專利名稱：具有d4受體選擇性的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物
其中R1是吡啶基或苯基，它們各自被Ph或2-噻吩基或3-噻吩基單取代，R2是Ph’或Het，Ph和Ph’彼此獨(dú)立地為苯基，這兩個(gè)基團(tuán)各自可能是未取代的，或是被F,Cl,Br,I,OH,OA,A,CF3,NO2,CN,COA,CONH2,CONHA,CONA2或2-或3-噻吩基單取代、二取代或三取代，Het是飽和的、部分不飽和或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，有可能存在1或2個(gè)N原子和/或1或2個(gè)O原子，并且該雜環(huán)基有可能被F,Cl,Br,I,OA,CF3,A或NO2單取代或二取代，和A是具有1-6個(gè)C原子的烷基，及其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)能用于制備藥物的新化合物。
已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物和它們的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽具有重要的藥理學(xué)性能。該式Ⅰ化合物是多巴胺配體，與D2和D3受體相比，它對D4受體有選擇性(與Greese等人在歐洲藥理學(xué)雜志46,377-381(1977)中的記載類似的方法)；3H-螺環(huán)哌啶酮作為多巴胺受體和克隆的人多巴胺D4、D3和D2受體(購自受體生物學(xué)公司，Baltimore MD 21227,USA)的配體。這些化合物適于治療精神分裂癥、認(rèn)知不足、焦慮、抑郁、惡心、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、胃腸道紊亂或帕金森氏病。它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用，主要是附加的5-HT1A-興奮和5-HT再攝取抑制作用。另外，這些化合物具有5-羥色胺興奮和拮抗性能。它們抑制氚化5-羥色胺配體與海馬受體的結(jié)合(Cossery等人，歐洲藥理學(xué)雜志140(1987),143-155)。還觀察到了紋狀體中DOPA累積的變化和核縫中5-HTP累積的變化(Seyfried等人，歐洲藥理學(xué)雜志160(1989),31-41)。此外，也觀察到了鎮(zhèn)痛和抗高血壓作用；因此，在插入導(dǎo)管的清醒的自發(fā)高滲的大鼠中(種SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法，參閱Weeks和Jones，實(shí)驗(yàn)生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志104(1960),646-648)，當(dāng)口服給予這些化合物后直接測量的血壓值降低了。它們還適于預(yù)防和控制大腦梗塞(腦卒中)的后遺癥，如中風(fēng)和大腦局部出血。
因此，式Ⅰ化合物和它們的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可用作抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、精神抑制藥和/或抗高滲藥的藥物活性成分，并且還可用作制備其他藥物活性成分的中間體。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物，并涉及它們的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
基團(tuán)A是具有1、2、3、4、5或6個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基，此外還有乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。OA優(yōu)選為甲氧基，此外還有乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。NHA優(yōu)選為甲氨基，此外還有乙氨基，異丙氨基，正丁氨基，異丁氨基，仲丁氨基或叔丁氨基。NA2優(yōu)選為二甲氨基，此外還有N-乙基-N-甲氨基，二乙氨基，二正丙氨基，二異丙氨基或二正丁氨基。于是，CO-NHA優(yōu)選為N-甲基氨基甲?；騈-乙基氨基甲酰基；CO-NA2優(yōu)選為N,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；?br> 基團(tuán)R1優(yōu)選為未取代的或被3-噻吩基單取代的苯基，未取代的或被OA、CN、CF3、F、Br或Cl單取代的聯(lián)苯基，或是可特別優(yōu)選地被3-噻吩基、苯基或鄰-、間-或?qū)?F-苯基取代的2-、3-或4-吡啶基。如果R1是取代或未取代的吡啶基，則優(yōu)選為3-吡啶基。
基團(tuán)R2優(yōu)選為未取代的或被F、Cl、Br、OH、OA、A、CONH2、COA、CF3、CN和/或NO2單-、二-或三取代的苯基，或是類似地取代的Het，Het有可能優(yōu)選為1,4-苯并二噁烷，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，2-或3-吡嗪基。
諸如象Ph等可在一個(gè)分子中出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)可以是相同的或不同的，這一規(guī)則應(yīng)用于整個(gè)發(fā)明。
因此，本發(fā)明尤其涉及這樣一些式Ⅰ化合物，其中上面所提到的基團(tuán)中至少有一個(gè)具有上文所給出的優(yōu)選含義中的一種。幾組優(yōu)選的化合物可由下述式Ⅰa到Ⅰk來表達(dá)，它們與式Ⅰ相對應(yīng)，并且其中未進(jìn)一步詳細(xì)描述的基團(tuán)具有式Ⅰ中所給出的含義，但其中在Ⅰa中，R1是在5位上取代的3-吡啶基；在Ⅰb中，R2是2-嘧啶基；在Ⅰc中，R1是苯基，而R2是吡啶基或嘧啶基，它們各自是未取代的或單取代的；在Ⅰd中，R1是聯(lián)苯基，而R2是未取代的或一-、二-或三取代的苯基；在Ⅰe中，R1是聯(lián)苯基，而R2是未取代的或單取代的1,4-苯并二噁烷基，苯并呋喃基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；在Ⅰf中，R1與Ⅰa或Ⅰb中給出的含義相同，而R2是一-、二-或三取代的苯基；在Ⅰg中，R1與Ⅰa或Ⅰb中給出的含義相同，而R2是單取代或未取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；在Ⅰh中，R2是2-嘧啶基，而R1是間位取代的苯基或是在5位上取代的吡啶-3-基；在Ⅰi中，R2是2-嘧啶基，而R1是取代的苯基或取代的吡啶-3-基，取代基優(yōu)選為OCH3,F或2-或3-噻吩基；在Ⅰk中，R1與Ⅰa中給出的含義相同，而取代基是苯基或鄰-或?qū)?氟苯基。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物及其鹽的制備方法，其特征在于使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，
其中R2具有上面所提到的含義，R1-CH2-LⅢ其中L是Cl、Br、I、OH、O-GO-A、O-GO-Ph、O-SO2-Ar，Ar代表苯基或甲苯基，而A代表烷基，或另一個(gè)已反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)，或容易親核取代的離去基團(tuán)，和R1具有上面所提到的含義，或者特征在于使式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)，H2N-R2Ⅳ其中R2具有上文所提到的含義，
其中X1和X2可以是相同或不同的，為Cl、Br、I、OH或反應(yīng)性的、官能改性的OH基團(tuán)，而R1具有上面所提到的含義，或者特征在于使式Ⅵ化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)，
其中R2、X1和X2具有上文中已給出的含義，R1-CH2-NH2Ⅶ其中R1具有上文中提到的含義，或者特征在于用還原劑處理一種化合物，該化合物在其它方面與式Ⅰ相對應(yīng)，但它含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)額外的C-C和/或C-N鍵代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，或者特征在于用溶劑分解劑處理一種化合物，該化合物在其它方面與式Ⅰ相對應(yīng)，但它含有一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，和/或特征在于，如果合適，將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)R1和/或R2，例如裂開OA基團(tuán)而形成OH基團(tuán)和/或衍生CN、COOH或COOA基團(tuán)，和/或，例如特征在于將伯或仲N原子烷基化和/或?qū)⑺檬舰竦膲A或酸通過用酸或堿進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化為其鹽。
此外，式Ⅰ化合物可用文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)出版物如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)中的方法]，Georg Thieme Verlag,Stuttgart；有機(jī)反應(yīng)，John Wiley & Sons,Inc.，紐約；DE-A 41 01 686中)描述的本質(zhì)上已知的方法制備，在已知并適于上面所提到的反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。也有可能使用本質(zhì)上已知且在本文中不再進(jìn)一步詳細(xì)描述的變體。
如果需要，所要求保護(hù)的方法的原料也可用這樣一種方式就地形成不將它們與反應(yīng)混合物分離，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)得到式Ⅰ化合物。
通常，式Ⅱ和式Ⅲ化合物是已知的，那些不是已知的式Ⅱ和式Ⅲ化合物也容易與已知化合物類似地得到。
多數(shù)式Ⅱ的哌嗪衍生物是已知的，并可用下述方法制備，例如讓雙(2-氯乙基)胺或相應(yīng)的氯化銨與式Ph’-NH2的苯胺衍生物、氨基萘衍生物或氨基聯(lián)苯衍生物反應(yīng)，或與式Het-NH2的氨基取代的雜環(huán)化合物反應(yīng)。
通常，式Ⅲ的吡啶、芐基化合物、萘衍生物或聯(lián)苯衍生物是已知的，并且在多數(shù)情況下可從商業(yè)上獲得。另外，這些化合物也可從已知化合物通過親電的，或者在特定情況下，也可是親核的芳族取代反應(yīng)而制備。不過，式Ⅲ化合物尤其可通過將基團(tuán)L引入式R1-CH3化合物中而制得，例如通過基團(tuán)取代反應(yīng)，或者通過將式Ⅲ化合物中現(xiàn)存的基團(tuán)L轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)L。因此，例如，可將OH基團(tuán)酯化或令其與鹵素進(jìn)行親核取代反應(yīng)。
化合物Ⅱ與Ⅲ的反應(yīng)可用從文獻(xiàn)中得知的有關(guān)胺的烷基化反應(yīng)的方法進(jìn)行。在無溶劑存在下，如果合適的話，這些成分可以一起在密封管中或在高壓釜中熔解。不過，也有可能使這些化合物在惰性溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。合適的溶劑的實(shí)例是烴類，諸如苯，甲苯，二甲苯；酮，諸如丙酮，丁酮；醇，諸如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇；醚，諸如四氫呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，諸如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，諸如乙腈，如果合適，也可以是這些溶劑彼此形成的混合物，或是與水形成的混合物。加入酸結(jié)合劑，例如加入堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸氫鹽，或加入堿金屬或堿土金屬的另外的弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽，或者加入有機(jī)堿諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或加入過量的式Ⅱ哌嗪衍生物是有益的。根據(jù)主要的條件，反應(yīng)時(shí)間在數(shù)分鐘到14天之間，而反應(yīng)溫度在約0到150℃之間，通常在20到130℃之間。
另外，可通過式Ⅳ的胺與式Ⅴ化合物反應(yīng)來制備式Ⅰ化合物。
通常，式Ⅳ的胺是已知的。此外它們可通過例如還原合適的硝基化合物而制得，該硝基化合物有可能象通常已知的那樣，通過對芳環(huán)的硝化而制得。
例如，通過將式烷基OOC-CH2-N(CH2R1)-CH2-COO烷基的二酯還原得到式HO-CH2-CH2-N(CH2R1)-CH2-CH2OH化合物，接著，如果合適，通過與SOCl2或PBr3反應(yīng)可制得式Ⅴ化合物。
式Ⅴ化合物也可通過式HN(CH2-CH2X1)(CH2-CH2-X2)的仲胺與式R1-CH2-Hal(Hal=Cl,Br)的鹵化物反應(yīng)而制得。
為了制備式Ⅰ化合物，還可以使式Ⅵ化合物與式Ⅶ的胺反應(yīng)。式Ⅵ化合物與式Ⅴ化合物結(jié)構(gòu)相似，并可類似地制備。式Ⅶ化合物與式Ⅴ的胺也是同樣的情況。另外，式Ⅶ的胺也可利用本質(zhì)上已知的合成伯胺的方法制備，例如Gabriel合成法。
化合物Ⅳ和Ⅴ，或化合物Ⅵ與Ⅶ的反應(yīng)利用從文獻(xiàn)中獲知的有關(guān)胺的烷基化的方法進(jìn)行，它們已在上文中指出。
另外，通過用還原劑處理含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)額外的C-C和/或C-N鍵代替氫原子的前體也可得到式Ⅰ化合物，該處理優(yōu)選在-80℃到250℃的溫度下，在至少一種惰性溶劑的存在下進(jìn)行。
可還原基團(tuán)(可被氫替代的基團(tuán))特別是，羰基中的氧，羥基，芳基磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基)，N-苯磺?；?，N-芐基或O-芐基。
原則上，有可能將僅含有一個(gè)，或含有彼此相鄰的兩個(gè)或多個(gè)上述基團(tuán)，或額外鍵的那些化合物通過還原而轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物；起始化合物含有的基團(tuán)Ⅰ中的取代基可同時(shí)被還原。為了這一目的，優(yōu)選使用初生氫或復(fù)合金屬氫化物，以及Wolff-Kishner還原反應(yīng)，和利用氫氣與過渡金屬催化的還原反應(yīng)。
如果用初生氫作為還原劑，例如，它可通過用弱酸或用堿處理金屬而產(chǎn)生。例如，可以使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與醋酸的混合物。使用溶解在醇如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚中的鈉或另一種堿金屬也是合適的。另外也可使用在堿性水溶液中的鋁鎳合金，如果合適可加入乙醇。還適于產(chǎn)生初生氫的是在含水酒精溶液或水溶液中的鈉汞齊或鋁汞齊。該反應(yīng)也可在非均相中進(jìn)行，方便的是使用水相和苯或甲苯相。
另外可特別有益地使用的還原劑是復(fù)合金屬氫化物，諸如LiAlH4,NaBH4，二異丁基氫化鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，如果需要可加入催化劑如BF3,AlCl3或LiBr。特別適合于該目的的溶劑是醚，如二乙醚，二正丁醚，THF，二噁烷，二甘醇二甲醚或1,2-二甲氧基乙烷，以及烴如苯。適合于用NaBH4的還原反應(yīng)的溶劑主要是醇，如甲醇或乙醇，此外還有水，和含水酒精。當(dāng)實(shí)施這些方法時(shí)，還原反應(yīng)優(yōu)選在-80℃到150℃的溫度下，特別是在約0到約100℃的溫度下進(jìn)行。
酰胺中的-CO基團(tuán)可特別有益地利用THF中的LiAlH4在約0到66℃的溫度下還原為CH2基團(tuán)。
此外有可能利用Wolff-Kishner的方法將一個(gè)或多個(gè)羰基還原為CH2基團(tuán)，例如通過用在無水乙醇中的無水肼在約150到250℃的溫度下加壓進(jìn)行處理。醇鈉可有利地作為催化劑。該還原反應(yīng)也可以按照Huang-Minlon方法變化，通過與水合肼在可與水混溶并具有高沸點(diǎn)的溶劑如二甘醇或三甘醇中，在堿如氫氧化鈉的存在下進(jìn)行反應(yīng)。通常，該反應(yīng)混合物沸騰約3-4小時(shí)。
隨后將水蒸餾掉，所形成的腙在不超過約200℃的溫度下分解。該Wolff-Kishner還原反應(yīng)也可在室溫下在二甲亞砜中利用腙進(jìn)行。
此外，也可能利用氫氣與過渡金屬，例如阮內(nèi)鎳或鈀的催化作用來完成某些還原反應(yīng)。以此方式，例如Cl、Br、I、SH，或在某些情況下是OH基團(tuán)，可由氫替代。同樣，通過催化氫化反應(yīng)，利用在甲醇中的Pd/H2可將硝基轉(zhuǎn)化為NH2基團(tuán)。
其它方面與式Ⅰ相對應(yīng)但含有一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)代替一個(gè)或多個(gè)H原子的化合物可被溶劑分解，特別是水解，得到式Ⅰ化合物。
溶劑分解反應(yīng)的原料可以通過例如與式Ⅲ相對應(yīng)但含有一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)代替一個(gè)或多個(gè)H原子的式Ⅱ化合物的反應(yīng)而得到。
此外，利用本質(zhì)上已知的方法可將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為不同的式Ⅰ化合物。
其中R1是被CONH2、CONHA或CONA2取代的基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以利用部分水解而從合適的取代的式Ⅰ化合物衍生得到。另外也有可能首先將氰基取代的式Ⅰ化合物水解得到酸并用伯胺或仲胺將該酸酰胺化。優(yōu)選的是游離羧酸與胺在肽合成條件下反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑，例如碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺，此外還有丙烷膦酸酐(參見應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)92,129(1980))，二苯基磷酰基疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉存在下，在惰性溶劑，例如鹵代烴如二氯甲烷、醚如THF或二噁烷、酰胺如DMF或二甲基乙酰胺、腈如乙腈中，在約-10到40℃，優(yōu)選0到30℃的溫度下進(jìn)行。
或者，尤為有益的是從相反方向通過從酰胺開始除去水來制備腈，例如利用三氯乙酰氯/Et3N〔合成(2),184(1985)〕或用POCl3(有機(jī)化學(xué)雜志26,1003(1961))。
利用酸可將所得式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。適用于該反應(yīng)的酸是能產(chǎn)生生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因此，可以使用無機(jī)酸，例如硫酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，此外還有有機(jī)酸，即脂族的，脂環(huán)族的，芳脂族的(araliphatic)，芳族或雜環(huán)族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，諸如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸和萘二磺酸，十二烷基硫酸。
如果需要，除非分子中存在其他酸性基團(tuán)，否則通過用強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀處理，即可將式Ⅰ的游離堿從它們的鹽中釋放出來。在式Ⅰ化合物具有游離酸基的那些情況下，通過用堿處理也可形成鹽。合適的堿是堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物或是伯、仲或叔胺形式的有機(jī)堿。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，特別是經(jīng)非化學(xué)途徑。它們可以與至少一種賦形劑或助劑一起，如果合適，并與一種或多種其他活性成分結(jié)合制成合適的藥物形式。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是藥物，它包含至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。這些產(chǎn)物可用作人和獸醫(yī)學(xué)中的藥物。合適的賦形劑是適于腸內(nèi)(例如口服)、胃腸外或局部給藥并且不會(huì)與新化合物發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐醇，聚乙二醇，明膠，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或凡士林。用于腸內(nèi)給藥的藥物形式特別是片劑，包括包衣片劑，膠囊，糖漿劑，液體制劑，滴劑或栓劑，用于胃腸外給藥的藥物形式有溶液，優(yōu)選油性或水溶液，此外還有懸浮液，乳液或植入物，用于局部給藥的藥物形式是軟膏，霜?jiǎng)┗蚍蹌?。也可將該新化合物冷凍干燥并將所得凍干物用于例如制備可注射產(chǎn)品。
上述產(chǎn)品可進(jìn)行滅菌和/或包含助劑，諸如助流劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，乳化劑，用于調(diào)整滲透壓的鹽，緩沖物，著色劑，調(diào)味劑和/或香精。如果需要，它們還可包含一種或多種其他活性成分，例如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽可用于人或動(dòng)物體的醫(yī)治和疾病的治療。它們適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，諸如神經(jīng)緊張，抑郁，焦慮狀態(tài)，精神分裂癥，胃腸道紊亂，惡心，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森氏病和/或精神病，以及高血壓治療后的副作用(例如用α-甲基多巴治療)。這些化合物還可用于內(nèi)分泌學(xué)和婦科學(xué)，例如用于治療肢端肥大癥，性腺功能減退，繼發(fā)性閉經(jīng)，經(jīng)期前綜合征，不希望的產(chǎn)后泌乳，還可用于預(yù)防和治療腦疾病(例如偏頭痛)，特別是在老年醫(yī)學(xué)中與某種麥角類生物堿類似，并可用于治療大腦梗塞(腦卒中)的后遺癥，如中風(fēng)和大腦局部缺血。
通常，按照本發(fā)明的物質(zhì)的給藥與商業(yè)上可獲得的產(chǎn)品(例如溴麥角環(huán)肽，二氫麥角柯寧堿)類似，優(yōu)選每單位劑量約0.2到500mg，特別是0.2到50mg。日劑量優(yōu)選為約0.001到10mg/kg體重。較低的劑量是每單位劑量約0.2到500mg，特別是0.2到50mg。日劑量優(yōu)選為約0.001到10mg/kg體重。較低的劑量(每單位劑量約0.2到1mg，約0.001到0.005mg/kg體重)尤其適于用作治療偏頭痛的藥物，對于其他適應(yīng)癥優(yōu)選劑量為每單位劑量10到50mg。不過，每個(gè)病人的具體劑量將取決于多種因素，例如所用具體化合物的效能，年齡，體重，健康狀況，性別，日常飲食，給藥的時(shí)間和途徑，排泄速率，各種藥物活性成分的結(jié)合以及想要治療的疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在以下實(shí)施例中，“常規(guī)處理”是指如果需要，加入水，該混合物用二氯甲烷萃取，使各相分離，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，且該產(chǎn)物用硅膠色譜法和/或通過結(jié)晶而純化。溫度用℃表示。Rf值是利用硅膠薄層色譜法得到的。M++1值是用FAB-MS(快速原子轟擊質(zhì)譜)測定的。實(shí)施例1將2.04g 3-氯甲基-5-苯基吡啶(“A”)〔例如可通過3-甲基-5-苯基吡啶的基團(tuán)氯化(radical chlorination)而得到〕和1.62g1-苯基-哌嗪溶于200ml乙腈，并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。經(jīng)常規(guī)處理后，得到1-苯基-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.83-85℃。
通過“A”與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(2-氟苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.217-219℃；與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(2-甲氧基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.235-236℃；與1-(2-吡啶基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-吡啶基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.103-105℃；與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(3-三氟甲基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.216-219℃。
通過2-氯甲基-4-苯基吡啶與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-苯基哌嗪反應(yīng)，得到1-苯基-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-氟苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-吡啶基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-吡啶基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-三氟甲基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-嘧啶基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-嘧啶基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪。
通過2-氯甲基-4-(4-氟苯基)吡啶與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-苯基哌嗪反應(yīng)，得到1-苯基-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-氟苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-吡啶基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-吡啶基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-三氟甲基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；與1-(2-嘧啶基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(2-嘧啶基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.193-195℃；與1-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪。實(shí)施例2與實(shí)施例1類似，從1.10g 3-氯甲基-5-(4-氟苯基)吡啶(“B”)〔例如，可通過3-甲基-5-(4-氟苯基)吡啶的基團(tuán)氯化作用而得到〕開始，與0.82g 1-(2-嘧啶基)哌嗪在200ml乙腈中在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，常規(guī)處理后，得到1-(2-嘧啶基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.97-98℃。
通過“B”與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-(1,4-苯并二噁烷-6-基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(1,4-苯并二噁烷-6-基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.256-259℃；與1-(4-硝基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(4-硝基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.264℃；與1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.163℃；與1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.211℃；與1-(3,4-二甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.244℃；與1-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-氟苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.210℃；與1-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.251℃；與1-(2-硝基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-硝基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.247℃；與1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.153℃；與1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(3-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.232℃；與1-(2-羥基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.239℃；與1-(2-吡嗪基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-吡嗪基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.140℃；與1-(4-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(4-氟苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.181℃；
與1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪反應(yīng)，得到倍半鹽酸1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.230℃；與1-(2-甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-甲基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.258℃；與1-(4-氯苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(4-氯苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.135℃；與1-(2-吡啶基)哌嗪反應(yīng)，得到三鹽酸1-(2-吡啶基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.203℃；與1-(2-嘧啶基)哌嗪反應(yīng)，得到馬來酸1-(2-嘧啶基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.172℃；與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到倍半鹽酸1-(3-三氟甲基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.237℃；與1-(4-甲基羰基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到倍半鹽酸1-(4-甲基羰基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.211℃；與1-苯基哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-苯基-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.207℃。實(shí)施例3與實(shí)施例1類似，從3-聯(lián)苯基甲基氯(“C”)〔例如，可通過3-甲基聯(lián)苯的基團(tuán)取代反應(yīng)而得到〕開始，與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到馬來酸1-(2-甲氧苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，m.p.158-160℃；通過“C”與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-苯基哌嗪反應(yīng)，得到馬來酸1-苯基-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，m.p.181-183℃；與1-(4-氰基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-氰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，m.p.139℃；與1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到二鹽酸1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，m.p.193-196℃；與1-(2-甲氧基-5-氰基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到鹽酸1-(2-甲氧基-5-氰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，m.p.227-229℃。實(shí)施例4在100℃的溫度下，200mg NaOH(固體)在22ml二甘醇二甲醚中的攪拌懸浮液用懸浮于10ml二甘醇二甲醚中的1.0g 2-[4-(3-溴芐基)哌嗪基]嘧啶、0.72g 4-三氟甲基苯硼酸(boronicacid)、56mg四-三苯膦鈀進(jìn)行處理。然后，該混合物在150℃加熱并再攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)混合物用50ml半濃縮的HCl水溶液處理并利用每次10ml二氯甲烷萃取兩次，萃取液用硫酸鈉干燥并除去溶劑。殘余物溶于小量乙醚并利用乙醚/石油醚(3∶2)進(jìn)行硅膠色譜分析。由此得到1-(2-嘧啶基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪，為油狀物，Rf=0.44(乙醚/石油醚3∶2)。用HCl乙醚溶液處理，得到1-(2-嘧啶基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪的鹽酸鹽。實(shí)施例5在-78℃下，將5.2ml正丁基鋰，相應(yīng)于8.3mmol，滴加到0.75ml3-溴噻吩的1ml乙醚溶液中并將該混合物攪拌15分鐘。隨后加入懸浮于3ml THF/乙醚(1∶1)中的1.8g ZnBr2并使該混合物達(dá)到室溫。將該混合物攪拌30分鐘直到形成兩相，再次冷卻并用11.2mg PdCl2(dppf)處理。將該混合物攪拌約12小時(shí)，此過程中使溫度升至室溫。進(jìn)行處理時(shí)，將該混合物用1M HCl溶液酸化并利用每次30ml乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘余物溶于小量乙醚并用1∶1的乙醚/石油醚進(jìn)行硅膠色譜分析。由此得到1-(2-嘧啶基)-4-(3-(3-噻吩基)芐基)哌嗪，為油狀殘余物。用馬來酸乙醚溶液處理后得到1-(2-嘧啶基)-4-(3-(3-噻吩基)芐基)哌嗪的馬來酸鹽，m.p.208℃。實(shí)施例6與實(shí)施例3類似，從4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基氯(“G”)〔例如，可通過4’三氟甲基-4-甲基聯(lián)苯的基團(tuán)取代反應(yīng)而得到〕開始，與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-甲氧苯基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪。
通過“G”與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與1-苯基哌嗪反應(yīng)，得到1-苯基-4-(4’三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；與1-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；與1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4’三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；與1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；與1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，得到1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-4-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪。實(shí)施例71.6g 1-嘧啶-2-基哌嗪的200ml THF溶液用溶解在30ml THF中的2.75g 3-氯甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯(“H”)〔例如，可通過3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯的基團(tuán)氯化反應(yīng)而得到〕處理，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。常規(guī)處理后，得到1-嘧啶-2-基-4-[(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪。
通過“H”與以下物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列物質(zhì)與3-氯甲基-4’-甲氧基聯(lián)苯反應(yīng)，得到二鹽酸1-嘧啶-2-基-4-[(4’-甲氧基-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.227℃；與3-氯甲基-2’-氟聯(lián)苯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[(2’-氟-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.157℃；與3-氯甲基-3’-甲氧基聯(lián)苯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[(3’-甲氧基-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.170℃；與3-氯甲基-2’-甲氧基聯(lián)苯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[(2’-甲氧基-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.145℃；
與3-氯甲基-3’-氟聯(lián)苯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[(3’-氟-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.183℃；與3-氯甲基-4’-氟聯(lián)苯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[(4’-氟-3-聯(lián)苯基)甲基]哌嗪，m.p.198℃；與3-(2-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[3-(2-噻吩基)芐基]哌嗪，m.p.181℃；與3-(3-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到馬來酸1-嘧啶-2-基-4-[3-(3-噻吩基)芐基]哌嗪，m.p.208℃；與4-(2-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[4-(2-噻吩基)芐基]哌嗪；與4-(3-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[4-(3-噻吩基)芐基]哌嗪；與2-(2-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[2-(2-噻吩基)芐基]哌嗪；與2-(3-噻吩基)芐基氯反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[2-(3-噻吩基)芐基]哌嗪；與3-(2-噻吩基)-5-氯甲基吡啶反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[3-(2-噻吩基)吡啶-5-基甲基]哌嗪；與3-(3-噻吩基)-5-氯甲基吡啶反應(yīng)，得到1-嘧啶-2-基-4-[3-(3-噻吩基)吡啶-5-基甲基]哌嗪。實(shí)施例8將0.6g 1-(2-甲氧基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪〔可如實(shí)施例1中所述得到〕、1.8g鹽酸吡啶和50ml吡啶的混合物煮沸3小時(shí)。將該混合物冷卻并蒸發(fā)，并進(jìn)行常規(guī)處理，得到1-(2-羥基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪。
以下物質(zhì)通過醚斷裂類似地得到從1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(2-羥基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(2-羥基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(4-羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(3,4-二羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(3,5-二甲基-4-羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(3-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪得到1-(3-羥基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；從1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羥基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；從1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羥基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；從l-(2-甲氧基-5-氰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羥基-5-氰基苯基)-4-(3-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；從1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(2’-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羥基-5-氨基羰基苯基)-4-(2’-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)哌嗪；從1-(2-甲氧基-5-氰基苯基)-4-(2’-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羥基-5-氰基苯基)-4-(2’-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)哌嗪。實(shí)施例9
將130mg 1-(3-聯(lián)苯基)哌嗪、53mg 3-溴苯甲醚、57mg叔丁醇鈉和8mg[PdCl2{(P(鄰甲苯基)3}2]在10ml甲苯中的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)混合物已冷卻到室溫后，將其溶于40ml乙醚并用NaCl飽和溶液洗滌。分離出有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將殘余物溶于小量乙醚并用硅膠色譜法分析。由此得到1-(3-甲氧苯基)-4-(3-聯(lián)苯基)哌嗪，為油狀殘余物，F(xiàn)AB-MS:M++1:359。
以下實(shí)施例涉及藥物產(chǎn)品實(shí)施例A小瓶用2N鹽酸將100g式Ⅰ的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3l二次蒸餾水溶液的pH調(diào)到6.5，經(jīng)無菌過濾，分配到小瓶中，冷凍干燥并在無菌條件下封裝。每個(gè)小瓶中包含5mg活性成分。實(shí)施例B栓劑將20mg式Ⅰ的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔混，將該混合物倒入模子中并使之冷卻。每個(gè)藥栓包含20mg活性成分。實(shí)施例C溶液將1g式Ⅰ的活性成分、938g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml二次蒸餾水中制成溶液。將該混合物調(diào)至pH6.8，配成1l并通過輻射滅菌。該溶液可以滴眼液的形式使用。實(shí)施例D軟膏在無菌條件下將500mg式Ⅰ的活性成分與99.5g凡士林混合。實(shí)施例E片劑用常規(guī)方法將1kg式Ⅰ的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物制成片劑，制得的每片包含10mg活性成分。實(shí)施例F包衣片劑將實(shí)施例E的混合物制成片劑，隨后用常規(guī)方法將這些片劑用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。實(shí)施例G膠囊用常規(guī)方法將2kg式Ⅰ的活性成分填充到硬明膠膠囊中，使每粒膠囊包含20mg活性成分。實(shí)施例H安瓿劑將1kg式Ⅰ活性成分的60l二次蒸餾水溶液分配到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下封裝。每安瓿包含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的哌嗪衍生物
其中R1是吡啶基或苯基，它們各自是未取代的或被Ph或2-噻吩基或3-噻吩基單取代，R2是Ph’或Het，Ph和Ph’彼此獨(dú)立地為苯基，這兩個(gè)基團(tuán)各自可能是未取代的，或是被F,Cl,Br,I,OH,OA,A,CF3,NO2,CN,COA,CONH2,CONHA,CONA2或2-或3-噻吩基單取代、二取代或三取代，Het是飽和的、部分不飽和或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，有可能存在1或2個(gè)N原子和/或1或2個(gè)O原子，并且該雜環(huán)基有可能被F,Cl,Br,I,OA,CF3,A或NO2單取代或二取代，和A是具有1-6個(gè)C原子的烷基，及其生理學(xué)上可接受的鹽。
2．按照權(quán)利要求1的以下化合物及其鹽(a)1-(2-嘧啶基)-4-(3-(3-噻吩基)芐基)哌嗪；(b)1-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基甲基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪；(c)4-[4-(3-聯(lián)苯基甲基)-1-哌嗪基]芐腈；(d)1-(4-氯苯基)-4-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基)哌嗪；(e)1-(3’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪；(f)2-[4-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基甲基)-1-哌嗪基)嘧啶。
3．制備按照權(quán)利要求1的式Ⅰ的哌嗪衍生物及其鹽的方法，其特征在于使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，
其中R2具有上面所提到的含義，R1-CH2-LⅢ其中L是Cl、Br、I、OH、O-CO-A、O-CO-Ph、O-SO2-Ar，Ar代表苯基或甲苯基，而A代表烷基，或另一個(gè)已反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)，或容易親核取代的離去基團(tuán)，和R1具有上面所提到的含義，或者特征在于使式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)，H2N-R2Ⅳ其中R2具有上文所提到的含義，
其中X1和X2可以是相同或不同的，為Cl、Br、I、OH或反應(yīng)性的、官能改性的OH基團(tuán)，而R1具有上面所提到的含義，或者特征在于使式Ⅵ化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)，
其中R2、X1和X2具有上文中已給出的含義，R1-CH2-NH2Ⅶ其中R1具有上文中提到的含義，或者特征在于用還原劑處理一種化合物，該化合物在其它方面與式Ⅰ相對應(yīng)，但它含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)額外的C-C和/或C-N鍵代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，或者特征在于用溶劑分解劑處理一種化合物，該化合物在其它方面與式Ⅰ相對應(yīng)，但它含有一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，和/或特征在于，如果合適，將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)R1和/或R2，例如裂開OA基團(tuán)而形成OH基團(tuán)和/或衍生CN、COOH或COOA基團(tuán)，和/或，例如特征在于將伯或仲N原子烷基化和/或?qū)⑺檬舰竦膲A或酸通過用酸或堿進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化為其鹽。
4．制備藥物產(chǎn)品的方法，其特征在于將式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起制成合適的藥物形式。
5．一種藥物產(chǎn)品，其特征在于它包含至少一種通式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
6．按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
7．按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在治療疾病中的用途。
全文摘要
式Ⅰ的哌嗪衍生物,其中R
文檔編號A61K31/496GK1230180SQ97197883
公開日1999年9月29日 申請日期1997年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月13日
發(fā)明者M·阿爾特, H·伯特徹, G·巴托斯茲克, C·西夫里德 申請人:默克專利股份有限公司