專利名稱：稠合1,2,4－噻二嗪與稠合1,4－噻嗪衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合1，2，4-噻二嗪與稠合1，4-噻嗪衍生物、其制備方法、含有這些化合物的組合物、這些化合物作為藥劑的用途、及其在疾病治療方法中的用途，例如在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系、胃腸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中的用途。
背景技術(shù)：
鉀通道在膜電位中起到重要作用。在不同類型的鉀通道中，有一種是受細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸濃度變化調(diào)節(jié)的ATP-敏感性(KATP-)通道。已發(fā)現(xiàn)KATP-通道存在于多種組織細(xì)胞中，如心細(xì)胞、胰細(xì)胞、骨骼肌、平滑肌、中樞神經(jīng)元及腺垂體細(xì)胞。該通道與多種細(xì)胞功能有關(guān)，例如激素的分泌(來自胰β細(xì)胞的胰島素、來自腺垂體細(xì)胞的生長激素和催乳素)、血管舒張(平滑肌細(xì)胞中)、心臟動作電位持續(xù)時間、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
人們已發(fā)現(xiàn)KATP-通道調(diào)節(jié)劑對于多種疾病的治療具有重要意義。某些用于治療非胰島素依賴型糖尿病的磺酰脲類通過抑制胰β細(xì)胞的KATP-通道而刺激胰島素釋放來發(fā)揮作用。
已發(fā)現(xiàn)包括不同類型的化合物的鉀通道開放劑能夠松弛血管平滑肌，因此用來治療高血壓。
此外，鉀通道開放劑可用作支氣管擴張藥，治療哮喘及其他多種疾病。
進(jìn)一步地，鉀通道開放劑表現(xiàn)出促進(jìn)毛發(fā)生長的作用，可用于治療脫發(fā)。
鉀通道開放劑還能松弛膀胱平滑肌，因此可用于治療尿失禁。松弛子宮平滑肌的鉀通道開放劑可用于治療早產(chǎn)。
這些化合物通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鉀通道，可用于治療多種神經(jīng)及精神性疾病，如阿爾茨海默癥、癲癇和腦缺血。
近來的研究表明，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和某些3-(烷氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通過激活胰β細(xì)胞的KATP-通道而抑制胰島素的釋放(Pirotte B.等，《生化藥理》47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》36，3211-3213(1993))。而且重氮氧化物還表現(xiàn)出延遲BB大鼠糖尿病發(fā)病的作用(Vlahos WD等，《新陳代謝》40，39-46(1991))。在obese zucker大鼠中重氮氧化物還表現(xiàn)出降低胰島素分泌和提高胰島素受體結(jié)合的作用，從而提高了葡萄糖耐受性和降低了增重(Alemzadeh R等，《內(nèi)分泌學(xué)》133，705-712，1993)。預(yù)期這樣的化合物可用于治療以胰島素過度產(chǎn)生為特征的疾病且可用于治療和預(yù)防糖尿病。
EP618209公開了一類吡啶并噻二嗪衍生物，該衍生物在噻二嗪環(huán)3位上有一個烷基或一個烷氨基。要求保護(hù)這些化合物為對AMPA-谷氨酸鹽受體的激動劑。
《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1980，23，575-577中描述了4(5)-氨基-及甲酰氨基咪唑并-5(4)-碳酰胺的合成方法及其作為化 療劑的性能。尤其示出了化合物3-氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和N-苯甲酰氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本發(fā)明說明本發(fā)明涉及通式I的稠合1，2，4-噻二嗪和稠合1，4-噻嗪衍生物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的鹽
其中B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5與R6可獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；或R5與R4共同代表式I的2位與3位原子之間的雙鍵中的一根鍵；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或D-B代表-S(＝O)(R7)＝N-其中R7為C1-6烷基；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、?；駽1-6烷氧羰基單或多取代的芳基或雜芳基；R1為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，R4為氫，或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間的雙鍵中的一根鍵；或R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間的雙鍵中的一根鍵；R2為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3為R8；-OR8；-C(＝X)R8；-NR8R9；未取代或被鹵素、羥基、C1 -6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、?；駽1-6烷氧羰基單或多取代的二環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R8為氫；C3-6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基，該C3-6環(huán)烷基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；含有一或多個氮原子、氧原子或硫原子的3-6元飽和環(huán)系；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲?；鶈位蚨嗳〈闹辨溁蛑ф淐1-18烷基；X為O或S；R9為氫；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代的C3-6環(huán)烷基；或R8與R9以及氮原子共同構(gòu)成3-12元單或二環(huán)體系，其中一或多個碳原子可被氮、氧或硫置換，每個環(huán)體系未取代或被鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氧代單或多取代；或R3為
其中n、m、p獨立地為0、1、2、3，R10為氫；羥基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代的C3-6環(huán)烷基；未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；或R2與R3以及氮原子共同構(gòu)成3-12元單或二環(huán)體系，其中一或多個碳原子可被氮、氧或硫置換，每個環(huán)體系未取代或被鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6單烷基-或二烷基氨基或氧代單或多取代；A和式I的5位及6位碳原子共同代表一個含有一或多個氮原子、氧原子或硫原子的5或6元雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)單或多取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；C1 -6單烷基-或二烷基氨基；氨磺?；籆1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亞磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰甲基；C1-6單烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6單烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6單烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1-6單烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6單烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基C1-6烷基；?；环蓟?、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；或一個5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代；
其條件是A和式I的5位及6位碳原子不構(gòu)成吡啶環(huán)，且不包括下列化合物3-氨基-2，5-二氫咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和3-苯甲酰氨基-2，5-二氫咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括了所有式I化合物的旋光異構(gòu)體，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本發(fā)明范圍還包括所有式I化合物的互變異構(gòu)形式。
鹽類包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽或未烷基化或烷基化的銨鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、馬來酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸及諸如此類，也包括《藥物科學(xué)雜志》66，2(1977)列出的與藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的酸，該文獻(xiàn)結(jié)合在此作為參考，或鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及諸如此類。
本文單獨或結(jié)合使用的“C1-6烷氧基”一詞指含有一個通過醚氧原子連接的C1-6烷基且具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價取代基，自由價鍵在該醚氧原子上，該取代基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文單獨或結(jié)合使用的“C1-6烷硫基”一詞指含有一個通過二價硫原子連接的低級烷基且具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價取代基，自由價鍵在該硫原子上，該取代基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基。
本文所用“C2-6鏈烯基”一詞指具有2至6個碳原子及一個雙鍵的不飽和烴鏈，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所用“C3-6環(huán)烷基”一詞指具有指定碳數(shù)的飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所用“C2-6炔基”一詞指含有叁鍵的不飽和烴，例如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH及諸如此類。
本文所用“C1-6烷氧基C1-6烷基”一詞指被一個氧中斷的2-12碳原子基團(tuán)，例如CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH3、CH2-O-CH(CH3)2及諸如此類。
“鹵素”一詞含義為氟、氯、溴或碘。
“全鹵甲基”一詞含義為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文單獨或結(jié)合使用的“C1-6烷基”、“C1-12烷基”和“C1-18烷基”指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基及諸如此類。本文所用“C1-18烷基”一詞也包括仲C3-6烷基和叔C4-6烷基。
本文所用“C1-6單基烷氨基”一詞指一個氫原子被一個具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、2-甲基丁氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、新戊氨基、正己氨基、2，2-二甲基丙氨基及諸如此類。
本文所用“C1-6二烷基氨基”一詞指兩個氫原子各自被一個具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代的氨基，例如二甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基、二(正戊基)氨基及諸如此類。
本文所用“?；币辉~指含有一個通過羰基連接的C1-6烷基的一價取代基；例如乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；⑿挛祯；爸T如此類。
本文所用“C1-6烷氧羰基”一詞指含有一個通過羰基連接的C1-6烷氧基的一價取代基；例如甲氧羰基、乙酯基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基及諸如此類。
本文所用“3-12元單或二環(huán)體系”一詞指式-NR2R3或-NR8R9的一價取代基，其中R2與R3或R8與R9以及氮原子共同構(gòu)成一個3-12元單或二環(huán)體系，該環(huán)體系中一或多個碳原子可被氮、氧或硫置換，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基、莨菪烷基及諸如此類。
本文所用“3-6元飽和環(huán)系”一詞指具有3-6個環(huán)原子的含有一個飽和單環(huán)體系的一價取代基，該單環(huán)體系含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該取代基的自由價鍵在其碳原子上，例如2-吡咯烷基、4-哌啶基、3-嗎啉基、1，4-二氧戊環(huán)-2-基、5-噁唑烷基、4-異噁唑烷基或2-硫代嗎啉基。
本文所用“二環(huán)烷基”一詞指含有一個由6-12個碳原子組成的二環(huán)結(jié)構(gòu)的一價取代基，例如2-降冰片基、7-降冰片基、2-二環(huán)[2.2.2]辛基和9-二環(huán)[3.3.1]壬基。
本文所用“芳基”一詞指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文單獨或結(jié)合使用的“雜芳基”一詞指含有一個5-6元單環(huán)芳系或一個9-10元二環(huán)芳系的一價取代基，該芳系含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤。
本文所用“芳烷基”一詞指被一個芳族碳?xì)浠?carbohydride)取代的含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和碳鏈；例如芐基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基及諸如此類。
本文所用“芳氧基”一詞指苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本文所用“芳烷氧基”一詞指被一個芳族碳?xì)浠锶〈腃1-6烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、1-萘甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基及諸如此類。
本文所用“雜芳烷基”一詞指含有1至6個碳原子且被一個雜芳基取代的直鏈或支鏈飽和碳鏈；例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基及諸如此類。
本文所用“C1-6烷基磺酰基”一詞指含有一個通過磺?；B接的C1 -6烷基的一價取代基，例如甲磺?；⒁一酋；?、正丙磺?；惐酋；⒄』酋；?、仲丁磺?；?、異丁磺?；?、叔丁磺?；?、正戊磺?；?-甲基丁磺?；?-甲基丁磺?；⒄夯酋；?、4-甲基戊磺?；⑿挛旎酋；⒄夯酋；?，2-二甲基丙磺?；?。
本文所用“C1-6單烷基氨基磺?；币辉~指含有一個通過磺?；B接的C1-6單烷基氨基的一價取代基，例如甲氨基磺?；?、乙氨基磺?；?、正丙氨基磺?；惐被酋；⒄“被酋；?、仲丁氨基磺?；?、異丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺?；⒄彀被酋；?-甲基丁氨基磺?；?-甲基丁氨基磺?；⒄喊被酋；?、4-甲基戊氨基磺?；⑿挛彀被酋；⒄喊被酋；?，2-二甲基丙氨基磺?；?。
本文所用“C1-6二烷基氨基磺?；币辉~指含有一個通過磺?；B接的C1-6二烷基氨基的一價取代基，例如二甲氨基磺酰基、N-乙基-N-甲氨基磺?；?、二乙氨基磺?；?、二丙氨基磺酰基、N-(正丁基)-N-甲氨基磺酰基、二(正戊基)氨基磺酰基及諸如此類。
本文所用“C1-6烷基亞磺?；币辉~指含有一個通過亞磺酰基(-S(＝O)-)連接的直鏈或支鏈C1-6烷基的一價取代基；例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺?；⑽旎鶃喕酋；爸T如此類。
本文所用“C1-6烷基羰基氨基”一詞指其中一個氫原子被?；〈陌被缫阴０被?、丙酰氨基、異丙基羰基氨基及諸如此類。
本文單獨或結(jié)合使用的“(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基”一詞指具有1至6個碳原子且被一個C3-6環(huán)烷基單取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈，該環(huán)烷基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；例如環(huán)丙基甲基、(1-甲基環(huán)丙基)甲基、1-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基及諸如此類。
本文單獨或結(jié)合使用的“芳硫基”一詞指通過一個二價硫原子連接的芳基，自由價鍵在該硫原子上，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；例如苯硫基、(4-甲基苯)硫基、(2-氯苯)硫基及諸如此類。
本文所用“芳基亞磺酰基”一詞指通過一個亞磺?；?-S(＝O)-)連接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；例如苯基亞磺酰基、(4-氯苯基)亞磺?；爸T如此類。
本文所用“芳基磺?；币辉~指通過一個磺酰基連接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；例如苯磺?；?、甲苯磺酰基及諸如此類。
本文所用“C1-6單烷基氨基羰基”一詞指含有通過一個羰基連接的C1-6單烷基氨基的一價取代基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、異丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、異丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基”一詞指含有通過一個羰基連接的C1-6二烷基氨基的一價取代基，例如二甲氨基羰基、N-乙基-N-甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基及諸如此類。
本文所用“C1-6單烷基氨基羰基氨基”一詞指其中一個氫原子被C1 -6單烷基氨基羰基取代的氨基，例如甲氨基羰基氨基、乙氨基羰基氨基、正丙氨基羰基氨基、異丙氨基羰基氨基、正丁氨基羰基氨基、仲丁氨基羰基氨基、異丁氨基羰基氨基、叔丁氨基羰基氨基和2-甲基丁氨基羰基氨基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基氨基”一詞指其中一個氫原子被C1 -6二烷基氨基羰基取代的氨基，例如二甲氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲氨基羰基氨基、二乙氨基羰基氨基、二丙氨基羰基氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基氨基、二(正戊基)氨基羰基氨基及諸如此類。
本文所用“5或6元雜環(huán)體系”一詞指一個不飽和或飽和的單環(huán)體系，該環(huán)體系含有一、二或三個選自氮、氧及硫的雜原子且具有5個環(huán)原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡咯啉、二氫呋喃、二氫噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑或2，1，3-噻二唑；一個芳族單環(huán)體系，該體系含有二或多個氮原子且具有6個環(huán)原子，例如吡嗪、嘧啶、噠嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪或四嗪；一個非芳族單環(huán)體系，該體系含有一或多個選自氮、氧及硫的雜原子且具有6個環(huán)原子，例如吡喃、噻喃、哌啶、二噁烷、噁嗪、異噁嗪、二噻烷、氧硫雜環(huán)己二烯(oxathine)、噻嗪、哌嗪、噻二嗪、二噻嗪或噁二嗪。
本文所用“5或6元含氮環(huán)”一詞指含有一個不飽和或飽和單環(huán)體系的一價取代基，該環(huán)體系含有一或多個氮原子且具有5或6個環(huán)原子，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，4-二氧戊環(huán)基。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括了所有式I化合物的旋光異構(gòu)體，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，式I通式選自
其中R1與R5獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R1定義同上；或R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R5定義同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，式I通式選自
其中R1為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或
R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵；D代表-S(＝O)R7＝，其中R7為C1-6烷基；未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、?；駽1 -6烷氧基羰基單或多取代的芳基或雜芳基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，式I通式選自
其中R1、R5與R6獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R1與R6定義同上；或R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R5與R6定義同上；D代表-S(＝O)2-或S(＝O)。
式I通式優(yōu)選為(Ia)。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，D為-S(＝O)2-。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基。R1優(yōu)選為氫或C1-6烷基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R2選自氫、羥基、C1-6烷基、C3 -6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基。R2優(yōu)選為氫或C1-6烷基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R3選自R8、-OR8、-NR8R9或芳基，芳基未取代或被C1-6烷基取代；其中R8為氫；C3-6環(huán)烷基；(C3 -6環(huán)烷基)C1-6烷基；含有一、二或三個氮原子、氧原子或硫原子的3-6元飽和環(huán)系；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷基或芳基取代的直鏈或支鏈C1-18烷基；R9為氫、C1- 6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R11與R12以及氮原子共同構(gòu)成4-6元環(huán)，優(yōu)選為1-吡咯烷基、哌啶或嗎啉代。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R3選自未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代的仲C3-6烷基、叔C4-6烷基、C3 -6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)甲基。R3優(yōu)選選自異丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、2，3，3-三甲基丁基、2-甲基丁基、1，5-二甲基己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、1-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，R2與R3以及氮原子共同構(gòu)成一個六元環(huán)，未被取代或在其2位被一個優(yōu)選選自甲基、乙基或異丙基的C1 -6烷基取代。六元環(huán)優(yōu)選為哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，R7選自C1-6烷基、苯基或吡啶基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方式中，A與式I的5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個含有一個選自氮和硫的雜原子的5元雜環(huán)體系、一個含有兩個選自氮、氧及硫的雜原子的5元雜環(huán)體系、一個含有二或三個氮原子的6元芳族雜環(huán)體系、一個含有一或二個選自氮、氧及硫的雜原子的非芳族雜環(huán)系；這些雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)單或二取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；氰基；氰甲基；全鹵甲基；氨磺?；?；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺?；?；芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；?；?；或一個5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
優(yōu)選地，A與5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個噻吩并[3，2-e]環(huán)或吡咯并[3，2-e]環(huán)、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、異噁唑或異噻唑、一個吡嗪并[2，3-e]環(huán)、一個嘧啶并[4，5-e]環(huán)、一個嘧啶并[5，4-e]環(huán)、一個噠嗪并[4，5-e]環(huán)或一個噠嗪并[4，3-e]環(huán)、噻喃、哌啶、二噁烷、噁嗪或二噻烷。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-乙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(1-苯乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-環(huán)丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-己氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-十四烷氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-甲氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-芐氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-辛氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丁氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(4-苯基丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(S)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-3-仲丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-7-甲基-4，7-二氫-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(S)-6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-甲基-3-辛氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-二甲氨基-3-異丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-溴-3-異丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-乙硫基-3-異丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-6-甲氧基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-4H-噻唑并[5，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-溴-3-異丙氨基-4H-噻唑并[5，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-5-溴-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5，6-二溴-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-苯磺酰基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丙氨基-5-硝基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-5-甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-6-苯基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氰基-3-異丙氨基-5-甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氰基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-5，6-二甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-環(huán)丙基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-環(huán)己基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-乙基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(3-甲基丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(3-甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-7-甲基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-異丙氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-7-乙基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-異丙氨基-6-甲硫基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-異丙氨基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5，7-二氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-環(huán)丙氨基-7-甲基-4，7-二氫-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-7-甲基-4，7-二氫-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-甲基-3-辛氨基-4，7-二氫-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，5-二氫-3-異丙氨基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，5-二氫-3-異丙氨基-5-甲基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，7-二氫-3-異丙氨基-7-甲基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-4H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-5，7-二甲基-6，8-二氧代-5，6，7，8-四氫-4H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(2-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-6-氯-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-丙氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-噠嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本發(fā)明化合物作用于鉀通道，因而起ATP調(diào)節(jié)的鉀通道的開放劑或阻斷劑的作用，這使它們可用于治療各種心血管系統(tǒng)疾病，例如腦缺血、高血壓、缺血性心臟病、心絞痛和冠狀心臟??；肺系疾??；胃腸系統(tǒng)疾?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。
由于某些KATP開放劑能夠拮抗基底或腦動脈血管痙攣，本發(fā)明化合物可用于治療血管痙攣性疾病，如蛛網(wǎng)膜下出血和偏頭痛。
鉀通道開放劑超極化神經(jīng)元并抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，因此預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如癲癇、缺血及神經(jīng)變性疾病，以及疼痛的控制。
通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鉀通道，本發(fā)明化合物可用于治療各種神經(jīng)及精神性疾病，如阿爾茨海默癥、癲癇和腦缺血。
本發(fā)明化合物也可用于治療與骨骼肌血流減慢有關(guān)的疾病，如雷諾氏癥和間歇性跛行。
本發(fā)明化合物進(jìn)一步可用于治療慢性氣管疾病，包括哮喘，治療膀胱排尿阻塞繼發(fā)逼肌不穩(wěn)定性，因此幫助腎結(jié)石通過輸尿管而治療腎結(jié)石。鉀通道開放劑也松弛膀胱平滑肌，因此本發(fā)明化合物可用于治療尿失禁。
本發(fā)明化合物還能用于治療與胃腸活動紊亂有關(guān)的疾病，如過敏性大腸綜合征。另外，這些化合物可用于治療早產(chǎn)和痛經(jīng)。
鉀通道開放劑進(jìn)一步可促進(jìn)毛發(fā)生長，因此本發(fā)明化合物可用于治療脫發(fā)。
有些疾病，如胰島細(xì)胞增殖癥和胰島瘤，胰島素的過度分泌導(dǎo)致了嚴(yán)重的低血糖，而本發(fā)明化合物可用于減少胰島素的分泌。肥胖癥經(jīng)常會遇到的是高胰島素血和胰島素耐受性。該癥可能會發(fā)展為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。鉀通道開放劑以及本發(fā)明化合物預(yù)期可用于減少高胰島素血的發(fā)生，于是可預(yù)防糖尿病和減少肥胖。在明顯的NIDDM中，用鉀通道開放劑以及本發(fā)明化合物治療高胰島素血有利于葡萄糖敏感性的恢復(fù)和正常胰島素的分泌。
在胰島素依賴型糖尿病(IDDM)前期或前驅(qū)糖尿病階段，鉀通道開放劑以及本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)β細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，這可防止自體免疫性疾病的發(fā)展。
作為KATP通道阻斷劑的本發(fā)明化合物可用于治療NIDDM。
本發(fā)明化合物優(yōu)選可用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如高胰島素血和糖尿病。
因此，本發(fā)明另一方面涉及一種通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用作治療學(xué)上可接受的物質(zhì)，優(yōu)選在治療高胰島素血和治療或預(yù)防糖尿病中作為一種治療學(xué)上可接受的物質(zhì)。
而且本發(fā)明也涉及式I的本發(fā)明化合物作為藥物在治療高胰島素血和治療或預(yù)防糖尿病中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及上述化合物的制備方法。該方法包括a)使用例如T.H.Cronon等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》11，136(1968)；L.Raffa等，《藥理科學(xué)(Farmaco Ed.Sci.)》29，411(1974)；B.Pirotte等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》36，3211(1993)所述的方法，使一種式II化合物
其中A、B、D、R1和R4定義同上，Z為一個離去基團(tuán)，如烷氧基、烷硫基、鹵素、三甲氨基或甲磺?；?，鹵素優(yōu)選氯、溴、碘，與一種式III化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R2和R3定義同上，生成通式I化合物。
另一種方法包括b)使用如Jensen K.G.和Pedersen E.B.，《化學(xué)科學(xué)(Chem.Scr.)》20，248-250(1988)；Andersen L.，Nielsen F.E.和Pedersen E.B.，《化學(xué)科學(xué)》29，45-49(1989)所述的方法，在P2O5和一種高沸點叔胺或其適當(dāng)?shù)柠}的存在下，使一種式IV化合物
與式III化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，式IV中R1為氫且A、B、D和X定義同上，或B為NH且R1、A、D和X定義同上，生成通式I化合物。c)按照R.I.Fryer，J.V.Earley，G.F.Field，W.Zally和L.H.Sternbach，《有機化學(xué)雜志》34，1143-1145(1969)；J.B.Press等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》22，725-731(1979)；或G.Roma等，《歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志》26，489-496(1991)所述的方法，在四氯化鈦和一種可與之生成配合物的溶劑如四氫呋喃、或甲苯與茴香醚的混合物的存在下，使一種式IV化合物
與一種式III化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，式IV中R1為氫且A、B、D和X定義同上，或B為NH且R1、A、D和X定義同上，生成通式I化合物。d)使用如Chern J.W.等，《雜環(huán)化學(xué)雜志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VI化合物進(jìn)行反應(yīng)，R3NCO (VI)其中R3定義同上，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵。e)使用如Chern J.W.等，《雜環(huán)化學(xué)雜志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VII化合物進(jìn)行反應(yīng)，R3NHC(＝O)Cl (VII)其中R3定義同上，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵。f)使用如Kotovskaya S.K.等，《藥物化學(xué)(Khim.-Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)和Topliss J.G.等，《有機化學(xué)雜志》28，2313(1963)所述的方法，使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VIII化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，
其中Y為NH或S，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵，R2與R3為H。g)在一種堿的存在下，使一種式IX化合物或其適當(dāng)?shù)柠}，
其中R11為R1或EtOC(＝O)，其中R1與A定義同上，與一種式X化合物反應(yīng)，R3N＝C＝S(X)其中R3定義同上，生成一種加合物，該加合物具有式XI或XII結(jié)構(gòu)，或為二者的混合物
二者之一發(fā)生閉環(huán)，例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲杏霉鈿馓幚?，若R11為R1，則生成通式I化合物，其中D為S(＝O)2、B為＞NR5、R2為H、R4與R5共同構(gòu)成一根鍵，若R11為EtOC(＝O)，則生成通式XIII化合物；
h)例如在含水堿中加熱原料化合物，使通式XIII化合物
水解、然后脫去羧基，生成通式I結(jié)構(gòu)化合物，其中D為S(＝O)2，B為＞NR5，R1與R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵。
以上原料均是已知的化合物，或者可類似于已知化合物或已知方法制得，例如參見Huang B.-S.等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》23，575-7(1980)，OfitserovV.I.等《化學(xué)綜覽(Khim.Geterotsikl.Soedin.)》1119-22(俄文版)(1976)，Topliss J.G.，U.S.3641017(1972)，Kotovskaya S.K.等《藥物化學(xué)(Khim.Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)，Meyer R.F.，《雜環(huán)化學(xué)雜志》6，407-408(1969)和Hattori M.，Yoneda M.及Goto M.，《日本化學(xué)學(xué)會公報》46，1890-1(1973)，Williams T.R.與Cram D.J.，《有機化學(xué)雜志》38，20-26(1973)，Barnes A.C.，Kennewell P.D.及Taylor J.B.，《化學(xué)會志化學(xué)公報(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)》1973，776-777，Stoss及Satzinger，《化學(xué)報告》109，2097(1976)，Kresze G.，Hatjiissaak A.，《磷硫》29，41-47(1987)，Dillard R.D.，Yen T.T.，Stark P.，Pavey D.E.，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》23，717-722(1980)。藥理學(xué)方法有多種方法可測定本化合物與鉀通道的作用能力。使用膜片鉗(patch-clamp)技術(shù)(Hamill O.P.，Marty A.，Nefer E.，Sakman B.及Sigworth F.J.，《試驗研究(Plügers Arch.)》391，85-100(1981))，可記錄通過細(xì)胞單個通道的離子流。
按照下列方法，也能測量本化合物作為鉀通道開放劑的活性，其表現(xiàn)為對大鼠主動脈環(huán)的松弛作用將大鼠主動脈弓與隔膜之間的一段胸主動脈解剖出來，制成主動脈環(huán)標(biāo)本，方法如Taylor P.D.等，《英國藥理學(xué)雜志》111，42-48(1994)所述。
在2g張力下平衡45分鐘后，用所需濃度的脫羥腎上腺素使樣本收縮至達(dá)到最大響應(yīng)的80％。脫羥腎上腺素響應(yīng)達(dá)到平臺后，累積加入少量潛在的血管舒張藥至浴液中，使用2分鐘時間間隔的半對數(shù)克分子增量。松弛作用以收縮張力的百分率表示?；衔锏男Яσ砸鸾M織50％松弛所需的濃度表示。對大鼠主動脈環(huán)的松弛作用化合物 EC50μM1 1.22 1516 6.1按照Arkhammer P.等，《生物化學(xué)雜志》262，5448-5454(1987)的方法，通過測量細(xì)胞質(zhì)游離Ca2+濃度的變化，可以測定此前胰β細(xì)胞中KATP-通道的開放。86Rb+從β細(xì)胞系中的流出RIN 5F細(xì)胞系在補充了10％胎牛血清(來自英國蘇格蘭GibcoBRL公司)、含Glutamax I的RPMI 1640培養(yǎng)基中生長，并保持在37℃、5％CO2/95％空氣的氣氛下。細(xì)胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(來自英國蘇格蘭GibcoBRL公司)分開，再懸浮在培養(yǎng)基中，加入1mCi/ml86Rb+，并置于微量滴定盤(96孔一組3596，無菌，來自美國馬薩諸塞州Costar公司)中，密度為50000個細(xì)胞/100ml/孔，培養(yǎng)24小時后用于測定。
用Ringer緩沖液(150mM NaCl，10mM Hepes，3.0mM KCl，1.0mMCaCl2，20mM蔗糖，pH7.1)洗盤四次。加入80ml緩沖液和1ml對照或供試化合物的DMSO溶液。室溫下加蓋培養(yǎng)1小時后，將50ml上清液移入Pico盤(美國康涅狄格州Packard儀器公司)中，并加入100mlMicroScint40(美國康涅狄格州Packard儀器公司)。按32P程序用TopCount(美國康涅狄格州Packard儀器公司)以1分鐘/孔計數(shù)盤中細(xì)胞。
用SlideWrite(美國加利福尼亞州高級繪圖軟件公司)計算EC50和Emax，計算使用四參數(shù)對數(shù)曲線y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a＝零濃度下的預(yù)計活性，b＝斜率，c＝曲線中間濃度，d＝無窮大濃度下的預(yù)計活性。當(dāng)曲線在無窮大濃度處折拐時，EC50＝c且Emax＝d。對rin 5F細(xì)胞中Rb流出的抑制作用化合物 EC50μM1 2.716 5.9按照本發(fā)明的化合物在較大劑量范圍內(nèi)均有效。通常每日劑量約為0.05至1000mg、優(yōu)選為0.1至500mg時可獲得令人滿意的結(jié)果。最優(yōu)選的劑量為每日約5mg至200mg。精確的劑量取決于給藥方式、給藥劑型、受治療者和受治療者的體重，以及主管醫(yī)生或獸醫(yī)的偏好與經(jīng)驗。
給藥途徑可以是任意的可有效將活性化合物轉(zhuǎn)運至適當(dāng)或所需作用部位的途徑，如口服或胃腸外給藥，后者如直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)，其中口服途徑是優(yōu)選的。
典型的組合物包括一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的賦型劑，該賦型劑可以是一種載體或一種稀釋劑或被一種載體稀釋，或包封在一種載體中，該載體可以是膠囊、香囊、紙或其他容器。在組合物的制備中，可以使用常規(guī)的藥物組合物制備工藝。例如，一般將活性化合物與一種載體混合，或用一種載體稀釋，或包封在一種載體中，該載體可以是安瓿、膠囊、香囊、紙或其他容器。當(dāng)載體起稀釋劑的作用時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，充當(dāng)活性化合物的載體、賦型劑或介質(zhì)。例如在香囊中，活性化合物可被吸附在固體顆粒容器上。載體的一些適當(dāng)?shù)睦訛樗?、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥乙氧基化的蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。制劑中也可包括潤濕劑、乳化與懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。利用本領(lǐng)域所熟知的方法，可將本發(fā)明制成這樣一種制劑，在對患者給藥后實現(xiàn)活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
可將藥劑進(jìn)行滅菌處理，如果需要的話，與助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物質(zhì)及諸如此類混合，這些成分不會與活性化合物發(fā)生不利的反應(yīng)。
對于胃腸外途徑用藥來說，可注射溶液或懸浮液是特別適用的，優(yōu)選為活性化合物溶于多羥基化蓖麻油的水溶液。
含有滑石和/或一種碳水化合物載體或粘合劑或諸如此類的片劑、糖衣丸或膠囊對于口服用藥來說是特別適用的。片劑、糖衣丸或膠囊所優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在能使用甜味載體的情況下，可制成糖漿或酏劑。
適用于該方法的典型片劑可按常規(guī)制片工藝制備，其中含有活性化合物 5.0mg乳糖(Lactosum) 67.8mg，歐洲藥典Avicel31.4mgAmberlite 1.0mg硬脂酸鎂(Magnesii stearas) 0.25mg，歐洲藥典由于本發(fā)明化合物活性程度較高，在需要治療、預(yù)防、消除、緩和或改善多種如上所述的疾病時，可將其對動物給藥，尤其是內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病，如高胰島素血和糖尿病。動物包括家養(yǎng)動物如寵物，和非家養(yǎng)動物如野生動物。動物優(yōu)選為一種哺乳動物，特別是人。
實施例下列實施例進(jìn)一步說明式I化合物及其制劑的制備方法，不過，這些說明并非限制性的。
實施例16-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3.2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物Aa)5-氯-2-氨磺?；绶?3-羧酸乙酯按照B.Unterhalt與S.Moghaddam，《藥物(Pharmazie)》49，115-117(1994)所述的方法，制得2-(N-叔丁基氨磺酰基)-5-氯噻吩-3-羧酸(60.0g；0.201mol)在700ml用氯化氫飽和過的無水乙醇中的溶液，在攪拌下將該溶液加熱回流17小時。溶液冷卻后蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)用水研制而精制并干燥，得到52.3g(96％)目標(biāo)化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，4.32(q，J＝7Hz，2H，CH2)，7.55(s，1H)，7.77(br.s，2H，NH2)。b)5-氯-2-氨磺?；绶?3-甲酰肼(carbohydrazide)在室溫下邊攪拌邊向98％水合肼(50ml)中一次加入5-氯-2-氨磺?；绶?3-羧酸乙酯(50.0g；0.185mol)。反應(yīng)是輕微放熱的。溶液攪拌90分鐘，然后濃縮。殘余物經(jīng)250ml水研制而結(jié)晶出來，混合物用濃鹽酸調(diào)至pH2-3，并在0℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，用水洗滌并干燥，得到42.4g(89％)目標(biāo)化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ4.7(br.s，2H，NH2)，7.49(s，1H)，7.71(br.s，2H，NH2)，9.94(br.s，1H，NH)。c)5-氯-2-氨磺?；?3-噻吩甲?；B氮化物(thenoyl azide)在0℃下邊攪拌邊向5-氯-2-氨磺?；绶?3-甲酰肼(10.0g；39.1mmol)在80ml 1M鹽酸中的溶液中滴加亞硝酸鈉(3.0g；43.4mmol)的20ml水溶液，混合物攪拌15分鐘。過濾分離得到的沉淀用水洗滌并干燥，得到9.93g(96％)目標(biāo)化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.97(br.s，2H，NH2)。d)6-氯-2，3-二氫-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物在10分鐘內(nèi)將5-氯-2-氨磺酰基-3-噻吩甲?；B氮化物(7.0g；26.2mmol)分次加入50ml回流的無水甲苯中?；旌衔飻嚢?分鐘，再用冰浴冷卻。過濾分離得到的沉淀用甲苯洗滌并干燥，得到5.90g(94％)目標(biāo)化合物；熔點245-248℃分解；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.93(s，1H)，11.98(s，1H，NH)。e)6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物在裝有機械攪拌裝置和帶干燥管的冷凝器的三頸燒瓶中小心地將五氧化二磷(2.84g；20mmol)、N，N-二甲基環(huán)己胺(5ml；33mmol)和1，2-二甲基丙胺鹽酸鹽(2.47g；20mmol)混合?；旌衔镌谟驮≈杏?00℃加熱，直至得到一均勻物料。然后加入6-氯-2，3-二氫-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.2g；5mmol)，混合物在240℃下攪拌45分鐘。使混合物冷卻至約100℃，加入150ml水，繼續(xù)在室溫下攪拌約1小時。將水解的混合物過濾，深色沉淀用水洗滌，并溶于沸騰的乙醇，用活性炭處理，過濾，最后蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(乙酸乙酯/硅膠)得到105mg(7％)純目標(biāo)化合物；熔點216-218℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，6H，CH(CH3)2)，1.08(d，3H，NCHCH3)，1.75(m，1H，CH(CH3)2)，3.65(m，1H，NHCH)，7.11(br.s，2H，5-H+NH)，10.68(s，1H，NH)；MS m/e307/309(M+)。
或者，6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物也可按下列方法制備。Ba)3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物將6-氯-2，3-二氫-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(10.75g，0.045mol)在磷酰氯(100ml)中的懸浮液用冰浴冷卻，并滴加無水吡啶(7.3ml，0.09mol)，滴加的速率應(yīng)使溫度不超過10℃。然后將混合物在95-100℃下加熱16小時，再冷卻至室溫。過濾除去黃色沉淀，濾液在真空中濃縮。向殘余物中加入200g冰，所得混合物攪拌1小時，過濾。將分離出來的固體溶于飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，過濾除去少量的不溶物。濾液用活性炭脫色處理后，用4M鹽酸調(diào)至pH2，過濾所生成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到5.55g(48％)目標(biāo)化合物；熔點＞240℃分解。b)6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物在100℃的密閉燒瓶中將3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5g，1.94mmol)在1，2-二甲基丙胺(5ml)中的溶液攪拌48小時?；旌衔锢鋮s后，在真空中濃縮，殘余物用水(20ml)攪拌，然后用4M鹽酸調(diào)至pH2?；旌衔镌?℃下攪拌約2小時，使最初生成的膠狀產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾分離沉淀，用水洗滌，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，然后在60℃真空中干燥過夜，得到0.43g(72％)純目標(biāo)化合物。
實施例26-氯-3-乙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物小心地將五氧化二磷(2.84g；20mmol)、N，N-二甲基環(huán)己胺(3ml；20mmol)和鹽酸乙胺(1.63g；20mmol)混合，在油浴中邊攪拌邊于180℃加熱20分鐘。向該均勻物質(zhì)中加入6-氯-2，3-二氫-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.2g；5mmol)，混合物在180℃下攪拌5小時。冷卻至約100℃后，加入水(150ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。然后混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到282mg(21％)純目標(biāo)化合物；熔點271-274℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，7.04(s，1H，5-H)，7.3(br.s，1H，NH)，11.1(br.s，1H，NH)；MS m/e265/267(M+)；(C7H8N3Cl1O2S2)計算值C 31.64H 3.03 N 15.81，實測值C 31.57 H 3.12 N 15.63。
實施例36-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物A除了使用鹽酸異丙胺(1.91g，20mmol)作為原料胺以外，按照如實施例2所述相似的方法制得目標(biāo)化合物。得到150mg(11％)；熔點281-283℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，6H，CH(CH3)2)，3.88(m，1H，CH)，7.08(s，1H，5-H)，7.20(br.d，1H，NH)，10.74(br.s，1H，NH)；MS m/e279/281(M+)；(C8H10N3Cl1O2S2)計算值C 34.35 H 3.60 N 15.02，實測值C 34.37 H 3.70 N 14.95。
另外，6-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物也可由以下方法制備。Ba)3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺將38.1g(0.15mol)5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺在300ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-70℃，保持溫度＜-65℃，加入n-BuLi(190ml，1.6M在己烷中)。加入后，使混合物升溫至-20℃，在此溫度下攪拌30分鐘。保持溫度在-20℃下加入對甲苯磺酰疊氮化物(34g，0.17mol)在100ml無水四氫呋喃中的溶液，除去冷卻浴?；旌衔镞_(dá)到室溫后，加入水(100ml)。分離有機相，水相用甲苯(2×50ml)萃取。向合并后的有機相中加入十六烷基三丁基溴化鏻(7.62g，15mmol)，然后冷卻至室溫，邊攪拌邊滴加硼氫化鈉(6.58g，0.174mol)在20ml水中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，加入水(100ml)。分離有機相，用水(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將油性殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)，用1N氫氧化鈉(6×100ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到定量產(chǎn)率(40.6g)的粗目標(biāo)化合物，為一油狀物，不用進(jìn)一步精制，直接用于下一步中。b)鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺將在200ml濃鹽酸中的3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺(40.4g)邊攪拌邊在50-60℃加熱2.5小時?；旌衔锢鋮s后，過濾分離粗產(chǎn)物，干燥并用60ml乙醚研制而精制，得到17.8g(48％)目標(biāo)化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.64(s，1H)，6.84(很寬，5H)。c)N-(3-氨基-5-氯-2-噻吩磺酰基)-N’-異丙硫脲在冰浴中邊攪拌邊向鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺(0.5g，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.49g，4.4mmol)。5分鐘后，向所得懸浮液中滴加異硫氰酸異丙酯(0.26ml，2.4mmol)，混合物在0℃下攪拌30分鐘。除去冷卻浴，繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘。在＜50℃下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于25ml水，用活性炭脫色處理，過濾。濾液用乙酸酸化至pH3-4并過濾，得到0.50g(80％)目標(biāo)化合物；熔點142.0-142.5℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(d，6H)，4.25(m，1H)，6.48(br s，2H)，6.65(s，1H)，8.02(d，1H)，11.2(br s，1H)。d)6-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物在0℃下邊攪拌邊向N-(3-氨基-5-氯-2-噻吩磺?；?-N’-異丙硫脲(0.63g，2.0mmol)與無水三乙胺(0.56ml，4.0mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液中滴加光氣(1.14ml，20％在甲苯中)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時，蒸發(fā)至干。殘余物用水研制，過濾分離沉淀，用水洗滌并干燥，得到0.52g(93％)目標(biāo)化合物。
或者，6-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物可按下列方法制備。C在100℃的特氟隆內(nèi)襯的不銹鋼壓力容器中將3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.5g，5.83mmol)在異丙胺(10ml)中的溶液攪拌24小時。蒸發(fā)掉過量的胺，殘余物在水(25ml)中攪拌，然后加入4M鹽酸至pH2?；旌衔镌诒∩蠑嚢杓s1小時，得到0.99g(61％)目標(biāo)化合物，為一結(jié)晶產(chǎn)物。
實施例4(R)-6-氯-3-(1-苯乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸L-α-甲基苯甲酯制得目標(biāo)化合物；熔點195-204℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(d，3H)，4.95(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.45(m，5H)，7.78(br.s，1H)，10.85(s，1H)。
實施例53-烯丙氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸烯丙酯制得目標(biāo)化合物；熔點217-221℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(畸變t，2H)，5.08-5.27(m，2H)，5.75-5.99(m，1H)，7.07(s，1H)，7.49(br.t，1H)，11.1(s，1H)。
實施例66-氯-3-環(huán)丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸環(huán)丙酯制得目標(biāo)化合物；熔點272-273℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.55(m，2H)，0.78(m，2H)，2.6(m，1H)，7.10(s，1H)，7.88(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
實施例76-氯-3-己氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸正己酯制得目標(biāo)化合物；熔點207-209℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(畸變t，3H)，1.28(m，6H)，1.51(m，2H)，3.17(q，2H)，7.05(s，1H)，7.30(br.s，1H)，11.01(s，1H)。
實施例86-氯-3-十四烷氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸正十四烷基酯制得目標(biāo)化合物；熔點157-158℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(畸變 t，3H)，1.25(m，22H)，1.50(m，2H)，3.19(q，2H)，7.05(s，1H)，7.26(b r.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
實施例96-氯-3-甲氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸甲酯制得目標(biāo)化合物；熔點＞190℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H)，7.02(s，1H)，7.25(br，1H)，11.3(br s，1H)。
實施例103-芐氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸苯甲酯制得目標(biāo)化合物；熔點223-226℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ4.42(d，2H)，7.05(s，1H)，7.30(m，5H)，7.78(br t，1H)，11.22(br s，1H)。
實施例116-氯-3-辛氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸正辛酯制得目標(biāo)化合物；熔點＞190℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H)，1.28(m，10H)，1.50(m，2H)，3.18(q，2H)，7.03(s，1H)，7.25(br.s，1H)，10.2(br.s，1H)。
實施例126-氯-3-異丁氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸異丁酯制得目標(biāo)化合物；熔點262-264℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，6H)，2.85(m，1H)，3.02(t，2H)，7.08(s，1H)，7.3(br.s，1H)，10.9(br.s，1H)。
實施例136-氯-3-(4-苯丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸4-苯基丁酯制得目標(biāo)化合物；熔點201-205℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，4H)，2.6(t，2H)，3.2(q，2H)，7.04(s，1H)，7.1-7.4(m，6H)，10.94(br.s，1H)。
實施例146-氯-3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸1，5-二甲基己酯制得目標(biāo)化合物；熔點197-199℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，6H)，1.12(d，3H)，1.1-1.6(m，7H)，3.77(m，1H)，7.07(s，1H)，7.12(br.s，1H)，10.72(br.s，1H)。
實施例156-氯-3-丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物除了將混合物在60℃下攪拌16小時以外，按照與實施例1Bb所述類似的方法，從3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物與正丙胺制得目標(biāo)化合物；熔點258-261℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.52(sext，2H)，3.15(q，2H)，7.05(s，1H)，7.29(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
實施例16(R)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例1Bb所述類似的方法，從3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物與(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇制得目標(biāo)化合物；熔點203-204℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(d，3H)，3.4(d，2H)，3.78(m，1H)，4.95(br.s，1H)，7.05(br.s，1H)，7.09(s，1H)，10.8(br.s，1H)。
實施例17(S)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例1Bb所述類似的方法，從3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物與L-丙氨醇(alaninol)制得目標(biāo)化合物；熔點204-206℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(d，3H)，3.4(d，2H)，3.78(m，1H)，4.95(br.s，1H)，7.05(br.s，1H)，7.09(s，1H)，10.8(br.s，1H)。
實施例18(R)-3-仲丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例1Bb所述類似的方法，從3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物與(R)-(-)-仲丁胺制得目標(biāo)化合物；熔點215-220℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.11(d，3H)，1.48(m，2H)，3.69(m，1H)，7.07(s，1H)，7.14(br.s，1H)，10.75(br.s，1H)。
實施例193-丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物按照與實施例3Bc-d所述類似的方法，從鹽酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺與異硫氰酸正丁氨基酯制得目標(biāo)化合物；熔點218-219℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H)，1.35(sext，2H)，1.50(quint，2H)，3.18(q，2H)，7.02(s，1H)，7.25(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
實施例203-異丙氨基-7-甲基-4，7-二氫吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物a)1-甲基-5-氨磺?；吝?4-甲酰肼按照Bellemin與Festal《雜環(huán)化學(xué)雜志》1984，21，1017的方法制得1-甲基-5-氨磺?；吝?4-羧酸乙酯(1.0g)，在室溫下用1ml一水合肼攪拌3小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于5ml水，用25ml二氯甲烷萃取。蒸發(fā)水相得到0.85g(90％)目標(biāo)化合物，為一緩慢結(jié)晶出來的油狀物。用5ml甲醇與乙酸乙酯的2∶1混合物研制得到純產(chǎn)物；熔點172-173℃。b)1-甲基-4-(疊氮基羰基)吡唑-5-磺酰胺在0℃下，向攪拌的1-甲基-5-氨磺?；吝?4-甲酰肼(0.55g)在8ml1M鹽酸中的溶液中加入亞硝酸鈉(0.19g)在5ml水中的溶液。所得混合物攪拌15分鐘，然后過濾。濾餅用水洗滌并在真空中干燥，得到0.29g(47％)目標(biāo)化合物，為一結(jié)晶狀固體。TLC(乙酸乙酯)檢測產(chǎn)物為純品，立即用于下一步驟中。c)1-甲基-4-(乙氧羰基氨基)吡唑-5-磺酰胺在回流溫度下經(jīng)過5分鐘向10ml無水乙醇中加入1-甲基-4-(疊氮基羰基)吡唑-5-磺酰胺。所得溶液回流15分鐘，然后蒸發(fā)得到0.33g目標(biāo)化合物，為一黃色油狀物，含有少量殘留的乙醇。產(chǎn)物不用精制，直接用于下一步中。d)N-(4-乙氧羰基氨基-1-甲基-5-吡唑磺?；?-N’-異丙硫脲將1-甲基-4-(乙氧羰基氨基)吡唑-5-磺酰胺(0.42g)、碳酸鉀(0.34g)與異硫氰酸異丙酯(280μl)在10ml無水丙酮中的混合物于55℃加熱18小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于10ml水，通過滴加4M鹽酸調(diào)節(jié)pH至2。濾出沉淀，用少量水清洗并干燥，得到0.38g(64％)目標(biāo)化合物；熔點141-144℃。e)4-乙氧羰基-3-異丙氨基-7-甲基-4，7-二氫吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物在0℃下，向攪拌的N-(4-乙氧羰基氨基-1-甲基-5-吡唑磺?；?-N’-異丙硫脲(0.37g)與三乙胺(0.45ml)在5ml無水THF中的溶液中加入1.0ml的20％光氣的甲苯溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干。殘余物用10ml水研制，過濾，在濾器上用水清洗并干燥，得到0.27g(82％)目標(biāo)化合物；熔點141-145℃。f)3-異丙氨基-7-甲基-4，7-二氫吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物將4-乙氧羰基-5-異丙氨基-1-甲基-1，4-二氫吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪7，7-二氧化物(0.23g)與2ml的2M氫氧化鈉水溶液的混合物加熱回流2小時。然后使混合物冷卻至室溫，通過滴加4M鹽酸調(diào)節(jié)pH至2。攪拌15分鐘后，濾出沉淀，用少量水清洗并干燥，得到0.11g(61％)目標(biāo)化合物；熔點242-243℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s，1H，NH)，7.42(s，1H，3-H)，7.21(br d，1H，NH)，3.98-3.75(m，4H，CH與N-CH3)，1.15(d，6H，CH3)。
實施例213-異丙氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物從2-甲基-5-氨磺?；邕?4-羧酸乙酯開始，按照與實施例20所述相似的方法制得目標(biāo)化合物，原料化合物按照Tamura等《化學(xué)藥物公報》1971，19，119的方法制備。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物、或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的鹽、或任一旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物、或任一互變異構(gòu)形式，
其中B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5與R6可獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2 -6鏈烯基或C2-6炔基；或R5與R4共同代表式I的2位與3位原子之間的雙鍵中的一根鍵；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或D-B代表-S(＝O)(R7)＝N-其中R7為C1-6烷基；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、?；駽1-6烷氧羰基單或多取代的芳基或雜芳基；R1為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1- 6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，R4為氫，或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間的雙鍵中的一根鍵；或R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間的雙鍵中的一根鍵；R2為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3為R8；-OR8；-C(＝X)R8；-NR8R9；未取代或被鹵素、羥基、C1 -6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、?；駽1-6烷氧羰基單或多取代的二環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R8為氫；C3-6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基，該C3-6環(huán)烷基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；含有一或多個氮原子、氧原子或硫原子的3-6元飽和環(huán)系；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲?；?、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲酰基單或多取代的直鏈或支鏈C1-18烷基；X為O或S；R9為氫；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代的C3-6環(huán)烷基，或R8與R9以及氮原子構(gòu)成3-12元單或二環(huán)體系，其中一或多個碳原子可被氮、氧或硫置換，每個環(huán)體系未取代或被鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氧代單或多取代；或R3為
其中n、m、p獨立地為0、1、2、3，R10為氫；羥基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代的C3-6環(huán)烷基；未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；或R2與R3以及氮原子構(gòu)成3-12元單或二環(huán)體系，其中一或多個碳原子可被氮、氧或硫置換，每個環(huán)體系未取代或被鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6單烷基-或二烷基氨基或氧代單或多取代；A和式I的5位及6位碳原子共同代表一個含有一或多個氮原子、氧原子或硫原子的5或6元雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)單或多取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；C1 -6單烷基-或二烷基氨基；氨磺?；籆1-6烷硫基；C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亞磺酰基、芳磺?；?，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲?；?；氨基甲酰甲基；C1-6單烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6單烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6單烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1 -6單烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6單烷基-或二烷基氨基磺?；?；羧基；羧基C1-6烷基；?；?；芳基、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；或一個5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代；其條件是A和式I的5位及6位碳原子不構(gòu)成吡啶環(huán)，且不包括下列化合物3-氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和3-苯甲酰氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫或C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為R8、-OR8、NR8R9或芳基，芳基未取代或被C1-6烷基取代；其中R8為氫；C3-6環(huán)烷基；(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基；含有一、二或三個氮原子、氧原子或硫原子的3-6元飽和環(huán)系；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷基或芳基取代的直鏈或支鏈C1-18烷基；R9為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R8與R9以及氮原子共同構(gòu)成一個4-6元環(huán)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3為仲C3-6烷基、叔C4-6烷基、C3-6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)甲基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A和式I的5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個含有一個選自氮和硫的雜原子的5元雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)單或二取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；氨磺?；籆1-6烷硫基；C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺?；?；芳硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1 -6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；?；蛞粋€5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A和式I的5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個含有兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；氨磺酰基；C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺?；?；芳硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；蓟慈〈虮籆1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；?；换蛞粋€5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A和式I的5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個含有二或三個氮原子的6元芳族雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；氨磺?；?；C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺?；环剂蚧?、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；?；?；或一個5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A和式I的5位及6位碳原子共同構(gòu)成一個含有一或二個選自氮、氧和硫的雜原子的6元非芳族雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；氰基；氰基甲基；全鹵甲基；氨磺?；?；C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基亞磺?；?；芳硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?，芳基未取代或被C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基單或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基取代；酰基；或一個5-6元含氮環(huán)，該環(huán)未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中通式I為
其中R1與R5獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R1定義同上；或R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R5定義同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；以及A、R2與R3定義同上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1與R5獨立地為氫或C1-6烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，其中R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的化合物，其中R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項的化合物，其中D為-S(＝O)2-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中通式I為
其中R1為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵；D代表-S(＝O)R7＝，其中R7為C1-6烷基；或未取代或被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6單烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧基羰基單或多取代的芳基或雜芳基；以及A、R2與R3定義同上。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1為氫或C1-6烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的化合物，其中R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項的化合物，其中R7為C1-6烷基、苯基或吡啶基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中通式I為
其中R1、R5與R6獨立地為氫；羥基；C1-6烷氧基；或未取代或被鹵素單或多取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，且R4為氫；或R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R1與R6定義同上；或R4與R1共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵，且R5與R6定義同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；以及A、R2與R3定義同上。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1、R5與R6獨立地為氫或C1 -6烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中R1與R4共同代表式I的3位與4位原子之間雙鍵中的一根鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項的化合物，其中R4與R5共同代表式I的2位與3位原子之間雙鍵中的一根鍵。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項的化合物，其中D為-S(＝O)2-。
23.一種選自下列的化合物6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-乙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(1-苯乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-環(huán)丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-己氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-十四烷氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-甲氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-芐氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-辛氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-異丁氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(4-苯丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(S)-6-氯-3-(2-羥基-1-甲乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-3-仲丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-異丙氨基-7-甲基-4，7-二氫-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
24.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，該化合物起KATP-調(diào)節(jié)的鉀通道的開放劑的作用。
25.一種制備式I化合物的方法，其特征在于a)使一種式II化合物
其中A、B、D、R1和R4定義同上，Z為一個離去基團(tuán)，如烷氧基、烷硫基、鹵素、三甲氨基或甲磺?；?，鹵素優(yōu)選氯、溴、碘，與一種式III化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R2和R3定義同上，生成通式I化合物；b)在P2O5和一種高沸點叔胺或其適當(dāng)?shù)柠}的存在下，使一種式IV化合物
與式III化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，式IV中R1為氫且A、B、D和X定義同上，或B為NH且R1、A、D和X定義同上，生成通式I化合物；c)在四氯化鈦和一種可與之生成配合物的溶劑如四氫呋喃、或甲苯與茴香醚的混合物的存在下，使一種式IV化合物
與一種式III化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，式IV中R1為氫且A、B、D和X定義同上，或B為NH且R1、A、D和X定義同上，生成通式I化合物；d)使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VI化合物進(jìn)行反應(yīng)，R3NCO (VI)其中R3定義同上，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵；e)使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VII化合物進(jìn)行反應(yīng)，R3NHC(＝O)Cl (VII)其中R3定義同上，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵；f)使一種式V化合物，
其中R1和A定義同上，與一種式VIII化合物或其適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行反應(yīng)，
其中Y為NH或S，生成通式I化合物，其中D為SO2，B為＞NR5，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵，R2與R3為H；g)在一種堿的存在下，使一種式IX化合物或其適當(dāng)?shù)柠}，
其中R11為R1或EtOC(＝O)，其中R1與A定義同上，與一種式X化合物反應(yīng)，R3N＝C＝S(X)其中R3定義同上，生成一種加合物，該加合物具有式XI或XII結(jié)構(gòu)，或為二者的混合物
二者之一發(fā)生閉環(huán)，例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲杏霉鈿馓幚?，若R11為R1，則生成通式I化合物，其中D為S(＝O)2、B為＞NR5、R2為H、R4與R5共同構(gòu)成一根鍵，若R11為EtOC(＝O)，則生成通式XIII化合物；
h)例如在含水堿中加熱原料化合物，使通式XIII化合物
水解、然后脫去羧基，生成通式I化合物，其中D為S(＝O)2，B為＞NR5，R1與R2為H，R4與R5共同構(gòu)成一根鍵。
26.一種藥物組合物，該組合物含有一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物、或任一種互變異構(gòu)形式，以及一或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
27.一種用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如高胰島素血和糖尿病的藥物組合物，該組合物含有一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物、或任一種互變異構(gòu)形式，以及一或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的藥物組合物，該組合物為口服劑量單位或胃腸外給藥劑量單位的形式。
29.根據(jù)權(quán)利要求26或27的藥物組合物，其中所述化合物的每日給藥劑量范圍約為0.05至1000mg，優(yōu)選為約0.1至500mg，尤其是在50至200mg的范圍內(nèi)。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物或任一種互變異構(gòu)形式用于治療用途。
31.一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物、或任一種互變異構(gòu)形式用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如高胰島素血和糖尿病。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物或任一種互變異構(gòu)形式作為藥劑的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物用于制備藥劑的用途。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物或其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽、或任一種旋光異構(gòu)體或包括外消旋混合物在內(nèi)的旋光異構(gòu)體混合物、或任一種互變異構(gòu)形式用于制備治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如高胰島素血和糖尿病的藥劑的用途。
35.一種在需要治療或預(yù)防的患者中治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如高胰島素血和糖尿病的方法，該方法包括給患者服用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的化合物。
36.一種制備特別是用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如高胰島素血和糖尿病的藥劑的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制成一種蓋侖劑型。
37.如說明書所述的任何新穎的特征或特征的組合。
全文摘要
描述了由式(Ⅰ)代表的1,2,4－噻二嗪及－1,4－噻嗪衍生物、其組合物及其制備方法,其中A、B、D、R
文檔編號A61P9/10GK1208417SQ97191749
公開日1999年2月17日 申請日期1997年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月17日
發(fā)明者F·E·尼爾森, H·C·漢森, J·B·漢森, T·M·塔格莫斯 申請人:諾沃挪第克公司