專利名稱：：胞壁酰肽化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼病的治療、特別是涉及治療或預(yù)防可能與細(xì)菌性或病毒性眼部感染有關(guān)的角膜瘢痕形成。眼是較為復(fù)雜的器官且易受多種病毒的和細(xì)菌的感染，也易患非傳感性疾病。例如包括由細(xì)菌、病毒、象衣原體屬(Chlamydia)這樣的其它微生物而引起的或者由過敏反應(yīng)而引起的結(jié)膜感染所導(dǎo)致的結(jié)膜炎。角膜的病癥包括可能由細(xì)菌如葡萄球菌(staphylococcus)、鏈球菌(streptococcus)、假單胞菌(pseudomonas)或腸桿菌(enterobacteria)而引起的或者由病毒如單純皰疹病毒(Herpessimplex)引起的角膜炎。全身病毒性疾病如麻疹、流行性腮腺炎及水痘也可引起角膜炎但它也可能只是由眼的干涸而引起。某些眼病尤其是角膜炎、其它的角膜性疾病及眼瞼的損傷或感染會(huì)導(dǎo)致角膜的瘢痕形成而影響視力以及限制眼瞼的活動(dòng)。多種眼病可用抗細(xì)菌劑或抗病毒劑醫(yī)治，但盡管它們是有效的，仍可能導(dǎo)致角膜的瘢痕形成。據(jù)認(rèn)為這可能是由于淋巴細(xì)胞的遷移及巨噬細(xì)胞進(jìn)入角膜的結(jié)果。淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活動(dòng)可包括細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而引起成纖維細(xì)胞的活化以致以不適當(dāng)?shù)姆绞结尫拍z原從而引起角膜的瘢痕形成。也可由其它機(jī)理引起瘢痕形成。不過，現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)各種胞壁酰肽衍生物在治療眼病方面很有用，尤其是可能有助于治療或預(yù)防角膜的瘢痕形成。人們早已知道與細(xì)菌或從細(xì)菌細(xì)胞中提取的成分接觸會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)的非特異性刺激。有此活性的具體成分被鑒定為細(xì)胞壁的含糖肽類，對這類肽的進(jìn)一步生化分析證明它們是細(xì)胞壁的肽聚糖成分。發(fā)現(xiàn)最小的有效合成分子是N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺(Merseretal，Biochem.Biophys.Res.Comm.661316(1975))。已報(bào)道了該化合物(現(xiàn)在常稱為“原型胞壁酰二肽”或“原型MDP”)保護(hù)小鼠而防止細(xì)菌(克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiellapneumonia))感染的能力(Chedidetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74,2089(1977))。隨后，合成出原型胞壁酰二肽的大量類似物，人們指出其中的某些可治療免疫功能的恢復(fù)或免疫系統(tǒng)的非特異性刺激。這些類似物、連同原型MDP本身都是胞壁酰肽化合物。許多現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)涉及將胞壁酰肽及其類似物用作佐劑，包括Azuma等人(Adv.ExpMed.Biol.319，253-263(1992))啟示DMPs在用于增強(qiáng)重組或合成疫苗的抗原性方面是有效的免疫佐劑。Allison等(Semin.Immunol.2(5)369-374(1990))啟示由合成的MDP類似物溶于角鯊?fù)?普盧蘭尼克(Pluronic)聚合物乳液而構(gòu)成的佐劑配方能激發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性及保護(hù)性同種型抗體并增強(qiáng)對各種抗原的響應(yīng)。Burke，Rev.Infect.Dis.13，Suppl.11，pS906-911，Nov-Dec1991啟示已發(fā)現(xiàn)MTP-PE特別適合作為單純性皰疹病毒亞單位疫苗的佐劑。Allison等(Mol.Immunol.，28(3)，279-284(1991))涉及將MDP類似物與抗原用于激發(fā)對流行性感冒、肝炎B病毒、單純皰疹病毒、慢病毒及腫瘤疫苗的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性。Brynestad等，J.Virol.，64(2)，680-685，(1990)涉及將得自單純皰疹的肽偶聯(lián)到脂肪酸載體上，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)為免疫原性的提高，尤其是當(dāng)摻入脂質(zhì)體并伴有MDP類似物作為免疫調(diào)制劑時(shí)。Ishihara等，Vaccine，7(4)，309-313(1989)指出MDP-Lys在環(huán)磷酰胺治療后的小鼠體內(nèi)恢復(fù)對單純皰疹病毒1-型感染的抗性。Ikeda等，AntiviralRes.，5(4)，207-215(1985)也啟示MDP及MDP-Lys可提高對病毒感染的非特異性抗性。還有許多其它的文獻(xiàn)揭示將各種胞壁酰肽衍生物用作佐劑。此外，現(xiàn)有技術(shù)中有些建議認(rèn)為某些胞壁酰肽衍生物、尤其是MTP-PE可增強(qiáng)某些抗病毒劑的抗病毒活性。Gangemi等，J.Infect.Dis.，155(3)，510-517揭示MTP-PE可提高廣譜抗病毒劑三氮唑核苷治療的能力。脂質(zhì)體膠囊化的MTP-PE使該效果變得尤為顯著。但是，這些文獻(xiàn)中均未啟示胞壁酰肽化合物在治療眼病方面尤為有用，現(xiàn)有技術(shù)中甚至有些建議認(rèn)為胞壁酰二肽類似物的應(yīng)用會(huì)對眼有害。例如，Lawrence等在Exp.EyeRes.，54(4)，105-107(1992)討論了由MDP引起的炎癥期間眼的前節(jié)片與血流之間解劑學(xué)屏障的破壞。Kufoy等(Exp.EyeRes.，50(2)，198-195(1990))也研究了MDP對血液與眼房水的屏障的調(diào)制，而Waters等(Infect.Immun.，51(3)，816-825(1986))指出MDP引起兔眼內(nèi)的炎癥。因此，人們認(rèn)為胞壁酰二肽對眼會(huì)產(chǎn)生有害作用，而預(yù)計(jì)其衍生物效果也可能一樣。然而，現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)在治療眼病的某方法中有未曾預(yù)料的益處，該方法包括將有效量的胞壁酰肽衍生物施用給患眼病的病人。本發(fā)明的第一個(gè)方面是提出胞壁酰肽化合物在制備用于治療眼疾或眼病的藥劑方面的應(yīng)用?！鞍邗ｋ幕衔铩币辉~對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說有清楚的含義。特別地，它是指含一個(gè)或多個(gè)糖基的化合物，其中至少有一個(gè)糖基將總會(huì)是被至少一個(gè)或多個(gè)(且通常是兩個(gè)或多個(gè))氨基酸殘基取代的胞壁酸基。胞壁酰肽化合物可以是能增強(qiáng)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞抗原性響應(yīng)的肽聚糖及是原型胞壁酰二肽(MDP)或其類似物或衍生物?？梢杂玫桨邗ｋ幕衔锏难鄄“ńY(jié)膜炎；角膜的病癥如角膜炎；眼瞼的病癥；眼的干涸及眼的損傷。業(yè)已發(fā)現(xiàn)胞壁酰肽化合物在治療特別是由病毒、細(xì)菌或衣原體感染引起的、如角膜炎及角膜葡萄膜炎這樣的疾病方面尤為有用。角膜炎的一種較為常見的形式是由單純皰疹引起的、被稱為皰疹基質(zhì)性角膜炎。皰疹角膜葡萄膜炎也可能由單純皰疹病毒引起，而業(yè)已證實(shí)胞壁酰肽化合物在治療這兩類疾病方面尤為有效。尤為驚人的是，胞壁酰肽化合物在治療角膜葡萄膜炎方面很有用，因?yàn)槿缟鲜鲇懻摰摹⑷藗冋J(rèn)為原型胞壁酰肽會(huì)引起葡萄膜炎。胞壁酰肽化合物在治療如皰疹基質(zhì)性角膜炎的疾病方面的有用性其原因之一在于它們可作為有效的抗病毒劑。不過，另一個(gè)益處在于它們可預(yù)防或降低常伴隨該疾病而出現(xiàn)的角膜的瘢痕形成的程度。業(yè)已發(fā)現(xiàn)若施藥給患皰疹基質(zhì)性角膜炎的病人，胞壁酰肽化合物有助于消散包含的基質(zhì)并提高視力好轉(zhuǎn)的速度。胞壁酰肽化合物具有該驚人而有益的效果其機(jī)理還未完全弄清楚。一種意見認(rèn)為它可能產(chǎn)生于該類化合物的抗病毒效果，因?yàn)楦杆俚叵《靖腥镜募?xì)胞可縮短感染期，于是減小瘢痕形成的可能性。另一種理論認(rèn)為胞壁酰肽化合物可降低炎性細(xì)胞因子的活性因而可抑制成纖維細(xì)胞的刺激及瘢痕組織的沉積。但不管這兩種理論正確與否均不影響本發(fā)明的效果。因此，胞壁酰肽衍生物也將在治療或預(yù)防與眼病有關(guān)的角膜瘢痕形成的方法中很有用，該方法包括將有效量的胞壁酰肽化合物施藥給患眼病的病人。本發(fā)明的第二個(gè)方面是提出胞壁酰肽化合物在制備用于治療或預(yù)防與眼病有關(guān)的角膜瘢痕形成的藥劑中的應(yīng)用。胞壁酰肽化合物的應(yīng)用將有助于治療有可能形成瘢痕的任何眼病，但上述眼病是指其中胞壁酰肽化合物尤為有用于預(yù)防瘢痕形成的那類眼病。由于其預(yù)防各種眼病的瘢痕形成的能力，當(dāng)胞壁酰肽化合物與可用于治療該類疾病、但不能像胞壁酰肽化合物那樣可減輕或預(yù)防瘢痕形成的第二種藥物組合使用時(shí)，則特別有效。本發(fā)明的第三個(gè)方面是提出含胞壁酰二肽和第二種藥物、作為組合制劑的產(chǎn)物，可同時(shí)、分別或相繼用于治療眼疾或眼病。第二種藥物可以是在治療眼病方面有用的任何物質(zhì)這類物質(zhì)是眼科領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，它包括抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、類固醇及非類固醇抗炎藥物。本發(fā)明第三方面尤為適用的疾病是本發(fā)明的第一和第二個(gè)方面涉及的前述疾病。因此可看出，本發(fā)明在用于治療眼病的方法中也將很有用，該方法包括施藥有效量的、與有效量的第二種藥物組合的胞壁酰肽化合物給患有眼病的病人。如上所述，第二種藥物可選自抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、類固醇及非類固醇抗炎藥物。特別適合于本發(fā)明的該方面的藥劑包括阿昔洛韋、碘苷、氯霉素、金霉素、夫西地酸、慶大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素(polymixin)、四環(huán)素、妥布霉素、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龍(fluormethiolone)、氫化可的松、潑尼松龍及氟比洛芬。其中，阿昔洛韋及碘苷是優(yōu)選的。在本發(fā)明中有用的許多胞壁酰肽化合物屬于通式I其中R1表示氫原子或C1-C22酰基；R2表示氫原子或C1-C22酰基；R3表示氫原子或C1-C6烷基；R4表示C1-C21烷基或者C6或C10芳基；R5表示氫原子；以及R表示氨基酸殘基或由2～6個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的線型肽，其中至少有一個(gè)殘基被親油基任意取代；適合于R1及R2的優(yōu)選?；荂1-C5的?；缫阴；粦?yīng)知道?；刑嫉挠?jì)數(shù)不包括羰基部分。適合于R3的優(yōu)選烷基是C1-C4的烷基如甲基和乙基。適合于R4的優(yōu)選烷基是C1-C6的烷基，特別是C1-C4的烷基如甲基或乙基；苯基是優(yōu)選芳基。R優(yōu)選表示單、二或三肽。近端的肽殘基(或者唯一的肽殘基，如果只有一個(gè)的話)優(yōu)選是L-氨基酸的殘基。實(shí)例包括L-丙氨酰L-色氨酰L-纈氨酰L-賴氨酰L-亮氨酰L-鳥氨酰L-異亮氨酰L-精氨酰L-α-氨基丁酰L-組氨酰L-絲氨酰L-谷氨酰L-蘇氨酰L-谷氨酰氨酰L-甲硫氨酰L-天冬氨酰L-半胱氨酰L-天冬酰胺酰L-苯丙氨酰L-脯氨酰L-酪氨酰L-羥脯氨酰L-丙氨酰是優(yōu)選的，L-蘇氨酰也一樣。肽近端的第二個(gè)氨基酸優(yōu)選是D-構(gòu)型。它優(yōu)選是酸性的且可以是D-谷氨酸或D-天冬氨酸或者是其單、二或混合的C1-C22(優(yōu)選是C1-C6)烷基酯、酰胺或C1-C4烷基酰胺?！盎旌系摹北硎疽粋€(gè)羧基被酰胺化而另一個(gè)被酯化。D-異谷氨酰胺及D-谷氨酸酯是優(yōu)選的。該鏈近端的第三個(gè)氨基酸殘基、如果有一個(gè)的話，優(yōu)選是L-構(gòu)型，如上述近端氨基酸殘基所示。L-丙氨酰及L-賴氨酰是優(yōu)選的。氨基酸殘基或線型肽被至少一個(gè)親油基任選取代。該親油基可以是C10-C22?；缬仓；蚨?C10-C22?；?-sn-甘油基-3’-羥基-磷酰氧基(phospheryloxy)，其中例如每個(gè)C10-C22?；梢允亲貦磅；Ｔ撚H油基可選擇地(另外或者可存在多于一個(gè)取代基)為C1-C10酯基，如C2-C6酯基例如丁基酯。屬于通式I的胞壁酰二肽的實(shí)例包括muroctasin，又稱為MDP-Lys(L18)(N2-(N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰)-N6-硬脂酰-L-賴氨酸)；MTP-PE(N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-丙氨酰-α-(1’，2’-二棕櫚酰-sn-甘油基-3’-羥基-磷酰氧基(phosphoryloxy)乙基酰胺一鈉)；莫拉丁酯(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺-α-N-丁基酯)；以及t-MDP(N-乙酰胞壁酰基-L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺)。EP-A-0021367及US-A-4317771公開了muroctasin的制備。EP-A-0025495公開了MTP-PE的制備。Lefrancier等，J.Med，Chem.，2587(1982)敘述了莫拉丁酯的制備。t-MDP可按本技術(shù)中已知方法制備。給出胞壁酰肽化合物的詳細(xì)制備方法的專利申請通常包括BE-A-0834753、BE-A-0834754、BE-A-0847103、BE-A-0849214、DE-A-2710455、DE-A-2922533、DE-A-2747379、DE-A-2912865、FR-A-2355505、FR-A-2358159、FR-A-2375249、EP-A-0004512、EP-A-0002677、JP-A-54063016、JP-A-54073729、JP-A-55019236、US-A-4082735及US-A-4082736。(原型胞壁酰二肽的制備被公開于DE-A-2450355及US-A-4235771)。該說明書所參考的所有文獻(xiàn)均并入此處作參考。不是所有的本發(fā)明中有用的胞壁酰二肽屬于通式I.許多屬于通式II，它代表用于本發(fā)明的很大一類優(yōu)選的化合物其中R表示氨基酸殘基或由2～6個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的線型肽，其中至少有一個(gè)殘基被親油基任意取代；且n為1或2。優(yōu)選的R如上述有關(guān)通式I所述的那樣。肽R對應(yīng)于原型MDP(L-Ala-D-isoGln)中的肽是特別優(yōu)選的。另外，在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R可表示L-Ala-D-Glu。n的優(yōu)選值是1。通式II的化合物被公開于US-A-4395399且該文獻(xiàn)中所優(yōu)選的在本發(fā)明中也同樣是優(yōu)選的。此外，本發(fā)明中R基可如上述那樣被親油取代。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物之一屬于通式II且為N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺(GMDP)，其結(jié)構(gòu)如下該化合物(US-A-4395399中的化合物II)又被稱為(glycopin)，在前蘇聯(lián)已進(jìn)行于臨床應(yīng)用的準(zhǔn)許所要求的臨床前毒性試驗(yàn)及藥物動(dòng)力學(xué)研究。由LD50試驗(yàn)測定的小鼠急性毒性為7g/kg。該值說明此化合物的毒性比muroctasin幾乎低一個(gè)數(shù)量級，后者的小鼠LD50值為625mg/kg。盡管GMDP的致熱程度充分低到適合于本發(fā)明的應(yīng)用，但為了不妨礙對其在其它效用方面的臨床估價(jià)，在某些場合中用更低致熱性的類似物較好。這種類似物是可獲得的，且為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸(GMDP-A)，它是US-A-4395399中的化合物III，其結(jié)構(gòu)如下屬于通式II的其它優(yōu)選化合物包括N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-L-異谷氨酰胺(GMDP-LL)，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(GMDP-OBu)，其結(jié)構(gòu)如下N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-賴氨酸(GMDP-Lys)，其結(jié)構(gòu)如下Nα-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸(GMDP-Lys(st))，其結(jié)構(gòu)為其它有用的化合物包括Nα-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酸二芐基酯，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?N-甲基-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-(L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺)，其結(jié)構(gòu)為N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-雙-(L-丙氨酰-D-谷氨酸)，其結(jié)構(gòu)為N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-雙-(L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-賴氨酸)，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-[L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸]N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺1-金剛烷基酯，其結(jié)構(gòu)為L-蘇氨酰-N∈-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰]-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰-L-蘇氨酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-α-D-谷氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-N∈-硬脂酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其結(jié)構(gòu)為N∈-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰]-L-賴氨酰-L-組氨酰-L-甘氨酰胺，其結(jié)構(gòu)為N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-谷氨酰-L-色氨酸，其結(jié)構(gòu)為N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-∈-氨基己酰-L-谷氨酰-色氨酸，其結(jié)構(gòu)為Nα-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酰-L-谷氨酰-L-色氨酸，其結(jié)構(gòu)為N-乙酰胞壁酰基-L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺，其結(jié)構(gòu)為N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯，其結(jié)構(gòu)為在上述結(jié)構(gòu)中，用到下列縮寫B(tài)zl-芐基；Me-甲基Ahx-∈-氨基己酰最優(yōu)選的化合物是GMDP，然后是GMDP-A和莫拉丁酯。屬于通式II的葡糖胺基-胞壁酰二肽可按US-A-4395399中公開的方法較低造價(jià)地及較大量地制備。公開的制備方法基于提取并純化得自溶壁微球菌(Micrococcuslysodecticus)的二糖成分，隨后使其通過化學(xué)鍵連接到例如按通常的肽化學(xué)方法合成的二肽中。不過，該二糖也同樣可利用標(biāo)準(zhǔn)的糖化學(xué)方法通過化學(xué)合成而得。本發(fā)明的胞壁酰肽化合物的功效已由口服而得以證實(shí)。此時(shí)的制劑是含藥物上可接受的賦形劑即乳糖、淀粉、聚維酮、硬脂酸鎂及滑石的片劑。需要的話，可將胞壁酰肽化合物配制成控釋和/或緩釋的藥劑。胃溶衣是另一種可選的方式。確切的口服劑量必須遵照臨床醫(yī)師或內(nèi)科醫(yī)師的意見。在此條件下，日口服劑量以每天0.1～50mg(或每單位劑量)是可接受的，0.5～50mg是優(yōu)選的。認(rèn)為最佳日劑量為1～20mg。此外，服藥的延續(xù)期間是可變的。延續(xù)期間當(dāng)然在一定程度上取決于劑量水平，即較低的劑量導(dǎo)致需要較長的劑量延續(xù)時(shí)間。一般而言，劑量的延續(xù)期間在1～60天的范圍內(nèi)，優(yōu)選是1～30天，最優(yōu)選是1～14天。還有，不必每天都服藥，文中的實(shí)施例2給出GMDP的療法為頭三天中每天一次，下一個(gè)三天中不服用GMDP，再下一個(gè)三天中每天一次。也可用其它的變化形式，例如隔天服藥。由于胞壁酰肽化合物旨在用于治療眼病，所以也可以將其制成對眼的局部施藥制劑。這種制劑一般含有同類制劑常見的藥物上可接受的賦形劑等等。由于這類制劑是新型的制劑，因?yàn)楸景l(fā)明的第四個(gè)方面是提出一種包括胞壁酰肽化合物及藥物上可接受的賦形劑或載體的藥劑；其特點(diǎn)在于該組合物被配制成對眼局部施藥的制劑。若配制成對眼局部施藥的制劑，則組合物可包括藥物上可接受的眼用軟膏或乳油中的一或多種胞壁酰肽。此外，該制劑可制成滴劑形式，其中可含有適當(dāng)?shù)摹⒈炯夹g(shù)中常見的及技術(shù)人員熟知的緩沖劑及防腐劑。用于局部施藥的準(zhǔn)確劑量是必須遵照臨床醫(yī)師或內(nèi)科醫(yī)師的意見。在此條件下，局部用組合物的日劑量以0.1～100mg/天(或每單位劑量)是可接受的，以0.5mg～50mg/天(或每單位劑量)是優(yōu)選的。最佳的日劑量為1～20mg。本發(fā)明現(xiàn)在可由下列非限定性實(shí)施例及附圖而得以闡述，其中圖1是反映胞壁酰肽化合物GMDP與安慰劑對于消除眼皰疹感染癥狀的療效的對照圖。圖2是反映胞壁酰肽化合物GMDP與安慰劑對于患有樹狀角膜炎的病人的上皮愈合的療效的對照圖。圖3是反映胞壁酰肽化合物GMDP與安慰劑對于患有皰疹基質(zhì)性角膜炎的病人臨床癥狀的完全消除的療效對照圖。實(shí)施例1GMDP在治療眼皰疹方面的應(yīng)用本研究實(shí)施于患有皰疹眼病的病人。年齡在16～60歲之間的25名病人參加了本研究。其中有16名男性及9名女性病人(表1)。將病人分為兩組第1組是基質(zhì)損傷的樹狀皰疹角膜炎(DK)患者(13名病人)，而第2組是皰疹角膜葡萄膜炎(KU)患者(12名病人)?；蓟|(zhì)損傷的樹狀角膜炎的病人的感染伴隨包括眼瞼及眼球的結(jié)膜、角膜內(nèi)以“分支”的形式存在上皮及表面基質(zhì)層的潰瘍、病灶周的基質(zhì)滲入。對于某些病人，可觀察到后彈性層炎及虹膜炎的癥狀。在開始試驗(yàn)前，患角膜葡萄膜炎的病人的主要癥狀是基質(zhì)炎，伴有眼血管膜的浮腫、滲入及發(fā)炎。疾病的嚴(yán)重程度在14～21分之間。開始研究時(shí)配給對照組及GMDP組病人的臨床分?jǐn)?shù)歸納于表1中。該研究用安慰劑作對照、雙盲的且病人要么接受達(dá)10天的1mgGMDP/天、要么接受同樣量的安慰劑藥片。所有參加該研究的病人還接受與疾病的嚴(yán)重程度及臨床形式相稱的局部及全身的治療。在進(jìn)入研究前，先進(jìn)行下列程序收集病史資料、臨床檢驗(yàn)、量體溫、取血樣進(jìn)行臨床分析(血紅蛋白、全細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR)、從受感染的眼的結(jié)膜取樣進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析。對眼的檢查包括視力敏度的測試、用熒光素染色后對眼的活組織顯微鏡檢查、眼內(nèi)的檢查、用Maklokov’s眼壓計(jì)進(jìn)行眼內(nèi)壓測試以及如果由于眼病的緣故而不能作上述測試，則采用觸診法檢查。免疫學(xué)檢查包括從受感染的眼的結(jié)膜采集刮出物、從受感染的及未感染的眼內(nèi)取淚液樣、血液樣本。在完成全部臨床和免疫學(xué)檢驗(yàn)程序之后(入院的第1和第2天)，讓病人進(jìn)入試驗(yàn)并開始給藥。在治療和觀察期間，每天監(jiān)護(hù)病人的治療狀況并量取體溫，并對眼進(jìn)行熒光素染色后的活組織顯微鏡檢查。每3天測試視力敏度及眼壓。給完測試中的藥3～4天后重復(fù)進(jìn)行血液學(xué)檢查及免疫學(xué)檢查。根據(jù)指征對結(jié)膜囊中內(nèi)含物進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析并作其它附加檢查。對眼病嚴(yán)重性的評價(jià)為了評價(jià)疾病嚴(yán)重性，采用三點(diǎn)系統(tǒng)對臨床癥狀記分嚴(yán)重-3，中度-2，輕度-1。疾病的每種癥狀按分?jǐn)?shù)評價(jià)而確定炎癥的總體程度。除了視力敏度分?jǐn)?shù)外，每天還記錄每位病人的臨床分?jǐn)?shù)。藥物的安全性及耐受性該評價(jià)基于臨床檢查結(jié)果，包括對病人的主觀觀察、對過敏性副反應(yīng)的控制、內(nèi)部器官狀況的客觀信息、體溫、血液學(xué)結(jié)果。根據(jù)下列準(zhǔn)則來判斷臨床功效(1)上皮病痛的程度及完成角膜的上皮形成所需的時(shí)間(2)虹膜炎癥狀的消失(3)基質(zhì)滲入的消除(4)炎性病變過程中的并發(fā)癥及其特征(5)視力敏度的變化結(jié)果(i)安全性及耐受性未觀察到對藥的主觀抱怨及副反應(yīng)。保持通常的健康狀況，未見發(fā)熱、臨床血液檢驗(yàn)中未觀察到明顯變化。(ii)功效及活性表2中將兩組中用藥物治療的及安慰治療的病人的臨床結(jié)果進(jìn)行了對比。至于大多數(shù)參數(shù)，GMDP治療組中觀察到更迅速的治愈趨勢、尤其是當(dāng)DK與KU結(jié)果合并時(shí)。但是，這些結(jié)果從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來說并不明顯。對于某些參數(shù)而言，用GMDP治療的KU組病人并未觀察到炎癥的良好消退。這些結(jié)果看來好象因其中的某位病人康復(fù)得相當(dāng)慢而受影響。發(fā)現(xiàn)藥物治療組比安慰治療組的視力敏度提高得遠(yuǎn)為迅速?；糄K的病人及那些患KU的均是如此。臨床參數(shù)的進(jìn)展與時(shí)間的關(guān)系如圖1～2所示。圖中也觀察到GMDP治療組更為迅速的治愈趨勢。結(jié)論i)臨床試驗(yàn)表明GMDP對患樹狀皰疹角膜炎的病人的治療有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。ii)免疫學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果并未表明與研究中的藥物應(yīng)表現(xiàn)的效果有何一致趨向。然而，在服用GMDP的病人組中更清晰地查出淋巴細(xì)胞對HSV的反應(yīng)性的消失。根據(jù)對受感染的眼睛的結(jié)膜中出現(xiàn)HSV抗原的檢測，也發(fā)現(xiàn)服用GMDP的病人有一定的優(yōu)越性。iii)觀察到下列因素對GMDP及安慰劑的良好的耐受性、沒有過敏性副反應(yīng)也沒有總的治療狀況的變化；體溫和臨床血液指數(shù)的變化。表1-對照組及GMDP治療組的主要特性</tables>表2-結(jié)果的總結(jié)<p>實(shí)施例2GMDP在治療皰疹基質(zhì)性角膜炎方面的應(yīng)用用大體上類似于實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行第2個(gè)臨床試驗(yàn)。該研究中共包括60名患皰疹基質(zhì)性角膜炎的病人，且隨機(jī)地(兩組各30人)接受GMDP藥片或?qū)崬榘参縿┑闹委煛┝繛槊刻?0mgGMDP，且按下列程序給藥前3天中每天一次GMDP或安慰劑，接著停3天(不服用GMDP/安慰劑)，然后的3天中每天一次GMDP或安慰劑。此外，病人同時(shí)還接受適于常規(guī)醫(yī)術(shù)的治療(抗病毒阿昔洛韋、抗生素等等)。采用檢查下列參數(shù)的記分方式評價(jià)治療效果涉及的基質(zhì)(淺層的、深層的、角膜浮腫、后彈性層炎)，角膜的潰瘍形成(點(diǎn)狀、片狀)，眼內(nèi)包含物(沉著物、眼前房積膿(hypopion)、虹膜炎)，充血(結(jié)膜的及角膜周的)。結(jié)果表明，GMDP治療促使多數(shù)臨床癥狀的消退并促進(jìn)視力敏度的改善。例如，安慰劑組中涉及的基質(zhì)消退達(dá)50％的平均時(shí)間是7.3天而GMDP組中則為5.8天；完全消退的平均時(shí)間分別為14.9天和10.6天。達(dá)完全消失的時(shí)間過程示于圖3。對于接連的時(shí)間點(diǎn)上發(fā)病率消失的分析(卡方檢驗(yàn))表明在8～14天(包括端點(diǎn))，顯然(p＜0.05)接受GMDP的病人病癥消失的人數(shù)比安慰劑組的多。GMDP治療組的視力敏度在第10天平均達(dá)0.60，而安慰劑組的只有0.49。權(quán)利要求1.胞壁酰肽化合物在制備用于治療眼疾或眼病的藥劑方面的應(yīng)用。2.胞壁酰肽化合物在制備用于治療或預(yù)防與眼疾或眼病有關(guān)的角膜瘢痕形成的藥劑方面的應(yīng)用。3.含胞壁酰二肽和第二種藥物、作為組合制劑的產(chǎn)品，同時(shí)，分別或相繼在治療眼疾或眼病中應(yīng)用。4.權(quán)利要求3中所要求的產(chǎn)品，其中第二種藥物是抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、類固醇或非類固醇抗炎藥。5.權(quán)利要求4中所要求的產(chǎn)品，其中第二種藥物是阿昔洛韋、碘苷、氯霉素、金霉素、夫西地酸、慶大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素(Polymixin)、四環(huán)素、妥布霉素、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龍(fluormethiolone)、氫化可的松、潑尼松龍或氟比洛芬。6.權(quán)利要求5中所要求的產(chǎn)品，其中第二種藥物是阿昔洛韋或碘苷。7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的應(yīng)用或權(quán)利要求3～6中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)品，其中的眼疾或眼病是結(jié)膜炎、角膜的病癥如角膜炎、眼瞼的病癥、眼的干涸或眼損傷。8.權(quán)利要求7中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的疾病是皰疹基質(zhì)性角膜炎。9.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的胞壁酰肽化合物是通式I的化合物其中R1表示氫原子或C1-C22?；?；R2表示氫原子或C1-C22?；籖3表示氫原子或C1-C6烷基；R4表示C1-C21烷基或者C6或C10芳基；R5表示氫原子；以及R表示氨基酸殘基或由2～6個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的線型肽，其中至少有一個(gè)殘基被親油基任意取代。10.如權(quán)利要求9中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中通式I的化合物具有任意的或全部的或任意可共存組合的下列取代基R1及R2各自獨(dú)立地表示C1-C5?；缫阴；?；R3表示C1-C4烷基如甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基、尤其是C1-C4烷基，如甲基或乙基，或者為苯基；R表示單、二或三肽。11.權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的胞壁酰肽化合物是muroctasin，又稱為MDP-Lys(L18)(N2-(N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰)-N6-硬酯酰-L-賴氨酸)；MTP-PE(N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-丙氨酰-2-(1’，2’-二棕櫚酰-sn-甘油基-3’-羥基-磷酰氧基)乙基酰胺一鈉)；MDP-OBu(N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺-正丁基酯)；莫拉丁酯(N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酰胺-α-N-丁基酯)；或t-MDP(N-乙酰胞壁酰基-L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺)。12.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的胞壁酰肽化合物符合通式II其中R表示氨基酸殘基或由2～6個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的線型肽、其中至少有一個(gè)殘基被親油基任意取代；且n是1或2。13.權(quán)利要求12中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的n是1。14.權(quán)利要求12或13中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中近端的氨基酸殘基是L-氨基酸的殘基。15.權(quán)利要求14中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的近端氨基酸殘基(或唯一的氨基酸殘基，如果只有一個(gè)的話)是L-丙氨酸的殘基。16.權(quán)利要求12～15中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中從肽近端算起的第2個(gè)氨基酸殘基，如果存在的話，是D-構(gòu)型的。17.如權(quán)利要求16中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中所述的第2個(gè)氨基酸殘基是D-谷氨酸或D-天冬氨酸或其單、二或混合的C1-C22(優(yōu)選是C1-C6)烷基酯、酰胺或C1-C4烷基酰胺的殘基。18.權(quán)利要求15、16或17中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中所述的第2個(gè)氨基酸殘基是D-異谷氨酰胺?；駾-谷氨?；?9.權(quán)利要求12～18中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中從肽近端算起的第3個(gè)氨基酸殘基，如果存在的話，是L-構(gòu)型的。20.權(quán)利要求19中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的第3個(gè)氨基酸殘基是L-丙氨酰基或L-賴氨?；?。21.權(quán)利要求12～20中任一項(xiàng)所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的氨基酸殘基或線型肽被至少一個(gè)親油基任意取代。22.權(quán)利要求12中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的化合物是N-乙酰基-葡糖胺基-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺(GMDP)。23.權(quán)利要求12中所要求的應(yīng)用或產(chǎn)品，其中的化合物是N-乙?；?葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸(GMDP-A)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(GMDP-OBu)；N-[Nα-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸(GMDP-Lys(St))；Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸(GMDPA-Lys(St))；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酸二芐基酯(GMDPA(OBzl)2)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?N-甲基-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺(Me-GMDP)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-(L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺)((GMDP)2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-(L-丙氨酰-D-谷氨酸)((GMDPA)2)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-(L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-賴氨酸)((GMDP-Lys)2)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?(β1-4)-N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?雙-[L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-N∈-硬脂酰-L-賴氨酸]([GMDP-Lys(St)]2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺1-金剛烷基酯(GMDP-Ad)；L-蘇氨酰-N∈-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰]-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDP-特夫素E)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰-L-蘇氨酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDP-特夫素A)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-α-D-谷氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-N∈-硬脂酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDPA-親油特夫素)；N∈-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-異谷氨酰胺酰]-L-賴氨酰-L-組氨酰-L-甘氨酰胺(GMDPA-法氏囊肽)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenI)；N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰-∈-氨基己酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenII)；Nα-[N-乙?；?D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙?；?胞壁酰-L-丙氨酰-D-異谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-賴氨酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenIII)；N-乙酰胞壁?；?L-蘇氨酰-D-異谷氨酰胺(Thr-MDP)；或N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(莫拉丁酯)。24.用于治療眼病的方法，該方法包括對患眼病的病人用有效量的胞壁酰肽衍生物給藥。25.用于治療或預(yù)防與眼疾有關(guān)的角膜瘢痕形成的方法，該方法包括對患眼疾的病人用有效量的胞壁酰肽化合物給物。26.用于治療眼病的方法，該方法包括對患眼病的病人用結(jié)合有有效量的第二種藥物的有效量的胞壁酰肽化合物給藥。27.權(quán)利要求24～26中任一項(xiàng)所要求的方法，其中給藥的胞壁酰肽化合物是GMDP。28.權(quán)利要求27中所要求的方法，其中每天給藥的GMDP為0.1～50mg。29.權(quán)利要求28中所要求的方法，其中每天給藥的GMDP為0.5～50mg。30.權(quán)利要求29中所要求的方法，其中每天給藥的GMDP為1～20mg。31.權(quán)利要求24～30中任一項(xiàng)所要求的方法，其中給藥持續(xù)時(shí)間為1～60天。32.權(quán)利要求31中所要求的方法，其中給藥的持續(xù)期間為1～30天。33.權(quán)利要求32中所要求的方法，其中給藥的持續(xù)期間為1～14天。34.權(quán)利要求24～30中任一項(xiàng)所要求的方法，其中的化合物按下列方法給藥(i)前三天給藥；(ii)中間三天不給藥；(iii)最后三天給藥。全文摘要發(fā)現(xiàn)如GMDP的某些胞壁酰肽衍生物在治療眼病如皰疹角膜類和皰疹角膜葡萄膜炎(keratouvetis)方面尤為有用。該類胞壁酰肽衍生物特別適用于減輕或預(yù)防如角膜炎的疾病而引起的角膜瘢痕形成。除了用其它藥物治療外也可用胞壁酰肽化合物治療。文檔編號A61K38/14GK1162920SQ95195819公開日1997年10月22日申請日期1995年9月20日優(yōu)先權(quán)日1995年9月20日發(fā)明者R·阿斯頓,I·邁橋克,T·M·阿德羅諾娃申請人:英國佩普技術(shù)有限公司