使用新型間苯二酚基化合物使角蛋白材料脫色素的方法
【專利摘要】使用新型間苯二酚基化合物使角蛋白材料脫色素的方法。本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中：·R是指氫原子或乙?；?；·Y是指選自O(shè)R’和NAR”的基團(tuán)。本發(fā)明還涉及使用這些化合物(I)使角蛋白材料，尤其是皮膚脫色素、增亮和/或增白的美容方法。
【專利說明】使用新型間苯二酚基化合物使角蛋白材料脫色素的方法
[0001] 本發(fā)明涉及新型間苯二酚基化合物和使用這種化合物的美容療法，特別用于皮膚 的脫色素和/或增白。
[0002] 有些人在他們生命的不同時(shí)期會在皮膚上，尤其是手和臉上出現(xiàn)更深和/或更有 色的斑點(diǎn)，以致皮膚的外觀不均勻。這些斑點(diǎn)特別歸因于皮膚表面處的角化細(xì)胞中的高黑 色素濃度。
[0003] 為了治療色素斑點(diǎn)，非常特別追求使用高效無害的局部脫色素物質(zhì)。
[0004] 皮膚色素沉著的形成（即黑色素的形成）機(jī)制特別復(fù)雜，并示意性地包括下列主要 階段： 酪氨酸---> 多巴---> 多巴醌---> 多巴色素---> 黑色素。
[0005] 酪氨酸酶(單酚二羥基苯丙氨酸：氧氧化還原酶ECL14. 18. 1)是參與這一系列反 應(yīng)的基本酶。其特別利用其羥化酶活性催化酪氨酸轉(zhuǎn)化成多巴(二羥基苯丙氨酸)的反應(yīng)和 利用其氧化酶活性催化多巴轉(zhuǎn)化成多巴醌的反應(yīng)。這種酪氨酸酶只有在某些生物因素的作 用下處于成熟狀態(tài)時(shí)才發(fā)揮作用。
[0006] -物質(zhì)如果直接作用于表皮黑素細(xì)胞(在此發(fā)生黑素生成)的生命力和/或如果通 過抑制參與黑素生成的酶之一或通過作為黑色素合成鏈中的化合物之一的結(jié)構(gòu)類似物插 入(該鏈隨之被阻斷并因此確保脫色素）來干擾黑色素生物合成中的步驟之一，則該物質(zhì)被 認(rèn)為脫色素。
[0007] 熊果苷和曲酸已知是皮膚脫色素劑。
[0008] 已經(jīng)在尋找具有有效的脫色素作用，特別是優(yōu)于熊果苷和曲酸的物質(zhì)。
[0009] 在這方面， 申請人:公司已經(jīng)令人驚訝地和意外地發(fā)現(xiàn)，某些間苯二酚基化合物甚 至在低濃度下也表現(xiàn)出良好的脫色素活性。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)主題因此是如下定義的式（I)的新型化合物。
[0011] 本發(fā)明的另一主題是在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含至少一種如下定義的式（I) 的化合物的組合物。
[0012] 本發(fā)明的另一主題是用于使角蛋白材料，特別是皮膚脫色素、增亮和/或增白的 非治療性美容方法，包括施加上述組合物。
[0013] 本發(fā)明還涉及式（I)的化合物作為角蛋白材料，特別是皮膚的增白、增亮和/或脫 色素試劑的非治療性美容用途。
[0014] 本發(fā)明的化合物能夠有效地使人皮膚脫色素和/或增亮，甚至增白。它們特別意 在用于表現(xiàn)出棕色色素沉著斑或老年斑的個(gè)體的皮膚，或用于希望對抗由黑素生成引起的 棕色外觀的個(gè)體的皮膚。
[0015] 它們也有可能使體毛、睫毛、頭發(fā)以及嘴唇和/或指甲脫色素和/或增亮。
[0016] 本發(fā)明的新型化合物因此符合下式（I)及其鹽、其溶劑合物、其旋光異構(gòu)體及其 外消旋混合物，獨(dú)自或作為混合物存在：
【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物及其鹽、其溶劑合物、其旋光異構(gòu)體及其外消旋混合物，獨(dú)自或作為 混合物存在：
其中： ? R是指氫原子或乙?；?； ? Y是指選自O(shè)R'和NAR"的基團(tuán)； R'是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和C1-C20或不飽和C2-C20或支鏈C3-C20或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/或任 選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) -0R5 ii) -SR5 iii) -NR6R7 iv) -C0NHR6 v) -C0NR6R7 vi) -C00R6 vii) -NHC0NHR6 viii) -C(0)-(C1-C4)烷基 ix) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任 選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； X)飽和或不飽和的非芳族5-至8-元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原 子，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代；環(huán)成員之 一可能是羰基； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè)或 多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C8烷氧基和C1-C8烷基的基團(tuán)取代； R5選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基 團(tuán)； R6和R7,可能相同或不同，選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10或 環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐基； R6和R7可能與攜帶它們的氮原子形成可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和-CO-的雜原 子或基團(tuán)和/或任選被Cl-Cio烴基鏈取代的5-至8-元雜環(huán)； A是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和C1-C20或不飽和C2-C20或支鏈C3-C20或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/或任 選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) -0R15 ii) -SR15 iii) -NR16R17 iv) - C0NHR16 v) - C0NR16R17 vi) - C00R16 vii) -NHC0NHR16 viii) -C(0)-(C1-C4)烷基 ix) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任 選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； X)飽和或不飽和的非芳族5-至8-元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜 原子，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代；環(huán)成員 之一可能是羰基； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一 個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C8烷氧基和C1-C8烷基的基團(tuán)取代； xi) -NH-C=NH(NH2)(胍基） d) -NR12R13； e) - 0R14 ； f) -C(0)NHR14； g) C(O)-(Cl-ClO)烷基 R12和R13,可能相同或不同，是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 飽和直鏈Cl-ClO或不飽和C2-C10或支鏈C3-C10或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/或任 選被一個(gè)或多個(gè)選自-0R5的可能相同或不同的基團(tuán)取代； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè)或 多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代；R2和R3可能與攜帶它們的氮形成5-至 8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被任選含 有一個(gè)或多個(gè)選自羥基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)的Cl-ClO烴基鏈取代； R14是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)可能相同 或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) - C00R16 ； ii) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè) 或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè)或 多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； R15選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基 團(tuán)；R16和R17,可能相同或不同，選自H和飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10 或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐 基； R16和R17,可能相同或不同，選自H和飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10 或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐 基；乙醜基； R16和R17可能與攜帶它們的氮形成5-至8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 0和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被Cl-ClO烴基鏈取代； R"是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和C1-C20或不飽和C2-C20或支鏈C3-C20或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/或任 選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) - 0R25 ii) -SR25 iii) -NR26R27 iv) - C0NHR26 v) - C0NR26R27 vi) - C00R26 vii) -NHC0NHR26 viii) -C(0)-(C1-C4)烷基 ix) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任 選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； X)飽和或不飽和的非芳族5-至8-元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原 子，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代；環(huán)成員之 一可能是羰基； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè)或 多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C8烷氧基和C1-C8烷基的基團(tuán)取代； R25選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10或環(huán)狀C3-C8烷基烴類 基團(tuán)； R26和R27,可能相同或不同，選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10 或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐 基；R26和R27可能與攜帶它們的氮形成5-至8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0 和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被Cl-ClO烴基鏈取代； 要理解的是，A和R"可能與攜帶它們的氮原子形成飽和或不飽和5-至8-元雜環(huán)，其可 能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被Cl-ClO烴基鏈或Cl-ClO 羥烷基或C02T取代，T是指氫原子或飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10烷基。
2.根據(jù)前一權(quán)利要求的化合物，其中： R是指氫原子或乙?；? Y是指選自O(shè)R'和NAR"的基團(tuán)； R'是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和Cl-ClO或不飽和C2-C10或支鏈C3-C10或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選 被一個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/ 或任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R15取代；R5選自H和飽和直鏈C1-C4烷基烴類基團(tuán)； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一 個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C8烷氧基和C1-C8烷基的基團(tuán)取代； A是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和C1-C20或不飽和C2-C20或支鏈C3-C20或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)選自N、0、-CO-或其組合，如-NHCO-或-NHCONH-的雜原子或基團(tuán)插入，和/或任 選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) -0R15 ii) -SR15 iii) -NR16R17 iv) - C0NHR16 vi) - C00R16 ix) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè) 或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； X)飽和或不飽和的非芳族5-至8-元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原 子，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代；環(huán)成員之 一可能是羰基； c) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè)或 多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C8烷氧基和C1-C8烷基的基團(tuán)取代； d) -NR12R13； e) - 0R14 ； R12和R13,可能相同或不同，是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 飽和直鏈C1-C4烷基； c) 任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代的苯基； R12和R13可能與攜帶它們的氮形成5-至8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0 和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被任選含有一個(gè)或多個(gè)選自羥基和C1-C4烷氧基的基 團(tuán)的Cl-ClO烴基鏈取代； R14是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的苯基取代的飽和直鏈Cl-ClO烷基，所述苯基任選 被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； R15選自H、飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10或環(huán)狀C3-C8烷基烴類 基團(tuán)； R16和R17,可能相同或不同，選自H和飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10 或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐 基；乙醜基； R16和R17可能與攜帶它們的氮形成5-至8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被Cl-ClO烴基鏈取代； R"是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和Cl-ClO或支鏈C3-C10烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基 團(tuán)-0R25取代； R25選自H和飽和直鏈Cl-ClO烷基烴類基團(tuán)。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中： ? R是指氫原子； ? Y是指選自O(shè)R'和NAR"的基團(tuán)； R'是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和Cl-ClO或不飽和C2-C10或支鏈C3-C10或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)氧原子插入，和/或任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、甲氧基或乙氧基取代； A是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和Cl-ClO或不飽和C2-C10或支鏈C3-C10或環(huán)狀C3-C8烷基，其任選被一 個(gè)或多個(gè)氧原子插入，和/或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自： i) -0R15 ii) -NR16R17 vi) - C00R16 ix) C5-C12 (雜）芳基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原子，任選被一個(gè) 或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代； X)飽和或不飽和的非芳族5-至8-元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N和S的雜原 子，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代； c) 任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基和/或甲氧基和/或乙氧基的基團(tuán)取代的苯基； d) -NR12R13； e) - 0R14 ； R12和R13,可能相同或不同，是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 飽和直鏈C1-C4烷基； c) 任選被一個(gè)或多個(gè)羥基和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-C8烷氧基取代的苯基； R14是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 任選被苯基取代的飽和直鏈C1-C4烷基； R15選自H和飽和直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基烴類基團(tuán)； R16和R17,可能相同或不同，選自H和飽和直鏈Cl-ClO或支鏈C3-C10或不飽和C2-C10 或環(huán)狀C3-C8烷基烴類基團(tuán)；任選含有氮原子的（C1-C4)烷基（雜）（C6)芳基，尤其是芐 基；乙醜基； R16和R17可能與攜帶它們的氮形成5-至8-元雜環(huán)，其可能含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O和-CO-的雜原子或基團(tuán)和/或任選被Cl-ClO烴基鏈取代； R"是指選自下列的基團(tuán)： a) -H ； b) 直鏈飽和Cl-ClO或支鏈C3-C10烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基 團(tuán)-0R25取代；R25選自H和飽和直鏈C1-C4烷基烴類基團(tuán)。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R = H。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其選自：




及其鹽、其溶劑合物、其旋光異構(gòu)體及其外消旋混合物，獨(dú)自或作為混合物存在。
6. 在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式（I)的化合物的組合 物。
7. 根據(jù)前一權(quán)利要求的組合物，其特征在于化合物（I)以所述組合物總重量的0.01重 量％至10重量％，優(yōu)選0. 1重量％至5重量％的含量存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6和7任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其包含至少一種輔助劑，該輔助劑 選自水、有機(jī)溶劑、烴基油、硅酮油，蠟、顏料、填料、染料、表面活性劑、乳化劑；化妝品活性 劑、紫外線屏蔽劑、聚合物、增稠劑、防腐劑、香料、殺菌劑、神經(jīng)酰胺、吸味劑和抗氧化劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6至9任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其包含至少一種活性劑，該活性劑 選自：角質(zhì)剝離劑；鎮(zhèn)靜劑；有機(jī)或無機(jī)光防護(hù)劑；潤濕劑；脫色素劑；抗糖化劑；NO-合成 酶抑制劑；刺激真皮或表皮大分子合成和/或預(yù)防其降解的試劑；刺激成纖維細(xì)胞和/或 角化細(xì)胞增生或刺激角化細(xì)胞分化的試劑；肌肉松弛劑和/或皮膚脫離劑；緊致劑；抗污染 劑和/或自由基清除劑；作用于毛細(xì)管循環(huán)的試劑；作用于細(xì)胞能量代謝的試劑；及其混合 物。
10. 用于使角蛋白材料脫色素、增亮和/或增白的非治療性美容方法，包括施加根據(jù)權(quán) 利要求6至9任一項(xiàng)的組合物。
11. 根據(jù)前一權(quán)利要求的方法，其用于使皮膚脫色素、增亮和/或增白。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物作為角蛋白材料的增白、增亮和 /或脫色素試劑的非治療性美容用途。
13. 制備根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的式（I)的化合物的方法，其包括下列階段：
其中R是指H或直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷基，以形成化合物C，然后將這種化合物活 化至以形成式（III)的雜環(huán)，然后對其施以還原步驟以形成中間體（IV)，其可用于獲得化 合物（I)。 14?式（III)和（IV)的中間體化合物
其中Z是指H或直鏈（C1-C6)烷基或支鏈（C3-C6)烷基。
【文檔編號】C07C235/34GK104364228SQ201380031942
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月19日
【發(fā)明者】X.馬拉 申請人:萊雅公司