專利名稱：雙(間苯二酚基)三嗪衍生物在化妝品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于保護(hù)人和動物的皮膚和毛發(fā)避免UV照射的損傷作用的選擇的雙(間苯二酚基)三嗪衍生物的用途，并涉及含有這些雙(間苯二酚基)三嗪衍生物的化妝品制劑。
根據(jù)本發(fā)明所用的雙(間苯二酚基)三嗪符合下式
其中R1和R2相互獨立為氫、支鏈C5-C18烷基、C2-C18鏈烯基、式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1、式(1a)的基團(tuán)
或式(1b)的基團(tuán)
R3和R4相互獨立為氫或C1-C5烷基；R5為羥基、未取代的或由一個或幾個OH基團(tuán)取代的C1-C5烷氧基、氨基、一-或二-C1-C5烷基氨基、M、式(1c)的基團(tuán)
R6為鍵、直鏈或支鏈C1-C4亞烷基或下式的基團(tuán)
或
R7、R8和R9相互獨立為C1-C18烷基、C1-C18烷氧基或式(1i)的基團(tuán)
R10、R11和R12相互獨立為C1-C14烷基，所述烷基為未取代的或由一個或幾個OH基團(tuán)取代；R13為氫、M、C1-C5烷基或式
的基團(tuán)；R14為C1-C5烷基；M為金屬陽離子；T1為氫或C1-C8烷基；m1為1-3；m2為2-14；及p1為0或1-5的數(shù)。
C1-C5烷基、C1-C8烷基和C1-C18烷基為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
C1-C5烷氧基和C1-C18烷氧基為直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、庚氧基、辛氧基、異辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基或十八烷氧基。
C2-C18鏈烯基為，例如，烯丙基、甲代烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、正-戊-2，4-二烯基、3-甲基-丁-2-烯基、正-辛-2-烯基、正-十二-2-烯基、異-十二烯基、正-十二-2-烯基或正十八-4-烯基。
一-或二-C1-C5烷基氨基的實例為甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基或甲基乙基氨基。
金屬陽離子的實例為鋰、鉀、鈉、鈣、鎂、銅或鋅離子。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用下式的雙(間苯二酚基)化合物
其中R15和R16相互獨立為支鏈C5-C18烷基或式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1；R17和R18相互獨立為氫或C1-C5烷基；及T1為氫或C1-C5烷基。
特別重要的化合物為式(2)的那些化合物，其中R15和R16相互獨立為支鏈C5-C18烷基或式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1；R17和R18為氫；及T1為氫或C1-C5烷基；尤其是這樣的式(2)化合物，其中R15和R16相互獨立為支鏈C5-C18烷基；及R17和R18為氫。
特別優(yōu)選式(2)的那些三嗪化合物，其中R15和R16有相同的意義。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的其它三嗪衍生物為符合下式的那些三嗪化合物
其中R19和R20相互獨立為式
的基團(tuán)；及R21、R22和R23相互獨立為氫或C1-C10烷基。
被提及的式(1)化合物的實例為2-(4’-甲基苯基)-4，6-雙(2’-羥基-4’-正-辛氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2-(2’，4’-二甲基苯基)-4，6-雙(2’-羥基-4’-正-辛氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙(2’-羥基-4’-正-辛氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙(2’-羥基-4’-正-辛氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2-苯基-4-{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羥丙氧基)-2-羥基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2-(4’-甲基苯基)-4，6-雙{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；2-(2’，4’-二甲基苯基)-4，6-雙{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙{[4-(三(三甲基硅氧基甲硅烷基丙氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙{[4-(2”甲基丙烯基氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；2-苯基-4，6-雙{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羥基丙氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪；或2-苯基-4，6-雙{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基}-1，3，5-三嗪。三嗪衍生物的其它實例列于表1
根據(jù)本發(fā)明可以使用的雙(間苯二酚基)三嗪可以以不同的方法制備，例如，采用芳族腈化合物作為原料化合物來制備。下式的二氯代三嗪化合物可以通過
例如，使芐腈與雙氰胺反應(yīng)得到二氨基-三嗪化合物，接著將后者皂化為二羥基三嗪(互變異構(gòu)體＝-二酮)，然后用亞硫酰氯將其轉(zhuǎn)化為式(1k)的二氯代三嗪化合物來制備。然后，在Lewis酸(優(yōu)選氯化鋁)存在下，通過公知的間苯二酚的Friedel-Crafts?；饔靡雰蓚€間苯二酚基團(tuán)。在第三步，根據(jù)式(1)化合物中R1和R2的意義，通過烷基化或酸-催化的縮水甘油醚的加成反應(yīng)，使在對位的游離羥基醚化。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的三嗪衍生物的其它制備方法在EP-A-0775698中有描述。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的式(1)的雙(間苯二酚基)三嗪化合物特別適合用作UV濾光劑(filter)，即防止對紫外線敏感的有機(jī)物質(zhì)，特別是人和動物的皮膚和毛發(fā)免遭UV照射的有害作用。特別是這些化合物為非常有效的UVA吸收劑，部分為UVB范圍的吸收劑并且可以以低成本進(jìn)行生產(chǎn)。因此，這些化合物適合在化妝品組合物、藥用組合物和獸用組合物中用作光的穩(wěn)定劑。它們可以以溶解的及微粉化狀態(tài)使用。
因此，本發(fā)明也涉及化妝品制劑，該制劑包含至少一種式(1)化合物以及化妝品學(xué)上相容的載體或輔助劑。
對于化妝品方面的用途，本發(fā)明的光穩(wěn)定劑通常具有的平均粒度為0.02-2、優(yōu)選0.05-1.5、最優(yōu)選0.1-1.0m。根據(jù)本發(fā)明所用的可溶性UV吸收劑可以通過常用的方法，例如，采用噴射磨、球磨、震動磨或錘磨機(jī)進(jìn)行研磨至所需的粒度。研磨優(yōu)選在基于所述UV吸收劑的0.1-30％(重量)、優(yōu)選0.5-15％(重量)的研磨助劑的存在下進(jìn)行，所述研磨助劑，例如有烷基化的乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物、?；劝彼狨セ?優(yōu)選)磷脂。
除了本發(fā)明的UV吸收劑外，所述化妝品制劑還可含有一種或一種以上的其它UV保護(hù)劑，例如，來自對-氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、二苯甲酮衍生物、二苯甲酰基甲烷衍生物、二苯基丙烯酯衍生物、苯并呋喃衍生物的有機(jī)UV吸收劑、含有一種或一種以上有機(jī)硅基的聚合的UV吸收劑、肉桂酸衍生物、樟腦衍生物、三苯胺基-s-三嗪衍生物、苯基苯并咪唑磺酸及其鹽、鄰氨基苯甲酸酯、苯并三唑衍生物和/或選自氧化鋁-或二氧化硅-包被的二氧化鈦、氧化鋅或云母的無機(jī)微色素。
對-氨基苯甲酸衍生的化合物實例包括4-氨基苯甲酸(PABA)、下式的乙基二羥基丙基-PABA
其中m、n和x具有相同的意義且每個最多為25；下式的辛基二甲基PABA
或下式的甘氨酰氨基苯甲酸酯
水楊酸衍生物化合物的實例下式的水楊酸高酯
式(9)的三乙醇氨基水楊酸酯
戊基-p-式(10)的氨基苯甲酸二甲酯
式(11)的水楊酸辛酯
式(12)的4-異丙基芐基水楊酸酯
二苯甲酮衍生物化合物的實例二苯甲酮-3-(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)、二苯甲酮-4-(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸)或二苯甲酮-8-(2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮)。
二苯甲?；淄檠苌锘衔锏膶嵗』籽趸郊柞；淄閇1-(4-叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二酮]。
二苯基丙烯酸酯衍生物化合物的實例氰雙苯丙烯酸辛酯(2-乙基己基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯)或etocrylene(乙基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯)。
苯并呋喃衍生物化合物的實例3-(苯并呋喃基)-2-氰基丙烯酸酯、2-(2-苯并呋喃基)-5-叔丁基苯并噁唑或2-(對-氨基苯基)苯并呋喃，及特別是下式的化合物
亞芐基丙二酸酯衍生物，特別是下式的化合物
其中R24為氫或O-Me和r約為7；下式的化合物
肉桂酸酯化合物的實例辛基甲氧基肉桂酸酯(4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己基)、二乙醇氨基甲氧基肉桂酸酯(4-甲氧基肉桂酸的二乙醇胺鹽)、異戊基-對-甲氧基肉桂酸酯(4-乙氧基肉桂酸-2-異戊基)、2，5-二異丙基甲基肉桂酸酯或肉桂酸氨基衍生物。
樟腦衍生物化合物的實例4-甲基-亞芐基樟腦[3-(4’-甲基)亞芐基莰-2-酮(benzylidenebornan-2-one)]、3-亞芐基-樟腦(3-亞芐基莰-2-酮)、聚丙烯酰氨基甲基亞芐基樟腦{N-[2(和4)-2-氧基亞莰烷-3-基甲基)芐基]丙烯酰胺聚合物}、trimonium亞芐基樟腦硫酸酯-[3-(4’-三甲基銨)亞芐基莰-2-酮甲基硫酸酯]、對苯二甲亞基(terephthalydene)二樟腦磺酸{3，3’-(1，4-亞苯基二次甲基)-雙(7，7-二甲基)-2-氧代雙環(huán)-[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸}或其鹽，或亞芐基樟腦磺酸[3-(4’-硫代)亞芐基莰-2-酮]或其鹽。
三苯胺基-s-三嗪衍生物化合物的實例辛基三嗪-[2，4，6-三苯胺基-(對-羰基-2’-乙基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪]，并且US-A-5332568、US-A-5252323、WO 93/17002、WO 97/03642和EP-A-0517104也描述了三苯胺基-s-三嗪衍生物。
苯并三唑化合物的實例2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑。
新的化妝品制劑包含基于該制劑總重量的0.1-15％(重量)、優(yōu)選0.5-10％(重量)的UV吸收劑或UV吸收劑的混合物以及化妝品學(xué)上相容的輔助劑。
所述化妝品制劑可以通過采用常用的方法將UV吸收劑與輔助劑物理混合來制備，例如將各單獨的成分在一起攪拌。
新的化妝品制劑可以配制為油包水或水包油型乳劑，為醇包油洗劑、為離子或非離子兩親脂的多泡分散液、為凝膠、固體貼劑或氣溶膠制劑。
當(dāng)為油包水或水包油乳劑時，優(yōu)選化妝品學(xué)上相容的輔助劑含有5-50％的油相、5-20％的乳化劑和30-90％的水。所述油相可以含有適合化妝品制劑的任何油，例如，一種或一種以上烴油、蠟、天然油、硅油、脂肪酸酯或脂肪醇。優(yōu)選的一元-或多元醇為乙醇、異丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和山梨醇。
對于本發(fā)明的化妝品制劑，有可能使用任何常規(guī)的乳化劑，例如一種或一種以上的天然衍生物的乙氧基化酯，例如氫化蓖麻油的聚乙氧基酯；或硅油乳化劑，例如硅氧烷多元醇；任選乙氧基化的脂肪酸皂；乙氧基化的脂肪醇；任選乙氧基化的脫水山梨醇酯；乙氧基化的脂肪酸或乙氧基化的甘油酯。
所述化妝品制劑還可含有其它成分，例如，潤膚劑、乳劑穩(wěn)定劑、皮膚濕潤劑、曬黑促進(jìn)劑、增稠劑如黃原膠、水分保持劑如甘油、防腐劑、香料和著色劑。
這種新的化妝品制劑的特點是其卓越的保護(hù)人的皮膚免遭日光有害作用的性能。
在下列實施例中，百分率以重量計。給出的雙(間苯二酚基)三嗪化合物的量指純品物質(zhì)。
實施例用于化妝品避光的實施例根據(jù)Deffey和Robson(J.Soc.Chem.40.127-133(1989))的方法，采用SPF分析儀(Optometrix，SPF290)測定光穩(wěn)定劑。
為了測定光穩(wěn)定性，將過濾物質(zhì)溶于乙醇中(c＝1·10-5-5·10-5M)，并在攪拌下、在石英透明小容器中用金屬鹵化物燈(Macam)(IUVB＝0.4-8.0mW/cm2)照射。為了轉(zhuǎn)變?yōu)樘柟庾V(CIE D65-norm晝光，標(biāo)準(zhǔn)化為IUVB＝0.127mW/cm2)，對波長拆分燈(wave-length-resolvedlamp)強度產(chǎn)生和在290-400nm范圍的各UV吸收劑對應(yīng)吸收值的積分進(jìn)行計算，然后除以D65光強度產(chǎn)生和在290-400nm范圍各UV吸收劑的對應(yīng)吸收值的積分。將該因子乘以金屬鹵化物燈照射下降解的半衰期，得到日光照射下的對應(yīng)的半衰期。通過在最大吸收值波長消光的UV-分光鏡測定和隨后的指數(shù)擬合確定在燈照射下光致降解的半衰期。因而，采用所述方法可得到在D65光照下光致降解的半衰期。實施例1具有式(101)化合物的o/w乳劑
λmax356nm(乙醇)εmax41400M-1cm-1(A)式(101)的三嗪UV吸收劑 4g芝麻油10g甘油硬脂酸酯 4g硬脂酸1g十六醇0.5g聚山梨酸酯20 0.2g(B)丙二醇4g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g三乙醇胺 0.1gCarbomer 934 0.1g水加至100ml
乳劑的制備相(A)先將UV吸收劑溶于芝麻油中，然后加入(A)的其它成分并在一起混合。
相(B)將對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸甲酯溶于丙二醇中。然后加入60ml水，將該混合物加熱至70℃并于其中使Carbomer 934乳化。
乳劑用高機(jī)械能輸入將(A)緩慢加入到B中。加水將該體積調(diào)節(jié)至100ml。
獲得的防曬因子和光穩(wěn)定性列于表1中。
*)依據(jù)Difiey和Robson**)D65光照下乙醇溶液中光致降解的半衰期通過UV吸收劑濃度可改變防曬因子。
該結(jié)果證實所述活性物質(zhì)有高的光穩(wěn)定性，并且即使在低濃度下也可獲得良好的防曬因子。
對UVA特征的其它物理測定表2對UVA特征的其它物理測定
表2含有新的油可溶性的濾光劑(101)和甲氧基肉桂酸辛酯的防曬乳劑
1于360nm處發(fā)射2對290-320與320-400nm波長范圍吸收曲線標(biāo)準(zhǔn)化面積之比3當(dāng)從290nm處開始積分并將290-400nm之間的面積定義為100％時，在吸收曲線下面積達(dá)到90％時的波長。
方法依次將(A)的各成分混合并加熱至75℃?；旌?B)的成分，加熱至75℃并攪拌至濾光劑溶解。然后將(C)加入B中并混合20分鐘(＝混合物(BC))。然后將(D)加入(BC)(＝混合物(BCD))中。攪拌下將(A)加入(BCD)中并冷卻至室溫。
產(chǎn)生的SPF(防曬因子)16(根據(jù)實施例1的方法)
實施例3含有新的式(102)的水可溶性濾光劑和甲氧基肉桂酸辛酯的防曬制劑
Imax＝352nm(乙醇)emax＝39800M-1cm-1
方法將(A)懸浮于(B)中，當(dāng)均勻時，依次加入(C)的組分(＝混合物(ABC))。加熱至85℃，在另外的容器中混合組分(D)并在混合下加熱至85℃。當(dāng)(ABC)和(D)都為85℃并均勻時，在劇烈攪拌下，將(D)緩慢加入ABC中。在最后加入D后15分鐘，開始冷卻處理并冷卻至室溫。
產(chǎn)生的SPF(防曬因子)12(根據(jù)實施例1的方法)
權(quán)利要求
1.下式的UV吸收劑在保護(hù)人和動物的皮膚和毛發(fā)避免UV照射的損傷作用中的用途
其中R1和R2相互獨立為氫、支鏈C5-C18烷基、C2-C18鏈烯基、式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1、式(1a)的基團(tuán)
或式(1b)的基團(tuán)
R3和R4相互獨立為氫或C1-C5烷基；R5為羥基、未取代的或由一個或幾個OH基團(tuán)取代的C1-C5烷氧基、氨基、一-或二-C1-C5烷基氨基、M、式(1c)的基團(tuán)
R6為鏈、直鏈或支鏈C1-C4亞烷基或下式的基團(tuán)
或
R7、R8和R9相互獨立為C1-C18烷基、C1-C18烷氧基或式(1i)的基團(tuán)
R10、R11和R12相互獨立為C1-C14烷基，所述烷基為未取代的或由一個或幾個OH基團(tuán)取代’R13為氫、M、C1-C5烷基或式
的基團(tuán)；R14為C1-C5烷基；M為金屬陽離子；T1為氫或C1-C8烷基；m1為1-3；m2為2-14；及p1為0或1-5的數(shù)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所用的雙(間苯二酚基)三嗪為具有下式的化合物
其中R15和R16相互獨立為支鏈C5-C18烷基或式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1；R17和R18相互獨立為氫；及T1為氫或C1-C5烷基。
3.權(quán)利要求2的用途，其中，在式(2)中，R15和R16相互獨立為C1-C18烷基或式-CH2-CH(-OH)-CH2-O-T1；R17和R18為氫；及T1為氫或C1-C5烷基。
4.權(quán)利要求3的用途，其中，在式(2)中，R15和R16相互獨立為支鏈C5-C18烷基；及R17和R18為氫。
5.權(quán)利要求2-4中任一項的用途，其中式(2)中的R15和R16有相同的意義。
6.權(quán)利要求1的用途，其中包括使用下式的雙(間苯二酚基)三嗪
其中R19和R20相互獨立為式
的基團(tuán)；及R21、R22和R23相互獨立為氫或C1-C10烷基。
7.化妝品制劑，它包括根據(jù)權(quán)利要求1的式(1)的UV吸收劑和化妝品學(xué)上相容的載體或輔助劑。
8.權(quán)利要求7的制劑，它包括其它的UV保護(hù)劑。
9.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的制劑，其中所述其它的UV保護(hù)劑為得自對-氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、二苯甲酮衍生物、二苯甲?；淄檠苌?、二苯基丙烯酸酯衍生物、苯并呋喃衍生物的有機(jī)UV吸收劑、含有一種或一種以上有機(jī)硅基的聚合的UV吸收劑、肉桂酸衍生物、樟腦衍生物、三苯胺基-s-三嗪衍生物、苯基苯并咪唑磺酸及其鹽、鄰氨基苯甲酸酯、苯并三唑衍生物和/或選自氧化鋁-或二氧化硅-包被的二氧化鈦、氧化鋅或云母的無機(jī)微色素。
全文摘要
本發(fā)明給出用于保護(hù)人和動物的皮膚和毛發(fā)避免UV照射的損傷作用的式(1)的雙(間苯二酚基)三嗪的用途,在式(1)中R
文檔編號A61K8/36GK1267213SQ98808291
公開日2000年9月20日 申請日期1998年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月20日
發(fā)明者D·許格林, H·盧特爾, D·雷尼爾 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司