專利名稱：有細(xì)胞抑制作用的羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具治療活性的酯和硫酯，也涉及它們的制備方法，涉及含這類衍生物的藥物組合物，和這類化合物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。特別是，化合物是快速分裂的腫瘤細(xì)胞，如黑素瘤和/或淋巴瘤細(xì)胞增生的抑制劑。
背景技術(shù)：
抗增生劑在癌癥治療中需要能抑制腫瘤細(xì)胞增生的治療化合物。一個已知具有這類活性的化合物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。
抗轉(zhuǎn)移和抗侵犯劑已經(jīng)提出許多化合物對與結(jié)締組織破壞和改型有關(guān)的金屬蛋白酶，如成纖維細(xì)胞膠原酶(1型)、PMN-膠原酶、72kDa-明膠酶、92kDa-明膠酶、基質(zhì)溶素、基質(zhì)溶素-2和PUMP-1(稱為“基質(zhì)金屬蛋白酶”，本文稱為MMP)有抑制作用，它們被試用于臨床治療實體腫瘤。癌癥細(xì)胞特別善于利用MMP使細(xì)胞外基質(zhì)快速地改型，從而給腫瘤擴(kuò)大提供空間并使之轉(zhuǎn)移。MMP抑制劑使這些過程減到最小程度，從而減慢或防止癌癥的發(fā)展。
一類已知的MMP抑制劑具有作為鋅結(jié)合基團(tuán)的異羥肟酸基團(tuán)，可由結(jié)構(gòu)式(ⅠA)表示
其中基團(tuán)R1到R5根據(jù)用以前的技術(shù)專門揭示的這類化合物是可變的。揭示式(ⅠA)的MMP抑制劑的專利公報例子是US 4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)
EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716 (British Biotech)WO 90/05719 (British Biotech)WO 90/02716 (British Biotech)WO92/09563(Glycomed)US 5183900(Glycomed)US 5270526(Glycomed)WO 92/17460(SB)EP-A-0489577(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)US 5256657(Sterling)WO 92/13831(British Biotech)WO 92/22523(Research Corp)WO 93/09090(Yamanouchi)WO 93/09097(Sankyo)WO 93/20047(British Biotech)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)EP-A-0575844(Roche)WO 94/02446(British Biotech)WO 94/02447(British Biotech)WO 94/21612(Otsuka)WO 94/21625(British Biotech)WO 94/24140(British Biotech)WO 94/25434(Celltech)WO 94/25435(Celltech)WO 95/04033(Celltech)WO 95/04735(Syntex)WO 95/04715(Kanebo)WO 95/06031(Immunex)
WO 95/09841(British Biotech)WO 95/12603(Syntex)WO 95/19956(British Biotech)WO 95/19957(British Biotech)WO 95/19961(British Biotech)WO 95/19965(Glycomed)WO 95/22966(Sanofi Winthrop)WO 95/23790(SB)發(fā)明簡述本發(fā)明基于能抑制快速分裂細(xì)胞增殖的酯類和硫酯類化合物。所述的酯和硫酯類化合物的特定結(jié)構(gòu)類似于前述專利公開物中揭示的通式(ⅠA)的已知MMP抑制劑。但是，式(ⅠA)中的酰胺基-CONR4R5被酯基或硫酯基所代替。盡管結(jié)構(gòu)相似，本發(fā)明的化合物幾乎沒有或完全沒有MMP抑制活性，它們是這類細(xì)胞增殖的強(qiáng)效抑制劑，這意味著新穎的機(jī)制在工作。該抗增殖性質(zhì)提示本發(fā)明化合物能用于治療癌癥。
雖然上列專利公開物主要揭示了式(ⅠA)的MMP抑制化合物，即具有酰胺基-COR4R5的化合物，但一些公開物(WO 92/09563,US 5183900,US 5270326,EP-A-0489577,EP-A-0489579,WO 93/09097,WO 93/24449,WO 94/25434,WO94/25435,WO 95/04033,WO 95/19965和WO 95/22966)在上位概念揭示的化合物中包括羧酸酯基團(tuán)代替酰胺基的化合物。本發(fā)明涉及的羧酸酯化合物因此代表了對于特定和以前未被認(rèn)定的藥物用途來說，選自現(xiàn)有技術(shù)中作為MMP抑制劑化合物概念上的亞類。
WO 95/04033揭示了N4-羥基-N1-(1-(S)-甲氧基羰基-2,2-二甲基丙基)-2-(R)-(4-氯苯基丙基)琥珀酰胺作為制備相應(yīng)甲基酰胺MMP抑制劑的中間體。另外，肽類蛋白質(zhì)研究雜志(Int.J.Pept.Protein Res.)(1996),48(2),148-155揭示了下列化合物Ph-CH2CH(CO-Ⅱe-OtBu)CH2CONHOH作為制備神經(jīng)緊張退化酶抑制劑化合物的中間體。但是，這是僅有的兩個本發(fā)明涉及的已知的羧酸酯化合物。
這些較早的公報沒有揭示或預(yù)見到本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的對快速分裂的細(xì)胞，包括諸如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、間皮瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤或內(nèi)皮瘤細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞，通過本發(fā)明的酯和硫酯，用非MMP抑制的機(jī)制來抑制其增生。
發(fā)明詳述本發(fā)明最主要的方面是提供了抑制哺乳動物腫瘤細(xì)胞增生的方法，包括對發(fā)生這類增生的哺乳動物給予足以抑制這類增生的量的通式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1是氫；(C1-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)鏈烯基或取代苯基(C2-C6)鏈烯基；雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；雜環(huán)基(C1-C6)烷基或取代雜環(huán)基(C1-C6)烷基；BSOnA-基團(tuán)，其中n是0,1或2,B是氫或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亞烷基；羥基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保護(hù)的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巰基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羥基-、巰基-或羧基被任意地保護(hù)，或羧基被酰胺化；被氨基甲?；?低級烷基)氨基甲?；?、二(低級烷基)氨基甲?；⒍?低級烷基)氨基或羧基-低級鏈烷?；被〈牡图壨榛换颦h(huán)烷基、環(huán)烯基或含最多達(dá)3個雜原子的非芳雜環(huán)，它們可(ⅰ)被一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、鹵素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或芐基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)；R2是C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，雜芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6鏈烯基)-，雜芳基(C2-C6鏈烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，雜芳基(C2-C6炔基)-，環(huán)烷基(C1-C6烷基)-，環(huán)烷基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烷基(C2-C6炔基)-，環(huán)烯基(C1-C6烷基)-，環(huán)烯基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或雜芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它們中的任一可被下列基團(tuán)所任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)；
R4是酯或硫酯基，或它的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
本發(fā)明另一個主要的方面是提供上述定義的式(Ⅰ)化合物在制備抑制哺乳動物腫瘤細(xì)胞增生的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了上式(Ⅰ)的新穎的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4的定義同上，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，條件是(ⅰ)當(dāng)R和R1為氫，R2是4-氯苯基丙基，R3是1-叔丁基時，R4不是羧酸甲酯基；(ⅱ)當(dāng)R和R1是氫，R2是苯甲基，R3是1-甲基丙-1-基時，R4不是羧酸叔丁酯基團(tuán)。
上式(Ⅰ)的本發(fā)明新穎的酯和硫酯的一個特定亞類中R、R1和R4的定義與上式(Ⅰ)中的定義相同，R2是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、聯(lián)苯基(C1-C6烷基)-、苯基雜芳基(C1-C6烷基)-、雜芳基苯基(C1-C6烷基)-，聯(lián)苯基(C2-C6鏈烯基)-、苯基雜芳基(C2-C6鏈烯基)-、雜芳基苯基(C2-C6鏈烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-、雜芳基(C2-C6炔基)-，聯(lián)苯基(C2-C6炔基)-、苯基雜芳基(C2-C6炔基)-、雜芳基苯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或雜芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，它們中的任一的環(huán)中碳原子可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基(-CN)所任意取代；R3是C1-C6烷基、任意取代的芐基、任意取代的苯基、任意取代的雜芳基；或天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)，任何氨基可被?；魏未嬖诘聂然杀货０坊?；或是雜環(huán)(C1-C6)烷基，其雜環(huán)被任意地取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
本文使用的術(shù)語“(C1-C6)烷基”或“低級烷基”表示有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分，包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
術(shù)語“(C2-C6)鏈烯基”表示有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基部分，有至少一個具有E或Z立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的雙鍵。該術(shù)語包括，如乙烯基、丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“C2-C6炔基”指有2-6個碳原子和一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語包括，如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示有3-8個碳原子的飽和脂環(huán)族基團(tuán)，包括，例如環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)烯基”表示有4-8個碳原子的不飽和脂環(huán)族部分，包括，例如，環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)丁烯基。對于有5-8個碳原子的環(huán)烯基環(huán)，該環(huán)可含有一個以上的雙鍵。
術(shù)語“芳基”指不飽和芳族碳環(huán)基，它可為單環(huán)(如苯基)或多環(huán)(如萘基)。
未加修飾的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示(ⅰ)含一個或多個選自S、N和O的雜原子并任意與苯環(huán)稠合的5-7元雜環(huán)，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基、鄰苯二甲酰亞胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基，或(ⅱ)萘二甲酰亞胺基(即1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)、1,3-二氫-1-氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基、1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]異喹啉-2-基。
術(shù)語“雜芳基”是指含一個或多個雜原子的5-7元取代或未取代的芳族雜環(huán)，這類環(huán)的實例為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
術(shù)語“酯”或“酯化羧基”表示基團(tuán)R9O(C=O)-，其中R9是酯的特征基團(tuán)，概念上衍生自醇R5OH。
術(shù)語“硫酯”表示基團(tuán)R9S(C=O)-或R9S(C=S)-或R9O(C=S)-，其中R9是硫酯的特征基團(tuán)，概念上衍生自醇R9OH或硫醇R9SH。
除非作特定說明，用于本文任何部分的術(shù)語“取代的”表示被最多達(dá)4個取代基取代，每個取代基獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、巰基、(C1-C6)烷硫基、氨基、鹵素(包括氟、氯、溴和碘)、硝基、三氟甲基、-COOH、-CONH2、-CN、-COORA、CONHRA、-CONHRARA，其中RA是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸的殘基。
術(shù)語“天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈”表示在式NH2-CH(R1)COOH的天然氨基酸或非天然氨基酸中的基團(tuán)R1。
天然α-氨基酸的側(cè)鏈的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、組氨酸、5-羥基賴氨酸、4-羥基脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基正丁酸、3,4-二羥基苯丙氨酸、高絲氨酸、α-甲基絲氨酸、鳥氨酸、2-哌啶酸和甲狀腺素的側(cè)鏈。
在氨基酸特征側(cè)鏈里含官能團(tuán)取代基，如氨基、羧基、羥基、巰基、胍基、咪唑基或吲哚基的天然α-氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。當(dāng)本發(fā)明化合物中的R3是這些側(cè)鏈中的一個時，可任意地保護(hù)官能團(tuán)取代基。
術(shù)語“保護(hù)的”用于天然α-氨基酸的側(cè)鏈中的官能團(tuán)取代基時表示基本沒有功能的這類取代基的衍生物。例如，羧基可被酯化(如成為C1-C6烷基酯)，氨基可被轉(zhuǎn)化為酰胺(如成為NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(如成為NHC(=O)OC1-C6烷基或NHC(=O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羥基可被轉(zhuǎn)化為醚(如OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(如OC(=O)C1-C6烷基酯)，硫醇基團(tuán)可被轉(zhuǎn)化為硫醚(如叔丁基或芐基硫醚)或硫酯(如SC(=O)C1-C6烷基硫酯)。
非天然α-氨基酸側(cè)鏈的例子包括下面所討論的用于本發(fā)明化合物的合適的R3基團(tuán)。
本發(fā)明化合物的鹽包括生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽。也可與堿形成鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。
本發(fā)明化合物中由于存在著不對稱碳原子，故有一些手性中心。存在幾個不對稱碳原子便產(chǎn)生許多每個手性中心具R或S立體化學(xué)的非對映異構(gòu)體。在本發(fā)明的化合物中，帶有異羥肟酸和R1基團(tuán)的C原子主要是S構(gòu)型，帶有R2基團(tuán)的C原子主要是R構(gòu)型，帶有R3和R4基團(tuán)的C原子為R或S構(gòu)型，目前主要選S構(gòu)型。
如前所述，本發(fā)明化合物與上述列出的現(xiàn)有專利公開揭示的化合物的本質(zhì)區(qū)別在于酯或硫酯基團(tuán)R4。因此R、R1、R2和R3可包括上述專利公報里揭示的化合物中相應(yīng)位置的基團(tuán)。下面給出R、R1、R1、R2和R3的取代基例子，但不對前述的一般原則構(gòu)成限制。
基團(tuán)R1R1可為，如氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、羥基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基(sulphanyl)甲基、噻吩基亞磺酰基甲基或噻吩基磺?；谆换駽1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它們被鄰苯二甲酰亞胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基,3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基，3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基，2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基，3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基，2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基，二氧代-1-吡咯烷基，2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基，5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基，六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亞胺基(naphththalimido)(即，1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)，1,3-二氫-1-氧基-2H-苯并[f]異吲哚-2-基，1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]異喹啉-2-基所取代；或環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、四氫吡喃基或嗎啉基。
優(yōu)選的R1基團(tuán)包括正丙基、烯丙基、甲氧基和噻吩基硫基(sulfanyl)甲基。
基團(tuán)R2R2可為，如C1-C12烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6鏈烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯環(huán)上可被任意地取代；雜芳基(C1-C6烷基)-、雜芳基(C3-C6鏈烯基)-或雜芳基(C3-C6炔基)，雜芳環(huán)可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-雜芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或雜芳環(huán)上可被任意地取代；苯氧基(C1-C6烷基)-或雜芳基氧基(C1-C6烷基)，苯基或雜芳基環(huán)上可被任意取代；這類基團(tuán)的特定例子包括甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、丙-2-炔-1-基、3-苯基丙-2-炔-1-基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基、苯丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯氧基丁基、3-(4-吡啶基苯基)丙基、3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基、3-(4-苯基苯基)丙基-、3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基和3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
優(yōu)選的R2基團(tuán)包括異丁基、正己基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
基團(tuán)R3R3可為，如C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羥基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，芐基，2-、3-或4-羥基芐基，2-、3-或4-芐基氧基芐基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基芐基或芐基氧基(C1-C6烷基)-；或天然α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)，任何氨基可被?；?，任何羧基可被酰胺化；或基團(tuán)-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，可任意被一個或多個-O-或-S-原子或-N(R7)-基團(tuán)[其中R7是氫原子或(C1-C6)烷基]打斷，n是0或1,R6是任意取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基；或苯環(huán)被式-OCH2COR8基團(tuán)取代的芐基，其中R8是羥基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它們的酰鹵、酯或酰胺衍生物的殘基，所述的殘基通過酰胺鍵連接，所述的氨基酸選自甘氨酸、α或β丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或雜環(huán)(C1-C6)烷基，其雜環(huán)未被取代或被鹵素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)鏈烷?；?alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羥基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巰基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代；或基團(tuán)-CRaRbRc，其中每個Ra、Rb和Rc獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基；或Rc是氫，Ra和Rb獨立地是苯基或雜芳基，如吡啶基；或Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，Ra和Rb與它們相連的碳原子一起形成3到8元環(huán)烷基或5-到6-元雜環(huán)；或Ra、Rb和Rc與相連的碳原子一起形成三環(huán)(如金剛烷基)；或
Ra和Rb各自獨立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氫外的Rc的定義，或Ra和Rb與相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)，Rc是氫、-OH、-SH、鹵素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)鏈烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)鏈烯基、-SO(C2-C6)鏈烯基、-SO2(C2-C6)鏈烯基或-Q-W基團(tuán)，其中Q代表鍵或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C4-C8)環(huán)烯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中W可任意地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代，所述取代基選自羥基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2，-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、苯基或芐基。
特定R3基團(tuán)的例子包括芐基、苯基、環(huán)己基甲基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-芐硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基和1-巰基-1-甲基乙基。
優(yōu)選的R3基團(tuán)包括苯基、芐基、叔丁氧基甲基和異丁基。
基團(tuán)R4特定酯和硫酯R4基團(tuán)的例子包括下式基團(tuán)-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，上述任何基團(tuán)的環(huán)上或非環(huán)中碳原子或環(huán)雜原子可被取代。這類R9基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、苯基、芐基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基環(huán)戊-1-基、金剛烷基、四氫呋喃-3-基和甲氧基乙基。
優(yōu)選的是下式(ⅠB)化合物，其中R4是式-(C=O)OR9的羧酸酯，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基。
基團(tuán)R優(yōu)選的R基團(tuán)是氫和甲基。
本發(fā)明化合物的特定例子包括下述實施例1-3和5-43所制備的化合物和它們的鹽、水合物和溶劑合物。作為抑制各種快速分裂的腫瘤細(xì)胞增生的抑制劑按其效價優(yōu)選的化合物是2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸芐基酯，2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基戊酰基氨基}-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-4-甲基戊酸環(huán)戊基酯，和它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯。
R4是羧酸酯基的本發(fā)明化合物可由于下列方法制備，包括使通式(Ⅱ)的酸或其活化的衍生物
與羥基胺、O-保護(hù)的羥基胺或N,O-二保護(hù)的羥基胺或其鹽反應(yīng)，R、R1、R2、R3和R4是通式(Ⅰ)所定義的基團(tuán)，除了與羥基胺、O-被保護(hù)的羥基胺、N,O-二保護(hù)的羥基胺或它們的鹽有潛在的反應(yīng)性的基團(tuán)本身可被保護(hù)使之不發(fā)生這類反應(yīng)，然后從所得的異羥肟酸部分和R1、R2、R3和R4上的任何保護(hù)的取代基上除去保護(hù)基團(tuán)。
可通過與合適的醇在脫氫水劑，如二環(huán)己基二碳化二亞胺(DCC)、N,N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亞胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)的存在下反應(yīng)將(Ⅱ)轉(zhuǎn)化為活性衍生物，如五氟苯基酯、羥基琥珀?；蛄u基苯并三唑基酯。
上述的保護(hù)基團(tuán)本身是公知的，如由肽化學(xué)技術(shù)得知。氨基常常被芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基所保護(hù)，或形成鄰苯二酰亞胺基。羥基常常作為易裂解的醚，如叔丁基醚或芐基醚，或作為易于裂解的酯，如乙酸酯進(jìn)行保護(hù)。羧基常常作為易于裂解的酯，如叔丁基酯或芐基酯進(jìn)行保護(hù)。
用于上述方法(a)的O-保護(hù)的羥基胺的例子包括O-芐基羥基胺、O-4-甲氧基芐基羥基胺、O-三甲基甲硅烷基羥基胺和O-叔丁氧基羰基羥基胺。
用于上述方法(a)的O,N-二保護(hù)的羥基胺的例子包括N,O-雙(芐基)羥基胺、N,O-雙(4-甲氧基芐基)羥基胺、N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羥基胺、N-叔丁氧基羰基-O-四氫吡喃基羥基胺和N,O-雙(叔丁氧基羰基)羥基胺。
通過下列方法可制備式(Ⅱ)化合物，包括使式(Ⅲ)的酸或其活性衍生物與式(Ⅳ)胺反應(yīng)
其中R、R1、R2、R3和R4的定義是式(Ⅰ)定義的基團(tuán)，除了在偶合反應(yīng)中有潛在活性的R1、R2、R3和R4的取代基本身可被保護(hù)使之不發(fā)生這類反應(yīng)，R11代表羥基保護(hù)基團(tuán)，接著除去保護(hù)基團(tuán)R11和R1、R2、R3和R4的任何保護(hù)基團(tuán)。
R4是硫酯的本發(fā)明化合物可通過使式(ⅢA)化合物或其活性衍生物
其中R1和R2的定義與通式(Ⅰ)相同，R12和R13各自是N-和O-保護(hù)基團(tuán)，與上式(Ⅳ)化合物偶合，其中R4是硫酯基團(tuán)，并從異羥肟酸基團(tuán)上選擇性除去O-和N-保護(hù)基團(tuán)。
酸(Ⅲ)和(ⅢA)的活性衍生物包括諸如五氟苯基酯的活性酯、酸酐和酰鹵，如酰氯。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)可選自本技術(shù)領(lǐng)域公知的基團(tuán)。
式(Ⅳ)的氨基酸酯和硫酯是已知的或可由常規(guī)的已知合成方法來制備。
如上所述，上式(Ⅰ)化合物和上式(Ⅰ)定義中的條件所排除的式(Ⅰ)的化合物可用于人用藥物或獸藥，因為它們作為癌細(xì)胞增生的抑制劑具有活性。本發(fā)明的實用性在于治療癌癥，如由淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、間皮瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或內(nèi)皮瘤細(xì)胞過度增生導(dǎo)致的癌癥。應(yīng)當(dāng)明白，不同的化合物(Ⅰ)有不同的增生抑制效價，這取決于被治療癌癥的類型?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法，如類似于本文生物實施例所述的方法來常規(guī)地測定任何特定化合物(Ⅰ)抑制任何特定細(xì)胞類型增生的活性。從幾乎沒有MMP抑制劑活性的化合物(Ⅰ)然而卻具有抑制癌細(xì)胞增生的活性的事實可了解到，它們治療癌癥的效果不同于MMP抑制劑治療癌癥的效果，或可作為MMP抑制劑治療癌癥的補(bǔ)充。
本發(fā)明的再一個方面提供了藥物或獸藥組合物，包括上式(ⅠB)定義的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上或獸藥上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的一個或多個化合物可與一種或多種賦形劑或載體存在于組合物中。
本發(fā)明的化合物可為通過任何與其藥代動力學(xué)性質(zhì)一致的途徑進(jìn)行給藥而加以制備。
口服給藥組合物可為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或凝膠制劑形式，如口服、局部或滅菌非胃腸道給藥溶液或懸浮液。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可為單位劑型，并可含諸如粘合劑的常規(guī)的賦形劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯-吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅膠；崩解劑，如馬鈴薯淀粉或可接受的濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉。片劑可用一般制藥實踐中常用的公知方法來包衣。口服液體制劑可為，例如水或油懸浮液，溶液，乳劑，糖漿劑或酏劑，或可為使用前用水或其它合適的賦形劑重新配制的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑可含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、氫化的食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水賦形劑(它可包括食用油)，例如，杏仁油，精制椰子油，諸如甘油、丙二醇或乙醇的油狀酯；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要時，還有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
對于皮膚局部給藥，藥物可制成霜劑、洗液或軟膏劑。用作藥物的霜劑或軟膏劑是標(biāo)準(zhǔn)藥劑教科書，如英國藥典里揭示的本技術(shù)領(lǐng)域公知的常規(guī)制劑。
活性組分也可用滅菌的基質(zhì)非胃腸道給藥。根據(jù)所用的賦形劑和濃度，藥物可懸浮或溶于賦形劑里。有利的是，諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的佐劑可溶于賦形劑中。
應(yīng)當(dāng)明白，特定病人的特定劑量水平根據(jù)各種因素而定，包括使用的特定化合物的活性，年齡，體重，總的健康狀況，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速率，合并用藥和治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
下列實施例1-3和5-43揭示了本發(fā)明的具體技術(shù)方案。實施例4揭示了用來與本發(fā)明化合物比較的化合物的制備。實施例中使用了下列縮寫DCM-二氯甲烷DMF-N,N-二甲基甲酰胺NMM-N-甲基嗎啉TFA-三氟乙酸HOBT-1-羥基苯并三唑用快速級硅膠進(jìn)行柱層析。在Bruker AC 250E型光譜儀上分別以250.1和62.9MHz記錄1H-NMR和13C-NMR.CDCl3、甲醇-d4和二甲亞砜-d6(DMSO-d6)用作溶劑和內(nèi)參比標(biāo)準(zhǔn)，光譜用距離TMS的δppm記錄。
實施例12S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸甲酯。
在冰浴中冷卻L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3.9克，17.9毫摩爾)和NMM(2.0毫升，17.9毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5烯-酸五氟苯基酯(6.5克，14.9毫摩爾，WO94/21625)處理。讓反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸、1M碳酸鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的黃色固體(4.0克，52％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.28-7.07(5H,m),6.58(1H,d),5.75-4.94(1H,m),5.07-4.75(3H,m),3.53(3H,s),3.31(1H,dd),2.97(1H,dd),2.45-2.22(3H,m),1.96-1.01(2H,m),1.38(9H,s),0.98-0.72(2H,m)和0.78-0.72(6H,m)。
(b)2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸甲酯。
讓2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸甲酯(4.0克，9.3毫摩爾)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)的混合物中的溶液在5℃下靜置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的白色固體(2.02克，58％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.28-7.08(5H,m),5.57-5.42(1H,m),4.85-4.74(3H,m),3.68(3H,s),3.25(1H,dd),2.88(1H,dd),2.55-2.42(1H,m),2.38-2.24(1H,m),1,90-1.75(1H,m),1.62-1.40(3H,m),1.08-0.92(1H,m),0.88(3H,d)和0.79(3H,d)。
(c)2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸甲酯在冰浴中冷卻2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸甲酯(2.02克，5.38毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液。攪拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.24克，5.38毫摩爾)和HOBT(873毫克，6.46毫摩爾)。讓反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀?小時后加入羥基胺鹽酸鹽(561毫克，8.07毫摩爾)和NMM(0.9毫升，8.07毫摩爾)在DMF(5毫升)里的溶液。攪拌過夜后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚/水2∶1的混合物處理殘合物，使白色固體沉淀。用甲醇使產(chǎn)品重結(jié)晶得到2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的白色固體(309毫克，15％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.67(1H,d,J=7.7Hz),7.23-7.14(5H,m),5.45-5.32(1H,m),4.85-4.74(3H,m),3.68(3H,s),3.24-3.09(1H,m),2.91-2.66(1H,m),2.47-2.39(1H,m),2.01-1.76(2H,m),1.49-1.36(3H,m),1.09-0.95(1H,m),0.85(3H,d,J=6.4Hz)和0.80(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,173.3,172.4,138.4,136.1,130.2,129.5,128.0,117.3,65.3,55.1,55.0,52.7,41.6,38.1,35.7,26.7,24.6和21.6。
實施例22S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯。
在冰浴中冷卻L-苯丙氨酸乙酯(4.3克，22.0毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酸五氟苯基酯(10.7克，24.0毫摩爾)處理。讓反應(yīng)物在35℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸、1M碳酸鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到2S-(3S-叔丁氧羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯的黃色固體(13.7克，直接用于(b))。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.12(5H,m),6.25(1H,d),5.84-5.50(1H,m),5.18-5.02(1H,m),4.99-4.89(2H,m),4.15-4.08(2H,m),3.20(1H,dd),3.06(1H,dd),2.52-2.32(1H,m),1.95-1.82(2H,m),1.72-1.55(2H,m),1.42(9H,s),1.28-1.21(3H,m),0.98-0.93(2H,m)和0.88-0.80(6H,m)。
(b)2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。
讓2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯(13.7克，31.0毫摩爾)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)混合物中的溶液在室溫下靜置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯的白色固體(1.5克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.28(3H,m),7.18-7.10(2H,m),6.22(1H,d),5.77-5.60(1H,m),5.08-4.99(3H,m),4.22(2H,q),3.24(1H,dd),3.07(1H,dd),2.61-2.52(1H,m),2.45-2.28(2H,m),2.08-1.94(1H,m),1.75-1.64(1H,m),1.60-1.45(1H,m),1.28(3H,t),1.21-1.09(1H,m)和0.86(6H,d)。
(c)2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯在冰浴中冷卻2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯(2.2克，5.38毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液。攪拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3克，6.78毫摩爾)和HOBT(916毫克，6.78毫摩爾)。讓反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀?小時后加入羥基胺鹽酸鹽(589毫克，8.48毫摩爾)和NMM(0.9毫升，8.48毫摩爾)在DMF(10毫升)里的溶液。攪拌過夜后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用2∶1的醚/水混合物沉淀得到白色固體，用過濾收集并用熱的乙酸乙酯洗滌。真空干燥得到2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯的白色固體(1.8克，79％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.65(1H,d,J=8.4Hz),7.81-7.09(5H,m),5.45-5.32(1H,m),4.89-4.71(3H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),3.23-3.06(2H,m),2.48-2.38(1H,m),2.02-1.75(3H,m),1.51-1.30(2H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.01-0.90(1H,m),0.86(3H,d,J=6.4Hz)和0.79(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,172.9,172.4,138.4,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,65.1,62.4,56.5,55.2,55.1,54.6,43.4,41.6,38.2,37.3,35.7,27.0,26.6,24.6,21.7,15.7和14.5。
實施例32S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯。
在冰浴中冷卻L-苯丙氨酸異丙基酯(3.9克，18.8毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酸五氟苯基酯(9.03克，20.7毫摩爾)處理。讓反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸、1M碳酸鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用100％DCM到10％甲醇/DCM進(jìn)行梯度洗脫。合并含組分的產(chǎn)物，除去溶劑，得到2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸異丙基酯的黃色固體(3.5克，41％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.15(5H,m),6.46(1H,d),5.72-5.48(1H,m),5.15-4.88(3H,m),3.25(1H,dd),3.11(1H,dd),2.60-2.48(2H,m),2.00-1.78(1H,m),1.72-1.58(1H,m),1.45(9H,s),1.35-1.18(9H,m),0.98-0.91(1H,m)和0.88-0.80(6H,m)。
(b)2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯。
讓2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯(3.5克，7.6毫摩爾)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)混合物中的溶液在5℃下靜置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入醚得到2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯的白色固體(261毫克，8％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.38-7.25(3H,m),7.18-7.12(2H,m),6.49(1H,d),5.70-5.55(1H,m),5.13-4.89(3H,m),3.24(1H,dd),3.05(1H,dd),2.63-2.45(2H,m),2.28-2.15(1H,m),2.02-1.79(1H,m),1.70-1.61(1H,m),1.58-1.40(1H,m),1.32-1.18(7H,m),0.98-0.91(1H,m)和0.85-0.82(6H,m)。
(c)2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯在冰浴中冷卻2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯(260毫克，0.64毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液。攪拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(148毫克，0.77毫摩爾)和HOBT(104毫克，0.77毫摩爾)。讓反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀?小時后加入羥基胺鹽酸鹽(67毫克，0.96毫摩爾)和NMM(0.1毫升，0.96毫摩爾)在DMF(5毫升)里的溶液。攪拌過夜后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。產(chǎn)物經(jīng)用經(jīng)酸洗滌的硅膠層析純化，用5-10％甲醇在DCM里的溶液洗脫。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯的白色固體(12毫克，4％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.64(1H,d,J=8.2Hz),7.23-7.11(5H,m),5.41-5.34(1H,m),5.02-4.92(1H,m),4.85-4.69(2H,m),3.23-3.16(1H,m),2.89-2.80(1H,m),2.46-2.39(1H,m),2.01-1.79(2H,m),1.50-1.42(2H,m),1.23-1.56(7H,m),0.99-0.95(1H,m),0.86(3H,d,J=6.3Hz)和0.80(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,176.3,138.4,136.1,130.3,129.5,123.0,117.3,70.2,55.4,41.6,38.3,35.7,26.6,24.5,22.0,21.9和21.7。
實施例4(供對比)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2R,5-二甲基己羥肟酸
(a)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-芐氧基羰基-5-甲基己酸芐基酯。
用HOBT(5.1克，38毫摩爾)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.9克，30毫摩爾)、D-苯丙氨酸甲酯(5.2克，29毫摩爾)和NMM(4.1毫升，38毫摩爾)處理3S-羥基羰基-2-芐基氧基羰基-5-甲基己酸芐基酯(10.0克，25毫摩爾，WO 90/05719)在DMF(100毫升)里的溶液。讓黃色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸(×2)、飽和碳酸氫鈉(×2)和鹽水洗滌。溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-芐氧基羰基-5-甲基己酸芐基酯的無色油(12.2克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.41-7.17(15H,m),6.25(1H,d,J=7.9Hz),5.22-5.04(4H,m),4.90-4.83(1H,m),3.86(1H,d,J=10.1Hz),3.67(3H,s),3.11(1H,dd,J=13.8,5.6Hz),3.02-2.91(2H,m),1.69-1.54(1H,m),1.53-1.46(1H,m),1.05-0.96(1H,m),0.79(3H,d,J=6.5Hz)和0.78(3H,d,J=6.4Hz)。
(b)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2-亞甲基-5-甲基己酸在惰性氣氛下用鈀催化劑(100毫克，10％鈀碳)處理3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2-芐氧基羰基-5-甲基己酸芐基酯(3.4克，6.1毫摩爾)在乙醇(30毫升)里的溶液，然后在氫氣氛下攪拌1小時。通過玻璃纖維墊過濾除去催化劑。濾液用哌啶(0.7毫升)和甲醛(3.2毫升37重量％水溶液，7.05毫摩爾)處理，在室溫下攪拌靜置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離水層，用1M鹽酸酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2-亞甲基-5-甲基己酸的白色固體(1.05克，50％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.26-7.14(3H,m),7.06-7.02(2H,m),6.57(1H,d,J=8.0),6.44(1H,s),5.88(1H,s),4.93-4.81(1H,m),3.72(3H,s),3.54-3.48(1H,m),3.13(1H,dd,J=13.9,5.7Hz),3.02(1H,dd,J=13.8,6.4Hz),1.85-1.76(1H,m),1.58-1.41(2H,m)和0.90-0.85(6H,m)。
(c)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己酸在惰性氣氛下用鈀催化劑(50毫克，10％鈀碳)處理3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2-亞甲基-5-甲基己酸(960毫克，2.77毫摩爾)在乙醇中的溶液。在氫氣氛下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)90分鐘。通過玻璃纖維墊過濾除去催化劑。減壓濃縮濾液得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2R,5-二甲基己酸的白色固體(900毫克，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.33-7.20(3H,m),7.15-7.11(2H,m),6.25(1H,d,J=8.1Hz),4.99-4.90(1H,m),3.75(3H,s),3.19(1H,dd,J=13.9,5.5Hz),3.05(1H,dd,J=14.0,7.3Hz),2.63-2.54(1H,m),2.47-2.41(1H,m),1.73-1.61(1H,m),1.60-1.44(1H,m),1.20-1.10(1H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),0.86(3H,d,J=6.5Hz)和0.85(3H,d,J=6.5Hz)。
(d)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2R,5-二甲基己羥肟酸使3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2R,5-二甲基己酸(850毫克，2.44毫摩爾)、HOBT(395毫克，2.92毫摩爾)、O-芐基羥基胺(360毫克，2.92毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(560毫克，2.92毫摩爾)的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到無色油狀物。殘留物溶于乙酸乙酯，用2M鹽酸(×2)、飽和碳酸氫鈉(×2)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過濾并減壓濃縮得到白色固體。將固體溶于10％環(huán)己烯和乙醇的混合物(40毫升)中，用鈀催化劑(50毫克，10％鈀碳)處理，在80℃下加熱1小時。通過過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。將產(chǎn)物溶于甲醇，加入醚得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲?；?-2R,5-二甲基己羥肟酸的白色固體(340毫克，38％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.57(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.04(5H,m),4.71-4.64(1H,m),3.60(3H,s),3.14(1H,dd,J=14.0,4.8Hz),2.81(1H,dd,J=14.0,10.7Hz),2.35(1H,dt,J=10.9,3.0Hz),2.01-1.91(1H,m),1.43-1.29*2H,m),0.92-0.82(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.5Hz)和0.49(3H,d,J=6.8Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),178.0,174.7,161.0,131.6,129.1,54.0,50.0,43.3,43.0,39.5,26.1,25.8,23.0,18.2和17.6。
實施例53R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨甲?；?-2S,5-二甲基己羥肟酸
用實施例4所述的類似方法，以3R-羥基羰基-2-芐基氧基羰基-5-甲基己酸芐基酯(WO 90/5719)和L-苯丙氨酸甲酯為起始物質(zhì)，制得3R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨甲?；?-2S,5-二甲基己羥肟酸的白色固體。1H-NMR和13C-NMR光譜數(shù)據(jù)正好類似于實施例4的對映體的數(shù)據(jù)。實施例62S-(3S-羥基氨甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基-丙酸叔丁基酯
(a)2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯使2S-烯丙基-3R-異丁基-琥珀酸1-烯丙基酯(830毫克，3.3毫摩爾，WO 97/18183)、HOBt(504mg,3.7毫摩爾)和鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(714毫克，3.7毫摩爾)在DMF(10毫升)里的溶液攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加入L-苯丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(800毫克，3.1毫摩爾)和NMM(376微升，3.4毫摩爾)在DMF(5毫升)中的懸浮液。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用9∶1到2∶1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓除去溶劑得到2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯的白色固體(1.29克，91％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.16(5H,m),5.99(1H,d,J=8.1Hz),5.89(1H,ddt,J=17.2,10.4,5.8Hz),5.69-5.53(1H,m),5.32(1H,dq,J=17.2,1.5Hz),5.23(1H,ddd,J=10.4,1.3,1.2Hz),4.96-4.77(3H,m),4.56(2H,dd,J=5.8,1.1Hz),3.15-2.96(2H,m),2.66(1H,dt,J=9.7,5.1Hz),2.38(1H,dt,J=10.4,3.3Hz),2.11-1.90(2H,m),1.71-1.59(1H,m),1.53-1.41(1H,m),1.40(9H,s),1.07-0.94(1H,m),0.85(3H,d,J=6.5Hz)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。
(b)2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸用嗎啉(300微升)和四(三苯基膦)鈀(0)(40毫克)處理2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯(1.29克，2.82毫摩爾)在THF(15毫升)里的溶液，讓反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。粗制品經(jīng)硅膠柱層析純化，用5％甲醇的DCM溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓除去溶劑得到2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸的白色固體(423毫克，34％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.34-7.20(3H,m),7.19-7.12(2H,m),6.20(1H,d,J=7.9Hz),5.75-5.57(1H,m),4.79(1H,dd,J=14.3,6.5Hz),3.18(1H,dd,J=14.0,6.1Hz),3.03(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),2.57-2.33(3H,m),2.08-1.94(1H,m),1.72-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.16(1H,ddd,J=13.8,9.8,3.5Hz)和0.87-0.84(6H,m)。
(c)2S-(3S-羥基氨甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基-丙酸叔丁基酯使2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸(400毫克，1.0毫摩爾)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(232毫克，1.2毫摩爾)和HOBT(164毫克，1.2毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液在0℃下攪拌2小時。使鹽酸羥基胺(105毫克，1.5毫摩爾)溶于DMF(2毫升)并加入NMM(166微升，1.5毫摩爾)。10分鐘后加羥基胺溶液至反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌18小時。減壓除去DMF，殘留物在乙酸乙酯和1.0M鹽酸之間分配。分離有機(jī)層并用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)并用熱的乙酸乙酯重結(jié)晶得到2S-(3S-羥基氨甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基-丙酸叔丁基酯的白色固體(248毫克，64％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4)，8.52(1H,d,J=8.4Hz),7.18-7.03(5H,m),5.34-5.28(1H,m),4.79-4.64(2H,m),4.62-4.55(1H,m),3.03(1H,dd,J=13.9,5.2Hz),2.77(1H,dd,J=13.9,10.5Hz),2.39-2.31(1H,m),1.96-1.85(1H,m),1.81-1.68(1H,m),1.44-1.22(3H,m),1.34(9H,s),0.94-0.89(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.2,172.4,172.1,138.4,136.1,130.3,129.5,127.9,117.3,82.8,78.9,55.8,47.9,41.6,38.4,35.7,28.2,26.6,24.5和21.8。
實施例72S-(2R-羥基氨甲?；谆?4-甲基戊?；被?-3-苯基-丙酸異丙基酯
(a)3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-5-甲基-己酸叔丁基酯使3R-異丁基-琥珀酸1-叔丁基酯(1.17克，5.1毫摩爾)、L-苯丙氨酸異丙基酯(1.17克，5.1毫摩爾)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(972毫克，5.1毫摩爾)和HOBT(685毫克，5.1毫摩爾)在乙酸乙酯(30毫升)里的溶液回流加熱18小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸叔丁基酯的白色固體(1.95克，約100％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.29-7.17(5H,m),6.23(1H,d,J=7.8Hz),5.00-4.93(1H,m),4.80-4.78(1H,m),3.08-3.05(2H,m),2.60-2.49(1H,m),2.30-2.24(1H,m),1.68-1.45(3H,m),1.42(9H,s),1.17(3H,d,J=6.4Hz),1.13(3H,d,J=6.3Hz)和0.85(6H,m)。
(b)3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸在室溫下使3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-5-甲基-己酸叔丁基酯(1.95克，4.9毫摩爾)在1∶1TFA∶DCM混合物(15毫升)中的溶液靜置18小時。減壓除去溶劑和過量的TFA，讓殘留物溶于甲苯，再蒸發(fā)。產(chǎn)生了3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-5-甲基-己酸的無色油(1.9克，被甲苯污染)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.14(5H,m),6.61(1H,bs),5.07-4.96(1H,m),4.91-4.83(1H,m),3.10(2H,d,J=6.1Hz),2.74-2.66(1H,m),2.55-2.42(1H,m),1.68-1.49(3H,m),1.24-1.18(6H,m)和0.88(6H,2xd)。
(c)2S-(2R-羥基氨甲酰基甲基-4-甲基戊?；被?-3-苯基-丙酸異丙基酯使3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-5-甲基-己酸(1.9克，5.23毫摩爾)溶于DMF(15毫升)、在冰-水浴中冷卻，用HOBT(848毫克，6.3毫摩爾)和鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(1.2克，6.3毫摩爾)處理。1小時后，加入鹽酸羥基胺(546毫克，7.9毫摩爾)和NMM(794毫克，7.9毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物。讓反應(yīng)在室溫下攪拌96小時。減壓除去DMF，殘留物在乙酸乙酯和2M鹽酸之間分配。有機(jī)層用蒸餾水、5％碳酸鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾溶液，并減壓濃縮。用乙醚/己烷重結(jié)晶得到2S-(2R-羥基氨甲?；谆?4-甲基戊?；被?-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色晶體(270毫克，14％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.17-7.10(5H,m),4.90-4.79(1H,m),4.55-4.49(1H,m),3.18-2.97(1H,dd),2.92-2.85(1H,dd),2.78-2.62(1H,m),2.02-1.93(2H,m),1.48-1.36(2H,m),1.11(3H,d,J=6.3Hz),1.02(3H,d,J=6.3Hz),1.00(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),178.4,173.8,171.0,139.6,131.7,130.8,129.1,71.4,56.6,43.3,43.2,41.2,39.6,38.3,33.5,28.2,25.1,23.6,23.3和23.2。
實施例82S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊?；穄-3-苯基-丙酸異丙基酯
(a)2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸異丙基酯讓2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯(WO 95/19956)(2.87克，7.3毫摩爾)和L-苯丙氨酸異丙基酯(1.5克，7.3毫摩爾)在DCM中的溶液在室溫下靜置96小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用1M碳酸鈉、1M鹽酸和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色細(xì)針狀晶體(810毫克，29％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.17(5H,m),6.38(1H,d,J=7.5Hz),5.06-4.99(1H,m),4.88-4.81(1H,m),4.50(1H,d,J=5.9Hz),3.13-3.10(2H,m),2.73-2.65(1H,m),1.71-1.45(3H,m),1.57(3H,s),1.54(3H,s),1.22(3H,d,J=6.2Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),0.90(3H,d,J=6.1Hz)和0.88(3H,d,J=6.2Hz)。
(b)2S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊?；穄-3-苯基-丙酸異丙基酯使甲醇鈉(325毫克，6.1毫摩爾)和鹽酸羥基胺(396毫克，6.1毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時。然后將溶液濾入2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸異丙基酯(800毫克，2.1毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中。讓反應(yīng)物在室溫下靜置18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到2S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊?；穄-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色晶體物質(zhì)，然后進(jìn)行真空干燥(465毫克，58％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.17-7.12(5H,m),4.83-4.76(1H,m),4.53(1H,t,J=7.2Hz),3.88(1H,d,J=7.1Hz),2.95(2H,d,J=7.1Hz),2.78-2.64(1H,m),1.55-1.29(2H,m),1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.08(1H,m),0.94(3H,d,J=6.2Hz),0.81(3H,d,,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.7,172.5,171.5,156.8,138.0,130.4,129.4,127.8,73.2,70.2,55.4,49.3,39.2,38.6,26.6,23.9,22.1,21.9和21.6。
實施例92S-[2R-(1S-羥基氨甲酰基-乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸異丙基酯
用實施例4所述的類似方法，從2-芐基氧基羰基-3R-異丁基-琥珀酸1-芐基酯和L-苯丙氨酸異丙基酯起始制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.05(5H,m),4.94-4.84(1H,m),4.65(1H,dd,J=10.41,5.0Hz),3.11(1H,dd,J=14.0,5.2Hz),2.79(1H,dd,J=13.9,10.5Hz),2.35(1H,dt,J=11.0,3.1Hz),1.98-1.91(1H,m),1.45-1.35(2H,m),1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.08(3H,d,J=6.2Hz),0.92-0.81(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.5Hz)和0.47(3H,d,J=6.8Hz).13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,160.8,159.2,138.4,130.3,129.5,127.8,70.2,55.3,53.5,49.3,41.9,41.7.36.3,26.7,24.5,22.0,21.7,21.7和16.5。
實施例102S-(2R-羥基氨甲?；谆?辛?；被?-3-苯基-丙酸異丙基酯
用實施例7所述的類似方法，從2R-正己基琥珀酸4-叔丁基酯和鹽酸L-苯丙氨酸異丙基酯開始制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.19-7.09(5H,m),4.85-4.75(1H,m),4.50(1H,dd,J=8.2,6.9Hz),2.99(1H,dd,J=13.7,6.7Hz),2.86(1H,dd,J=13.7,8.3Hz),2.68-2.52(1H,m),2.03-1.92(2H,m),1.48-1.25(1H,m),1.16-1.11(9H,m),1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.01(3H,d,J=6.3Hz)和0.78(3H,t,J=6.2Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.1,172.5,170.4,138.2,130.4,129.5,127.8,70.1,55.4,43.7,38.5,36.4,33.1,32.8,30.4,28.1,23.6,22.0,21.9和14.4。
實施例112S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲?；?甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
(a)2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯使2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯(WO 95/19956)(1.93克，4.9毫摩爾)和L-苯丙氨酸環(huán)戊基酯(1.16克，5.0毫摩爾)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液回流加熱2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1M碳酸鈉水溶液、1M鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分并減壓濃縮得到2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯的白色固體(305毫克，28％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.15(5H,m),6.42(1H,d,J=7.5Hz),5.21-5.15(1H,m),4.87-4.80(1H,m),4.50(1H,d,J=5.9Hz),3.11-3.08(2H,m),2.73-2.65(1H,m),1.83-1.55(11H,m),1.58(3H,s),1.53(3H,s),0.89(3H,d,J=6.0Hz)和0.88(3H,d,J=6.1Hz)。
(b)2S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲?；?甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯用鹽酸羥基胺(122毫克，1.9毫摩爾)處理甲醇鈉(100毫克，1.9毫摩爾)在甲醇(3毫升)中的溶液，使之在室溫下攪拌2小時。然后將羥基胺的甲醇溶液濾入2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯在甲醇(10毫升)中的溶液。讓反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物再溶于乙酸乙酯。溶液用1M鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-[2R-(S-羥基-羥基氨甲?；?甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯的白色固體(55毫克，18％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.23(1H,d,J=7.3Hz),7.20-7.09(5H,m),5.99-5.95(1H,m),4.53(1H,dd,J=14.6,7.3Hz),3.88(1H,d,J=7.0Hz),2.94(2H,d,J=7.4Hz),2.73-2.64(1H,m),1.80-1.30(10H,m),1.09-1.01(1H,m),0.81(3H,d,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.8,172.8,171.6,138.0,130.4,129.5,127.9,79.6,73.2,55.4,49.2,39.1,38.7,33.5,26.7,24.6,24.0和22.1。
實施例122S-(3S-羥基氨甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3S-甲基-戊酸環(huán)戊基酯
(a)N-芐基氧基羰基-L-異亮氨酸環(huán)戊基酯用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.94克，41.5毫摩爾)、環(huán)戊醇(3.90克，45.2毫摩爾)和N,N-二甲基氨基吡啶(20毫克)處理N-芐基氧基羰基-L-異亮氨酸(10.0克，37.7毫摩爾)在DCM(150毫升)中的溶液。讓反應(yīng)物在室溫下靜置18小時。反應(yīng)混合物用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到無色油狀的N-芐基氧基羰基-L-異亮氨酸環(huán)戊基酯(10.99克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.30(5H,m),5.37-5.34(1H,m),5.22-5.18(1H,m),5.11(2H,s),4.33-4.27(1H,m),1.90-1.55(10H,m),1.51-1.35(1H,m),1.28-1.20(2H,m),0.93(3H,d,J=6.9Hz)和0.91(3H,d,J=7.0Hz)。
(b)2S-(3S-羥基氨甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3S-甲基-戊酸環(huán)戊基酯用實施例6所述的相似的化學(xué)方法將N-芐基氧基羰基-L-異亮氨酸環(huán)戊基酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.40(1H,d,J=7.9Hz),5.64-5.47(1H,m),5.09-5.04(1H,m),4.93-4.85(2H,m),4.25-4.19(1H,m),2.56-2.49(1H,m).2.24-2.04(2H,m),1.98-1.88(1H,m),1.79-1.18(12H,m),1.22-1.10(1H,m),1.00-0.96(1H,m)和0.95-0.73(12H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,172.6,172.4,165.9.142.3,136.0,117.5,79.3,58.5,47.7,41.7,37.9,33.5,26.8,26.5,24.6,24.5,21.8,16.0和11.4。
實施例132S-(3S-羥基氨甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯
(a)N-(芐酯基)-L-苯基丙氨酸-2-甲氧基-乙酯用HOBT(6.8克，50.1毫摩爾)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.7克，40.1毫摩爾)、2-甲氧基乙醇(2.8克，36.8毫摩爾)和催化量的4-N,N-二甲基氨基吡啶處理N-(芐酯基)-L-苯丙氨酸(10.0克，33.4毫摩爾)在DMF(75毫升)中的溶液。讓反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到N-(芐酯基)-L-苯基丙氨酸-2-甲氧基-乙酯的黃色發(fā)泡物(8.8克，74％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.12(10H,m),5.27(1H,d),5.11(2H,s),4.72(1H,dd),4.26(2H,m),3.57(2H,t),3.38(3H,s)和3.15(2H,m)。
(b)L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯。
用鈀碳催化劑(440毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(10毫升)中的漿狀物處理N-(芐酯基)-L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(4.4克，12.3毫摩爾)在乙醇(75毫升)中的溶液。使氫氣通過懸浮液達(dá)3小時。過濾反應(yīng)混合物，并減壓濃縮得到L-苯丙氨酸2-甲氧基乙基酯的無色油(2.5克，92％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.35-7.20(5H,m),4.27(2H,m),3.79(1H,m),3.57(2H,m),3.38(3H,s),3.10(1H,dd),2.90(1H,dd)和1.64(2H,s)。
(c)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲?；鵠-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯用3S-叔丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酸(1.0克，3.7毫摩爾)、HOBT(750毫克，5.6毫摩爾)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(850毫克，4.4毫摩爾)和NMM(560毫克，5.6毫摩爾)處理L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(910毫克，4.1毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用1-2％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓濃縮得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲?；鵠-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯的米色膠狀物(1.0克，58％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.17(5H,m),6.00(1H,d),5.65(1H,m),4.98(3H,m),4.28(2H,m),3.56(2H,m),3.38(3H,s),3.20(1H,dd),3.07(1H,dd),2.45(1H,m),2.35(1H,m),1.97(1H,m),1.65(1H,m),1.49(1H,m),1.42(9H,s),1.06(1H,m)和0.85(6H,2xd)。
(d)2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯讓2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯(1.0克，2.1毫摩爾)在TFA和DCM的混合物(1∶1,6毫升)中的溶液在5℃下放置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，與甲苯共沸蒸餾。用乙酸乙酯/己烷對產(chǎn)品結(jié)晶得到2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯的白色固體(387毫克，44％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.33-7.13(5H,m),6.22(1H,d),5.65(1H,m),5.08-4.94(3H,m),4.38-4.24(2H,m),3.61(2H,m),3.40(3H,s),3.26(1H,dd),3.09(1H,dd),2.55(1H,m),2.41(2H,m),2.03(1H,m),1.66(1H,dt),1.49(1H,m),1.16(1H,m)和0.86(6H,2xd)。
(e)2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯在冰/水浴中冷卻2S-(3S-羥基羰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯(375毫克，0.9毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液。攪拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(205毫克，117毫摩爾)和HOBT(145毫克，1.1毫摩爾)。在該溫度下放置2小時后，加入鹽酸羥基胺(93毫克，1.3毫摩爾)和NMM(136毫克，1.3毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液。讓反應(yīng)溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用5％碳酸鈉和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯的白色固體(185毫克，48％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.20-7.05(5H,m),5.33(1H,m),4.79-4.67(4H,m),4.15(2H,m),3.48(2H,m),3.25(3H,s),3.15(1H,m),2.80(1H,dd,J=10.9,13.9Hz),2.37(1H,dt,J=11.1,3.2Hz),1.90(1H,dt,J=11.4,3.4Hz),1.77(1H,m),1.44-1.18(3H,bm),0.91(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz)和0.72(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,172.8,172.4,138.3,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,71.3,65.2,59.1,55.0,47.9,41.6,38.2.35.7,26.6,24.6和21.6。
實施例142S-[2R-(1S-羥基氨甲酰基-乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯
(a)2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-丙二酸二芐基酯在室溫下使2-芐氧基羰基-3R-異丁基琥珀酸1-芐基酯(4.06克，10.2毫摩爾)、L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(參見實施例13,2.50克，11.2毫摩爾)、HOBT(2.06克，15.3毫摩爾)、N-甲基嗎啉(1.54克，15.3毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.34克，12.2毫摩爾)在DMF(25毫升)中的溶液攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯，用1M檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用2-3％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓濃縮得到2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-丙二酸二芐基酯(4.89克，80％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.39-7.13(15H,bm),6.30(1H,d),5.13(3H,m),4.90(1H,m),4.23(2H,m),3.86(1H,d),3.48(3H,m),3.35(3H,s),3.14(1H,dd),2.96(2H,m),1.66-1.45(2H,m),1.00(1H,m),0.78(3H,d)和0.77(3H,d)。
(b)2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-丙烯酸用鈀催化劑(490毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(5毫升)里的漿狀物處理2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙二酸二芐基酯(4.88克，8.1毫摩爾)在乙醇(25毫升)中的溶液。使氫氣通過懸浮液達(dá)2小時。過濾反應(yīng)混合物，用哌啶(830毫克，9.7毫摩爾)和甲醛(37％水溶液，0.79毫升，9.7毫摩爾)處理。讓溶液在室溫下靜置18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物再懸浮于乙酸乙酯。溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌。用1M鹽酸將水相酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-丙烯酸的蠟狀白色固體(2.21克，70％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.27-7.06(5H,bm),6.50(1H,d),6.43(1H,s),5.85(1H,s),4.92(1H,m),4.29(2H,m),3.59(2H,t),3.48(1H,m),3.39(3H,s),3.12(2H,m),1.79(1H,m),1.51(2H,m),0.90(3H,d)和0.87(3H,d)。
(c)3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-2S,5-二甲基己酸用鈀催化劑(220毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(5毫升)里的漿狀物處理2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-丙烯酸(2.21克，5.65毫摩爾)在乙醇(40毫升)里的溶液。向懸浮液通入氫氣達(dá)4小時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮得到3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-2S,5-二甲基己酸(1.96克，88％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.31-7.14(5H,m),6.49(1H,d),5.55(1H,bs),4.98(1H,m),4.27(2H,m),3.57(2H,m),3.37(3H,s),3.19(1H,dd),3.07(1H,m),2.57(1H,t),2.44(1H,m),1.71-1.42(2H,m),1.11(1H,m),1.00(2H,d),0.85(3H,d)和0.84(3H,d)。
(d)2S-[2R-(1S-芐氧基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯用HOBT(810毫克，6.0毫摩爾)、O-芐基羥基胺(740毫克，6.0毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.15克，6.0毫摩爾)處理3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-2S,5-二甲基己酸(1.96克，5.0毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液，在室溫下攪拌48小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥溶液，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-[2R-(1S-芐氧基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯的白色固體(1.63克，66％)。1H-NMR；δ(CDCl3),9.21(1H,s),7.41-7.14(10H,m),6.37(1H,d),4.91(3H,s),4.27(2H,m),3.56(2H,t),3.36(3H,s),3.18(1H,dd),3.05(1H,dd),2.44(1H,m),2.18(1H,m),1.78(1H,s),1.47(2H,m),1.04(1H,m),0.85(3H,d)和0.81(3H,d)。
(e)2S-[2R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯用在乙酸乙酯(5毫升)里的漿狀物的鈀催化劑(160毫克，10％Pd在碳上)處理2S-[2R-(1S-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯(1.62克，3.3毫摩爾)在乙醇(30毫升)里的溶液。向懸浮液通入氫氣達(dá)2小時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-[2R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯的白色固體(942毫克，71％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.16-7.06(5H,m),4.70(1H,m),4.14(2H,t,J=4.7Hz),3.47(2H,m),3.25(3H,s),3.18(1H,m),2.82(1H,dd,J=10.5,13.9Hz),2.34(1H,m),1.94(1H,m),1.40(2H,m),0.89(1H,m),0.89(1H,m),0.89(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.4Hz)和0.48(3H,d,J=6.8Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,174.4,172.8,138.4,130.3,129.5,127.8,78.8,71.3,65.2,59.1,55.1,48.6,42.0,41.7,36.3,26.8,24.6,21.7和16.5。
實施例152S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己?；被?-3,3-二甲基丁酸2-甲氧基乙基酯
(a)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基)-戊-4-烯酸叔丁基酯用與制備L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(實施例13)相似的方法制備L-叔-亮氨酸2-甲氧基-乙基酯(840毫克，4.4毫摩爾)后溶于DMF(15毫升)。用3S-叔-丁氧基羰基-2R-異丁基-己-5-烯酸(1.09克，4.0毫摩爾)、HOBT(820毫克，6.1毫摩爾)、NMM(610毫克，6.1毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(930毫克，4.9毫摩爾)處理該溶液，在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用1％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓濃縮得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯的米色固體(1.02克，57％)。1H-NMR；δ(CDCl3),6.14(1H,d),5.73(1H,m),5.04(2H,m),4.48(1H,d),4.28(2H,m),3.59(2H,t),3.36(3H,s),2.49(3H,m),2.26(2H,m),1.68(1H,m),1.47(9H,m),1.12(2H,m),1.09(9H,s),0.90(3H,d)和0.86(3H,d)。
(b)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸讓2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯(1.00克，2.3毫摩爾)在TFA和DCM的混合物(1∶1,6毫升)中的溶液在5℃下放置過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，與乙酸乙酯和甲苯共沸蒸餾得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸的黃色膠狀物(870毫克，定量)。1H-NMR；δ(甲醇-d3),8.21(1H,d),5.64(1H,m),4.92(3H,m),4.26(1H,d),4.14(2H,m),3.49(2H,m),3.24(3H,s),2.67(1H,m),2.44(1H,m),2.16(3H,m),1.60-1.32(3H,m),1.02(1H,m),0.91(9H,m)和0.77(6H,m)。
(c)2S-(3S-芐氧基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯用HOBT(195毫克，1.4毫摩爾)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(276毫克，1.4毫摩爾)和O-芐基羥基胺(177毫克，1.4毫摩爾)處理2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸(463毫克，1.2毫摩爾)在DMF(5毫升)里的溶液。讓反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并溶于乙酸乙酯。用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌溶液。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-(3S-芐氧基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯的白色固體(106毫克，18％)。1H-NMR；δ(CDCl3),9.03(1H,s),7.42-7.34(5H,m),6.26(1H,d),5.65(1H,m),4.97(4H,m),4.42(1H,d),4.28(2H,m),3.58(2H,t),3.35(3H,s),2.57-2.26(4H,m),1.47(2H,m),1.11(1H,m),1.00(9H,m),0.89(3H,d)和0.83(3H,d)。
(d)2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯用在乙酸乙酯(3毫升)里的漿狀物的鈀催化劑(10毫克，10％Pd在碳上)處理2S-(3S-芐氧基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯(95毫克，0.2毫摩爾)在乙醇(20毫升)里的溶液。向懸浮液通入氫氣達(dá)4小時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。產(chǎn)物用C18硅膠柱以制備HPLC純化，用70％甲醇/30％水(含0.1％TFA)洗脫。合并含產(chǎn)物的部分并減壓濃縮。將產(chǎn)物溶于DCM，用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯的白色固體(40毫克，52％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.28(1H,d,J=8.7Hz),4.27(1H,d,J=8.8Hz),4.14(2H,m),3.49(2H,t,J=4.7Hz),3.24(3H,s),2.57(1H,dt,J=10.9,3.1Hz),2.07(1H,m),1.50-0.99(7H,bm),0.95(9H,s)和0.91-0.72(9H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.0,173.2,172.2,71.4,64.6,62.6,62.5,58.9,47.9,47.8,41.8,34.9,34.3,27.3,26.8,24.5,21.8,21.5和14.3。
實施例162S-[2R-(S-羥基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯
(a)2R-(S-芐氧基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸使3R-異丁基-4S-甲氧基-二氫呋喃-2,5-二酮(WO 97/02239)(609毫克，3.27毫摩爾)和O-芐基羥基胺(403毫克，3.27毫摩爾)在乙酸乙酯(5毫升)里的溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到2R-(S-芐氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸的白色發(fā)泡物(1.01克，100％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.43-7.36(5H,m),5.00-4.89(2H,m),3.90(1H,d,J=6.0Hz),3.34(3H,s),2.91-2.84(1H,m),1.74-1.65(2H,m),1.35-1.24(1H,m),0.94-0.89(6H,2xd)。
(b)2S-[2R-(S-芐氧基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸異丙基酯在0℃下用L-苯丙氨酸異丙基酯(810毫克，3.9毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(750毫克，3.9毫摩爾)處理2R-(S-芐氧基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸(1.01克，3.3毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)里的溶液。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并攪?8小時。減壓濃縮溶液，殘留物溶于DCM。該溶液用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用2％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓濃縮得到2S-[2R-(S-芐氧基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色固體(1.39克，85％)。1H-NMR；δ(甲醇-d3),7.35-7.08(10H,m),4.83(1H,m),4.79(2H,s),4.58(1H,m),3.32(1H,d),3.00(1H,m),2.94(3H,s),2.86(1H,m),2.59(1H,m),1.36(2H,m),1.14(1H,m),1.07(6H,dd),0.77(3H,d)和0.72(3H,d)。
(c)2S-[2R-(S-羥基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯用在乙酸乙酯(5毫升)里的漿狀物的鈀催化劑(274毫克，10％Pd/碳)處理2S-[2R-(S-芐氧基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯(1.37克，2.8毫摩爾)在乙醇(30毫升)里的溶液。向懸浮液通入氫氣達(dá)2時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-[2R-(S-羥基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色固體(778毫克，70％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.12(5H,m),4.85(1H,m),4.59(1H,dd,J=8.2,6.2Hz),3.39(1H,d,J=9.7Hz),3.02(3H,s),2.92(2H,m),2.63(1H,dt,J=11.1,3.4Hz),1.44(2H,m),1.11(3H,d,J=6.2Hz),1.03(3H,d,J=6.3Hz),0.87(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.75(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,172.4,169.4,138.2,130.3,129.4,127.7,82.8,70.1,58.0,55.4,48.7,38.4,26.5,24.3,22.0,21.9和21.8。
實施例172S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊?；被鶀-3-苯基-丙酸異丙基酯
(a)3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)-己酸用2-巰基噻吩(1.03克，8.9毫摩爾)處理2-[1R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]丙烯酸(實施例5的中間體)(1.67克，4.5毫摩爾)在丙-2-醇(5毫升)里的溶液。使反應(yīng)混合物在黑暗中于60℃下加熱72小時。減壓濃縮溶液。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用1％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，減壓濃縮得到3R-(1S-異丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)-己酸的米色發(fā)泡物(1.08克，49％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.36-7.27(4H,m),7.18(2H,m),7.05(1H,m),7.00(1H,m),6.35(1H,d),5.07(1H,m),4.85(1H,m),3.23(2H,m),3.08(1H,dd),2.79-2.59(3H,m),1.59(2H,m),1.25(6H,t),1.17(1H,m)和0.86(6H,2xd)。
(b)2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊?；被鶀-3-苯基-丙酸異丙基酯用HOBT(350毫克，2.6毫摩爾)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(497毫克，2.6毫摩爾)處理3R-(1S-異內(nèi)氧基羰基-2-苯基乙基氨甲?；?-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)乙酸(1.06克，2.2毫摩爾)DMF(6毫升)里的溶液。使溶液在冰/水浴中攪拌2小時，然后用鹽酸羥基胺(225毫克，3.2毫摩爾)和NMM(328毫克，3.2毫摩爾)在DMF(5毫升)中的預(yù)混合溶液處理。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時。減壓濃縮溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯，并用水萃取。有機(jī)相用0.5M碳酸鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊?；被鶀-3-苯基-丙酸異丙基酯的白色固體(707毫克，65％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.29(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),7.13(5H,m),6.89-6.83(2H,m),4.88(1H,m),4.61(1H,dd,J=4.6,11.0Hz),3.12(1H,dd,J=4.6,13.9Hz),2.74(1H,dd,J=11.1,13.9Hz),2.33(1H,m),2.13(2H,m),1.90(1H,dd,J=3.3,13.2Hz),1.42-1.33(2H,m),1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),0.90(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz)和0.72(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.4,172.3,171.0,138.2,134.3,130.1,129.6,128.5,128.2,70.3,55.2,47.9,47.8,41.6,39.0,38.2,26.4,24.4,21.9和21.6。
實施例182S-[2-R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基-乙基酯
用類似于實施例14所述的方法，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),4.26(1H,s),4.14(2H,m),3.50(2H,m),3.24(3H,s),2.60(1H,dt,J=10.8,3.2Hz),2.15(1H,m),1.49-1.19(3H,m),0.98(3H,s),0.95(9H,s),0.81(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,dd,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.9,174.4,172.2,71.4,64.6,62.5,58.9,48.4,42.1,42.0,34.8,27.3,26.9,24.5,21.8和17.0。
實施例192S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基-乙基酯
用類似于實施例13所述的途徑，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.28(1H,d,J=8.6Hz),5.54(1H,m),4.88(2H,m).4.26(1H,m),4.14(2H,m),4.07(2H,m),3.24(3H,s),2.62(1H,m),2.17-1.95(3H,bm),1.44-1.18(3H,bm),1.00(1H,m),0.95(9H,s),0.81(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.8,172.4,172.1,136.0,117.5,71.3,64.6,62.7,62.6,58.9,48.3,47.6,41.8,36.3,35.1,34.8,30.7,27.3,26.8,24.5和21.8。
實施例202S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.02(5H,m),5.32(1H,m),5.06(1H,m),4.79-4.63(3H,m),3.10(1H,dd,J=14.0,5.1Hz),2.78(1H,dd,J=13.9,10.6Hz),2.36(1H,dt,J=11.1,3.0Hz),1.90(1H,dt,J=11.6,3.4Hz),1.80-1.16(13H,bm),0.89(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4)，176.3,172.7,172.4,138.3,136.1,130.2,129.5,128.0,117.3,79.6,55.2,47.9,47.8,41.6,38.3,35.7,33.5,26.6,24.7,24.5和21.7。
實施例212S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯
用類似于實施例15所述的途徑制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.06(5H,m),4.90(1H,sept,J=6.3Hz),4.64(1H,dd,J=4.8,10.7Hz),3.10(1H,dd,J=4.8,14.0Hz),2.79(1H,dd,J=10.6,14.0Hz),2.35(1H,dt,J=3.3,11.2Hz),1.89(1H,dt,J=3.3,11.0Hz),1.39(2H,m),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.06-0.83(4H,m),0.80(3H,d,J=6.5Hz),0.73(3H,d,J=6.6Hz),0.58(3H,t,J=7.2Hz)和0.50(1H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,173.2,172.5,138.5,130.2,129.5,127.9,70.2,55.3,48.1,47.4,41.7,38.3,33.2,26.5,24.6,22.0,21.9,21.7,21.2和14.0。
實施例222S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸異丙基酯
用類似于實施例3所述的途徑，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),5.56(1H,m),4.89(3H,m),4.20(1H,m),2.60(1H,m),2.21-1.93(3H,bm),1.50-1.24(2H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),1.00(1H,m),0.94(9H,s),0.82(3H,d,J=6.5Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.7,172.4,171.7,136.0,117.5,69.9,62.7,48.1,47.6,41.8,36.3,34.7,27.3,26.8,24.5,22.0和21.9。
實施例232R-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用D-苯丙氨酸異丙基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.11(5H,m),5.52(1H,m),4.89(3H,m),4.66(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),3.15(1H,dd,J=14.1,4.6Hz),2.75(1H,dd,J=14.1,11.1Hz),2.34(1H,m),2.16(2H,m),2.08(1H,m),1.27(1H,m),1.15(3H,d,J=14.0,6.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),0.69(2H,m)和0.52(6H,d,J=5.0Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,172.5,172.4,138.4,136.3,130.1,129.5,127.8,117.4,70.3,55.2,48.4,47.8,41.0,38.2,36.1,26.3,24.4,22.0和21.6。
實施例242S-[2R-(S-羥基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酸異丙基酯
用類似于實施例16所述的途徑,但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),4.92(1H,m),4.25(1H,m),3.42(1H,d,J=9.8Hz),3.13(3H,s),2.77(1H,m),1.50-1.24(2H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),0.92(9H,s),0.87(1H,m),0.81(3H,d,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.6Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,171.7,169.5,82.9,69.8,62.3,62.2,58.0,48.7,38.3,35.3,27.1,26.9,24.2,22.0和21.9。
實施例252S-{(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；?甲基-氨基}-3-苯基丙酸異丙基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用N-甲基-L-苯丙氨酸異丙基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.00(5H,m),5.45(1H,dd,J=11.8,4.7Hz),5.34-5.17(1H,m),5.01-5.91(1H,m),4.85-4.66(2H,m),3.30(1H,dd,J=14.6,4.6Hz),3.02-2.84(4H,m+s),1.96-1.86(1H,m),1.68-1.50(1H,m),1.49-1.34(2H,m),1.16(3H,d,J=6.2Hz),1.15(3H,d.J=6.3Hz),1.01-1.10(2H,m),0.76(3H,d,J=6.4,6.5Hz),0.74(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.6.172.4,171.2,128.2,136.1,130.1,129.5,128.1,117.4,70.4,60.0,42.8,42.3,35.3,34.8,33.8,26.4,24.5,22.5,22.0。
實施例262S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸芐酯
用類似于實施例3所述的途徑，以L-苯丙氨酸芐酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.39-7.19(10H,m),5.44(1H,m),5.20(2H,s),4.89(3H,m),3.28(1H,m),2.95(1H,dd,J=13.8,10.8Hz),2.48(1H,m),2.03(1H,dt,J=11.3,3.2Hz),1.88(1H,m),1.45(3H,m),0.98(1H,m),0.81(3H,d,J=6.4Hz),0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,172.7,172.4,138.3,136.1,129.6,128.0,117.3,68.1,55.2,47.9,41.6,38.4,35.7,26.6,24.5和21.6。
實施例272S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-4-甲基-戊酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-亮氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.52(1H,d,J=1.5Hz),8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.42(1H,d,J=7.4Hz),5.67-5.51(1H,m),5.08-5.01(1H,m),4.96-4.87(2H,m),4.28-4.19(1H,m),2.57-2.45(1H,m),2.27-2.04(2H,m),1.98-1.35(14H,m)和0.96-0.75(13H,m)。13C-NMR；δ(DMSO-d6),174.3,172.9,170.0,136.6,117.1,77.7,51.2,46.6,40.2,35.7,32.9,32.8,25.8,25.2,25.1,24.2,23.8,22.2和21.7。
實施例283-環(huán)己基-2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-環(huán)己基丙氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.50(1H,d,J=1.4Hz),8.79(1H,d,J=1.6Hz),8.39(1H,d,J=7.7Hz),5.71-5.54(1H,m),5.11-5.03(1H,m),4.99-4.98(2H,m),4.37-4.26(1H,m),2.61-2.49(1H,m),2.30-2.08(2H,m),2.02-0.74(25H,m),0.87(3H,d,J=6.4Hz)和0.81(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；6(DMSO-d6),173.5,172.3,169.3,135.9,116.3,77.0,49.5,46.0,45.9,40.3,37.9,35.0,33.6,33.2,32.1,31.2,26.2,26.1,25.8,25.2,24.4,23.5和21.5。
實施例292S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-甲基哌啶-4-基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸1-甲基-哌啶-4-基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.36-7.21(5H,m),5.53(1H,m),5.10(1H,s),4.98(2H,m),4.81(1H,m),3.57(1H,m),3.41(1H,m),3.29-2.94(4H,m),2.90(3H,d,J=3.9Hz),2.54(1H,m),2.31-1.72(6H,bm),1.66-1.46(3H,bm),1.06(1H,m),0.85(3H,d,J=6.2Hz)和0.83(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.7,172.1,172.1,138.2,136.1,130.4,129.7,128.2,117.4,69.3,65.8,55.4,53.6,50.7,47.8,44.0,43.3,41.6,38.2,35.9,29.5,26.7,24.6和21.7。
實施例302S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-乙基-丙基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸1-乙基丙基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.65(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.11(5H,m),5.50-5.33(1H,m),4.88-4.74(4H,m),3.27(1H,dd,J=9.7,4.6Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,11.0Hz),2.46(1H,dt,J=11.1,3.1Hz),1.99(1H,dt,J=11.4,3.4Hz),1.89-1.76(1H,m),1.70-1.49(6H,m),1.33-1.24(1H,m),1.07-0.94(1H,m)和0.94-0.60(12H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,172.0,171.4,137.4,135.1,129.2,128.5,127.0,116.2,78.5,54.3,46.9,40.6,37.5,34.7,26.7,26.7,25.6,23.5和20.7。
實施例312S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸1S-甲基-丁基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸1S-甲基-丁基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.64(1H,d,J=8.4Hz),7.29-7.12(5H,m),5.27(1H,m),4.89(4H,m),3.24(1H,dd,J=13.9,4.9Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,10.8HZ),2.46(1H,dt,J=11.3,3.2Hz),1.99(1H,dd,J=11.3,3.4Hz),1.83(1H,m),1.64-1.41(4H,bm),1.33(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.09(1H,m),0.90(6H,m)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.6,172.4,138.4,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,73.3,55.2,47.9,41.6,39.1,38.4,35.7,26.6,24.6,21.7,20.3,19.7和14.2。
實施例322S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)己基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸環(huán)己基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.39(1H,s),8.71(1H,s),8.42(1H,d,J=8.0Hz),7.29-7.11(5H,m),5.39(1H,ddt,J=17.0,10.3,6.6Hz),4.81(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),4.73(1H,dd,J=17.2,2.0Hz),4.69-4.53(2H,m),3.09(1H,dd,J=13.8,4.8Hz),2.85(1H,dd,J=13.8,10.6Hz),2.47-2.34(1H,m),2.00-1.16(15H,m),0.93-0.78(1H,m),0.82(3H,d.,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(DMSO-d6),173.7,171.2,169.6,137.7,136.2,129.4,128.4,126.8,116.2,73.0,53.7,46.2,45.9,40.5,36.9,34.7,31.3,31.2,25.3,25.2,24.6,23.5和21.8。
實施例332S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酸異丙基酯
用類似于實施例17所述的途徑來制備標(biāo)題化合物。用類似于實施例4所述的方法從3R-羥基羰基-2-芐氧基羰基-5-甲基己酸芐酯和L-叔丁基甘氨酸異丙基酯制備2-[1R-(1S-異丙基氧基羰基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-丙烯酸。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.44(1H,m),7.11(1H,m),6.96(1H,m),4.98(1H,m),4.23(1H,s),3.00(1H,m),2.79(2H,m),2.42(1H,m),1.53(1H,m),1.37(1H,m),1.24(3H,s),1.21(3H,s),1.11(1H,m),1.00(9H,s),0.88(3H,d,J=6.4Hz)和0.81(3H,d,J=6.6Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.0,171.5,135.3,131.2,129.1,70,3,63.0,48.4,48.1,42.0,40.8,35.2,27.8,27.2,24.8,22.5和22.2。
實施例342S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1R-甲基-丁基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸1R-甲基-丁基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.30-7.12(5H,m),5.57-5.34(1H,m),5.01-4.93(1H,m),4.84-4.70(3H,m),3.22(1H,dd,J=13.9,4.9Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,10.9Hz),2.46(1H,dt,J=11.1,3.0Hz),1.99(1H,dt,J=11.4,3.3Hz),1.90-1.77(1H,m),1.68-1.21(7H,m),1.16(3H,d.J=6.3Hz),1.12-0.89(7H,m)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.6,172.4,138.3,137.9,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,73.2,55.4,47.9,41.6,39.2,38.4,35.7,26.6,24.6,21.7,20.2,19.7和14.2。
實施例352S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸四氫呋喃-3(R,S)-基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯丙氨酸四氫呋喃-3(R,S)-基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.29-7.13(5H,m),5.51-5.29(2H,m),4.85-4.75(3H,m),3.91-3.66(4H,m),3.23(1H,dd,J=14.0,5.0Hz),2.96-2.86(1H,m),2.47(1H,dt,J=11.0,3.0Hz),2.28-2.10(1H,m)2.05-1.78(3H,m),1.55-1.44(2H,m),1.37-1.30(1H,m),1.03-0.92(1H,m),0.89(3H,d,J=6.4Hz)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,172.7,172.4,138.2,136.1,130.3,129.6,128.1,117.3,77.3,73.8,67.9,55.2,47.9,41.6,38.2,33.2,26.7,24.5和21.7。
實施例362S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基丁酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-叔丁基甘氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),5.71-5.57(1H,m),5.18-5.13(1H,m),5.03-4.95(2H,m),4.29(1H,s),2.76-2.66(1H,m),2.31-2.03(3H,m),1.90-1.38(10H,m),1.14-0.99(2H,m),1.06(9H,s),0.92(3H,d,J=6.5Hz)和0.87(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.2,172.8,172.5,136.4,117.9,79.7,63.1,42.2,36.8,35.2,34.0,33.8,27.7,25.1,25.0 24.9和22.3。
實施例372S-[2R-(1S-環(huán)戊基-羥基氨基甲?；?甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
用類似于WO 97/19053所述的涉及2S-環(huán)戊基-3R-異丁基-琥珀酸1-芐基酯和L-苯丙氨酸環(huán)戊基酯之間的初出偶合的化學(xué)方法來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.51(1H,d,J=8.1Hz),7.31-7.16(5H,m),5.13-5.04(1H,m),4.73-4.62(3H,m),3.01(1H,dd,J=13.9,6.4Hz),2.92(1H,dd,J=13.9,8.8Hz),2.78(1H,dt,J=10.7,3.8Hz),2.24-2.02(3H,m),1.90-1.21(20H,m),1.12-0.96(1H,m)和0.93-0.81(1H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,173,2,172.9,144.0,138.5,130.6,129.9,128.4,113.8,79.8,55.6,51.5,42.6,41.3,39.2,33.9,33.8,32.3,30.2,26.5,26.1,25.0,22.8和22.1。
實施例382S-[2R-(1S-羥基-羥基氨基甲?；?甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
(a)2S-羥基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸二異丙基酯將S-蘋果酸二異丙基酯(5.5克，25.2毫摩爾)在無水THF(20毫升)里的溶液加到[從N,N-二異丙基胺(6.9毫升，52毫摩爾)和2.5M正丁基鋰(21毫升，52.5毫摩爾)]新鮮制備的二異丙基胺鋰在無水THF(50毫升)中的溶液，同時將溫度保持在-5℃。使反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌75分鐘，然后冷卻到-70℃。慢慢加入炔丙基溴(80％的甲苯溶液，3.1ml,27.7毫摩爾)，同時將溫度保持在-70℃。除去冷卻浴，讓溶液攪拌過夜后，用飽和氯化銨水溶液(50毫升)淬滅。分離出水層，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾溶液，并減壓濃縮得到褐色油，經(jīng)柱層析(硅膠，25％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到標(biāo)題化合物的橙色油(1.4克，22％；9∶1的非對映異構(gòu)體，由NMR測定)。1H-NMR；δ(CDCl3，主要的非對映異構(gòu)體)，5.12(1H,m),5.04(1H,m),4.45(1H,dd,J=5.8,2.6Hz),3.17(1H,d,J=5.8Hz),3.08(1H,m),2.67(1H,m),2.05(1H,t,J=2.9Hz),1.29(6H,d,J=6.1Hz)和1.19(6H,d,J=6.2Hz)。
(b)2S-羥基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸將2S-羥基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸二異丙基酯(2.47克，9.5毫摩爾)在1M氫氧化鈉(32毫升，3毫摩爾)中的溶液回流加熱1小時，然后冷卻到室溫。用1M鹽酸將溶液酸化到pH2，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到褐色油的標(biāo)題化合物(0.94克，64％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4)，4.37(1H,d,J=3.4Hz),3.01(1H,m),2.51(2H,m),2.21(1H,t,J=2.5Hz)。
(c)2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸將2S-羥基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸(0.94克，6.18毫摩爾)溶于乙酸乙酯(5毫升)。加入二甲氧基丙烷(10毫升)和對-甲苯磺酸(10毫克)，讓溶液回流加熱2.5小時。真空除去溶劑得到深褐色膠狀的標(biāo)題化合物(1.0克，84％)。1H-NMR；δ(CDCl3),4.80(1H,d,J=2.4Hz),3.22(1H,m),2.86(1H,ddd,J=17.2,5.4,2.6Hz),2.61(1H,ddd,J=13.0,10.3,2.6Hz),2.10(1H,t,J=2.8Hz),1.58(3H,s)和1.57(3H,s)。
(d)2S-[2R-(1S-羥基-羥基氨基甲?；?甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯用類似于實施例8所述的途徑制備標(biāo)題化合物。通過在DCM中用五氟苯酚和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽處理2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸來制備2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基-戊-4-炔酸五氟苯基酯。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.31-7.18(5H,m),5.09-5.05(1H,m),4.64-4.58(1H,m),4.27(1H,d,J=5.4Hz),3.06-2.92(3H,m),2.48(2H,dd,J=7.6,2.6Hz),2.32(1H,t,J=2.6Hz)和1.84-1.47(8H,bm)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.8,172.6,171.2,137.8,130.4,129.5,127.9,79.7,71.9,55.4,49.2,38.8,33.4,33.3,24.5和19.3。
實施例392S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-3-吡啶基丙氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.42(1H,bs),8.67(1H,bs),8.51-8.33(3H,m),7.74(1H,d,J=7.9Hz),7.28(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),5.37(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.7Hz),5.09-5.02(1H,m),4.82(1H,dd,J=10.2,2.0Hz),4.73(1H,dd,J=17.2,2.0Hz),4.68-4.56(1H,m),3.12(1H,dd,J=14.1,4.8Hz),2.86(1H,dd,J=14.0,11.0Hz),2.41-2.30(1H,m),1.96-1.08(13H,m),0.92-0.74(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.7,171.3,169.5,150.5,147.9,137.2,133.4,123.6,116.4,77.6,53.0,46.2,45.9,34.6,33.9,32.4,32.3,25.4,24.6,23.7和21.7。
實施例403-叔丁氧基-2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-叔丁氧基絲氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(CDCl3),6.66(1H,d,J=8.1Hz),5.73-5.63(1H,m),5.27-5.22(1H,m),5.10-4.99(2H,m),4.72-4.67(1H,m),3.80(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),3,57(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),2.65-2.57(1H,m),2.53-2.34(2H,m),2.22-2.17(1H,m),1.88-1.56(11H,m),1.19(9H,s),0.91(3H,d,J=6.5Hz)和0.87(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(CDCl3),173.8,170.0,169.8,134.6,117.4,78.6,73.3,61.9,52.9,46.8,46.2,39.7,34.7,32.6,32.4,27.2,25.8,23.8,23.7,23.6和21.3。
實施例412S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-2-苯基乙酸環(huán)戊基酯
用類似于實施例3所述的途徑，用L-苯基甘氨酸環(huán)戊基酯代替L-苯丙氨酸異丙基酯來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.41-7.32(5H,m),5.70-5.49(1H,m),5.42(1H,s),5.21-5.15(1H,m),4.92-4.85(2H,m),2.69-2.61(1H,m),2.20-2.13(2H,m),1.95-1.51(11H,m),1.18-1.00(1H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz)和0.89(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.3,171.5,137.5,135.9,129.8,129.6,129.0,117.4,79.8,58.7,58.6,48.3,47.3,41.5,36.0,33.3,26.7,24.5,24.4和21.7。
實施例422S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羥基-羥基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
(a)5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸在35毫升壓力試管中將2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸(實施例38,3克，15.6毫摩爾)和1-氯-2-碘苯(1.59毫升，13.0毫摩爾)溶于二異丙基胺(5.2毫升)和DCM(20毫升)的混合物中。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(379毫克，4.6摩爾％)和碘化銅(Ⅰ)(89毫克，4.0摩爾％)，使試管在室溫下加熱4小時。使反應(yīng)混合物在DCM和1M鹽酸之間分配。產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。合并堿性萃取物，用1M鹽酸酸化到pH2，然后用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機(jī)層(硫酸鎂)，過濾，真空除去溶劑得到橙色固體的標(biāo)題化合物(3.2克，81％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.46-7.37(2H,m),7.28-7.17(2H,m),5.00(1H,d,J=2.8Hz),3.39-3.32(1H,m),3.16(1H,dd,J=17.3,5.2Hz),2.92(1H,dd,J=17.8,10.7Hz),1.60(3H,s)和1.58(3H,s)。
(b)2S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羥基-羥基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯用類似于實施例8所述的途徑，用5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸五氟苯基酯代替2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯來制備標(biāo)題化合物。通過在DCM中用五氟苯酚和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽處理5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊環(huán)-4S-基)-戊-4-炔酸來制備五氟苯基酯。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.30(1H,d,J=6.8Hz),7.48-7.23(9H,bm),5.00(1H,m),4.67-4.65(1H,m),4.35(1H,d,J=4.6Hz),3.10-2.97(3H,m),2.78(2H,d,J=7.1Hz)和1.69-1.50(8H,bm)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.8,172.5,171.3,137.8,136.8,134.7,130.5,130.3,130.2,129.5,127.9,127.7,92.9,80.3,79.6,72.2,55.5,39.0,33.5,33.3,24.6,24.5和20.2。
實施例432S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-6-苯基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯
(a)2S-[1R-(1S-環(huán)戊基氧基羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-5-苯基戊-4-烯酸使2S-[1R-(1S-環(huán)戊基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸(前述實施例20制備)(400毫克，0.93毫摩爾)、乙酸鈀(10.5毫克，0.05毫摩爾)、三-鄰-甲苯基膦(28毫克，0.1毫摩爾)、碘苯(208微升，1.86毫摩爾)和三乙胺(250微升，1.86毫摩爾)在乙腈中的溶液在75℃下加熱1小時。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1.0M鹽酸之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析純化得到白色粉末狀產(chǎn)物(99毫克，0.2毫摩爾，21％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.36-7.18(8H,m),7.13-7.07(2H,m),6.37(1H,d,J=15.7Hz),6.17(1H,d,J=8.1Hz),6.08-5.96(1H,m),5.23-5.17(1H,m),4.91-4.80(1H,m),3.18(1H,dd,J=14.0,5.9Hz),3.01(1H,dd,J=14.0,7.0Hz),2.63-2.50(2H,m),2.45-2.37(1H,m),2.23-2.07(1H,m),1.92-1.44(10H,m),1.27-1.24(1H,m).0.86(3H,d,J=6.5Hz),0.85(3H,d,J=6.4Hz)。
(b)2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-6-苯基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯用前述如實施例3c的化學(xué)方法從2S-[1R-(1S-環(huán)戊基氧基羰基-2-苯基乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-5-苯基戊-4-烯酸制備標(biāo)題化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.63-8.49(1H,m),7.24-6.96(10H,m),6.17-6.02(1H,m),5.90-5.69(1H,m),5.13-5.04(1H,m),4.75-4.68(1H,m),3.13(1H,dd,J=13.9,5.4Hz),2.81(1H,dd,J=13.9.10.5Hz),2.53-2.29(2H,m),2.01-1.34(12H,m),1.02-0.90(1H,m),0.83(3H,d,J=6.4Hz),0.75(3H,d,J=6.6Hz)。
生物實施例在下列細(xì)胞增生試驗中試驗了實施例1-5的化合物以測定它們各自對被試驗的細(xì)胞類型的增生能力的抑制。
以250細(xì)胞/mm2的密度將兩種人體細(xì)胞系，即組織細(xì)胞淋巴瘤(U937)和黑素瘤(RPMI-7951)接種到含有補(bǔ)充10％胎牛血清的合適的培養(yǎng)基的30毫米2組織培養(yǎng)穴里。六小時后向上述細(xì)胞加入在相同培養(yǎng)基中的試驗化合物，最終濃度為6μM。以補(bǔ)充有含等當(dāng)量的藥物賦形劑(這一情況下為DMSO，其最終濃度為0.08％)的相同的培養(yǎng)基的細(xì)胞作為對照穴。在培養(yǎng)72小時后，用[甲基-3[H]胸腺嘧啶核甙](2μCi/ml)使細(xì)胞進(jìn)行脈沖標(biāo)記3小時，然后收集到濾板上并計數(shù)與DNA相關(guān)的放射活性。結(jié)果表達(dá)為對照穴的3[H]胸腺嘧啶核甙的參入量的百分比(n=6±1stdv)。
所得的結(jié)果如下表所示
<p>在上述U937試驗中以6μM進(jìn)行了其他實施例的試驗，下表列出結(jié)果，表述為對照穴的3[H}胸腺嘧啶核甙參入量的百分比(n=6±1stdv)<
>
權(quán)利要求
1．一種抑制哺乳動物腫瘤細(xì)胞增生的方法，包括對發(fā)生這類細(xì)胞增生的哺乳動物給予足以抑制這類增生的用量的通式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1是氫；(C1-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)鏈烯基或取代苯基(C2-C6)鏈烯基；雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；雜環(huán)基(C1-C6)烷基或取代雜環(huán)基(C1-C6)烷基；BSOnA-基團(tuán)，其中n是0,1或2,B是氫或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亞烷基；羥基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保護(hù)的氨基、?；被?C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巰基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羥基-、巰基-或羧基被任意地保護(hù)，或羧基被酰胺化；被氨基甲?；?低級烷基)氨基甲?；⒍?低級烷基)氨基甲?；⒍?低級烷基)氨基或羧基-低級鏈烷?；被〈牡图壨榛?；或環(huán)烷基、環(huán)烯基或含最多達(dá)3個雜原子的非芳雜環(huán)，它們可(ⅰ)被一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、鹵素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或芐基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)；R2是C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，雜芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6鏈烯基)-，雜芳基(C2-C6鏈烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，雜芳基(C2-C6炔基)-，環(huán)烷基(C1-C6烷基)-，環(huán)烷基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烷基(C2-C6炔基)-，環(huán)烯基(C1-C6烷基)-，環(huán)烯基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或雜芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它們中的任一可被下列基團(tuán)任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)；R4是酯或硫酯基團(tuán)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中帶有基團(tuán)R3和R4的碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型為S。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、羥基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亞磺?；谆蜞绶曰酋；谆?；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它們被鄰苯二甲酰亞胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-三氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亞胺基(即1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)、1,3-二氫-1-氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基、1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]異喹啉-2-基所取代；或環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、四氫吡喃基或嗎啉基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯環(huán)可被任意地取代；雜芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C3-C6鏈烯基)-、雜芳基(C3-C6炔基)-，雜芳環(huán)可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-雜芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或雜芳環(huán)任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或雜芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或雜芳基環(huán)可被任意地取代。
6．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2是甲基，乙基，正丙基或異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
7．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2是異丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羥基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，芐基，2-、3-或4-羥基芐基，2-、3-或4-芐氧基芐基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基芐基或芐氧基(C1-C6烷基)-。
9．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。
10．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是基團(tuán)-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，可任意被一個或多個-O-或-S-原子或-N(R7)-基團(tuán)打斷[其中R7是氫原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1,R6是任意取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基。
11．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是苯環(huán)被式-OCH2COR8基團(tuán)取代的芐基，其中R8是羥基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它們的酰鹵、酯或酰胺衍生物的殘基，所述的殘基通過酰胺鍵連接，所述的氨基酸選自甘氨酸、α或β丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
12．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是雜環(huán)(C1-C6)烷基，它的雜環(huán)未被取代或被鹵素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷?；?alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羥基、甲?；?、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巰基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代。
13．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是基團(tuán)-CRaRbRc，其中每個Ra、Rb和Rc獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基；或Rc是氫，Ra和Rb獨立地是苯基或雜芳基，如吡啶基；或Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，Ra和Rb與它們相連的碳原子一起形成3到8元環(huán)烷基或5-到6-元雜環(huán)；或Ra、Rb和Rc與相連的碳原子一起形成三環(huán)(如金剛烷基)；或Ra和Rb各自獨立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氫外的Rc的定義，或Ra和Rb與相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)，Rc是氫、-OH、-SH、鹵素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)鏈烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烷基、-S(C2-C6)鏈烯基、-SO(C2-C6)鏈烯基、-SO2(C2-C6)鏈烯基或-Q-W基團(tuán)，其中Q代表鍵或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C4-C8)環(huán)烯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中W可任意地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代，所述取代基選自羥基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、苯基或芐基。
14．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基。
15．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基團(tuán)的環(huán)上或非環(huán)中碳原子或環(huán)中雜原子可被取代。
16．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基團(tuán)是甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、苯基、芐基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基環(huán)戊-1-基、金剛烷基、四氫呋喃-3-基或甲氧基乙基。
17．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基。
18．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R是氫或甲基。
19．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是異丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基，R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基，R是氫或甲基。
20．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中被治療的細(xì)胞增生是淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、間皮瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或內(nèi)皮瘤細(xì)胞的過度增生。
21．一種下式(Ⅰ)的化合物，
其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1是氫；(C1-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)鏈烯基或取代苯基(C2-C6)鏈烯基；雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；雜環(huán)基(C1-C6)烷基或取代雜環(huán)基(C1-C6)烷基；BSOnA-基團(tuán)，其中n是0,1或2,B是氫或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、(C1-C6)?；?、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亞烷基；羥基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保護(hù)的氨基、?；被?、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巰基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羥基-、巰基-或羧基被任意地保護(hù)，或羧基被酰胺化；被氨基甲?；?、單(低級烷基)氨基甲?；?、二(低級烷基)氨基甲酰基、二(低級烷基)氨基或羧基-低級鏈烷酰基氨基取代的低級烷基；或環(huán)烷基、環(huán)烯基或含最多達(dá)3個雜原子的非芳雜環(huán)，它們可(ⅰ)被一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、鹵素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或芐基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)；R2是C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，雜芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6鏈烯基)-，雜芳基(C2-C6鏈烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，雜芳基(C2-C6炔基)-，環(huán)烷基(C1-C6烷基)-，環(huán)烷基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烷基(C2-C6炔基)-，環(huán)烯基(C1-C6烷基)-，環(huán)烯基(C2-C6鏈烯基)-，環(huán)烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或雜芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它們中的任一個可被下列基團(tuán)任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)；R4是酯或硫酯基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，條件是(ⅰ)當(dāng)R和R1為氫，R2是4-氯苯基丙基，R3是1-叔丁基時，R4不是羧酸甲酯基；(ⅱ)當(dāng)R和R1是氫，R2是苯甲基，R3是1-甲基丙-1-基時，R4不是羧酸叔丁酯基團(tuán)。
22．根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中帶有基團(tuán)R3和R4的碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型為S。
23．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、羥基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亞磺酰基甲基或噻吩基磺?；谆换駽1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它們被鄰苯二甲酰亞胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亞胺基(即1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)、1,3-二氫-1-氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基、1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]異喹啉-2-基所取代；或環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、四氫吡喃基或嗎啉基。
24．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
25．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯環(huán)可被任意地取代；雜芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C3-C6鏈烯基)-、雜芳基(C3-C6炔基)-，雜芳環(huán)可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-雜芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6鏈烯基)-、4-雜芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或雜芳環(huán)可任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或雜芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或雜芳基環(huán)可被任意地取代。
26．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，正丙基或異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
27．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R2是異丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
28．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羥基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，芐基，2-、3-或4-羥基芐基，2-、3-或4-芐氧基芐基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基芐基或芐氧基(C1-C6烷基)-。
29．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)，任何氨基可被?；?，任何存在的羧基可被酰胺化。
30．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是基團(tuán)-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，可任意被一個或多個-O-或-S-原子或-N(R7)-基團(tuán)打斷[其中R7是氫原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1,R6是任意取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基。
31．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是苯環(huán)被式-OCH2COR8基團(tuán)取代的芐基，其中R8是羥基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它們的酰鹵、酯或酰胺衍生物的殘基，所述的殘基通過酰胺鍵連接，所述的氨基酸選自甘氨酸、α或β丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
32．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是雜環(huán)(C1-C6)烷基，它的雜環(huán)未被取代或被鹵素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)鏈烷?；?alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羥基、甲?；被?、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巰基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代。
33．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是基團(tuán)-CRaRbRc，其中每個Ra、Rb和Rc獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基；或Rc是氫，Ra和Rb獨立地是苯基或雜芳基，如吡啶基；或Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，Ra和Rb與它們相連的碳原子一起形成3到8元環(huán)烷基或5-到6-元雜環(huán)；或Ra、Rb和Rc與相連的碳原子一起形成三環(huán)(如金剛烷基)；或Ra和Rb各自獨立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氫外的Rc的定義，或Ra和Rb與相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)，Rc是氫、-OH、-SH、鹵素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)鏈烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)鏈烯基、-SO(C2-C6)鏈烯基、-SO2(C2-C6)鏈烯基或-Q-W基團(tuán)，其中Q代表鍵或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C4-C8)環(huán)烯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中W可任意地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代，所述取代基選自羥基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2,-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、苯基或芐基。
34．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基。
35．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基團(tuán)的環(huán)上或非環(huán)中碳原子或環(huán)雜原子可被取代。
36．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基團(tuán)是甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、苯基、芐基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基環(huán)戊-1-基、金剛烷基、四氫呋喃-3-基或甲氧基乙基。
37．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基。
38．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R是氫或甲基。
39．根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是異丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基，R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基，R是氫或甲基。
40．一種用來抑制腫瘤細(xì)胞在哺乳動物體內(nèi)增生的藥物組合物，包括如權(quán)利要求21或22所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
41．一種下式(Ⅰ)的化合物，
其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1是氫；(C1-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)鏈烯基或取代苯基(C2-C6)鏈烯基；雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；雜環(huán)基(C1-C6)烷基或取代雜環(huán)基(C1-C6)烷基；BSOnA-基團(tuán)，其中n是0,1或2,B是氫或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、(C1-C6)?；?、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亞烷基；羥基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保護(hù)的氨基、?；被?C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巰基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羥基-、巰基-或羧基被任意地保護(hù)，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、單(低級烷基)氨基甲酰基、二(低級烷基)氨基甲?；⒍?低級烷基)氨基或羧基-低級鏈烷?；被〈牡图壨榛换颦h(huán)烷基、環(huán)烯基或含最多達(dá)3個雜原子的非芳雜環(huán)，它們可(ⅰ)被一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、鹵素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或芐基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)；R2是C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12炔基，聯(lián)苯基(C1-C6烷基)-，苯基雜芳基(C1-C6烷基)-，雜芳基苯基(C1-C6烷基)-，聯(lián)苯基(C2-C6鏈烯基)-，苯基雜芳基(C2-C6鏈烯基)-，雜芳基苯基(C2-C6鏈烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，雜芳基(C2-C6炔基)-，聯(lián)苯基(C2-C6炔基)-，苯基雜芳基(C2-C6炔基)-，雜芳基苯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-或雜芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，它們中的任一個其環(huán)上碳原子可被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素或氰基(-CN)取代；R3是C1-C6烷基任意取代的芐基、任意取代的苯基、任意取代的雜芳基；或是天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化；或雜環(huán)(C1-C6)烷基，其雜環(huán)可被任意地取代；R4是酯或硫酯基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
42．根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中帶有基團(tuán)R3和R4的碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型為S。
43．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、羥基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亞磺酰基甲基或噻吩基磺?；谆换駽1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它們被鄰苯二甲酰亞胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氫-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亞胺基(即1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)、1,3-二氫-1-氧代-2H-苯并[f]異吲哚-2-基、1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]異喹啉-2-基所取代；或環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、四氫吡喃基或嗎啉基。
44．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
45．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，正丙基或異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
46．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R2是異丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
47．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羥基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，芐基，2-、3-或4-羥基芐基，2-、3-或4-芐氧基芐基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基芐基。
48．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R3是天然α氨基酸的特征基團(tuán)，其中任何官能團(tuán)可被保護(hù)，任何氨基可被?；魏未嬖诘聂然杀货０坊?。
49．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R3是雜環(huán)(C1-C6)烷基，它的雜環(huán)未被取代或被鹵素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)鏈烷?；?alkanoyl)、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羥基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巰基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一或二取代。
50．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基。
51．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基團(tuán)的環(huán)上或非環(huán)中碳原子或環(huán)中雜原子可被取代。
52．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基團(tuán)是甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、苯基、芐基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基環(huán)戊-1-基、金剛烷基、四氫呋喃-3-基或甲氧基乙基。
53．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基。
54．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R是氫或甲基。
55．根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是異丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、芐基、叔丁氧基甲基或異丁基，R4是式-(C=O)OR9基團(tuán)，其中R9是芐基、環(huán)戊基、異丙基或叔丁基，R是氫或甲基。
56．根據(jù)權(quán)利要求22或42所述的化合物，它選自下組2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸芐基酯，2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-4-甲基戊酸環(huán)戊基酯，和它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯。
57．根據(jù)權(quán)利要求2或20所述的方法，其中用于治療的化合物選自2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸芐基酯，2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-4-甲基戊酸環(huán)戊基酯，和它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯。
58．根據(jù)權(quán)利要求22或42所述的化合物，它選自2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸乙酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸異丙基酯，3R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2S,5-二甲基己羥肟酸，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基-丙酸叔丁基酯，2S-(2R-羥基氨基甲?；谆?4-甲基-戊?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-[2R-(S-羥基-羥基氨基甲?；?甲基)-4-甲基-戊酰基胺]-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-[2R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-(2R-羥基氨基甲?；谆?辛酰基氨基)-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-[2R-(S-羥基-羥基氨基甲?；?甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3S-甲基-戊酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸-甲氧基乙基酯，2S-[2R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸2-甲氧基-乙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯，2S-[2R-(S-羥基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-[2-R-(1S-羥基氨基甲?；?乙基)-4-甲基-戊?；被鵠-3,3-二甲基丁酸2-甲氧基-乙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己酰基氨基)-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸異丙基酯，2R-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸異丙基酯，2S-[2R-(S-羥基氨基甲?；?甲氧基-甲基)-4-甲基戊?；被鵠-3,3-二甲基-丁酸異丙基酯，2S-{(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；?甲基-氨基}-3-苯基丙酸異丙基酯，3-環(huán)己基-2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸1-乙基丙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸1S-甲基丁基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)己酯，2S-{2R-[1S-羥基氨基甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊?；被鶀-3、3-二甲基-丁酸異丙基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1R-甲基丁基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸四氫呋喃-3(R,S)-基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3,3-二甲基-丁酸環(huán)戊基酯，2S-[2R-(1S-環(huán)戊基-羥基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-[2R-(1S-羥基-羥基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-烯?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-己-5-烯?；被?-3-吡啶-3-基丙酸環(huán)戊基酯，3-叔丁氧基-2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯?；被?-丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲?；?2R-異丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-苯基乙酸環(huán)戊基酯，2S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羥基-羥基氨基甲?；?甲基)戊-4-炔?；被鵠-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，2S-(3S-羥基氨基甲酰基-2R-異丁基-6-苯基-己-5-烯?；被?-3-苯基丙酸環(huán)戊基酯，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯。
59．一種藥物組合物，包括權(quán)利要求41、56或58所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
一種式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61K31/445GK1230175SQ9719775
公開日1999年9月29日 申請日期1997年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月10日
發(fā)明者L·A·皮爾遜, A·P·艾斯庫, P·赫克斯利, A·H·德呂蒙 申請人:英國生物技術(shù)藥物有限公司