專利名稱：4-取代的1，2，4-三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及個(gè)別類的4-取代的1，2，4-三唑衍生物，該衍生物作用于5-羥色胺(5-HT)受體，是人們所說的“類5-HT1”受體的選擇性激動(dòng)劑。因此它們可用于治療需要這些受體的選擇性激動(dòng)劑的臨床癥狀。
類5-HT1受體激動(dòng)劑顯示出選擇性血管收縮劑的活性，近年來被認(rèn)為可用于治療偏頭痛(參見，例如A.Doenicke等人，The Lancet，1988，第1卷，1309-11頁)。本發(fā)明化合物是類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑，因此可具體用于治療偏頭痛以及相關(guān)的癥狀，例如集聚性頭痛(cluster headache)、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、緊張性頭痛和小兒偏頭痛。
EP-A-0313397和WO-A-91/18897描述了個(gè)別類被各種不同的5元雜脂肪環(huán)取代的色胺衍生物，它們被說成是對(duì)具體類型的“類5-HT1”受體特異性的，因此是需要該活性的臨床癥狀的治療的有效的治療劑，具體來講是治療偏頭痛。然而EP-A-0313397和WO-A-91/18897中均沒有公開或提示由本發(fā)明所提供的具體的4-取代的1，2，4-三唑衍生物。
EP-A-0497512(1992年8月5日公布)描述了一類取代的咪唑、三唑和四唑衍生物，它們被說成是類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑，因此可特別用于治療偏頭痛及相關(guān)癥狀。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽或其藥物前體;式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中R代表2-(二甲氨基)乙基基團(tuán)，或下式(ⅰ)或式(ⅱ)基團(tuán)
上式(Ⅰ)化合物具有重要的生物活性，是強(qiáng)效及高選擇性的類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑，并具很好的生物利用度。這些化合物及其鹽和其藥物前體多數(shù)在EP-A-0497512所包括的范圍之內(nèi)，然而EP-A-0497512沒有具體公開1，2，4-三唑-4-基衍生物或其鹽或其藥物前體。
式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的上式(Ⅰ)化合物在吡咯烷環(huán)的3位含不對(duì)稱碳原子，因此是旋光的。為便于查找，上式(ⅰ)中有關(guān)的碳原子用符號(hào)“3”來表示。由于分子中有不對(duì)稱碳原子，因此該化合物可以存在(R)和(S)對(duì)映體。因此，本發(fā)明范圍包括該化合物的各個(gè)對(duì)映體及其混合物。一個(gè)這樣的混合物，即人們所說的外消旋混合物或外消旋體含等比例的單一(R)和(S)對(duì)映體。此外，本發(fā)明提供含至少75%吡咯烷環(huán)的3位碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型的對(duì)映體和25%或低于25%的相反的對(duì)映體的混合物，也提供含至少85%一種對(duì)映體和15%或低于15%的相反的異構(gòu)體的混合物。最好將該混合物增濃至含至少95%、最好是含至少99%一種對(duì)映體和不高于5%、最好是不高于1%的相反的對(duì)映體的程度。
為用于藥物中，式(Ⅰ)化合物的鹽應(yīng)是藥學(xué)上可接受的鹽。但其它的鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。適宜的本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽;所述酸加成鹽可以例如通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合制得;所述藥學(xué)上可接受的酸包括例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
本發(fā)明包括上式(Ⅰ)化合物的藥物前體。一般來講，這樣的藥物前體應(yīng)是式(Ⅰ)化合物的官能衍生物，該衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成所需的式(Ⅰ)化合物。有關(guān)適宜的藥物前體衍生物的選擇及制備的常規(guī)方法的描述見例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985。
本發(fā)明范圍包括以下具體的化合物及其鹽和其藥物前體(±)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷;
式(ⅠA)3(R)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷
式(ⅠB)3(S)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷
式(ⅠC)N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶
式(ⅠD)N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
本發(fā)明也提供由一種或一種以上上式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體連同藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。這些組合物最好為經(jīng)口、腸道外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或經(jīng)吸入或吹入給藥的單位劑量形式如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、滅菌腸道外用溶液和懸浮液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑。就制備固體組合物如片劑而言，是將主活性成分與藥用載體和其它藥用稀釋劑如水混合，制成含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制組合物;所述藥用載體包括例如常規(guī)壓片配料如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠。當(dāng)說這些預(yù)制組合物是均勻的時(shí)，是指活性成分被均勻的分散在該組合物中，這樣該組合物就可以被容易地再分成等效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊。然后將該固體預(yù)制組合物再分成含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型?？蓪⒃撔陆M合物的片劑或丸劑包衣，或者相反，配制成具有長效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，該片劑或丸劑可以由內(nèi)配料組分和外配料組分組成，后者以外皮的形式包裹著前者。這兩個(gè)組分可由腸溶層分開，該腸溶層用來阻止內(nèi)組分在胃內(nèi)崩解并使其原封不動(dòng)地進(jìn)入十二脂腸或延遲釋放。許多材料可用于這樣的腸溶層或腸溶包衣，這樣的材料包括許多聚合酸和聚合酸與如紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素這樣的物質(zhì)形成的混合物。
本發(fā)明新組合物的經(jīng)口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水性或油性懸浮液和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用溶媒。適宜于水性懸浮劑的分散劑或助懸劑包括合成的和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在治療偏頭痛時(shí)，適宜的劑量水平約為每日0.01-250mg/Kg，每日約0.05-100mg/Kg為佳，每日約0.05-5mg/Kg為最好。該化合物可按每日1-4次的規(guī)范服用。
上式(Ⅰ)化合物可用包括使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng)的方法來制備;式(Ⅱ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式(Ⅲ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R定義同上。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反應(yīng)可以一步完成(Fischer吲哚合成);或通過第一步在低溫下非環(huán)化制得式(Ⅳ)化合物，然后用適當(dāng)?shù)脑噭┤缍嗔姿狨キh(huán)合，制得式(Ⅰ)化合物;所述式(Ⅳ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中R定義同上。
上式(Ⅰ)中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物可用下述另一種方法制成外消旋體;所述方法包括以下步驟(A)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng)制得式(Ⅵ)化合物;所述式(Ⅱ)、式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中RP代表保護(hù)氨基的基團(tuán);
(B)將獲得的式(Ⅵ)化合物去保護(hù)，制得式(Ⅶ)化合物
以及(C)將獲得的式(Ⅶ)化合物甲基化。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅴ)化合物之間的反應(yīng)正如式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間反應(yīng)的情況一樣，可以一步完成(Fischer吲哚合成);或通過第一步在低溫下非環(huán)化制得式(Ⅷ)化合物，然后用適當(dāng)?shù)脑噭┤缍嗔姿狨キh(huán)合，制得式(Ⅵ)化合物;所述式(Ⅷ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中RP定義同上。
保護(hù)氨基的基團(tuán)取代基RP的適當(dāng)?shù)睦影；缏纫阴?、三氟乙酰、甲酰、苯甲酰、鄰苯二甲酰、苯乙?；蜻拎驶?衍生自碳酸的?；缫已趸驶?、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、聯(lián)苯基異丙氧基羰基、對(duì)甲芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基、對(duì)苯偶氮基芐氧基羰基，對(duì)(對(duì)甲氧苯偶氮基)芐氧基羰基或叔戊氧基羰基;衍生自磺酸如對(duì)甲苯磺酸的?；?以及其它基團(tuán)如芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、鄰硝基苯磺?；騺喥S基。
產(chǎn)物化合物中的保護(hù)基團(tuán)的去除可以根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)采用適當(dāng)?shù)姆椒▉硗瓿?。典型的方法包括在鈀催化劑(例如鈀碳或鈀黑)存在下氫化芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基、對(duì)苯偶氮基芐氧基羰基、對(duì)(對(duì)甲氧苯偶氮基)芐氧基羰基和三苯甲基基團(tuán);在冰乙酸或三氟乙酸中用溴化氫處理芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基、對(duì)苯偶氮基芐氧基羰基和叔丁氧基羰基基團(tuán);用乙酸和/或無機(jī)酸如鹽酸或硫酸處理三苯甲基、叔丁氧基羰基、甲?；蛠喥S基基團(tuán);以及用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌處理對(duì)甲氧基芐基基團(tuán)。
特殊的保護(hù)氨基的基團(tuán)RP是芐基。當(dāng)用芐基作保護(hù)氨基的基團(tuán)RP時(shí)，除去該基團(tuán)的優(yōu)選的方法是氫化。這可以是常規(guī)的催化氫化，或者更具體地講，是公知的轉(zhuǎn)移氫化技術(shù)。這后一方法是在氫給體如甲酸銨，次磷酸鈉、甲酸三乙銨或甲酸鉀且最好是甲酸銨存在下，使用氫化催化劑如鈀/碳，10%鈀/碳較為理想。當(dāng)用甲酸銨作氫給體時(shí)，反應(yīng)宜在溶劑如甲醇或含水甲醇中進(jìn)行，溫度在35-45℃范圍內(nèi)有助于反應(yīng)。
式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的上式(Ⅰ)化合物的各對(duì)映體可以通過拆分按上述制備的外消旋的N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷來制備;或者將其受到保護(hù)的衍生物可用本身已知的方法在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段中去保護(hù)來制備，已知可使用的拆分方法例如包括非對(duì)映異構(gòu)體的形成和分離。適宜的拆分劑包括能與分子中的氨基基團(tuán)形成酸加成鹽的手性酸。適宜的拆分酸是2-莰酮衍生物如2-莰酮-10-磺酸，α-溴2-莰酮-π-磺酸、羥基亞甲基2-莰酮和樟腦酸;薄荷醇衍生物如孟氧基(menthoxy)乙酸;天然存在的酒石酸和蘋果酸的旋光形式以及二乙?；剖?。
此外，手性氨基酸衍生物可用于拆分過程形成酰胺鍵，例如與吲哚核的1位氮原子形成酰胺鍵;隨后可將形成的酰胺鍵在溫和的條件下裂解?？捎玫倪m宜氨基酸是L-苯丙氨酸，其氨基基團(tuán)可受到保護(hù)。
非對(duì)映異構(gòu)體按常規(guī)方法如層析法或結(jié)晶法分離。層析用適宜的溶劑包括乙酸乙酯和石油醚。結(jié)晶法適宜的溶劑包括非極性溶劑如乙醚、二氯甲烷、石油醚和甲醇。
分離后，該適當(dāng)?shù)姆菍?duì)映異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化成對(duì)映體;在該對(duì)映體中，吡咯烷環(huán)3位的碳原子處于需要的構(gòu)型，根據(jù)需要或者是(R)或者是(S)。必要時(shí)，可將得到的吡咯烷環(huán)3位碳原子處于相反構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)體再外消旋化而進(jìn)行再拆分。
式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的上式(Ⅰ)化合物的各對(duì)映體也可以通過包括以下步驟的手性操作來制備(ⅰ)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物;所述式(Ⅱ)、式(Ⅸ)和式(Ⅹ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型;
(ⅱ)將獲得的式(Ⅹ)化合物去保護(hù)，制得式(Ⅺ)化合物
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型;以及(ⅲ)將得到的式(Ⅺ)化合物甲基化。
上式(Ⅲ)、(Ⅴ)及(Ⅸ)化合物的適宜的羰基保護(hù)的形式包括醛縮二甲醇衍生物。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅸ)化合物之間的反應(yīng)正同式(Ⅱ)與式(Ⅲ)化合物之間以及式(Ⅱ)和式(Ⅴ)化合物之間的反應(yīng)情況一樣，可以一步完成(Fischer吲哚合成);或通過第一步在低溫下非環(huán)化制得式(Ⅻ)化合物，然后用適當(dāng)?shù)脑噭┤缍嗔姿狨キh(huán)合，制得式(Ⅹ)化合物;所述式(Ⅻ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。
式(Ⅱ)肼衍生物可由相應(yīng)的式(ⅩⅢ)苯胺衍生物經(jīng)重氮化后還原來制備;所述式(ⅩⅢ)苯胺衍生物的結(jié)構(gòu)如下
重氮化一般用亞硝酸鈉/濃HCl來完成，得到的重氮產(chǎn)物用本身已知的方法如用氯化錫(Ⅱ)/濃HCl、亞硫酸鈉/濃HCl或亞硫酸鈉/濃硫酸來還原。
式(ⅩⅢ)苯胺衍生物適宜通過式(ⅩⅣ)肼衍生物與式(ⅩⅤ)N-乙酰苯胺反應(yīng)并隨后除去N-乙酰保護(hù)基團(tuán)來制備;所述式(ⅩⅣ)肼衍生物和式(ⅩⅤ)N-乙酰苯胺的結(jié)構(gòu)如下
化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅤ)之間的反應(yīng)適宜于在回流的甲苯中進(jìn)行，催化量的對(duì)甲苯磺酸有助于該反應(yīng)。而后除去N-乙酰保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)一般在熱的鹽酸水溶液中進(jìn)行。
式(ⅩⅣ)肼衍生物可以由N，N′-二甲酰肼按下述方法制備將N，N′-二甲酰肼按J.Chem.Soc.(C)，1967，1664頁上報(bào)道的方法與亞硫酰二氯/N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，然后用甲醇鈉在甲醇中處理。
式(ⅩⅤ)N-乙酰苯胺可以通過還原相應(yīng)的式(ⅩⅥ)硝基化合物來制備;所述還原一般通過用氫化催化劑在氫給體如甲酸銨存在下轉(zhuǎn)移氫化，或者通過常規(guī)的催化氫化或用氯化錫(Ⅱ)來完成;所述式(ⅩⅥ)硝基化合物的結(jié)構(gòu)如下
式(ⅩⅥ)硝基化合物可從英國Gillingham，Aldrich Chemical Company Ltd.買到。
式中R代表式(ⅱ)基團(tuán)的上式(Ⅲ)醛的制備方法用以下反應(yīng)路線加以說明
該原料化合物(ⅩⅦ)(1-甲基-4-哌啶酮)可從英國Gillingham，Aldrich Chemical Company Ltd.買到。在該反應(yīng)路線中的第1步反應(yīng)包括該化合物在氫化鈉存在下與Horner-Emmons試劑MeO2C·CH2·PO(OEt)2反應(yīng)，用THF作為溶劑。在第2步反應(yīng)中，得到的哌啶烯酯的雙鍵在HCl乙醇溶液中用鈀/炭氫化。隨后在第3步中用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在THF中還原甲酯基團(tuán)側(cè)鏈，然后經(jīng)Swern氧化將得到的末端羥甲基基團(tuán)氧化成(Ⅲ)目標(biāo)中間體中的醛部分。
式中保護(hù)氨基的基團(tuán)RP為芐基的上式(Ⅴ)典型的中間體的制備方法用以下反應(yīng)路線加以說明
該原料化合物(ⅩⅧ)(1-芐基-3-吡咯烷酮)可從英國Gillingham，Aldrich Chemical Company Ltd.買到。在該反應(yīng)路線中的第1步反應(yīng)包括該化合物在氫化鈉存在下與Horner-Emmons試劑MeO2C·CH2·PO(OEt)2反應(yīng)，用THF作為溶劑。在第2步反應(yīng)中，得到的吡咯烷烯酯的雙鍵在HCl乙醇溶液中用鈀/炭氫化。隨后在第3步中用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在THF中還原甲酯基團(tuán)側(cè)鏈，然后經(jīng)Swern氧化將得到的末端羥甲基基團(tuán)氧化成(Ⅴ)目標(biāo)中間體中的醛部分。
上式(Ⅸ)醛衍生物可通過還原相應(yīng)的式(ⅩⅨ)氰基化合物來制備。進(jìn)行該轉(zhuǎn)換的適宜的還原劑是氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)，并且該反應(yīng)適宜在四氫呋喃溶劑中進(jìn)行。所述式(ⅩⅨ)氰基化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。
上式(ⅩⅨ)氰基化合物的兩個(gè)對(duì)映體的制備方法均在J.Med.Chem.，1990，33卷，71頁中有描述。
上述手性操作的步驟(ⅱ)包括脫去式(Ⅹ)化合物的保護(hù)基，除去保護(hù)氨基的基團(tuán)適宜用氫化來完成。這可以是常規(guī)的催化氫化，或更具體地講是公知的上述轉(zhuǎn)移氫化技術(shù)。
上述操作的步驟(C)和步驟(ⅲ)包括式(Ⅶ)和式(Ⅺ)化合物分別甲基化。這適宜用常規(guī)的N-甲基化技術(shù)來完成，例如在還原劑如氰基硼氫鈉存在下用甲醛處理式(Ⅶ)化合物或式(Ⅺ)化合物來進(jìn)行N-甲基化。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明化合物的制備。
試驗(yàn)化合物與類5-HT1受體的結(jié)合能力按J.Meurosci.，1987，7，894頁中所述的方法在由豬尾(pig caudate)制得的膜上進(jìn)行測定，用2nM硫酸5-羥色胺肌酸酐來測定結(jié)合，5-[1，2-3H(N)作放射性配體。氰基吲哚心安(Cyanopindolol)(100nM)和mesulergine(100nM)被用于該測定中以分別隔開5-HT1A和5-HT1C結(jié)合部位。在每種情況下，置換50%的特異性結(jié)合所需的所附實(shí)施例化合物的濃度(IC50)在1μM以下。
用作類5-HT1受體的激動(dòng)劑的試驗(yàn)化合物的活性用Arch.Pharm.，1990，342，111頁中所述的方法依據(jù)它們對(duì)新西蘭白兔的隱靜脈的間接收縮的能力來測定。激動(dòng)劑的效價(jià)根據(jù)從5-HT(1μM)對(duì)該激動(dòng)劑的濃度的反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)曲線上的-Log10EC50(pEC50)值來計(jì)算。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所附實(shí)施例化合物在該測定中的每種情況下其pEC50值均不低于5.0。
實(shí)施例1(±)N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯烷2.55草酸鹽中間體1N-芐基-3-(甲酰甲基)吡咯烷a)N-芐基-3-(甲氧甲酰甲基)吡咯烷將二乙基膦?；宜峒柞?26.9g，0.128mol)的THF(50ml)溶液于10℃攪拌下滴加到NaH(5.12g，60%油分散體，0.128mol)的THF(125ml)懸浮液中。將該混合物攪拌0.6小時(shí)，滴加N-芐基吡咯烷-3-酮(20.4g，0.117mol)的THF(50ml)溶液，并于50℃加熱3小時(shí)后真空除去溶劑并將殘留物再溶解于二氯甲烷(300ml)和水(100ml)中。分出二氯甲烷相，用水(50ml)和亞硫酸氫鈉溶液(2×50ml)洗滌并干燥(硫酸鈉)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用石油醚/乙酸乙酯(60∶40)洗脫，得不飽和酯的混合物(24.7g，92%)。
將上述不飽和酯(18.8g，81.4mmol)的甲醇(95ml)和2N HCl(40ml)溶液在50磅/平方英寸壓力下用Pd-C(1.9g)氫化0.25小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑并將溶劑真空除去。殘留物用飽和碳酸鉀溶液(100ml)堿化并用EtOAc(2x)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫，得標(biāo)題的甲氧甲酰酯(15.4g，81%);
δ(360MHz，CDCl3)1.40-1.49(1H，m，CH2的CH)2.03-2.12(1H，m，CH2的CH)，2.18(1H，dd，J＝6.4和9.2Hz，CH2的CH)，2.40(2H，d，J＝7.5Hz，CH2CO2CH3)，2.49-2.63(3H，m，CH和CH2)，2.80(1H，dd，J＝7.6和9.2Hz，CH of CH2)，3.59(2H，ABq，J＝13Hz CH2Ph)，3.65(3H，s，CH3)，7.21-7.31(5H，m，芳-H)。
b)N-芐基-3-(甲酰甲基)吡咯烷用0.5小時(shí)的時(shí)間于-35℃將氫化二異丁基鋁(105ml 1M甲苯溶液，0.105mol)攪拌下滴加至上述酯(7.0g，30.0mmol)的甲苯(400ml)的溶液中。將該溶液加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。然后依次加入甲醇(10ml)、2NNaOH(5ml)和水(5ml)中止反應(yīng)。將混合物攪拌1小時(shí)并將產(chǎn)生的沉淀用硅藻土濾除。真空除去溶劑，得所需的乙醇(5.65g，92%)。
將二甲亞砜(1.66ml，23.4mmol)于-75℃滴加至草酰氯(1.49g，11.7mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液中。將該混合物攪拌0.25小時(shí)后，加入上述醇(2.0g，9.76mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中并于-75℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(4.94g，48.8mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至25℃攪拌1小時(shí)。加入水(100ml)和二氯甲烷(400ml)并將該混合物用飽和碳酸鉀溶液堿化。分出水相并用二氯甲烷(2x)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脫，得所需的醛(1.63g，82%);
δ(360MHz，CDCl3)1.41-1.50和2.07-2.17(2H，m，CH2)，2.20(1H，dd，J＝5.9和9.1Hz，CH2的CH)，2.54-2.67(5H，m，CH和2個(gè)CH2)，2.80(1H，dd，J＝7.3和9.1Hz，CH2的CH)，3.60(2H，ABq，J＝13.0Hz，CH2)，7.22-7.31(5H，m，芳-H)，9.74(1H，t，J＝1.6Hz，HCO)。
中間體24-(1，2，4-三唑-4-基)苯肼a)4′-氨基N-乙酰苯胺將4′-硝基N-乙酰苯胺(5.0g，27.8mmol)的EtOH/EtOAc(160ml，1∶1)、水(15ml)和5N HCl(5.6ml，28.0mmol)溶液在50磅/平方英寸壓力下用10%Pd-C(0.50g)氫化0.25小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑并真空除去溶劑。將產(chǎn)物溶于水中，用2N NaOH堿化，產(chǎn)生游離堿。用EtOAc提取游離堿并將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得標(biāo)題的苯胺(3.75g，90%);
δ(250MHz，CDCl3/D4-MeOH)2.10(3H，s，CH3)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)。
b)4′-(1，2，4-三唑-4-基)N-乙酰苯胺將上述苯胺(3.52g，23.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(N，N-dimethylformamide azine)(3.33g，23.4mmol;J.Chem，Soc.C.1967，1664頁)和對(duì)甲苯磺酸-水合物(0.223g，1.17mmol)在無水甲苯(100ml)中的混合物加熱回流17小時(shí)。濾出米黃色的沉淀，用甲苯和二氯甲烷洗滌并真空干燥，得所需的三唑(4.29g，91%);
δ(250MHz，D4-MeOH，d6-DMSO)2.14(3H，s，CH3)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)，8.96(2H，s，芳-H)。
C)4′-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺將上述的N-乙酰苯胺(4.91g，24.3mmol)的HCl(5N，100ml)溶液于125℃加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用濃NaOH水溶液堿化并用二氯甲烷(x5)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氨(80∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題的苯胺(2.94g，76%);
δ(250MHz，CDCl3)3.80(2H，s，NH2)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz，芳-H)，8.36(2H，s，芳-H)。
d)4′-(1，2，4-三唑-4-基)苯肼將NaNO2(0.69g，9.99mmol)的水(8ml)溶液于-21℃滴加至上述的苯胺(1.60g，9.99mmol)的濃HCl/水(分別為23ml和3ml)溶液中，滴加速度為能將溫度維持在-10℃以下。將混合物攪拌0.3小時(shí)后在真空條件下迅速通過多孔狀淀土過濾。將濾液加至冷的(-20℃)SnCl2·2H2O(9.02g，40.0mmol)的濃HCl(17ml)溶液中，將混合物于-20℃攪拌0.25小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?.25小時(shí)。濾出生成的固體，用乙醚洗滌并真空干燥。將粗產(chǎn)物溶于水中，用濃NaOH水溶液堿化并用EtOAc(x5)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得標(biāo)題產(chǎn)物(0.95g，54%);
δ(CDCl3/D4-MeOH)3.98(3H，寬s，NH和NH2)，6.97(2H，d，J＝12.0Hz，芳-H)，7.25(2H，d，J＝12.0Hz，芳-H)，8.48(2H，s，芳-H)。
(±)N-芐基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1H-吲哚-3-基]吡咯烷將中間體(0.416g，2.37mmol)和中間體1(0.4g，1.96mmol)的硫酸(4%，45ml)溶液加熱回流40小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷(100ml)并用飽和碳酸鉀溶液堿化水層(PH12/13)。分出水層并進(jìn)一步用二氯甲烷(x5)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得標(biāo)題的芐基吡咯烷(0.183g，22.5%);
δ(250MHz，CDCl3)1.87-2.06(1H，m，CH2的CH)，2.30-2.43(1H，m，CH2的CH)，2.69-3.02(4H，m，2個(gè)CH2)3.57-3.68(1H，m，CH)，3.71(2H，ABq，J＝13Hz，CH2Ph)，7.05-7.36(7H，m，芳-H)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz，芳-H)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz，芳-H)，8.46(2H，s，芳-H)，8.71(1H，寬s，NH)。
(±)-N-H-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷將上述的芐基吡咯烷(0.183g，0.53mmol)、甲酸銨(0.176g，2.79mmol)和10%Pd-C(0.183g)的甲醇(17ml)混合物于室溫?cái)嚢?.25小時(shí)，然后于70℃攪拌0.9小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑，真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氨(20∶8∶1)洗脫，得所需的NH-吡咯烷(99mg，73%)。
δ(360MHz，D4-MeOH)1.82-1.95和2.16-2.30(各為1H，各為m，CH2)，2.76-3.10(3H，m，CH2的CH和CH2)，3.24-3.50(2H，m，CH2的CH和CH)，7.16(1H，s，芳-H)，7.17(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，芳-H)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz，芳-H)，7.69(1H，d，J＝1.5Hz，芳-H)，8.80(2H，s，芳-H)。
(±)N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷2.55草酸鹽將HCHO(35mg 38%(重量/體積)溶液;0.44mmol)的甲醇(8ml)溶液于0℃攪拌下加至上述的胺(90mg，0.36mmol)、NaCNBH3(28mg，0.45mmol)和冰乙酸(0.05ml，0.89mmol)的甲醇(8ml)溶液中，并于0℃攪拌2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?.7小時(shí)。加入飽和碳酸鉀溶液(6ml)，真空除去溶劑。將得到的殘留物溶于EtOAc(125ml)中并用鹽水(x2)洗滌。將合并的水液再用EtOAc(x2)提取，并將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行閃層析，用二氯甲烷/甲醇/氨(40∶8∶1)洗脫，得所需的產(chǎn)物(78mg，82%)并制得了2.55草酸鹽;mp40℃(吸濕)。
元素分析 實(shí)測值C，48.84;
H，5.02;N，13.60.C15H17N5.2.5(C2H2O4).0.2H2O.0.03(EtOH).0.03(Et2O)理論值C，48.51;H，4.62;N，14.02%，δ(360MHz，D2O)2.26-2.44和2.58-2.76(各為1H，各為m，CH2)，3.01和3.02(總計(jì)3H，各為s，CH3)，3.22-4.16(總計(jì)5H，2個(gè)CH2和CH)，7.39(1H，dd，J＝1.5和8.6Hz，芳-H)，7.46和7.49(總計(jì)1H，各為s，芳-H)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz，芳-H)，7.84(1H，d，J＝1.5Hz，芳-H)，9.28(2H，s，芳-H)。
實(shí)施例2
3(S)-N-甲基-3[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷苯甲酸鹽中間體33(S)-N-[(R)-1-苯基乙基]-3-(甲酰甲基)吡咯烷a)3(S)-N[(R)-1-苯基乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷按文獻(xiàn)方法(J.Med.Chem.1990，33卷(第1期)，第71頁)由3(R)-N-[(R)-1-苯基乙基]-3-(羥甲基)吡咯烷制得。
b)3(S)-N-[(R)-1-苯基乙基]-3-(甲酰甲基)吡咯烷將氫化二異丁基鋁(37.4ml 1M甲苯溶液，37.4mmol)加到上述的腈(4.0g，18.7mmol)的THF(100ml)溶液中并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入乙酸乙酯(40ml)和飽和氯化銨溶液(30ml)。將混合物攪拌0.25小時(shí)后加4%硫酸(10ml)并攪拌0.5小時(shí)。用碳酸鉀溶液堿化并用EtOAc(3x)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得標(biāo)題的醛(2.3g，57%);
δ(360MHz，CDCl3)1.37(3H，d，J＝6.6Hz，CH3CH)，1.37-1.48(1H，m，CH2的CH)，2.02-2.12(2H，m，CH和CH2的CH)，2.39-2.46，2.51-2.65和2.81-2.85(分別為1H，4H和1H，各為m，3個(gè)CH2)，3.21(1H，q，J＝6.6Hz，CHCH3)，7.20-7.32(5H，m，芳-H)。
3(S)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1H-吲哚-3-基]吡咯烷苯甲酸鹽用實(shí)施例1所述的方法，由肼、中間體2和醛、中間體3制得標(biāo)題化合物。制得的苯甲酸鹽mp187-190℃。
元素分析實(shí)測值C，68.11;H，6.13;N，18.11.C15H17N5.C7H6O2理論值C，67.85;H，5.95;N，17.98%.
δ(360MHz，D2O)2.26-2.44和2.58-2.76(各為1H，各為m，CH2)，3.03(3H，s，CH3)，3.22-4.16(總計(jì).5H，2個(gè)CH2和CH)，7.34(1H，dd，J＝1.5和8.6Hz，芳-H)，7.46-7.57(總計(jì)4H，m，芳-H)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz，芳-H)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz，芳-H)，7.86-7.88(2H，m，芳-H)，8.82(2H，s，芳-H).
實(shí)施例33(R)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷苯甲酸鹽用實(shí)施例1所述的方法，由3(R)-N-[(R)-1-苯基乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷和中間體2制得標(biāo)題化合物。制得的苯甲酸鹽mp 188-189℃。
元素分析實(shí)測值C，68.12;H，6.06;N，18.10.C15H17N5.C7H6O2理論值C，67.85;H，5.95;N，17.98%.δ(360MHz，d6-DMSO)1.91-2.00和2.29-2.42(各為1H，各為m，CH2)，2.42(3H，s，CH3)，2.60-2.88(總計(jì)，3H，m，CH2和CH2的CH)，3.14-3.17和3.58-3.68(各為1H，各為m，CH2的CH和CH)，7.31(1H，dd，J＝1.5和8.6Hz，芳-H)，7.34(1H，d，J＝1.5Hz，芳-H)，7.44-7.50和7.54-7.59(總計(jì).4H，各為m，芳-H)，7.85(1H，d，J＝1.5Hz，芳-H)，7.93-7.95(2H，m，芳-H)，9.02(2H，s，芳-H).
實(shí)施例4N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶苯甲酸鹽中間體4N-甲基-4-(甲酰甲基)哌啶a)N-甲基-4-(甲氧甲酰次甲基)哌啶將二乙基膦?；宜峒柞?88.69g，0.422mol)在攪拌和氮?dú)鈼l件下滴加至氫化鈉(18.56g，60%油分散體，0.464mol)的THF(300ml)懸浮液中，滴加速度為可將溫度維持在30℃以下。將混合物攪拌1小時(shí)，并滴加N-甲基-4-哌啶酮(47.71g，0.422mol)的THF(150ml)溶液。將混合物于60℃加熱4.5小時(shí)，然后真空除去溶劑并將殘留物再溶于二氯甲烷(300ml)和水(200ml)中，分出二氯甲烷層，依次用水(200ml)和飽和亞硫酸氫鈉溶液(2×70ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用甲醇/乙醚(5∶95)洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)物(19.75g，28%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.30(3H，s，N-CH3)，2.35(2H，t，J＝6Hz，CH2)，2.40-2.50(4H，m，2個(gè)CH2)，3.00(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3.70(3H，s，CO2CH3)，5.65(1H，s，乙烯基CH).
b)N-甲基-4-(甲氧甲酰甲基)哌啶將上述的不飽和酯(19.5g，0.115mol)的MeOH(140ml)、水(28ml)和5NHCl(23.1ml，0.115mol)溶液在40磅/平方英寸壓力下用10%Pd-C(1.95g)氫化0.5小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑并將溶劑真空去除。將殘留物溶于水(70ml)中，用飽和碳酸鉀溶液堿化，生成游離堿。用EtOAc提取游離堿并將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得標(biāo)題的酯(8.41g，43%).
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.24-1.37(2H，m，CH2)，1.69-1.81(3H，m，CH2和CH)，1.94(2H，td，J＝11.9和2.2Hz，CH2)，2.23-2.26(5H，m包括在δ2.26的S，NCH3和CH2)，2.82(2H，寬d，J＝11.6Hz，CH2)，3.67(3H，s，CO2Me).
c)N-甲基-4-(2-羥基乙基)哌啶在攪拌及氮?dú)鈼l件下，將氫化二異丁基鋁(120ml 1M甲苯溶液，0.120mol)于-35℃滴加至上述的酯(8.19g，0.047mol)的甲苯(350ml)溶液中。用1小時(shí)的時(shí)間將該溶液加熱至室溫后再冷卻至-30℃，并通過依次加入甲醇(5ml)，水(5ml)和2NNaOH(5ml)終止反應(yīng)。將混合物加熱至室溫并將得到的沉淀用硅藻土濾除。真空除去溶劑并使殘留物通過氧化鋁填塞墊，用甲醇/二氯甲烷(4∶96)洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)物(5.51g，82%)。
1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.23-1.47(3H，m，CH2和CH)，1.52(2H，q，J＝6.6Hz，CH2)，1.69(2H，寬d，J＝13.0Hz，CH2)，1.91(2H，td，J＝11.5和2.1Hz，CH2)，2.18(3H，s，CH3)，2.83(2H，寬d，J＝11.8Hz，CH2)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz，CH2).
d)N-甲基-4-(甲酰甲基)哌啶在攪拌及通氮?dú)鈼l件下，將二甲亞砜(6.56ml，92.4mmol)于-70℃滴加至草酰氯(4.03ml，46.2mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。將混合物攪拌0.2小時(shí)后加入上述的醇(5.51g，38.5mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液并于-70℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(26.8ml，192mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。加入水和二氯甲烷并將混合物用飽和碳酸鉀溶液堿化。分出水相并用二氯甲烷(x4)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行氧化鋁層析，用甲醇/二氯甲烷(1∶99)洗脫，得標(biāo)題的醛(3.68g，69%);
1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.35(2H，qd，J＝11.9和3.8Hz，CH2)，1.69-1.73(2H，m，CH2)，1.81-2.00(3H，m，CH2和CH)，2.23(3H，s，CH3)，2.35-2.38(2H，m，CH2)，2.83(2H，寬d，J＝11.9Hz，CH2)，9.78(1H，t，J＝2.0Hz，CHO).
N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶苯甲酸鹽將中間體2的二鹽酸鹽(2.11g，8.51mmol)和中間體4(1.0g，7.09mmol)的硫酸(4%，100ml)溶液加熱回流22小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸鉀溶液堿化并用EtOAc(5×200ml)提取。將合并的提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氨(60∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題的三唑(1.08g，54%)。制得的→苯甲酸鹽mp 218-220℃。
元素分析實(shí)測值C，68.54;H，6.12;N，17.32.C23H25N5O2理論值C，68.47;H，6.25;N，17.36%.1HNMR(360MHz，D2O)δ1.90-2.05(2H，m，CH2)，2.20-2.38(2H，m，CH2)，2.95(3H，s，CH3)，3.07-3.30(3H，m，CH和CH2)，3.58-3.72(2H，m，CH2)，7.26(1H，dd，J＝1.8和8.6Hz，芳-H)，7.35(1H，s，芳-H)，7.44-7.61(4H，m，芳-H)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz，芳-H)，7.86-7.89(2H，m，芳-H)，8.94(2H，s，芳-H).
實(shí)施例5N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H吲哚-3-基]乙胺苯甲酸鹽將中間體2的二鹽酸鹽(1.50g，6.04mmol)和4-N，N-二甲氨基丁醛縮二甲醇(0.976g，6.05mmol)的硫酸水溶液(4%，120ml)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱回流40小時(shí)。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷，并用飽和碳酸鉀水溶液堿化水層。分出水層，再用二氯甲烷(x3)提取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氨(60∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題的三唑(0.70g，45%)。通過將苯甲酸的乙醚溶液加到該三唑的甲醇-乙醚溶液中制得苯甲酸鹽;mp172-174℃。
元素分析實(shí)測值C，66.59;H，6.28;N，18.42.C21H23N5O2理論值C，66.83;H，6.14;N，18.55%).1H NMR(360MHz，D2O)δ2.95(6H，s，NMe2)，3.26(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.50(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，7.32(1H，d，J＝6.8Hz，芳-H)，7.46-7.55(4H，m，芳-H)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz，芳-H)，7.73(1H，s，芳-H)，7.88(2H，d，J＝6.8Hz，芳-H)，8.81(2H，s，芳-H).
實(shí)施例6片劑制備按以下所述制備分別含1.0、2.0、25.0、26.0、50.0和100mg下列化合物的片劑。
(±)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷2.55草酸鹽3(S)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷苯甲酸鹽3(R)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷苯甲酸鹽N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶苯甲酸鹽N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸鹽含1-25mg活性化合物劑量的片劑含量(mg)活性化合物 1.0 2.0 25.0微晶纖維素 49.25 48.75 37.25改性食用玉米淀粉 49.25 48.75 37.25硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50含26-100mg活性化合物劑量的片劑含量(mg)活性化合物 26.0 50.0 100.0微晶纖維素 52.0 100.0 200.0改性食用玉米淀粉 2.21 4.25 8.5硬脂酸鎂 0.39 0.75 1.5將所有的活性化合物、纖維素以及部分玉米淀粉混合并用10%玉米淀粉糊制粒。將得到的顆粒過篩、干燥并與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。然后將得到的顆粒壓制成每片含活性成分為1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mg和100mg的片劑。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其鹽或其藥物前體；所述式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中R代表2-(二甲氨基)乙基基團(tuán)、或下式(ⅰ)或下式(ⅱ)基團(tuán)
2.選自以下所列的化合物及其鹽和其藥物前體(±)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷;3(S)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷;3(R)-N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷。
3.N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，及其鹽和其藥物前體。
4.N-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶的苯甲酸鹽。
5.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，及其鹽和其藥物前體。
6.由按權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體同藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。
7.有治療用途的按照權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體。
8.按照權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防需要類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的臨床癥狀的藥物方面的用途。
9.按照權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，它包括(Ⅰ)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng);式(Ⅱ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式(Ⅲ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R定義同上;或者(Ⅱ)式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物的外消旋體的制備(A)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng)，制得式(Ⅵ)化合物;所述式(Ⅱ)、式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中RP代表保護(hù)氨基的基團(tuán);(B)將獲得的式(Ⅵ)化合物去保護(hù)，制得式(Ⅶ)化合物
(C)將獲得的式(Ⅶ)化合物甲基化;或者(Ⅲ)式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物的各對(duì)映體的制備拆分外消旋的N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷或其受到保護(hù)的衍生物，必要時(shí)將如此得到的化合物去保護(hù);或者(Ⅳ)式中R代表式(ⅰ)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物的各對(duì)映體的制備(ⅰ)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物或其羰基保護(hù)的形式反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物;所述式(Ⅱ)、式(Ⅸ)和式(Ⅹ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型;(ⅱ)將獲得的式(Ⅹ)化合物去保護(hù)，制得式(Ⅺ)化合物
式中用＊標(biāo)記的碳原子是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型;以及(ⅲ)將得到的式(Ⅺ)化合物甲基化。
10.治療和/或預(yù)防需要類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的臨床癥狀的方法，它包括給需要這樣的治療的病人服用有效量的按權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體。
全文摘要
個(gè)別類的4-取代的1，2，4-三唑衍生物是類5-HT
文檔編號(hào)A61K31/445GK1089262SQ9310940
公開日1994年7月13日 申請(qǐng)日期1993年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月30日
發(fā)明者R·貝克, V·G·馬塔莎, A·J·里夫, F·施特恩費(fèi)爾, L·J·施里特 申請(qǐng)人:默克·夏普-道姆公司