所述的金納米顆粒包括通過種子生長法經(jīng)外包銀形成的納米棒，其橫向吸收峰530nm，縱向吸收峰600_700nm，長度30_80nm，以及其他能在光激發(fā)下產(chǎn)生光熱效應(yīng)的金納米籠、中空金納米球或金納米團簇的金納米顆粒。
[0010]所述的脂質(zhì)體包裹的光敏劑包括5-氨基乙酰丙酸(5-Aminolevulinicacid, ALA)或具有較高單態(tài)氧產(chǎn)率及較明顯熒光成像效果的光動力藥物。
[0011]所述的可溶性微針基質(zhì)材料為聚-甲基乙烯基醚/馬來酸酐polymethylvinylether/maleic anhydride, PMVE/MA。
[0012]所述的微針為圓錐形，高度為600微米，底部半徑為300微米，組成的微針陣列為6*6陣列。
[0013]利用納米金光熱效應(yīng)來實現(xiàn)微針藥物釋放的可控性，是本發(fā)明的一個重要創(chuàng)新點。當金納米顆粒受到一定強度的光照時，能量被電子吸收，且不再與晶格保持熱平衡。能量首先在納米金的電子氣內(nèi)轉(zhuǎn)化為熱能，在此過程中，電子中的能量分布轉(zhuǎn)變?yōu)橘M米分布。然后，通過彈性(電子-電子)和非彈性(電子-聲子)散射過程，電子氣的熱能通過釋放聲子下降，納米金的晶格熱能增加。最終將能量傳遞給周圍環(huán)境，產(chǎn)生光熱作用。由于納米金具有良好的傳熱性質(zhì)和光熱效應(yīng)，對利用納米金熱效應(yīng)進行光控的技術(shù)已日趨成熟。通過調(diào)節(jié)照射金納米顆粒的光照波長及光照劑量等光參量可實現(xiàn)對所產(chǎn)生熱效應(yīng)的控制。目前，對于納米金光照過程所產(chǎn)生空化氣泡的研宄也表明，納米金在受光激發(fā)后，對其周圍會產(chǎn)生較大影響，能夠增強其周圍介質(zhì)的通透性。在本發(fā)明中，我們利用納米金光熱效應(yīng)的這一作用，通過激發(fā)摻入微針中的納米金產(chǎn)生光熱效應(yīng)，來增加微針的分解，實現(xiàn)藥物的快速可控釋放。當納米金和藥物進入皮膚組織內(nèi)，納米金光熱效應(yīng)會繼續(xù)增加皮膚組織通透性，使得藥物能夠更好的向深層組織輸送。
[0014]此外，在以往的微針制備中，提高微針的機械強度和保存期限往往會造成微針在組織內(nèi)的不易降解，而能夠快速降解的微針又往往機械強度低或保存期限短。在本發(fā)明中通過在微針中加入納米金顆粒，不僅增加了微針的機械強度，又使得微針降解不再由組織內(nèi)溶解性限制，更易于制備可長時間保存的微針。
【附圖說明】
[0015]圖1是高分子微針材料與納米金-脂質(zhì)體ALA混合液制備流程圖。
[0016]圖2是納米金-脂質(zhì)體ALA混合微針制備流程圖。
[0017]圖3是微針表皮注射裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0018]圖4是納米微針應(yīng)用于光動力治療流程圖。
[0019]圖5是納米金脂質(zhì)體ALA結(jié)合體在皮膚組織內(nèi)釋放的示意圖。
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做詳細敘述。
[0021]一種受納米金光熱效應(yīng)促控的載藥微針，由金納米顆粒、脂質(zhì)體包裹的光敏劑和可溶性微針基質(zhì)材料三種成分構(gòu)成，三種成分在微針中的質(zhì)量濃度比為1: (1-50):(1-100)。
[0022]所述的金納米顆粒包括通過種子生長法經(jīng)外包銀形成的納米棒，其橫向吸收峰530nm，縱向吸收峰600_700nm，長度30_80nm，以及其他能在光激發(fā)下產(chǎn)生光熱效應(yīng)的金納米籠、中空金納米球或金納米團簇的金納米顆粒。
[0023]所述的脂質(zhì)體包裹的光敏劑包括5-氨基乙酰丙酸(5-Aminolevulinicacid, ALA)或具有較高單態(tài)氧產(chǎn)率及較明顯熒光成像效果的光動力藥物。
[0024]所述的可溶性微針基質(zhì)材料為聚-甲基乙烯基醚/馬來酸酐polymethylvinylether/maleic anhydride, PMVE/MA。
[0025]所述的微針為圓錐形，高度為600微米，底部半徑為300微米，組成的微針陣