專利名稱：經(jīng)口給藥用含肽藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，詳細(xì)地說(shuō)，涉及對(duì)于肽激素、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽來(lái)說(shuō)制劑穩(wěn)定性優(yōu)異，同時(shí)在經(jīng)口給藥的情況下提高了組合物中所含生理活性肽的生物體內(nèi)吸收性的經(jīng)口給藥用含肽藥物組合物。
背景技術(shù)：
以降鈣素、胰島素、副甲狀腺激素(PTH)、人體生長(zhǎng)激素(HGH)、黃體化激素釋放激素(LH-RH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)等及其衍生物為首的各種生理活性肽顯示出其特異的生理活性，因此，是在治療現(xiàn)場(chǎng)用于種種藥物用途的高分子化合物。
然而，這些生理活性肽由于受到消化道內(nèi)蛋白酶分解，幾乎不能原樣經(jīng)由胃粘膜吸收。因此，經(jīng)口給藥是困難的。但是，注射會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，因而不好，在定期重復(fù)進(jìn)行給藥的情況下，會(huì)給患者帶來(lái)進(jìn)一步痛苦。
因此，為了安全且重復(fù)地給藥，希望開(kāi)發(fā)出簡(jiǎn)便、可以自己給藥的非注射型給藥制劑。
作為這樣的給藥制劑之一，本發(fā)明者對(duì)這些生理活性肽進(jìn)行了經(jīng)鼻給藥型粉末制劑化的探討，把生理活性肽均勻分散、吸附在本發(fā)明者新發(fā)現(xiàn)的特異性載體上形成的組合物，已確認(rèn)能通過(guò)鼻粘膜而極其良好地使生理活性肽在生物體內(nèi)吸收，在這一點(diǎn)上已完成了專利申請(qǐng)(例如，美國(guó)專利No.5574006和美國(guó)專利No.5603943)。
本發(fā)明者所提出的經(jīng)鼻給藥制劑，對(duì)于迄今為止經(jīng)口給藥有困難的生理活性肽來(lái)說(shuō)，顯示出與用先有技術(shù)注射給藥制劑達(dá)到的情況大致相同的生物利用率，其臨床可應(yīng)用性是優(yōu)異的，但在考慮到患者的QOL的情況下，還是希望能開(kāi)發(fā)出可經(jīng)口給藥的制劑。
本發(fā)明者基于這樣的觀點(diǎn)進(jìn)行銳意探討的結(jié)果，終于發(fā)現(xiàn)對(duì)于經(jīng)口給藥時(shí)生物體內(nèi)吸收性低的生理活性肽來(lái)說(shuō)，為了提高其吸收性，使用平均粒徑500μm以下、多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物作為這些活性物質(zhì)的藥物保持分散系的載體，也可以進(jìn)行制劑化。
即，利用作為多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物的特性的多孔性，在制成分散了降鈣素、胰島素等生理活性肽的組合物之后作為腸溶性制劑經(jīng)口給藥的情況下，可以確認(rèn)生理活性肽的極其良好生物體內(nèi)吸收。尤其發(fā)現(xiàn)，其生物有效度與標(biāo)準(zhǔn)注射給藥可以達(dá)到的大致相同，從而可以進(jìn)行有效的臨床治療。本發(fā)明者，基于這樣的發(fā)現(xiàn)，終于完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明是以提供對(duì)于迄今為止經(jīng)口給藥時(shí)吸收性低的生理活性肽來(lái)說(shuō)生物體內(nèi)吸收性良好、制劑穩(wěn)定、可經(jīng)口給藥的藥物組合物為課題的。
發(fā)明公開(kāi)于是，本發(fā)明提供一種使生理活性肽的有效給藥量分散、混合于平均粒徑500μm以下、多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物載體中并制成腸溶性制劑的經(jīng)口給藥用藥物組合物。
要說(shuō)明的是，平均粒徑500μm以下、多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物載體，也包含那些因其微細(xì)顆粒與崩解劑一起再造粒的結(jié)果而且具有平均粒徑在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范圍內(nèi)的造粒形態(tài)者。
作為本發(fā)明的較好形態(tài)，是提供一種使肽激素、類鴉片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽、尤其其中的肽激素能良好地經(jīng)口吸收的藥物組合物。
此外，作為另一種較好的形態(tài)，本發(fā)明提供一種其作為分散、混合生理活性肽的有效給藥量的藥物保持擔(dān)體的載體是鋁化合物、鈣化合物、鎂化合物、硅化合物、鐵化合物、鋅化合物等2價(jià)以上金屬化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物，使得迄今為止經(jīng)口吸收有困難的生理活性肽能良好地經(jīng)口吸收。很久以來(lái)，關(guān)于生理活性肽的經(jīng)口給藥制劑化的探討一直有人在進(jìn)行，盡管如此，還幾乎沒(méi)有看到可以臨床應(yīng)用的經(jīng)口給藥制劑。然而，本發(fā)明提供的藥物組合物使這一點(diǎn)成為可能，因此，本發(fā)明是給與醫(yī)療上頗大貢獻(xiàn)的。
發(fā)明實(shí)施的最佳形態(tài)本發(fā)明提供的經(jīng)口給藥用藥物組合物中所含有的生理活性肽，可以列舉肽激素、類鴉片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等，其中肽激素可以良好地經(jīng)口吸收。
作為肽激素，有降鈣素、胰島素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)例如促甲狀腺素釋放素，黃體化激素釋放激素(LH-RH)例如(buserelin)布舍瑞林，LH-RH拮抗劑，生長(zhǎng)激素釋放抑制因子，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)例如促皮質(zhì)激素釋放素，生長(zhǎng)激素釋放激素(GH-RH)例如(somatorelin)生長(zhǎng)瑞林，促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素釋放激素(GnRH)例如促性腺液素釋放素，副甲狀腺激素(PTH)，促甲狀腺激素(TSH)，生長(zhǎng)激素(GH)例如促生長(zhǎng)素，促乳素(促乳腺激素)，促濾泡激素(FSH)，胰高血糖素，后葉加壓素，生長(zhǎng)激素釋放抑制因子(somatostatin)，甲狀旁腺激素(副甲狀腺激素)，血管緊張素，胃泌素，分泌素，促黑素細(xì)胞激素，催產(chǎn)素，普羅瑞林(protirelin)，促(腎上腺)皮質(zhì)(激)素，促甲狀腺激素，G-CSF，促紅細(xì)胞生成素，和超氧化物岐化酶(SOD)等。
此外，還可以列舉各種內(nèi)啡肽、干擾素、間白細(xì)胞素(interleukins)、尿激酶、溶菌酶、疫苗等。
要說(shuō)明的是，這些生理活性肽不限于上述那些，只要是可以與本發(fā)明的特異性載體一起分散、混合、制成腸溶性制劑而經(jīng)口給藥者，當(dāng)然能制作本發(fā)明的組合物。
上述生理活性肽當(dāng)中，較好的是肽激素，特別好的是降鈣素、島素、副甲狀腺激素(PTH)、布舍瑞林(buserelin)(黃體化激素釋放激素LH-RH)、生長(zhǎng)激素(somatotropin,GH)、促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素釋放激素(GnRH)等。
要說(shuō)明的是，作為降鈣素，可以列舉鮭降鈣素、人降鈣素、鮭-人嵌合體降鈣素、豬降鈣素、禽降鈣素、牛降鈣素、鰻降鈣素等，這些降鈣素都是天然存在而可以萃取的，均有市售。本發(fā)明中這些降鈣素中任何一種都可以使用。
此外，作為副甲狀腺激素(PTH)，有人PTH、牛PTH、豬PTH等，但其中較好的是人PTH(1-34)。進(jìn)而，作為促進(jìn)LH分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)及其衍生物，可以列舉乙酸布舍瑞林(Buserelin)，作為生長(zhǎng)激素(GH)較好的是人生長(zhǎng)激素(HGH)。
另一方面，本發(fā)明中分散、混合生理活性肽的載體是多價(jià)金屬化合物。
適合用作此類載體的多價(jià)金屬化合物是2價(jià)以上的金屬化合物，即，具體地說(shuō)，是鋁化合物、鈣化合物、鎂化合物、硅化合物、鐵化合物、鋅化合物等2價(jià)以上的金屬化合物。這些多價(jià)金屬化合物中有一些也是可以作為制劑學(xué)上的賦形劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘結(jié)劑、分解劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、吸附劑等使用的粉末狀乃至結(jié)晶狀的化合物。然而，還不知道有適合用作生理活性肽的腸溶性經(jīng)口給藥制劑的載體的。
然而，按照本發(fā)明者的研究，這些多價(jià)金屬化合物作為生理活性肽經(jīng)口給藥、尤其作為腸溶性制劑經(jīng)口給藥情況下的載體是極其良好的，能防止生理活性肽被消化道蛋白酶所分解，給出關(guān)于生物體內(nèi)吸收的良好結(jié)果，是新的發(fā)現(xiàn)。
作為可以用作這樣的多價(jià)金屬化合物載體的鋁化合物，具體地說(shuō)，可以列舉干燥氫氧化鋁膠、氯氫氧化鋁、合成硅酸鋁、輕質(zhì)氧化鋁、膠體性含水硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁膠、硫酸鋁、乙酸二羥基鋁、硬脂酸鋁、天然硅酸鋁、單硬脂酸鋁、硫酸鋁鉀等。
此外，作為鈣化合物，可以列舉磷灰石、羥基磷灰石、碳酸鈣、依地酸鈣二鈉、氯化鈣、檸檬酸鈣、甘油磷酸鈣、葡糖酸鈣、硅酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、乳酸鈣、泛酸鈣、油酸鈣、棕櫚酸鈣、D-泛酸鈣、藻酸鈣、無(wú)水磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、乙酸鈣、糖酸鈣、硫酸鈣、磷酸一氫鈣、對(duì)氨基水楊酸鈣、生物體內(nèi)石灰化合物等。
進(jìn)而，作為鎂化合物，可以列舉L-天冬氨酸鎂、氯化鎂、葡糖酸鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、碳酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硫酸鎂、硅酸鈉鎂、合成硅酸鈉鎂等。
此外，作為硅化合物，可以列舉含水二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成水滑石、硅藻土、二氧化硅；作為鐵化合物，可以列舉硫酸鐵；作為鋅化合物，可以列舉氯化鋅、硬脂酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅等。
本發(fā)明藥物組合物中使用的這些載體既可以其中1種單獨(dú)使用，也可以適當(dāng)?shù)亩喾N組合使用。
這種情況下的多價(jià)金屬化合物載體是其平均粒徑在500μm以下、較好在250μm以下、更好在0.1～100μm左右的多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀物。進(jìn)而，即使是微細(xì)顆粒狀物，只要其微細(xì)顆粒與崩解劑一起再造粒的結(jié)果，有作為大載體的平均粒徑在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范圍內(nèi)的形態(tài)，而且有多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀的結(jié)構(gòu)，也同樣可以使用。
作為這樣的崩解劑，可以列舉玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉，或羧甲基淀粉鈉，諸如primogel等加工淀粉，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素等。
與這樣的崩解劑一起造粒的微粒由于經(jīng)口給藥的結(jié)果而容易崩解，使得分散、混合于各個(gè)微細(xì)顆粒狀載體中的有效成分生理活性肽的吸收成為可能。
已發(fā)現(xiàn)，以上多價(jià)金屬化合物載體中，尤其鈣化合物的羥基磷灰石、碳酸鈣、乳酸鈣、鎂化合物的硬脂酸鎂，以及鋁化合物的氫氧化鋁，顯示出良好的結(jié)果。
此類化合物的多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀物，通過(guò)把生理活性肽分散于作為載體的它本身中并封入孔內(nèi)，防止了蛋白酶引起的分解，在制成經(jīng)口給藥制劑、給藥的情況下，腸道粘膜能高效率地吸收生理活性肽。
本發(fā)明提出的藥物組合物中，作為特異性載體的多價(jià)金屬化合物當(dāng)中鈣化合物羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)是動(dòng)物骨骼或齒的無(wú)機(jī)質(zhì)主成分，其迄今為止的醫(yī)療用途包括用來(lái)作為陶瓷材料人造骨的表面涂料成分等，但作為經(jīng)口給藥制劑的載體的應(yīng)用，迄今為止還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)任何探討。
作為類似于這種羥基磷灰石的載體，也可以使用生物體內(nèi)石灰化合物，而作為這樣的化合物，可以列舉焦磷酸鈣(Ca2P2O7·2H2O)、磷酸氫鈣結(jié)晶(CaHPO4·2H2O)、磷酸八鈣結(jié)晶(Ca8H2(PO4)6·5H2O)、磷酸三石灰(Ca3(PO4)2)、草酸鈣結(jié)晶(CaC2O4·H2O)等。要說(shuō)明的是，作為這樣的羥基磷灰石，可以使用干式合成法或濕式合成法得到的合成羥基磷灰石和生物的骨或齒中除有機(jī)物外的生物羥基磷灰石中任何一種。
進(jìn)而，按照本發(fā)明者的研究，已發(fā)現(xiàn)生理活性肽分散、混合于上述記載的多價(jià)金屬化合物載體中制成的經(jīng)口給藥用組合物中，在進(jìn)一步含有非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物的情況下，對(duì)于迄今為止經(jīng)口吸收有困難的生理活性肽來(lái)說(shuō)，進(jìn)一步提高了其經(jīng)口吸收性。即，新發(fā)現(xiàn)非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物有生理活性肽經(jīng)口吸收性促進(jìn)作用。
因此，本發(fā)明的又一種形態(tài)，是提供非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物作為生理活性肽經(jīng)口吸收促進(jìn)物質(zhì)的用途。
作為這樣的生理活性肽吸收性促進(jìn)物質(zhì)的非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物，可以列舉先有技術(shù)上已知的非甾類消炎、鎮(zhèn)痛化合物，具體地說(shuō)，可以列舉消炎痛、雙氯芬酸(Diclofenac)、舒林酸(Sulindac)、布洛芬、酮苯丙酸、氟比洛芬(Flurbiprofen)、萘普生、苯氧基氫化阿托酸、惡丙嗪(Oxaprozin)、氯索洛芬(Loxoprofen)、甲分那(Mefenamic)酸、4-聯(lián)苯基乙酸、吡羅昔康(Piroxicam)等，其含量以組合物總重量為基準(zhǔn)可以占5～20％(重量)、較好占8～15％(重量)。
除此之外，按照本發(fā)明者的研究，還發(fā)現(xiàn)在上述至此已經(jīng)說(shuō)明的本發(fā)明經(jīng)口給藥用生理活性肽組合物(制劑)中若含有明膠，則令人驚訝地提高了其制劑的穩(wěn)定性。例如，對(duì)于先有技術(shù)上只能制成使用時(shí)溶解型的注射給藥制劑、其保存也只能冷處保存的胰島素，已發(fā)現(xiàn)，屬于經(jīng)口給藥制劑的本發(fā)明含胰島素組合物當(dāng)含有明膠時(shí)其穩(wěn)定性變得極其良好。
因此，本發(fā)明的又另一種形態(tài)，涉及生理活性肽與本發(fā)明提供的載體一起分散、混合、進(jìn)一步含有作為穩(wěn)定劑的明膠的經(jīng)口給藥藥物組合物，特別是也提供明膠在含有生理活性肽的經(jīng)口給藥用制劑中作為穩(wěn)定劑的用途。
在這種情況下，已發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于藥物組合物的總重量而言，明膠含量為0.05～5％(重量)、較好為0.1～2％(重量)時(shí)給出好結(jié)果。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥用藥物組合物中含有的生理活性肽的有效給藥量，因所選擇的各種活性物質(zhì)、所處置的對(duì)象疾病、所希望的經(jīng)口給藥次數(shù)、所需要的各種治療效果等而異，可以通過(guò)與含有各該肽的已知制劑的生物有效度的比較來(lái)決定。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥用組合物中生理活性肽的有效配合量，是諸如粉末制劑重量每100％，可為0.005～30％、較好為0.01～20％、更好地為0.1～5.0％。
例如，更具體地說(shuō)，在降鈣素的情況下，較好能達(dá)到200IU/30mg組合物這樣的配合量，在PTH(1-34)的情況下較好能達(dá)到60μg/30mg組合物或90μg/40mg組合物這樣的配合量，在促性腺激素釋放激素(GnRH)的情況下較好能達(dá)到50μg/30mg組合物這樣的配合量。
此外，構(gòu)成本發(fā)明的經(jīng)口給藥用藥物組合物的載體多價(jià)金屬化合物的配合量，在諸如作為代表例的羥基磷灰石、碳酸鈣、乳酸鈣、硬脂酸鎂或氫氧化鋁等的情況下，已發(fā)現(xiàn)組合物重量每100％為70～99.995％、較好為80～99.99％、更好地為95～99.9％，可達(dá)到良好的經(jīng)口吸收。
為了得到本發(fā)明的經(jīng)口給藥用藥物組合物，可以適當(dāng)應(yīng)用先有技術(shù)上廣泛采用的制劑學(xué)技術(shù)來(lái)進(jìn)行。
例如，在用羥基磷灰石、碳酸鈣或乳酸鈣等鈣化合物、硬脂酸鎂等鎂化合物或氫氧化鋁等鋁化合物作為載體的情況下，組合物可以通過(guò)使這些載體與生理活性肽混合來(lái)制備。這種混合也可以諸如像用研缽混合那樣邊施加壓力或剪切力邊進(jìn)行。
要說(shuō)明的是，生理活性肽較好的是盡可能微細(xì)的粉末，其平均粒徑通常在20μm以下，較好的是10μm以下。
因此，可以得到預(yù)期的經(jīng)口給藥用藥物組合物，但組合物中含有的活性物質(zhì)是生理活性肽，其吸收部位是腸道組織，為了避免蛋白酶的影響，制成腸溶性制劑形式的經(jīng)口給藥用組合物。作為這樣的腸溶性制劑，較好的是用填充到腸溶性膠囊中，或壓片而制成片劑后進(jìn)行腸溶性包衣等方法，制成預(yù)期的腸溶性經(jīng)口給藥用含肽組合物。
要說(shuō)明的是，本發(fā)明的組合物中，當(dāng)然也可以適當(dāng)添加制劑學(xué)上一般使用的其它賦形劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘結(jié)劑、分散劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。
以下用試驗(yàn)例顯示本發(fā)明的腸溶性經(jīng)口給藥用藥物組合物的特異性效果。
〔試驗(yàn)例〕試驗(yàn)例1本發(fā)明組合物的配制作為生理活性肽，選擇作為L(zhǎng)H-RH的布舍瑞林(Buserelin)，而作為載體的制劑基劑，選擇鈣化合物中的碳酸鈣，制成本發(fā)明的腸溶性經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分散，使得布舍瑞林(Buserelin)的含量為300μg/30mg組合物，得到的混合物填充到腸溶性膠囊中，配制了本發(fā)明的組合物。
要說(shuō)明的是，作為載體的碳酸鈣，使用其粒徑為40～45μm者。
經(jīng)口給藥吸收用3只猴子(cynomolgus monkey)，經(jīng)口給藥(1次)上述組合物，給藥前和給藥后30、45、60、120和150分鐘各采血一次，用直接法測(cè)定布舍瑞林(Buserelin)的濃度。
其結(jié)果列于表1中。
表1布舍瑞林(Buserelin)值

表中結(jié)果清楚地顯示，LH-RH中的布舍瑞林(Buserelin)不因消化道內(nèi)的酶即蛋白酶而受到分解，表明經(jīng)口給藥有良好的生物體內(nèi)吸收。
因此，可以理解，使用了本發(fā)明特異性載體(制劑基劑)碳酸鈣的腸溶性制劑組合物，雖然是經(jīng)口給藥，但吸收而進(jìn)入血液中的布舍瑞林可與一般注射給藥法的情況相匹敵。尤其，本發(fā)明組合物的經(jīng)口給藥，使生理活性肽的生物體內(nèi)吸收性得以持續(xù)，與注射給藥制劑相比，可以說(shuō)其臨床應(yīng)用性是頗良好的。
試驗(yàn)例2本發(fā)明組合物的配制
選擇胰島素作為生理活性肽，選擇鈣化合物硬脂酸鈣或鎂化合物硬脂酸鎂和氧化鎂作為載體制劑基劑，制作本發(fā)明的腸溶性經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分散，使得胰島素含量達(dá)到60IU/150mg組合物，得到的混合物填充到腸溶性膠囊中，配制了本發(fā)明的組合物。
要說(shuō)明的是，使用的載體粒徑是40～45μm。
經(jīng)口給藥吸收用2只體重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，經(jīng)口給藥(1次)上述組合物，給藥前和給藥后30、60、90、120、180、240、300和360分鐘各采血一次，進(jìn)行胰島素血中濃度的測(cè)定。
其結(jié)果列于表2～表4中。
表2血中胰島素值

<p>表3血中胰島素值

表4血中胰島素值

<p>從各表中的結(jié)果清楚地看出，胰島素沒(méi)有因消化道內(nèi)的酶即蛋白酶而受到分解，經(jīng)口給藥顯示出良好的生物體內(nèi)吸收。如果考慮到迄今為止的胰島素制劑只能以注射制劑得到，則可以說(shuō)本發(fā)明組合物的效果是相當(dāng)可觀的。
試驗(yàn)例3本發(fā)明組合物的配制選擇PTH(1-34)作為生理活性肽，并選擇鈣化合物碳酸鈣或磷灰石化合物AW陶瓷以及鎂化合物氧化鎂作為載體制劑基劑，制成本發(fā)明的腸溶性經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分散，使得PTH(1-34)的含量達(dá)到600μg/200mg組合物，得到的混合物填充到腸溶性膠囊中，配制了本發(fā)明的組合物。
要說(shuō)明的是，作為載體的碳酸鈣、AW陶瓷和氧化鎂，使用了其粒徑為40～45μm者。
經(jīng)口給藥吸收用2只體重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，經(jīng)口給藥(1次)上述組合物，給藥前、給藥后30、60、90、120、180、240、300和360分鐘各采血一次，用ELISA1-34PTH2抗體進(jìn)行PTH(1-34)的血中濃度測(cè)定。
其結(jié)果列于表5～表7中。
表5血中PTH(1-34)值

<p>表6血中PTH(1-34)值

表7血中PTH(1-34)值

從各表中的結(jié)果可以清楚看出，PTH(1-34)經(jīng)口給藥顯示出良好的生物體內(nèi)吸收。
試驗(yàn)例4本發(fā)明組合物的配制選擇胰島素作為生理活性肽，選擇鎂化合物氧化鎂作為載體制劑基劑，制成其中含有非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物吡羅昔康(piroxicam)作為吸收性促進(jìn)物質(zhì)的本發(fā)明腸溶性經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分散，使得胰島素含量達(dá)到60IU/150mg組合物，并使之進(jìn)一步含有吡羅昔康10mg，得到的混合物填充到腸溶性膠囊中，配制本發(fā)明的組合物。
要說(shuō)明的是，使用的載體的粒徑是40～45μm。
經(jīng)口給藥吸收用2只體重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，經(jīng)口給藥(1次)上述組合物，給藥前、給藥后30、60、90、120、1 80、240、300和360分鐘各采血一次，進(jìn)行血中胰島素濃度的測(cè)定。
其結(jié)果列于表8中。
表8血中胰島素值

<p>從表中的結(jié)果可以清楚地了解到，胰島素沒(méi)有因消化道內(nèi)的酶即蛋白酶而受到分解，經(jīng)口給藥顯示出良好的生物體內(nèi)吸收，而且因含有吡羅昔康而促進(jìn)了其吸收。
試驗(yàn)例5本發(fā)明組合物的配制選擇PTH(1-34)作為生理活性肽，并選擇鎂化合物氧化鎂作為載體制劑基劑，制作其中含有非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物雙氯芬酸作為吸收性促進(jìn)物質(zhì)的本發(fā)明腸溶性經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分散，使PTH(1-34)的含量達(dá)到600μg/200mg組合物，進(jìn)一步含有雙氯芬酸10mg，得到的混合物填充到腸溶性膠囊中，配制了本發(fā)明的組合物。
此外，作為載體的氧化鎂，使用的是其粒徑為40～45μm者。
經(jīng)口給藥吸收使用2只體重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，經(jīng)口給藥(1次)上述組合物，給藥前、給藥后30、60、90、120、180、240、300和360分鐘各采血一次，用ELISA1-34PTH2抗體進(jìn)行PTH(1-34)的血中濃度測(cè)定。
其結(jié)果列于表9中。
表9血中PTH(1-34)值

<p>從表中的結(jié)果可以看出，PTH(1-34)沒(méi)有因消化道內(nèi)的酶即蛋白酶而受到分解，經(jīng)口給藥顯示出良好的生物體內(nèi)吸收，而且因含有雙氯芬酸而促進(jìn)了其吸收性。
試驗(yàn)例6穩(wěn)定性試驗(yàn)本發(fā)明組合物的配制選擇胰島素作為生理活性肽，并選擇鈣化合物碳酸鈣作為載體制劑基劑，制作其中含有明膠作為制劑穩(wěn)定劑的本發(fā)明經(jīng)口給藥用組合物。
將兩者混合分解，使胰島素含量平均達(dá)到24IU/40mg組合物，明膠的添加量相對(duì)于組合物重量而言可達(dá)0.3％～1.0％。
穩(wěn)定性試驗(yàn)上述配制的組合物放置在40℃的恒溫箱內(nèi)，測(cè)定10日后和1個(gè)月后制劑組合物中胰島素的殘存量。
試驗(yàn)是用每個(gè)明膠添加濃度各3個(gè)樣品進(jìn)行的，以配制時(shí)制劑組合物中胰島素的含量為100％，求出各樣品中的平均殘存率。
其結(jié)果列于表10中。
表10穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(胰島素殘存率

從表中的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的經(jīng)口給藥用含胰島素組合物中，由于明膠的添加，從而確保了胰島素的穩(wěn)定性。
通常胰島素原粉的穩(wěn)定性，在40℃的嚴(yán)酷條件下1個(gè)月后，其殘存率低達(dá)10％左右，與此相比，上述穩(wěn)定性可以說(shuō)是頗高的。
以下顯示本發(fā)明組合物的制劑例，但不限于此。
粉末組合物1降鈣素組合物從以下組成制備降鈣素組合物。降鈣素6540IU碳酸鈣余額1000mg由上述成分組成的微細(xì)粉末填充到腸溶性膠囊中，制成經(jīng)口給藥膠囊劑。
粉末組合物2PTH(1-34)組合物從以下組成制備PTH(1-34)組合物。
PTH(1-34) 1962μg氫氧化鋁 余額1000mg由上述成分組成的微細(xì)粉末填充到腸溶性膠囊中，制成經(jīng)口給藥膠囊劑。
粉末組合物3布舍瑞林組合物從以下組成制備布舍瑞林組合物。
布舍瑞林 10,000μg碳酸鈣(或氫氧化鋁)余額1000mg由上述成分組成的微細(xì)粉末填充到腸溶性膠囊中，制成經(jīng)口給藥膠囊劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，按照本發(fā)明，對(duì)于迄今為止經(jīng)口給藥時(shí)吸收性低的生理活性肽，通過(guò)使用多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物作為藥物保持分散系的載體，使提高生物體內(nèi)吸收性成為可能。
具體地說(shuō)，降鈣素、胰島素、布舍瑞林、高血糖素、生長(zhǎng)激素等生理活性肽分散在作為特異性載體多價(jià)金屬化合物的碳酸鈣、乳酸鈣、硬脂酸鎂或氫氧化鋁中制成的本發(fā)明組合物可通過(guò)制成腸溶性制劑而以經(jīng)口途徑給藥，提高了其肽的生物體內(nèi)吸收性，從而使有效的臨床治療變得可能。
此外，本發(fā)明使用的特異性載體，不僅可以提高生理活性肽的吸收性，而且也可以提高經(jīng)口吸收時(shí)生物體內(nèi)吸收性低的其它藥物的吸收性，作為這樣的生物體內(nèi)吸收性低的藥物，可以列舉維生素B12等維生素類，抗過(guò)敏劑，免疫抑制劑，非經(jīng)口給藥型抗生物質(zhì)/抗菌劑，抗惡性腫瘤劑，骨質(zhì)疏松癥治療劑等。因此，其醫(yī)療效果是頗大的。
權(quán)利要求
1．經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，使生理活性肽的有效給藥量分散、混合于平均粒徑在500μm以下、多孔質(zhì)粉末狀乃結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物載體中，同時(shí)制成腸溶性制劑。
2．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，平均粒徑在500μm以下、多孔質(zhì)粉末狀乃至結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的多價(jià)金屬化合物載體與崩解劑一起造粒，并使其造粒后的粒徑為5,000μm以下。
3．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，生理活性肽是肽激素、類鴉片肽、生理活性蛋白或酶蛋白。
4．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，生理活性肽是是降鈣素、胰島素、類鴉片肽、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、黃體化激素釋放激素(LH-RH)、LH-RH拮抗劑、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、生長(zhǎng)激素釋放激素(GH-RH)、促性腺激素、促性腺激素釋放激素(GnRH)、甲狀旁腺激素(PTH)、生長(zhǎng)激素(GH)、生長(zhǎng)激素(somatotrapin)、促乳腺激素、促卵泡激素(FSH)、胰高血糖素或后葉加壓素。
5．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，多價(jià)金屬化合物載體是鋁化合物、鈣化合物、鎂化合物、硅化合物、鐵化合物或鋅化合物等二價(jià)以上金屬化合物。
6．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，多價(jià)金屬化合物載體是從干燥氫氧化鋁凝膠、氯羥基鋁、合成硅酸鋁、輕質(zhì)氧化鋁、膠體狀含水硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、硫酸鋁、乙酸二羥基鋁、硬脂酸鋁、天然硅酸鋁、一硬脂酸鋁或硫酸鋁鉀中選擇的鋁化合物。
7．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，多價(jià)金屬化合物載體是從磷灰石、羥基磷灰石、碳酸鈣、依地酸二鈉、氯化鈣、檸檬酸鈣、甘油磷酸鈣、葡糖酸鈣、硅酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、硬脂酸鈣、二磷酸三鈣、乳酸鈣、泛酸鈣、油酸鈣、棕櫚酸鈣、D-泛酸鈣、藻酸鈣、無(wú)水磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、乙酸鈣、糖酸鈣、硫酸鈣、磷酸一氫鈣、對(duì)氨基水楊酸鈣或生物體內(nèi)石灰化合物中選擇的鈣化合物。
8．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，多價(jià)金屬化合物載體是從L-天冬酰胺鎂、氯化鎂、葡糖酸鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、碳酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硫酸鎂、硅酸鈉鎂或合成硅酸鈉鎂中選擇的鎂化合物。
9．權(quán)利要求1記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中，多價(jià)金屬化合物載體是從含水二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成水滑石、硅藻土或二氧化硅中選擇的硅化合物。
10．權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中含有非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物作為吸收性促進(jìn)物質(zhì)。
11．非甾類消炎、鎮(zhèn)痛作用化合物作為權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物的吸收性促進(jìn)物質(zhì)的用途。
12．權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物，其中含有明膠作為穩(wěn)定劑。
13．明膠作為權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的經(jīng)口給藥用藥物組合物的穩(wěn)定劑的用途。
全文摘要
經(jīng)口給藥用藥物組合物,其中含有生理活性肽例如肽激素、類鴉片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等,其制劑穩(wěn)定性優(yōu)異,且提高了經(jīng)口給藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的生理活性肽的生物體內(nèi)吸收性,更準(zhǔn)確地說(shuō),經(jīng)口給藥用含肽藥物組合物是通過(guò)使有效劑量的一種生理活性肽與一種平均粒徑為500μm以下、由從鋁化合物、鈣化合物、鎂化合物、硅化合物、鐵化合物、鋅化合物等中選擇的至少二價(jià)金屬化合物制成的多孔質(zhì)粉末狀或結(jié)晶狀、生理學(xué)上可接受的載體混合,使該肽分散于該載體中,并將所得到的混合物配制成腸溶性制劑來(lái)制備的。此類藥物組合物使得提高那些按照先有技術(shù)經(jīng)口給藥時(shí)不能顯示令人滿意的吸收性的生理活性肽的生物體內(nèi)吸收性成為可能。
文檔編號(hào)A61K38/08GK1228708SQ9719763
公開(kāi)日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月4日
發(fā)明者柳川明 申請(qǐng)人:有限會(huì)社多特