專利名稱：用作nos抑制劑的支化烷氧基取代的2－氨基吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些支化的烷氧基取代的2-氨基吡啶，它們顯示出作為氧化氮合酶(NOS)抑制劑的活性，涉及包含它們的藥物組合物以及它們在治療和預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，炎性疾病，膿毒性休克和其他疾病中的用途。
NOS存在三種已知的同工型-一種誘導形式(I-NOS)和兩種分別稱為神經(jīng)元NOS(N-NOS)和內皮NOS(E-NOS)的組成形式。這些酶各自將精氨酸轉化為瓜氨酸，同時響應于各種刺激產(chǎn)生一分子的氧化氮(NO)。據(jù)信NOS過度產(chǎn)生氧化氮(NO)在哺乳動物的許多疾病和癥狀的病理學中起作用。例如，人們認為由I-NOS產(chǎn)生的NO在涉及系統(tǒng)性低血壓的疾病如中毒性休克和使用某些細胞因子的治療中起作用。業(yè)已證明用細胞因子如白細胞介素1(IL-1)，白細胞介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)治療的癌癥患者患有細胞因子誘發(fā)的休克和因巨噬細胞，即誘導型NOS(I-NOS)產(chǎn)生的NO引起的低血壓，參見Chemical & Engineering News，Dec.20，p.33，(1993)。I-NOS抑制劑可以將其逆轉。還據(jù)信I-NOS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如局部缺血的病理學中起作用。例如，已顯示I-NOS的抑制在大鼠中緩解了腦局部缺血損傷，參見Am.J.Physiol.，268，p.R286(1995)。在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中報道了通過選擇性抑制I-NOS來抑制輔藥誘發(fā)的關節(jié)炎。
人們認為N-NOS產(chǎn)生的NO在諸如腦局部缺血，疼痛和阿片制劑耐受性的疾病中起作用。例如，對N-NOS的抑制在大鼠中降低了近端大腦中動脈閉塞后的梗塞體積，參見J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，p.924-929(1994)。還顯示N-NOS抑制在防止感受傷害中有效，這一點由在福爾馬林誘發(fā)的后爪舔食和乙酸誘發(fā)的腹部收縮試驗的后期中具有活性來證明，參見Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993)。最后，據(jù)報道在嚙齒動物中的類阿片戒除由N-NOS抑制來降低，參見Neuropsychopharmacol.，13，p.259-293(1995)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物及其可藥用鹽
其中X為CHOH，CH2或CHR10，其中R10與X、與X相鄰的CH2基團和NR1R2的氮一起形成五或六元飽和環(huán)；R1，R2，R3和R4獨立地選自(C1-C6)烷基，四氫萘，芳基和芳烷基，其中所述芳基和所述芳烷基的芳基部分為苯基或萘基且烷基部分為直鏈或支鏈且含有1至6個碳原子，而且其中所述(C1-C6)烷基和所述四氫萘以及所述芳烷基的芳基部分可以任選地被一至三個，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素(例如氯、氟、溴、碘)、硝基、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成哌嗪、哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6至14個其中1至3個為氮和其余的為碳的環(huán)原子的氮雜雙環(huán)，其中所述氮雜雙環(huán)的例子如下
其中R5和R6選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-、苯基-C(＝O)-、萘基-C(＝O)-和R8R9NC(＝O)-，其中R8和R9獨立地選自氫和(C1-C6)烷基；R7選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C6)烷基-和萘基-(C1-C6)烷基-；以及其中所述哌嗪、哌啶和吡咯烷環(huán)可以任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的含有1至4個環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)、苯甲酰基、苯甲?；谆⑵S基羰基、苯基氨基羰基、苯基乙基和苯氧羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；以及其中R3和R4與和它們相連的碳一起形成任選被取代的三至八元碳環(huán)。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備本發(fā)明上述堿化合物的可藥用酸加成鹽的酸為那些形成無毒酸加成鹽的酸，無毒酸加成鹽就是指含有藥理上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1-亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
除非另有說明，本文所用的術語“烷基”包括具有直鏈，支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和一價烴基。
本文所用的術語“一個或多個取代基”是指等于一個到基于可鍵合位點數(shù)目的取代基的最大可能數(shù)目的許多取代基。
除非另有說明，本文所用的術語“鹵代”和“鹵素”包括氯，氟，溴和碘。
本發(fā)明的更為具體的實施方案包括(a)其中R1，R2，R3和R4獨立地選自(C1-C6)烷基的式I化合物；(b)其中R3和R4獨立地選自(C1-C6)烷基以及R1和R2與和它們相連的氮一起形成環(huán)的式I化合物；(c)其中R1和R2中一個選自(C1-C6)烷基以及另一個選自苯基或苯基-(C1-C6)烷基的式I化合物；(d)其中R1和R2與和它們相連的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷環(huán)的式I化合物；以及(e)其中R1和R2獨立地選自(C1-C6)烷基以及R3和R4與和它們相連的碳一起形成環(huán)的式I化合物。
本發(fā)明具體優(yōu)選實施方案的實例為6-[2-異丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異丁氧基-4-((4-二甲氨基乙基)苯基)]吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇；6-[2-環(huán)戊氧基-4-((4-二甲氨基乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；以及上述化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明具體實施方案的其他實例為6-[2-環(huán)己氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異己氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)己氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-異己氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丁氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇；1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(6，7-二甲氧基四氫異喹啉-2-基)乙醇；1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙醇；1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(二甲氨基)乙醇；和1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-環(huán)戊氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇；以及上述化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人中用于治療或預防選自如下的疾病的藥物組合物偏頭痛、炎性疾病(例如哮喘和牛皮癬)、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性(如對毒品、酒精和尼古丁的依賴性)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥(例如重性抑郁癥和精神抑郁癥)、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包含有效治療或預防該疾病量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人中治療或預防選自如下的疾病的方法偏頭痛、炎性疾病(例如哮喘和牛皮癬)、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性(例如對毒品、酒精和尼古丁的依賴性)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥(例如重性抑郁癥和精神抑郁癥)、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包括給予所述哺乳動物一定量的式I化合物或其可藥用鹽，該量對治療或預防該疾病有效。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，包括人中抑制氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及一種在哺乳動物，包括人中抑制NOS的方法，包括給予所述哺乳動物NOS抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，包括人中治療或預防選自下述的疾病的藥物組合物偏頭痛、炎性疾病(例如哮喘和牛皮癬)、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性(例如對毒品、酒精和尼古丁的依賴性)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥(例如重性抑郁癥和精神抑郁癥)、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包含NOS抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及一種在哺乳動物，包括人中治療或預防選自下述的疾病的方法偏頭痛、炎性疾病(例如哮喘和牛皮癬)、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性(例如對毒品、酒精和尼古丁的依賴性)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥(例如重性抑郁癥和精神抑郁癥)、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包括給予所述哺乳動物NOS抑制有效量的式II化合物或其可藥用鹽。
式I化合物具有手性中心且因此可以存在不同的對映形式和非對映形式。本發(fā)明涉及式I化合物的所有旋光異構體和所有立體異構體及其混合物，涉及分別含有或使用它們的所有藥物組合物和上述治療方法。
上面的式I包括等同于所示那些的化合物，但其中一個或多個氫，碳或其他原子被其同位素替代。這類化合物可以在代謝藥物動力學研究和結合研究中用作研究和診斷工具。
發(fā)明詳述式I化合物可以如下列反應方案和討論中所述制備。除非另有說明，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10以及下列反應方案和討論中的結構式I如上所定義。
反應方案1
反應方案1(續(xù))
反應方案2
參照反應方案1，使式II化合物與式CHR3R4Br或CHR2R4I的化合物和碳酸鉀在溶劑如乙腈中大約在該反應混合物的回流溫度下反應，以將式II的羥基轉化為具有式-OCHR3R4的基團。然后在室溫下用氫氣在10％碳載鈀存在下在乙醇溶劑中還原所得化合物，形成3-OCHR3R4-4-氨基甲苯，然后使其與亞硝酸鈉和溴化亞銅在濃硫酸中反應形成3-OCHR3R4-4-溴甲苯。
然后將在上一反應中生成的3-OCHR3R4-4-溴甲苯在無水四氫呋喃(THF)中冷卻至約-70℃并向其中加入正丁基鋰溶液。然后將所得溶液用硼酸三乙酯處理并使其溫熱至室溫以形成式III的化合物。
使式III化合物與式IV化合物反應形成式V化合物。該反應通常在含水的乙醇溶劑中在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下大約在該反應混合物的回流溫度下進行。
式VII化合物可以按以下方式形成。首先使式V化合物與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和雙(1-氰基-1-氮雜)環(huán)己烷(式VI)在四氯化碳中反應并回流約8小時，在大約1，2和4小時時加入額外的引發(fā)劑。蒸發(fā)溶劑后，將該反應的產(chǎn)物與三乙基氰化銨在二氯甲烷中在大約室溫下反應形成式VII的化合物。
式VII化合物的乙醇溶液用氯化氫飽和，然后將該混合物回流，再后在鹽酸水溶液中加熱，得到式VIII的化合物。將式VIII化合物水解得到相應的式IX化合物。該堿解通常使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物在乙醇與水的混合物中在大約室溫至大約該溶劑的回流溫度的溫度下進行。
在前一步驟中形成的式IX化合物可以按下述方式轉化為式I化合物。首先使式VII化合物與合適的式R2R1NH的化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)在堿存在下反應。合適的堿實例是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。該反應通常在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在大約室溫至大約100℃的溫度下，優(yōu)選大約室溫下進行。優(yōu)選該反應在催化添加劑如N-羥基琥珀酰胺或羥基苯并三唑存在下進行。
然后使用本領域熟練技術人員熟知的方法還原上述反應的產(chǎn)物。例如，還原可以使用氫化鋁鋰在四氫呋喃中，在加入或不加氯化鋁下和/或使用甲硼烷二甲硫在四氫呋喃中在大約-78℃至大約0℃，優(yōu)選大約-70℃的溫度下進行，得到所需的式I化合物。
參照反應方案2，首先按下列方式將4-溴-3-氟甲苯轉化為硼酸(boronic acid)衍生物，然后與6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶偶合，形成式X化合物。在四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷，己烷或另一合適的醚或烴溶劑中在-100℃至大約室溫的溫度下使用丁基鋰或另一合適的烷基鋰試劑于3-氟-4-溴甲苯上進行鹵素-金屬交換反應，然后與硼酸三酯如硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯在大約-100℃至大約回流溫度的溫度下反應大約1至大約48小時。然后將中間體硼酸衍生物在含水的乙醇溶劑中在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀的存在下大約在該反應混合物的回流溫度下使用6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶作為偶合對轉化為式X化合物。然后通過用在溶劑如二甲基甲酰胺，四氫呋喃或二噁烷中形成的合適烷氧化物和金屬氫化物如氫化鈉在大約室溫至大約回流溫度的溫度下置換該醇中的氟代基團大約5分鐘至大約5小時將式X化合物轉化為式XI化合物。與式X化合物的反應在該反應體系中于室溫至大約回流溫度的溫度下進行大約1至大約48小時。
然后將式XI化合物以下列方式轉化為相應的式IX化合物。首先使式XI化合物與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和雙(1-氰基-1-氮雜)環(huán)己烷(反應方案1中的式VI)在四氯化碳中反應并回流大約8小時，在大約1，2和4小時后加入額外的引發(fā)劑，以溴化該化合物的甲基。蒸發(fā)溶劑后，使該反應的產(chǎn)物與三乙基氰化銨在二氯甲烷中于大約室溫下反應以形成其中溴取代基被氰基替代的相應化合物。然后將所得氰基衍生物水解形成相應的式IX化合物。該堿解通常使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物在乙醇和水的混合物中在大約室溫至大約該溶劑的回流溫度的溫度下進行。
在前一步驟中形成的式XII化合物可以下列方式轉化為式I化合物。首先使式VII化合物與式R2R1NH的合適化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)在堿存在下反應。合適堿的實例是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。該反應通常在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在大約室溫至大約100℃的溫度下，優(yōu)選大約在室溫下進行。優(yōu)選該反應在催化添加劑如N-羥基琥珀酰胺或羥基苯并三唑的存在下進行。
然后使用本領域熟練技術人員熟知的方法還原前一反應的產(chǎn)物，得到所需的式I化合物。例如，可以使用氫化鋁鋰在四氫呋喃中，加入或不加氯化鋁，或使用甲硼烷二甲硫在四氫呋喃中，在大約-78℃至大約0℃，優(yōu)選大約-70℃的溫度下進行還原。
其中X為CHOH的式I化合物可以使用類似于本申請實施例7所述的方法制備。其中X為五或六元飽和環(huán)的一部分的式I化合物可以使用類似于實施例6所述的方法制備。
用于反應方案1和2的方法中的原料是市售的，在本領域已知的或通過本領域熟練技術人員已知的方法易于從已知化合物得到。
在前述試驗部分中未具體描述的其他式I化合物的制備可以使用本領域熟練技術人員已知的上述反應的組合來完成。
在上面所討論或說明的各反應中，壓力并不關鍵，除非另有說明。大約0.5大氣壓至大約5大氣壓的壓力通常是可以接受的，為方便起見優(yōu)選環(huán)境壓力，即大約1大氣壓。
本質上為堿性的式I化合物(“本發(fā)明的活性化合物”)能夠與各種無機和有機酸形成許多不同的鹽。盡管此類鹽對于動物給藥必須是藥物上可接受的，但實際上通常希望首先將式I化合物以藥物上不可接受的鹽從反應混合物中分離出來，然后通過用堿性試劑處理將后者簡單地轉化成游離堿化合物，再后將游離堿轉化為可藥用酸加成鹽。本發(fā)明活性堿化合物的酸加成鹽易于通過用基本等量的選定無機或有機酸在含水的溶劑介質中或在合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理該堿性化合物而制備。小心蒸發(fā)該溶劑，易于得到所需的固體鹽。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽可以用作NOS抑制劑，即它們具有在哺乳動物中抑制NOS酶的能力，因此它們能夠在患病哺乳動物的上述疾病和癥狀的治療中用作治療劑。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽可以經(jīng)口服，胃腸外或局部途徑給藥。通常，這些化合物最理想的是以大約0.01至大約250mg/天的劑量一次或分多次(即每天1至4次)給藥，但取決于被治療主體的種類，重量和狀況以及所選擇的具體給藥途徑必然可以進行改變。然而，最理想的是使用在大約0.07mg至大約21mg/kg體重/天范圍內的劑量水平。但取決于被治療動物的種類及其對所述藥物的個體響應以及選定的藥物制劑類型和進行該給藥的時間周期和間隔可以進行改變。在某些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能更為合適，而在另外的情況下，可以使用更大的劑量而不會引起任何有害的副作用，條件是該更大的劑量首先被分成幾個小劑量在整天內給藥。
本發(fā)明的活性化合物可以通過前述三種途徑的任一種單獨給藥或與可藥用載體或稀釋劑組合給藥，且該給藥可以一次或分多次進行。更具體地說，本發(fā)明的該新型治療劑可以多種不同的劑量形式給藥，即它們可以片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖，粉劑，噴霧劑，霜劑，軟膏，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，膏劑，水懸浮液，可注射溶液，酏劑，糖漿等形式與各種可藥用惰性載體組合。此類載體包括固體稀釋劑或填料，無菌的含水介質和各種無毒的有機溶劑等。此外，可以將口服藥物組合物適當甜化和/或矯味。通常，本發(fā)明的治療有效化合物在該類劑型中的存在濃度為約5.0wt％至約70wt％。
對于口服給藥，可以使用含有各種賦型劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸以及各種崩解劑如淀粉(且優(yōu)選玉米淀粉，土豆淀粉和木薯淀粉)，藻酸和某些復合硅酸鹽，以及造粒粘合劑如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，對于制片來說，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石通常是非常有用的。相似類型的固體組合物也可在明膠膠囊中用作填料；在這一點上講優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當對于口服給藥需要水懸浮液和/或酏劑時，活性成分可以與各種甜味劑或調味劑，著色物質或染料組合以及若需要與乳化劑和/和懸浮劑，還有諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各種類似組合體組合。
對于胃腸外給藥，可以使用本發(fā)明活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。該含水溶液若需要應適當進行緩沖(優(yōu)選pH大于8)，且首先應使該液體稀釋劑等滲。這些水溶液適于靜脈內注射。油溶液適于關節(jié)內，肌內和皮下注射。所有這些溶液在無菌條件下的制備易于由本領域熟練技術人員熟知的標準藥物技術完成。
另外，在治療皮膚的炎癥時還可以局部給藥本發(fā)明的活性化合物且這可通過霜劑，膠凍，凝膠，糊劑，貼劑，軟膏等按照標準藥物實踐來進行。
式I化合物抑制NOS的能力可以使用文獻中描述的方法測定。式I化合物抑制內皮NOS的能力可以使用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.365-369(1991)和Pollock等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)中描述的方法測定。式I化合物抑制誘導型NOS的能力可以使用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.365-369(1991)和Garvey等人在J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)中描述的方法測定。式I化合物抑制神經(jīng)元NOS的能力可以使用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)中描述的方法測定。
下列實施例1的標題化合物對于誘導型或神經(jīng)元NOS的抑制顯示出＜10μm的IC50。
本發(fā)明由下列實施例說明。然而，應當理解的是本發(fā)明并不限于這些實施例的具體細節(jié)。熔點未經(jīng)校正。質子核磁共振光譜(1H NMR)和C13核磁共振光譜在氘代氯仿(CDCl3)或在CD3OD或CD3SOCD3的溶液中測定，且峰位置在從四甲基硅烷(TMS)開始的低磁場下以每百萬的份數(shù)(ppm)表達。峰形標示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
實施例16-[2-甲氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺A.2-異丙氧基-4-溴硝基苯向裝有冷凝器和N2入口的500ml圓底燒瓶中加入20g(130mmol)2-硝基-5-甲基苯酚，29.6ml(260mmol)異丙基碘，35.9g(260mmol)碳酸鉀和250ml無水乙腈。將該反應混合物回流24小時，冷卻并濃縮。將殘余物溶于1N氫氧化鈉水溶液中并萃取到二氯甲烷中。有機層用鹽水洗滌，用鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物21.4g(84％)直接用于下一步中。1H-NMR(CDCl3，δ)1.35(δ，J＝6，6H)，2.36(s，3H)，4.63(m，J＝6，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.84(s，1H)，7.68(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)21.9，72.5，116.7，120.9，125.6，145.2，151.5。APCI MS(％)196(母體+1，100)。
將該油狀物溶于200ml乙醇中并用45p.s.i.氫氣在10％碳載鈀存在下處理12小時，然后濾過硅藻土并濃縮，得到油狀物，16.4g(90％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.345(d，J＝6，6H)，2.25(s，3H)，3.65(bs，2H)，4.51(m，J＝6，1H)，6.6(m，3H)。13C-NMR(CDCl3，δ)21.0，22.4，370.6，114.7，115.3，121.3，127.9，134.7，145.4。APCI MS(％)166(母體+1，100)。
B.3-異丙氧基-4-溴甲苯向裝有冷凝器和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入14.4g(87.1mmol)3-異丙氧基-4-氨基甲苯，94ml水和15ml濃硫酸。將該溶液冷卻至0℃，在5分鐘內滴加6.9g(100mmol)亞硝酸鈉在29ml水中的溶液，并繼續(xù)攪拌10分鐘。然后將該褐色溶液慢慢加入加熱到90℃的25g(170mmol)溴化亞銅在18ml濃硫酸中的淤漿中，將該反應混合物在80℃下攪拌2小時。然后冷卻，傾入水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用1N氫氧化鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，將該油狀物在硅膠上進行層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物，3.59g(18％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.35(d，J＝6，6H)，2.28(s，3H)，4.51(m，J＝6，1H)，6.62(d，J＝7，1H)，6.72(s，1H)，7.36(d，J＝7，1H)。APCI MS(％)228/230(母體+1，100/98)。
C.2-異丙氧基-4-甲基苯基硼酸向裝有N2入口和隔膜的125ml 3N圓底燒瓶中加入3.59g(15.7mmol)3-異丙氧基-4-溴甲苯和30ml無水四氫呋喃。將該溶液冷卻至-70℃，在5分鐘內加入7.5ml(18.8mmol)2.5M丁基鋰的己烷溶液并將該溶液在-70℃下攪拌5分鐘。然后加入3.2ml(18.8mmol)硼酸三乙酯，再在-70℃下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。將該反應用1N鹽酸水溶液終止并萃取到乙酸乙酯中。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用己烷研制，得到白色固體，1.7g(56％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.39(d，J＝6，6H)，2.35(s，3H)，4.69(m，J＝6，1H)，6.25(s，2H)，6.71(s，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，7.70(d，J＝7，1H)。
D.N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入3.3g(16mmol)6-溴-2-(叔丁基羧酰氨基)吡啶，3.1g(12.8mmol)2-異丙氧基-4-甲基苯基硼酸，6.8g(640mmol)碳酸鈉，462mg(0.4mmol)四(三苯基膦)鈀，30ml乙醇和3ml水。將該混合物回流16小時，冷卻，傾入水中并萃取到乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到4.3g(100％)油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.27(d，J＝6，6H)，1.31(s，9H)，2.36(s，3H)，4.49(m，1H)，6.795(s，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.60(m，2H)，7.65(t，J＝8，1H)，8.10(bs，1H)，8.12(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)21.5，11.0，237.4，39.7，371.0，111.3，115.8，121.1，121.8，126.9，130.7，13.6，140.0，151.0，154.5，155.2，176.9。APCI MS(％)327(母體+1，100)。
E.N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-氰基甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入4.1g(12.6mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺，2.7g(15.1mmol)N-溴代琥珀酰亞胺，150ml四氯化碳和80mg雙(1-氰基-1-氮雜)環(huán)己烷。將該反應混合物在回流下共加熱8小時，在1和2小時加入額外的引發(fā)劑。冷卻該反應混合物，用四氯化碳過濾并蒸發(fā)。直接使用該紅色油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.30(d，J＝6，6H)，1.32(s，9H)，4.50(s，2H)，4.55(m，J＝6，1H)，7.00(s，2H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.04(bs，1H)，8.15(d，J＝8，1H)。MS(％)405/407(母體+1，98/100)。
將上述油狀物溶于150ml無水二氯甲烷中并用1.9g(12.6mmol)四乙基氰化銨處理，將該反應混合物在室溫下攪拌13小時。LCMS在P+1＝352處顯示主峰，而TLC在20％乙酸乙酯的己烷溶液中于Rf＝0.4處顯示主斑點。蒸發(fā)該反應混合物并將殘余物在硅膠上層析，使用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到328mg(7％)泡沫。1H-NMR(CDCl3，δ)1.30(d，J＝6，6H)，1.33(s，9H)，3.77(s，2H)，4.58(m，1H)，6.95(s，1H)，6.985(d，J＝8，1H)，7.5-7.8(m，3H)，8.04(bs，1H)，8.16(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)22.0，23.6，27.5，39.8，71.4，112.0，114.15，120.4，121.2，129.4，131.5，131.8，137.9，151.1，153.6，155.9，177.1。MS(％)352(母體+1，100)。
F.N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-乙酯基甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入730mg(2.09mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-氰基甲基苯基)吡啶-2-基胺和20ml乙醇。將該溶液用HCl飽和，加熱至回流，加入一滴水并將反應混合物回流14小時。冷卻該反應混合物并濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷中，用氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到683mg(82％)油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.21(t，J＝7，3H)，1.24(d，J＝6，6H)，1.27(s，9H)，3.58(s，2H)，4.11(q，J＝7，2H)，4.50(m，J＝6，1H)，6.90(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，8.11(d，J＝8，1H)，8.18(bs，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)14.2，22.0，27.5，39.8，41.5，60.9，71.0，111.8，115.7，121.2，121.8，128.3，131.1，136.0，137.8，151.1，154.2，155.4，171.3，177.1。MS(％)399(母體+1，100)。
G.6-(2-異丙氧基-4-羧基甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入577mg(1.56mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-乙酯基甲基苯基)吡啶-2-基胺和10ml乙醇。將該溶液加熱至回流，滴加30ml 10％氫氧化鈉水溶液并繼續(xù)回流1小時。冷卻該溶液并用1N鹽酸在0℃下調節(jié)pH至4-5，然后用二氯甲烷，乙酸乙酯和乙腈/乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機層并蒸發(fā)，得到泡沫，449mg(98％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.22(d，J＝6，6H)，3.69(s，2H)，4.47(m，J＝6，1H)，6.59(d，J＝7，1H)，6.71(m，1H)，6.78(d，J＝8，1H)，6.83(s，1H)，7.00(m，1H)，7.50(t，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)21.9，43.9，71.2，111.7，112.1，115.8，120.0，122.7，130.0，141.3，142.0，144.3，155.0，184.4。MS(％)287(母體+1，100)。
H.6-(2-異丙氧基-4-N-(4-苯乙基哌嗪-1-基)羧酰氨基甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入200mg(0.7mmol)6-(2-異丙氧基-4-羧基甲基苯基)吡啶-2-基胺，266mg(1.4mmol)N-苯乙基哌嗪，537mg(2.8mmol)N-乙基，N-3-二甲氨基丙基碳化二亞胺，512mg(4.2mmol)N，N-二甲基-4-氨基吡啶和10ml無水二甲基甲酰胺。將該反應混合物在室溫下攪拌12小時(LCMS顯示P+1＝451且TLC顯示Rf＝0.2，在5％甲醇/二氯甲烷中)，然后傾入水中，萃取入乙酸乙酯中并用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行層析，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到泡沫狀產(chǎn)物，180mg(56％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.24(d，J＝6，6H)，2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，2.53(m，2H)，2.73(m，2H)，3.43(m，2H)，3.66(m，2H)，3.72(s，2H)，4.48(m，1H)，4.5(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.69(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)22.1，33.4，41.2，41.375，46.1，52.7，53.1，60.1，71.2，106.6，115.2，115.6，121.2，126.1，128.4，128.6，129.2，131.4，136.3，137.3，140.0，154.1，155.6，158.0，169.3。MS(％)459(母體+1，100)。
I. 6-[2-異丙氧基-4-N-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)]吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入157mg氯化鋁和10ml無水四氫呋喃。將該溶液冷卻至0℃，加入2.70ml(2.70mmol)氫化鋁鋰的1.0M四氫呋喃溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌20分鐘，然后將該溶液冷卻至-70℃，并加入180mg(0.39mmol)6-(2-異丙氧基-4-N-(4-苯乙基哌嗪-1-基)羧酰氨基甲基苯基)吡啶-2-基胺在10ml無水四氫呋喃中的溶液。繼續(xù)在-70℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2.5小時(LCMS顯示P+1＝445)，然后小心用5ml 1N鹽酸終止。攪拌20分鐘后，將反應混合物用6ml 6N氫氧化鈉水溶液處理，并用幾部分二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)得到油狀物，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑將其層析，得到油狀物，使用在乙醚中的HCl將其轉化為鹽酸鹽，得到該產(chǎn)物，121mg(48％)，白色固體。1H-NMR(CDCl3，δ)1.25(d，J＝6.0Hz，6H)，2.6(m，12H)，2.8(m，4H)，4.44(m，6.0Hz)，4.5(bs，2H)，6.36(d，J＝8，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，J＝8，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.65(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)22.16，33.59，33.62，53.13，53.17，60.27，60.53，71.22，106.32，115.53，115.95，121.56，126.05，128.39，128.59，128.70，131.00，137.24，140.27，141.84，154.47，155.33，158.00。MS(％)445(母體+1，100)。C28H36N4O·3HCl·3H2O·C4H10O的分析計算值C 56.34，H 8.13，N 8.21。實測值C 56.00，H 7.81，N 8.57。實施例26-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺A.2-氟-4-甲基苯基硼酸向裝有N2入口和隔膜的500ml三頸圓底燒瓶中加入10.0g(52.9mmol)4-溴-3-氟甲苯和100ml無水四氫呋喃。將該溶液冷卻至-70℃，慢慢加入25.4ml(63.5mmol)2.5M丁基鋰的己烷溶液以使溫度不超過-60℃。將該透明溶液在-70℃下攪拌1小時，然后用10.8ml(63.5mmol)硼酸三乙酯處理。將反應混合物在-70℃下攪拌2小時，然后溫熱至室溫并攪拌16小時。將該反應用飽和氯化銨水溶液終止，用1N鹽酸將pH調節(jié)至1-2并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用己烷研制，得到白色固體，6.1g(75％)，為單芳基和二芳基硼酸的混合物。1H-NMR(CDCl3，δ)2.37和2.41(單峰，3H)，5.10(OH的寬雙峰)，6.89(多重峰，1H)，7.01(多重峰，1H)，7.6-8.0(多重峰，1H)。
B.N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺如實施例1D進行制備，產(chǎn)率為72.5％，油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.33(s，9H)，2.38(s，3H)，6.955(d，J＝12，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.47(m，1H)，7.73(t，J＝8，1H)，7.79(t，J＝8，1H)，8.06(寬s，1H，NH)，8.19(t，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)21.1，27.4，39.75，112.255，116.555，116.8，120.1，120.2，123.7，125.1，130.3，138.6，141.3，151.25，151.6，159.0，161.5，177.05。APCI MS(％)287(100，母體+1)。
C.N-叔丁基羰基-6-(2-異丁氧基-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有隔膜，冷凝器和N2入口的125ml三頸圓底燒瓶中加入2.4ml(26.2mmol)2-丁醇和20ml無水二甲基甲酰胺。將該溶液加熱至80℃，并加入1.2g(60％，在油中，30mmol)氫化鈉。將該反應混合物在80℃下鼓泡加熱1小時，然后加入2.5g(8.7mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺在20ml無水二甲基甲酰胺中的溶液并在80℃下加熱該反應混合物24小時。冷卻該反應混合物，傾入水中并萃取到乙酸乙酯中。用水和鹽水徹底洗滌該有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2.4g(75％)油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(t，J＝7，3H)，1.22(d，J＝6，3H)，1.29(s，9H)，1.62(m，2H)，2.35(s，3H)，4.31(m，1H)，6.78(s，2H)，6.82(d，J＝8，1H)，7.58(m，1H)，7.67(t，J＝8，1H)，8.13(d，J＝8，1H)，8.19(bs，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)19.03，21.52，27.41，29.06，39.66，75.62，111.40，115.25，121.18，121.56，126.73，130.73，137.58，139.97，150.94，154.59，155.44，176.98。MS(％)341(100，母體+1)。
D.6-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)]吡啶-2-基胺在該順序中的其余步驟按照實施例1(E-I)中的相應步驟進行，得到油狀產(chǎn)物(最后一步的產(chǎn)率為63％)，將其轉化為鹽酸鹽，得到黃色無定形固體。1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(t，J＝7.5，3H)，1.21(d，J＝6，3H)，1.62(m，2H)，2.63(m，10H)，2.80(m，6H)，4.27(m，1H)，4.41(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.80(s，1H)，6.86(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.41(t，J＝8，1H)，7.65(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)9.61，19.03，29.04，33.53，33.60，53.09，53.14，60.22，60.46，75.78，106.18，115.34，115.64，121.20，125.96，128.29，128.42，128.61，130.87，137.08，140.22，141.78，154.48，155.42，157.80。MS(％)459(100，母體+1)。C29H38N4O·3HCl·1/2H2O的分析計算值C 60.36，H 7.34，N 9.71。實測值C 60.14，H 7.53，N 9.33。實施例36-[2-異丁氧基-4-((4-二甲氨基乙基)苯基)]吡啶-2-基胺如實施例2進行制備，產(chǎn)率為13％，為吸濕性鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(t，J＝7.5，3H)，1.2-1.3(m，6H)，1.63(m，2H)，2.305(s，3H)，2.55(m，2H)，2.76(m，2H)，4.28(m，1H)，4.38(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.78(s，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H)，7.64(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)19.00，29.04，29.62，34.38，45.35，61.38，75.74，106.18，115.24，115.71，121.16，128.39，130.89，137.11，141.68，154.49，155.42，157.74。MS(％)314(100，母體+1)。C19H28N3O的HRMS計算值314.2232。實測值314.2231。實施例46-[2-環(huán)戊氧基-4-((4-二甲氨基乙基)苯基)]吡啶-2-基胺如實施例2進行制備，在實施例2C中2-氟代中間體的氫化鈉調節(jié)的置換中使用環(huán)戊醇作為原料醇，產(chǎn)率為36％，mp80℃(分解)，為鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3，δ)1.55(m，2H)，1.68(m，2H)，1.81(m，4H)， 2.29(s，6H)，2.53(m，2H)，2.75(m，2H)，4.41(bs，2H)，4.76(m，1H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.77(s，1H)，6.83(d，J＝8，1H)，7.17(d，J＝7，1H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.65(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)23.78，30.22，32.68，45.35，61.39，79.87，106.15，114.55，115.44，120.85，125.43，130.79，137.08，141.69，154.38，155.35，157.82。MS(％)326(100，母體+1)。實施例56-[2-環(huán)戊氧基-4-((4-裝乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基]吡啶-2-基胺如實施例4進行制備，產(chǎn)率為60％，mp＞200℃，為鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3，δ)1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，1.82(m，4H)，2.60(m，12H)，2.80(m，4H)，4.41(bs，2H)，4.75(m，1H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.80(s，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.65(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)23.785，30.22，32.70，33.66，53.08，53.11，60.245，60.47，79.865，106.18，114.59，115.45，120.91，125.43，125.97，128.31，128.61，130.77，137.11，140.19，141.74，154.33，155.34，157.80。MS(％)471(100，母體+1)。實施例66-[2-異丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺A.N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-溴甲基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入5.0g(17.48mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺(實施例2B)，4.36g(24.47mmol)N-溴代琥珀酰亞胺，10mg偶氮雙二(1，1-二甲基環(huán)己基)腈和85ml四氯化碳。將該反應混合物在加熱燈下回流30分鐘，冷卻并過濾。濃縮濾液并在硅膠上進行層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到5.36g(52％)油狀產(chǎn)物，將其從異丙醇中結晶，得到mp97-100℃的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.32(s，9H)，4.46(s，2H)，7.18(d，J＝11.5，1H)，7.24(d，J＝8，1H)，7.49(d，J＝8，1H)，7.74(t，J＝8，1H)，7.88(t，J＝8，1H)，8.06(bs，1H)，8.21(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)27.52，31.90，39.85，112.92，116.82，117.07，120.37，120.47，124.99，125.03，126.75，131.17，131.20，138.87，140.42，140.51，150.80，151.47，158.99，161.48，177.15。MS(％)366(母體+1，100)。C17H18N2OFBr的分析計算值C 55.90，H 4.97，N 7.46。實測值C 55.57，H 4.79，N 7.46。
B.N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-甲?；交?吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入5.35g(14.66mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-溴甲基苯基)吡啶-2-基胺，36ml氯仿和4.10g(29.32mmol)六亞甲基四胺。將該反應混合物回流5小時，冷卻并蒸發(fā)。將殘余物溶于29ml50％乙酸水溶液中并回流16小時。將該反應混合物冷卻，溶于乙酸乙酯中并用氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到3.49g(67％)油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.325(s，9H)，7.56(m，1H)，7.62(d，J＝11，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.10(m，2H)，8.26(d，J＝8，1H)，9.99(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)27.41，39.78，113.65，116.41，116.66，120.67，120.77，125.66，131.63，137.84，138.93，149.83，151.60，159.35，161.86，177.14，190.54。MS(％)301(母體+1，100)。C17H17N2O2F的分析計算值C 67.99，H 5.71，N 9.33。實測值C 67.62，H 5.67，N 9.50。
C.2-氟-4-[N-叔丁基羰基-6-吡啶-2-基胺]亞芐基丙二酸二乙酯向裝有N2入口的125ml圓底燒瓶中加入2.65g(8.83mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-氟-4-甲?；交?吡啶-2-基胺，1.41g(8.83mmol)丙二酸乙酯，45ml苯，40mg(0.44mmol)哌啶和10mg苯甲酸。將該反應混合物回流3天，冷卻并傾入水和乙酸乙酯中。有機層用1N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到3.14g(80％)黃色油狀產(chǎn)物，將其用2-丙醇結晶，mp97-100℃。1H-NMR(CDCl3，δ)1.32(m，15H)，4.29(q，J＝7，2H)，4.34(q，J＝7，2H)，7.24(d，J＝12，1H)，7.32(d，J＝8，1H)，7.53(d，J＝7，1H)，7.67(s，1H)，7.75(t，J＝8，1H)，7.96(t，J＝8，1H)，8.05(bs，1H)，8.22(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)13.94，14.12，27.51，39.85，61.89，61.97，113.27，116.75，117.00，120.53，120.63，125.63，125.66，127.77，131.10，131.13，135.09，135.17，138.95，139.89，150.29，151.53，159.04，161.55，163.76，166.20，177.16。MS(％)443(母體+1，100)。C24H27N2O5F的分析計算值C 65.15，H 6.15，N 6.33。實測值C 64.88，H 6.18，N 6.59。
D.3-[2-氟-4-(N-叔丁基羰基-6-吡啶-2-基胺)]苯基-3-氰基丙酸乙酯向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入3.12mg(7.05mmol)2-氟-4-[N-叔丁基羰基-6-吡啶-2-基胺]亞芐基丙二酸二乙酯和100ml乙醇。向該攪拌的溶液中加入460mg(7.05mmol)氰化鉀在1.8ml水中的溶液，將該反應混合物在室溫下攪拌3天，然后在60℃下加熱38小時。冷卻反應混合物并用稀鹽酸終止反應，然后溶于乙酸乙酯中并用酸和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.88g(67％)油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.24(t，J＝7，3H)，1.32(s，9H)，2.93(ABq，J＝8，Δυ＝58，2H)，4.17(m，2H)，4.33(t，J＝7，1H)，7.19(d，J＝11，1H)，7.26(d，J＝8，1H)，7.48(m，1H)，7.75(t，J＝8，1H)，7.94(t，J＝8，1H)，8.05(bs，1H)，8.225(d，J＝8，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)14.0，27.4，32.5，39.6，39.8，61.6，113.0，115.4，115.7，119.2，120.6，123.4，127.6，127.7，131.7，137.0，138.9，150.3，151.4，159.1，161.6，168.7，177.1。MS(％)398(母體+1，100)。
E.N-叔丁基羰基-6-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺向125mlPaar瓶中加入1.88g(4.73mmol)3-[2-氟-4-(N-叔丁基羰基-6-吡啶-2-基胺)]苯基-3-氰基丙酸乙酯，35ml乙醇，1g10％碳載鈀和2ml 6N鹽酸。將該反應混合物在40p.s.i.氫氣下振搖20小時，濾過硅藻土并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于35ml無水甲苯中，用3.5ml三乙胺處理并回流加熱18小時。然后將反應混合物冷卻，用稀鹽酸水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行層析，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到394mg(23％)固體，mp162-165℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.31(s，9H)，2.59(ABq，J＝8，Δυ＝112，2H)，3.27(m，1H)，3.68(m，2H)，7.01(d，J＝12，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.19(s，1H)，7.44(m，1H)，7.73(t，J＝8，1H)，7.84(t，J＝8，1H)，8.20(d，J＝8，1H)，8.23(bs，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)27.465，37.8，39.6，39.9，49.2，112.9，114.6，114.8，120.2，120.3，122.7，125.6，128.2，129.0，131.3，138.9，145.7，150.9，151.6，15.2，161.7，177.3，177.5。MS(％)356(母體+1，100)。C20H22N3O2F的分析計算值C 67.59，H 6.24，N 11.82。實測值C 67.49，H 6.37，N 11.76。
F.6-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺使用6N鹽酸在90℃下將上述物質解封閉18小時，然后用N-乙基，N-異丙基碳化二亞胺和N-羥基苯并三唑以及三乙胺和4-二甲氨基吡啶在乙腈中于室溫下處理2天。將該反應混合物用乙酸乙酯和水處理，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到固體，mp185-188℃，167mg(47％)。1H-NMR(δ，CDCl3)2.49(ABq，J＝8，Δυ＝108，2H)，3.22(m，1H)，3.60(m，2H)，4.90(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.87(m，2H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.35(t，J＝8，1H)，7.59(t，J＝8，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)37.6，39.3，49.1，108.0，114.1，114.4，122.4，126.3，131.0，138.2，144.6，150.6，158.6，158.8，161.3，177.9。MS(％)272(母體+1，100)。
G.6-[2-氟-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺向裝有N2入口的25ml圓底燒瓶中加入160mg(0.59mmol)6-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺和8ml無水四氫呋喃。將該溶液冷卻至-70℃，加入5.9ml(5.9mmol)氫化鋁鋰的1.0M四氫呋喃溶液。將該反應混合物溫熱至室溫并攪拌2天。將該反應用稀氫氧化鈉水溶液小心終止，然后溶于乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液中，水洗合并的有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗制油，將其直接用于下一步中。1H-NMR(δ，CDCl3)1.8-2.0和2.2-2.4(m，2H)，2.6-3.7(m，5H)，4.80(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.92(m，2H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.395(t，J＝8，1H)，7.66(t，J＝8，1H)，7.71(m，1H)。MS(％)258(100，母體+1)。
H.6-[2-氟-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺向裝有N2入口的25ml圓底燒瓶中加入151mg(0.587mmol)6-[2-氟-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺，85mg(1.175mmol)異丁醛，74mg(1.175mmol)氰基硼氫化鈉和6ml甲醇。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯洗滌。用1N氫氧化鈉水溶液將水層的pH調節(jié)至12并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到25mg(％)的油狀物。1H-NMR(δ，CDCl3)0.94(d，J＝6，6H)，1.7-1.9(m，2H)，2.32(m，3H)，2.55(m，1H)，2.74(m，2H)，2.98(m，1H)，3.37(m，1H)，4.49(bs，2H)，6.44(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝12，1H)，7.11(m，2H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.79(t，J＝8，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)21.0，27.2，33.0，42.7，54.7，61.9，64.7，107.2，114.6，114.7，123.2，125.4，130.5，137.9，148.4，151.6，158.1，159.0，161.5。MS(％)314(母體+1，100)。
I.6-[2-異丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的25ml圓底燒瓶中加入24mg(0.077mmol)6-[2-氟-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶-2-基胺和3ml無水二甲基甲酰胺。將該溶液加熱到80℃并加入46mg(0.767mmol)2-丙醇和37mg(0.920mmol)氫化鈉(60％的油分散液)。將該反應混合物在100℃下攪拌18小時，然后冷卻并蒸發(fā)。殘余物用二噁烷和1N氫氧化鈉水溶液處理以在室溫下裂解某些N-甲酰化的副產(chǎn)物18小時。將反應混合物分配在0.5N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用制備板式硅膠層析法層析，使用甲醇/二氯甲烷/氨作為洗脫劑，得到24mg(89％)的油狀物，將其轉化為鹽酸鹽，mp118-138℃。1H-NMR(δ，CDCl3)0.96(d，J＝7，6H)，1.25(d，J＝6，6H)，1.8(m，1H)，1.9(m，1H)，2.4(m，3H)，2.64(m，1H)，2.85(m，2H)，3.07(m，1H)，3.38(m，1H)，4.45(m，3H)，6.395(d，J＝8，1H)，6.92(m，2H)，7.22(t，J＝8，1H)，7.42(t，J＝7，1H)，7.64(d，J＝8，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)21.0，22.2，27.2，33.1，43.2，55.0，62.0，64.75，71.2，106.4，114.5，115.6，119.9，128.7，131.0，137.3，146.4，154.4，155.4，157.9。MS(％)354(母體+1，100)。實施例71-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇A.N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-甲?；交?吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入4.85g(11.97mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-溴甲基苯基)吡啶-2-基胺(來自上面實施例1E)，3.35g(23.95mmol)六亞甲基四胺和30ml氯仿并將反應混合物回流2小時。將反應混合物濃縮并溶于24ml1∶1的乙酸∶水中，回流5小時。將反應混合物冷卻，用氫氧化鈉水溶液將pH調節(jié)至10并萃取到乙酸乙酯中。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2.995g(74％)白色固體。1H-NMR(δ，CDCl3)1.32(m，15H)，4.68(septet，J＝6，1H)，7.47(s，1H)，7.51(d，J＝8，1H)，7.64(m，1H)，7.72(t，J＝8，1H)，7.90(d，J＝8，1H)，8.05(bs，1H)，8.20(d，J＝8，1H)，9.99(s，1H).MS(％)341(母體+1，100)。
B.N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-環(huán)氧乙烷基苯基)吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入2.99g(8.79mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-甲?；交?吡啶-2-基胺，1.79g(8.79mmol)三甲基碘化锍，0.98g(17.59mmol)粉末氫氧化鉀，44ml乙腈和0.5ml水。將反應混合物加熱到60℃并保持2.5小時，然后冷卻，過濾并蒸發(fā)。直接使用該黃色油狀物，3.3g(～100％)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.27(d，J＝6，6H)，1.32(s，9H)，2.76(m，1H)，3.15(m，1H)，3.87(m，1H)，4.54(septet，1H)，6.87(s，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.58(m，1H)，7.69(m，2H)，8.05(bs，1H)，8.13(d，J＝8，1H)。MS(％)355(母體+1，100)。
C.1-[N-叔丁基羰基-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇向裝有冷凝器和N2入口的25ml圓底燒瓶中加入300mg(0.847mmol)N-叔丁基羰基-6-(2-異丙氧基-4-環(huán)氧乙烷基苯基)吡啶-2-基胺，193mg(1.017mmol)N-苯乙基哌嗪，9ml乙腈和0.85ml水。將該反應混合物加熱至80℃并保持20小時，冷卻，并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行層析，使用甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨作為洗脫劑，得到283mg(62％)灰白色泡沫。1H-NMR(δ，CDCl3)1.27(d，J＝6，6H)，1.31(s，9H)，2.4-2.9(m，15H)，4.56(septet，J＝6，1H)，4.75(m，1H)，6.99(d，J＝8，1H)，7.06(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)，7.58(d，J＝8，1H)，7.67(m，2H)，8.08(bs，1H)，8.13(d，J＝8，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)22.05，27.45，33.53，39.71，53.18，60.36，65.95，68.41，70.99，111.54，112.10，118.26，121.18，126.01，128.34，128.61，130.80，137.67，140.09，144.34，150.98，154.29，155.47，176.99。MS(％)545(母體+1，100)。
D.1-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇向裝有冷凝器和N2入口的25ml圓底燒瓶中加入283mg(0.52mmol)1-[N-叔丁基羰基-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-異丙氧基苯基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙醇，5ml二噁烷和10ml 10％氫氧化鈉水溶液。將該反應混合物回流三天，冷卻，傾入水中并萃取到乙酸乙酯中。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行層析，使用甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨作為洗脫劑，得到203mg(86％)油狀物，使用在四氫呋喃中的HCl將其轉化為鹽酸鹽，mp148-165℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.27(d，J＝6，6H)，2.6-2.9(m，15H)，4.48(bs，2H)，4.52(septet，J＝6，1H)，4.74(m，1H)，6.385(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.03(s，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.41(t，J＝8，1H)，7.70(d，J＝8，1H)。13C-NMR(δ，CDCl3)22.16，33.62，53.03，53.27，60.45，66.04，68.57，71.19，106.47，112.56，115.62，118.46，126.09，128.42，128.70，129.75，130.97，137.27，140.22，143.81，154.35，155.52，158.01。MS(％)461(母體+1，100)。C28H36N4O2·3HCl·2H2O的分析計算值C 55.49，H 7.15，N 9.24。實測值C 55.50，H 7.38，N 8.97。
權利要求
1.一種下式的化合物及其可藥用鹽
其中X為CHOH，CH2或CHR10，其中R10與X、與X相鄰的CH2基團和NR1R2的氮一起形成五或六元飽和環(huán)；R1，R2，R3和R4獨立地選自(C1-C6)烷基，四氫萘，芳基和芳烷基，其中所述芳基和所述芳烷基的該部分為苯基或萘基且烷基部分為直鏈或支鏈且含有1至6個碳原子，而且其中所述(C1-C6)烷基和所述四氫萘以及所述芳烷基的芳基部分可以任選地被一至三個，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素(例如氯、氟、溴、碘)、硝基、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成哌嗪、哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6至14個其中1至3個為氮和其余的為碳的環(huán)原子的氮雜雙環(huán)；以及其中所述哌嗪、哌啶和吡咯烷環(huán)可以任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的含有1至4個環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)、苯甲?；?、苯甲?；谆?、芐基羰基、苯基氨基羰基、苯基乙基和苯氧羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選0至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2與和它們相連的氮一起形成選自如下的環(huán)
和
其中R5和R6選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-、苯基-C(＝O)-、萘基-C(＝O)-和R8R9NC(＝O)-，其中R8和R9獨立地選自氫和(C1-C6)烷基；以及R7選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C6)烷基-和萘基-(C1-C6)烷基-。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選被取代的哌啶、哌嗪、吡咯烷或3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺環(huán)。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3和R4與和它們相連的碳一起形成任選被取代的三至八元碳環(huán)。
5.一種用于在哺乳動物中治療或預防選自下述的疾病的藥物組合物偏頭痛、炎性疾病、哮喘、牛皮癬、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包含有效治療或預防該疾病量的根據(jù)權利要求1的化合物和可藥用載體。
6.一種在哺乳動物中治療或預防選自下述的疾病的方法偏頭痛、炎性疾病、哮喘、牛皮癬、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包括給予所述哺乳動物一定量的根據(jù)權利要求1的化合物，該量對治療或預防該疾病有效。
7.一種用于在哺乳動物中抑制氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的根據(jù)權利要求1的化合物和可藥用載體。
8.一種在哺乳動物中抑制NOS的方法，包括給予所述哺乳動物NOS抑制有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
9.一種用于在哺乳動物中治療或預防選自下述的疾病的藥物組合物偏頭痛、炎性疾病、哮喘、牛皮癬、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包含NOS抑制有效量的根據(jù)權利要求1的化合物和可藥用載體。
10.一種在哺乳動物中治療或預防選自下述的疾病的方法偏頭痛、炎性疾病、哮喘、牛皮癬、中風、急慢性疼痛、低血容量休克、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS并發(fā)性癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、帕金森疾病、化學品依耐性和成癮性、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、抑郁癥、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘發(fā)的耐受性和戒除綜合征、炎性腸疾病、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓舞蹈病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥，包括給予所述哺乳動物NOS抑制有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的6－苯基吡啶－2－基胺衍生物,其中R
文檔編號A61P11/00GK1268122SQ98808459
公開日2000年9月27日 申請日期1998年8月11日 優(yōu)先權日1997年8月28日
發(fā)明者J·A·洛三世 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司