專利名稱：氟化17β-取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟化17β-取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物、它的制備方法、含這類成分的藥劑組合物以及用這些化合物通過抑制睪酮5α-還原酶作為雄激素作用的抑制劑。
在某些雄激素反應(yīng)組織中，睪酮的作用主要是通過其5α-還原代謝物，二氫睪酮(DHT)來調(diào)節(jié)的(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968)。把睪酮轉(zhuǎn)化成二氫睪酮是靠5α-還原酶催化的，而當5α-還原酶被抑制時，二氫睪酮的形成減少，其特異雄激素作用就被削弱或阻斷。
5α-還原酶抑制劑可用于治療雄激素過多癥候，例如某些前列腺疾病，諸如治療良性前列腺增生和前列腺癌，和某些皮膚-毛發(fā)癥候，諸如痤瘡，皮脂溢出，女性多毛癥和男性斑禿病(Siiteri P.K.，WilsonJ.D.，J.Clin。Invest.49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。乳腺癌治療也能利用5α-還原酶抑制劑，因為已知該腫瘤由于雄激素的存在而惡化。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt and Hsia，Endo-Crinology，92，1216(1973);加拿大專利970，692)是被稱作5α-還原酶抑制劑的最早甾族化合物之一。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，兩種有3-酮-4，5-二烯結(jié)構(gòu)的5，10-擴環(huán)，甾族化合物是大鼠附睪5α-還原酶的選擇性抑制劑(Robaire等人，J。Steroid Biochem.8，30)-310(1977)。
文獻報道，(20R)-4-重氮-21-羥基-20-甲基-5α-孕甾烷-3-酮及其類似物是睪酮5α-還原酶的酶話化抑制劑(Blohm等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);美國專利4，317，817)。
通過向底物型3-酮-△4-孕甾酮和雄激素分子中引入一個6-亞甲基部分已經(jīng)制成5α-還原酶的另外系列的導(dǎo)向酶的不可逆抑制劑(Petrow等，Steroids 38，352-53(1981);美國專利4，396，615)。
新近報道了作為對睪酮的5α-還原酶非競爭性抑制劑的3-羧基甾族化合物的不飽和衍生物(Biorg.chem.17，372-376(1989);歐洲專利申請0289327)。
4-氮雜甾族化合物是迄今研究得最多的甾族5α-還原酶抑制劑。該領(lǐng)域中熟知的化合物在非常大量的出版物和專利文獻中有報道。特別是17β-酰胺及其代謝物在下列文獻中有報道J.Med。Chem.27，1690-1701(1984)，J.Med.Chem.29，2298-2315(1986)，歐洲專利申請0.004，949;美國專利4，377，584;歐洲專利申請0.155，096;美國專利4，845，104;歐洲專利申請0，462，662;歐洲專利申請0，484，094 A2;美國專利4，859，681;世界專利91/12261。
本發(fā)明提供下式(Ⅰ)的化合物
式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;
B 是一個鍵或一個C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;
R 是一個氫原子或一個C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;
R1是一個氫原子;或一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;或一個芐基;
R2是a)氫原子，氟原子，C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;C5-C7環(huán)烷基;或C6-C9環(huán)烷基烷基;b)一個芳基或C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個或多個從下列基團中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基;
R3是a)氫原子，氟原子，C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;b)芳基或C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個或多個從下列基團中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基;
R4是氫原子，氟原子，或當Y為雙鍵時此基團不存在;
R5是氫原子，氟原子，或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;
以及其中當(Y)是一個單鍵時，A是氫，氟或
基團，其中R6，R7和R8各自獨立地是氫，氟或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子被一個或多個氟原子取代;
當(Y)是一個雙鍵時，A是
基團，其中R6和R7各自獨立地是氫，氟或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;只要至少一個R，R1，R2，R3，R4，R5或A中含有至少一個氟原子。
在本專利說明書的式中點線(＂＂＂＂)表示α-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)面以上，楔形線(
)表示β-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)面以上。側(cè)鏈中手性中心的構(gòu)型未特別指出;本發(fā)明意思是包括單純的“R”或“S”差向異構(gòu)物及其“R S”混合物。
式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝前體也在本發(fā)明的范圍以內(nèi)。
在本專利說明書中，環(huán)烷基烷基的烷基和脂族部分可以是直鏈或支鏈的。
C1-C4烷基可以是例如甲基，乙基，異丙基，正丁基或叔丁基。該C1-C4烷基可以是-未取代的或者被一個或多個，最好是一，二或三個氟原子取代，并可以是例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基或二氟甲基。
C1-C6烷基可以是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基或異己基。C1-C6烷基可以是未取代的或者被一個或多個，最好是一到六個或一到三個氟原子取代，并可以是例如氟甲基，二氟甲基、三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙-1-基或4，4，4-三氟丁-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，2-三氟甲基丙-1-基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，4，4，5，5，5-五氟戊基，3，3，3，2，2，-五氟丙-1-基。
C5-C7環(huán)烷基可以是例如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基最好是環(huán)己基。
C6-C9環(huán)烷基烷基可以是例如，(C5-C7環(huán)烷基)烷基最好是(C5-C7環(huán)烷基)甲基或(C5-C7環(huán)烷基)乙基，特別是環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基或環(huán)庚基甲基，最好是環(huán)己基甲基。
芳基可以是例如，未取代的苯基或被一個或多個，最好是一個氯，溴，氟C1-C4烷基最好是甲基，C1-C4烷氧基最好是甲氧基，羥基或三氟甲基取代，特別是4-甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基。
C7-C10芳烷基可以是例如，苯基(C1-C4烷基)最好是芐基，該芐基或是未取代的或者被一個或多個，最好是一個或兩個氯，溴，氟，C1-C4烷氧基最好是甲氧基，羥基或三氟甲基取代，特別是4-羥芐基，4-甲氧基芐基，4-羥基-3-甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，4-三氟甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，3-氟-4-羥芐基。
C1-C6直鏈或支鏈亞烷基可以是例如直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，特別是，例如，
，-CH2-，-CH2-CH2-。
當R是C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基或2，2，2-三氟乙基;
當R1是C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基或2，2，2-三氟乙基;
當R1是C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基，乙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，2，2，2-三氟乙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，2-三氟甲基丙-1-基;2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，當R2是C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，3，3，3-三氟丙基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，2-三氟甲基丙-1-基，4，4，4-三氟丁基;
當R2是C5-C7環(huán)烷基時，它最好是環(huán)己基;
當R2是C6-C9環(huán)烷基烷基時，它最好是環(huán)己基甲基;
當R2是芳基時，它最好是苯基;
當R2是未取代C7-C10芳烷基時，它最好是芐基;
當R2是取代C7-C10芳烷基時，它最好是對-三氟甲基芐基;
當R3是C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基，氟甲基，三氟甲基;
當R3是芳基時，它最好是苯基;
當R3是未取代C7-C10芳烷基時，它最好是芐基;
當R3是未取代C7-C10芳烷基時，它最好是對-三氟甲基芐基;
當R5是C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代時，它最好是甲基，正丁基，三氟甲基或五氟乙基;
當A是
基團時，它最好是甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，正丙基;
當A是
基團時，它最好是
按照本發(fā)明優(yōu)選的化合物類別是1)式(Ⅰ)的化合物式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;
B是一個鍵;
R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫;
R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;
R3是氫或甲基;
R4是氫;
R5是甲基，三氟甲基，正丁基;
(Y)是一個單鍵;
A是
基團，式中R6是氫或氟，R7和R8都是氫或氟原子，只要至少一個R，R2，R5或A基團含至少一個氟原子。
2)式(Ⅰ)的化合物式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;
B 是一個鍵;
R 是氫、甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫;
R2是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、3，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基、芐基、苯基;
R3是氫;
R4不存在;
R5是甲基、三氟甲基、正丁基;
(Y)是一個雙鍵;
A是
基團，式中R7和R8都是氫原子或氟原子，只要至少一個R、R2、R5或A基團含有至少一個氟原子。
3)式(Ⅰ)的化合物式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;
R 是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫，2，2，2-三氟乙基和2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基;
R2是氫、甲基、異丙基、氟甲基、三氟甲基、芐基或苯基;
R3是氫、甲基、氟甲基、三氟甲基、芐基或苯基;
R4是氫或氟;
R5是氫、氟或三氟甲基;
B 是一個鍵;
(Y)是一個單鍵;
A 是氫或氟;只要至少一個R、R1、R2、R3、R4、R5或A基團含有一個氟原子。
屬于本發(fā)明的優(yōu)選的特定化合物的實例是1)N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
2)N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
3)N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
4)N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
5)N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
6)N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
7)N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
8)N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
9)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
10)N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-氮雜-5α-雄甾烷-17-β-羧酰胺;
11)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
12)N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
13)N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
14)N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
15)N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
16)N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
17)N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
18)N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
19)N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
20)N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
21)N-甲基-H-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
22)N-異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
23)N-(1-氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
24)N-(1，3-二氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
25)N-(1，3-二氟-2-氟甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
26)N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
27)N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
28)N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
29)N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
30)N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
31)N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
32)N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
33)N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
34)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
35)N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
36)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
37)N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
38)N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
39)N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
40)N-(2，2，2-三氟苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
41)N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
42)N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
43)N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;和44)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
上列各化合物的結(jié)構(gòu)式，按其順序號，以式(Ⅰ)的取代基為準列入下表內(nèi)
式(Ⅰ)化合物的制備方法包括(A)使一種式(Ⅱ)的化合物與一種式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng)，
式中符號
，R和B的定義如上，Z是羧基的活性官能團，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中符號
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上;或者B)使一種式(Ⅳ)的化合物與一種式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物反應(yīng)
式中符號
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R5是一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代。式中R6和R7的定義如上，各R9是甲氧基，乙氧基或苯基，W是一個鹵原子，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中符號
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R5是一個C1-C6烷基其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，(Y)是一個雙鍵，R4不存在，A是
基團，其中R6和R7的定義如上;或者C)使一種式(Ⅶ)的化合物還原
式中符號
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如上，R4是氫，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如上，R4和A是氫，(Y)是一個單鍵;如果需要，D)使一種式(Ⅰ)的化合物氫化，式中符號
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R4不存在，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，(Y)是一個雙鍵，A是
基團，其中R6和R7的定義如上，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中(X)和(Y)是單鍵，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R4是氫，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，A是
基團，其中R8是一個氫原子，R6和R7的定義如上;和/或E)使一種式(Ⅰ)的化合物脫氫，式中符號
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，(X)是一個單鍵，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(Y)，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，(X)是一個雙鍵;如果需要，把異構(gòu)體混合物分離成各個單一的異構(gòu)物。
在式(Ⅱ)的化合物中乙基團是羧酸官能團的活化基團，用來形成酰胺和肽鍵;它可以是例如，下列基團之一
式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物按照方法A)的反應(yīng)，可以例如在下列溶劑中進行二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，反應(yīng)溫度在約0℃-約100℃之間變化，反應(yīng)時間從約1小時到約48小時不等。
當式(Ⅲ)的化合物呈鹽形式時，必須向反應(yīng)混合物中添加一種化學(xué)計算量的有機堿，諸如吡啶，或一種三-C1-C6-烷基胺，最好是三乙胺。
式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物按照方法B)的反應(yīng)，可以在通常的Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)條件下進行。
例如，使溶于無水溶劑中的式(Ⅴ)的化合物與一種烷基胺鋰或烷基鋰衍生物反應(yīng)，該無水溶劑諸如乙醚或四氫呋喃，該烷基胺鋰諸如二異丙基胺鋰，該烷基鋰衍生物諸如丁基鋰或氫化鈉。反應(yīng)溫度在約-78℃-約0℃之間變化，反應(yīng)時間從半小時到3小時，在氮或氬的惰性氣氛下反應(yīng)。然后把溶于四氫呋喃的式(Ⅳ)化合物加到反應(yīng)混合物中，使反應(yīng)在室溫-反應(yīng)混合物的回流溫度之間繼續(xù)進行幾個小時到一兩天。
在式(Ⅵ)的化合物中，W是一個鹵原子，最好是碘原子。式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅵ)的化合物按照方法B)的反應(yīng)可以在通常的Wittig反應(yīng)條件下進行。
例如，使式(Ⅵ)的化合物與強堿諸如烷基胺鋰(如二異丙基胺鋰)或烷基鋰(如丁基鋰)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀)在一種溶劑或其混合物中反應(yīng)。該溶劑諸如二甘醇二甲醚，二甲基亞砜(DMSO)，四氫呋喃，乙醚，苯，甲苯反應(yīng)溫度從約-78℃到室溫不等，最好是在氮或氬的惰性氣氛下反應(yīng)。
然后用式(Ⅳ)的化合物處理這樣得到的內(nèi)鎓鹽，使反應(yīng)在室溫-反應(yīng)混合物的回流溫度之間繼續(xù)進行幾個小時到幾天。
式(Ⅶ)的化合物按照方法C)進行還原，可以用三正丁基氫化錫處理式(Ⅶ)的化合物，有時在有偶氮二異丁腈(AIBN)作為游離基引發(fā)劑的情況下在一種溶劑諸如甲苯中反應(yīng)。反應(yīng)溫度在室溫-溶劑的回流溫度之間，反應(yīng)時間從1小時到4小時不等。
式(Ⅰ)的化合物按照方法D)進行脫氫，可以在下列條件下進行在溶劑諸如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中，在有約10%-30%氫化催化劑諸如5% pd/c或10% pd/c，阮內(nèi)鎳的情況下，在1大氣壓的氫壓下，在室溫下，反應(yīng)時間從半小時到3小時。
式(Ⅰ)的化合物按照方法E)的脫氫，(最好是用R是氫的式(Ⅰ)化合物進行)，可以用一種合適的脫氫劑諸如氯醌，苯亞硒酸酐或二氯二氰苯醌(DDQ)，在一種無水溶劑諸如氯苯，二噁烷，二甲苯，甲苯或苯中，且任選地在有BSTFA〔雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺〕的存在下進行。反應(yīng)溫度在室溫-溶劑的回流溫度之間，反應(yīng)時間大致從約2小時到約24小時不等。
反應(yīng)最好是在惰性氣氛，例如氮氣氛下進行。
式(Ⅱ)的化合物是已知的化合物，或者能夠按照已知的方法從已知的化合物制備。
式(Ⅲ)的化合物是市場上買得到的，或者是可用已知的方法合成的。例如通過使相應(yīng)的三氟酰胺(見JOC 24，1256-59(1959))或從相應(yīng)的酮類(Tetr.Lett.31(39).5547-50(1990))還原，或者使相應(yīng)的N-羥基胺(JOC 32，3197(1967))或異氰酸酯還原(DE-A-3326875和DE-A-3611195)。
式(Ⅲ)的化合物，式中R2，R3和R5的全部含義如上，只是R1是氫，Y是一個單鍵，A和R4是氟原子，該化合物可通過水解式(Ⅷ)的氨基甲酸酯而制得
式中R2，R3和R5的全部含義如上，只是R10是C1-C4烷基，最好是乙基或芐基。
水解是通過用48%氫溴酸處理在一種溶劑中的氨基甲酸酯來實現(xiàn)的。該溶劑諸如二噁烷，四氫呋喃，乙醇。反應(yīng)溫度是反應(yīng)混合物的回流溫度，反應(yīng)時間從5小時到24小時。式(Ⅷ)的氨基甲酸酯的制法是，使式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅹ)的有機鎂化合物反應(yīng)，
式中R10，R2和R5的定義如上，式中R3的定義如上，Mg是鎂原子，X是鹵原子，最好是氯，溴或碘。
反應(yīng)在一種無水溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中進行，反應(yīng)溫度在-10℃與反應(yīng)混合物的回流溫度之間變化，反應(yīng)時間從30分鐘到4小時。
式(Ⅸ)化合物的制法是，使式(Ⅺ)的化合物與式(Ⅻ)的化合物反應(yīng)
式中R10的定義如上，式中R2和R5的定義如上。氮雜正膦(Ⅺ)和氟化酮(Ⅻ)之間的反應(yīng)是在氮雜-Wittig反應(yīng)文獻中報道的通常條件下進行的。
式(Ⅹ)，(Ⅺ)和(Ⅻ)的化合物是已知的化合物或者能夠按照已知方法合成。式(Ⅳ)化合物的制法是，例如使式(Ⅱ)的化合物與式(ⅩⅢ)的α-氨基酮反應(yīng)
式中R1，R2，R3和R5的定義如上。例如，反應(yīng)在一種惰性溶劑諸如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯中進行。反應(yīng)溫度在約0℃與約100℃之間變化，任選地在有一種有機堿諸如吡啶，對-二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，反應(yīng)時間從半小時到5天不等。式(ⅩⅢ)的化合物經(jīng)常以N鹽衍生物(例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽)的形式應(yīng)用。在這種情況下，必須向反應(yīng)混合物中加入一種化學(xué)計算量的有機堿諸如，吡啶或三-C1-C6-烷基胺，最好是三乙胺。
式(Ⅶ)化合物的制法是，使式(ⅩⅣ)的化合物與式(ⅩⅤ)的化合物反應(yīng)
式中符號
，B，R，R1，R2，R3，R5的定義如上，R4是氫。
反應(yīng)的進行條件是，把式(ⅩⅣ)的醇和過量式(ⅩⅤ)的1，1-硫代羰基二咪唑的混合物在無水溶劑諸如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氫呋喃中回流。反應(yīng)時間從約1小時到8小時不等，最好是在一種惰性氣氛例如氮氣氛下進行。
式(ⅩⅣ)化合物的制法是，例如，使式(Ⅱ)的化合物與式(ⅩⅥ)的化合物反應(yīng)
式中符號
，R和B的定義如上，R1，R2，R3和R5的定義如上，R4是氫。
反應(yīng)可在一種溶劑諸如二氯甲烷或乙酸乙酯中進行。反應(yīng)溫度在約0℃到70℃之間變化，任選地在有一種有機堿諸如C1-C6三烷基胺，最好是三乙胺的存在下，反應(yīng)時間從2小時到24小時不等。
式(ⅩⅥ)的化合物經(jīng)常以鹽的衍生物，最好是鹽酸鹽的形式應(yīng)用，而氨基是在有一種有機堿諸如C1-C6三烷基胺，最好是三乙胺的情況下就地形成的。
式(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的化合物是市場上買得到的化合物，或可用已知的化合物制得。
式(Ⅴ)，(Ⅵ)和(ⅩⅢ)的化合物是已知的化合物，或能用已知方法合成。
本發(fā)明的化合物特異地抑制睪酮5α-還原酶，因而是強效的抗雄激素物質(zhì)。例如，本發(fā)明化合物對5α-還原酶的抑制效應(yīng)按照下文報道的方法進行離體和在體測定。
5α-還原酶抑制作用的離體測定5α-還原酶抑制作用的測定是把增生的人體前列腺勻漿的顆粒部分作為酶源的。按140，000×g離心處理前列腺勻漿來制備顆粒部分。所得的微粒沉淀物經(jīng)數(shù)次洗滌后重新懸浮在緩沖液中，按等份試樣含約10mg蛋白質(zhì)/ml在-80℃下貯藏。
5α-還原酶的測定法是，最后體積為0.5ml，在40mM TRIS-HCl緩沖液(pH5，5)中，含1mM二硫蘇糖醇，5mM NADPH，1μM〔14C〕睪酮，酶制劑等份試樣和各種抑制劑。在37℃下溫育30分鐘后，加入2ml冷乙醚使反應(yīng)終止，分出有機相，在氮氣氛下蒸發(fā)后并重新懸浮在乙酸乙酯中。用氯仿，丙酮和正己烷(2∶1∶2)作展開溶劑系，在薄層色譜的硅膠F254板(Merck)上把該提取液中的睪酮代謝物分離開。
掃描薄層板上的放射活性并從薄層色譜分析器(Berthold)打印的定量曲線圖來分析硅膠板上的放射性。用分數(shù)表示的睪酮5α-還原作用的計算方法是，建立5α-還原代謝物(5α-二氫睪酮，3α-和3β-雄甾烷二醇)區(qū)段中14C-放射性與睪酮和5α-還原代謝物區(qū)總放射性的關(guān)系式。通過畫出“%抑制作用”對“抑制劑濃度對數(shù)”的關(guān)系曲線來確定使5α-還原酶活性降低50%(IC50)所需的各化合物的濃度。
5α-還原酶的在體抑制作用采用大鼠抗雄激素作用的標準試驗方法。在輕度醚麻醉下經(jīng)陰囊切開術(shù)將青春期前22日齡的雄鼠去勢。在睪丸切除后第七天，經(jīng)皮下植入1cm長的填充25%睪酮和75%膽甾醇的Silastic
管(Dow-Corning Model NO 602-265)作為雄激素代替物。然后使大鼠(7只動物/組)口服試驗化合物治療，每日一次連續(xù)7天。最后給藥的24小時后，處死大鼠，分離出腹前列腺并稱重。對照動物(睪酮對照物)接受賦形劑(0.5ml/kg 0.5%甲基纖維素/0.4%吐溫80)。一組去勢的大鼠未植入睪酮(去勢對照動物)。
按照下式計算對T-誘發(fā)的前列腺增生反應(yīng)的抑制作用平均百分率%抑制作用＝100×(WTC-W1)/(WTC-WCC)式中WTC，WCC和W1分別是睪酮對照物，去勢對照動物和抑制劑處理組的平均前列腺重量。
舉例來說，用本發(fā)明的一些代表性化合物得到的結(jié)果如下表所示
從表1報道的結(jié)果很明顯，新型化合物在離體和在體都是非常強效的5α-還原酶抑制劑。由上面指出的活性看，本發(fā)明的化合物在下列情況下是治療有效的希望借助對5α-還原酶的抑制作用降低雄激素的作用諸如前列腺良性增生，前列腺癌和乳腺癌，和某些皮膚-毛發(fā)癥候諸如痤瘡，皮脂溢出，女性多毛癥和男性斑禿病。因而，哺乳動物，如人或動物可用這樣一種方法來治療，該法是服用有效劑量的上述式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明化合物的毒性是完全微不足道的，以致能夠安全地供治療之用。本發(fā)明的化合物能夠以各種各樣的劑型給藥，例如口服的片劑膠囊，糖衣片或薄膜包衣片，液態(tài)溶液或懸浮劑;直腸給藥的栓劑;腸道外給藥例如肌肉注射或靜脈注射或灌注;局部給藥例如霜劑。
劑量取決于病人的年齡、體重，病情和給藥途徑;例如成人口服采用的每次劑量可以是約1-200mg，日服1-3次。如前所述，本發(fā)明包括的藥劑組合物是由本發(fā)明的一種化合物同一種藥用賦形劑(載體或稀釋劑)組成的。
含有本發(fā)明化合物的藥劑組合物通常按照常規(guī)的方法制備，并以適宜的藥劑形式用藥。
例如，固體口服型可以包括，除有效化合物外，有稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉;潤滑劑，例如硅石粉、滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇;粘合劑，例如淀粉，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑，例如淀粉，藻酸，藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉;泡沸騰混合劑;染料;甜味劑;潤濕劑諸如卵磷脂，乙氧基化山梨醇，硫酸月桂酯;以及通常用于藥劑配方中的無毒和藥理上惰性物質(zhì)。該制劑可用已知方法制造，例如借助于混合制粒，壓片，包糖衣，或包膜方法?？诜玫囊后w分散劑可以是例如糖漿劑，乳劑和懸浮液。
糖漿劑可含有作為載體的例如蔗糖或帶甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖;特別是糖尿病人用藥的糖漿劑可含有作為載體的例如山梨糖醇，該物是不能代謝成葡萄糖或者以極少量代謝成葡萄糖的物質(zhì)。
懸浮液和乳劑可含有作為載體的例如天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇。
肌肉注射用的懸浮液或溶液除有效化合物外可含有藥用載體，例如滅菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，如果需要，可加入適量的利度卡因鹽酸鹽。靜脈內(nèi)注射或灌注溶液可含有作為載體的例如無菌水，或者最好是無菌，含水等滲鹽水溶液。
栓劑除有效化合物外，可含有藥用載體，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。常規(guī)的載體可用作局部配方制劑。下列各實施例具體說明，但不是限制本發(fā)明。
所報道的NMR數(shù)據(jù)是在含氘氯仿(CDCl3)中測定的，除非另有說明，并從百萬分之一(δ)低磁場四甲基硅烷報道。按照用于各實施例的命名原則，各化合物中位次編號如下
實施例1N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝H;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1烯-17β-硫代羧酸-2-吡啶酯(102.5mg)和2，2，2-三氟乙胺(0.55ml)的混合物在無水四氫呋喃(2.5ml)中回流4小時。
真空下除去溶劑，用快速色譜(洗脫液乙酸乙酯/二氯乙烷20∶1)提純該黃色固體，這樣得到110mg白色結(jié)晶固體標題化合物(熔點220-221℃，二氯甲烷)。
NMR(CDCl3，δ)6.77(d，1H，H(1))，5.8(dd，1H，H(2))，5.56(t，1H，CONHCH2CF3)，5.52(bs，1H，NH)，4.18and3.70(2m，2H，CONHCH2CF3)，3.31(dd，1H，H(5α))，0.96(s，3H，CH3(19))，0.78(s，3H，CH3(18)).
MS(m/z)398M+·383M-·CH3|+使用合適的原料和按照類似方法制備的各化合物列舉如下N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟亞甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟亞甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟亞甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-三氟亞甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N·異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，3-二氟-2-氟甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
實施例2N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝CH3;R1＝H;R2＝H;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
向2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(948.5mg)在無水四氫呋喃(10ml)的懸浮液中加入三乙胺(0.973ml)。室溫下攪拌15分鐘后，加入固體4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-硫代羧酸2-吡啶酯(426mg)，混合物加熱回流4小時。
在真空下除去揮發(fā)物，用快速色譜在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)提純粗制品，得到330mg標題化合物(熔點242-244℃)NMR(CDCl3)δ5.65(m，1H，NH)，4.5-3.5(m，2H，CH2CF3)，3.1(dd，1H，H(5α))，2.9(s，3H，N-CH3)，0.87(s，3H，CH3(19))0.67(s，3H，CH3(18)).
元素分析C22H33F3N2O2計算值C63.75%，H8.02%，N6.76%實測值C63.44%，H7.78%，N6.67%按照類似方法和使用合適的原料制備的各化合物列舉如下N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實施例3(22R S)-N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝ph;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
向(R S)-2，2，2-三氟苯基乙胺鹽酸鹽(205mg)在無水二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中加入三乙胺(0.270ml)。室溫下攪拌30分鐘后加入固體3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶酯(200mg)，混合物加熱到100℃ 8小時。
用水稀釋并用乙酸乙酯抽提反應(yīng)混合物;用1N鹽酸和水洗滌有機提取液直到呈中性為止，用硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑。
剩余物用快速色譜在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)提純，得到125mg標題化合物(熔點260-265℃)NMR(CDCl3)δ7.38(s，5H，Ph)，6.77(d，1H，H(1))，5.95-5.70(m，3H，H(2)+NH(21)+CH(CF3)Ph)，5.21(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.99and0.94(2s，3H，CH3(19))，0.72and0.56(2s，3H，CH3(18))MS(m/z)474M+·，459M-·CH3|+，454M-HF|+·.
按照類似方法制備N-(1，3-二氟-2-氟甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實施例4(R，S)-1-三氟甲基-1-苯乙-1-胺鹽酸鹽〔(Ⅲ)Y＝單鍵;R1＝H;R2＝Ph;R3＝CH3;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把三氟苯乙酮〔(Ⅻ)R2＝Ph;R5＝F〕(1.536ml)，N-羧乙氧基三苯基膦亞胺〔(Ⅺ)R10＝乙基〕(3.494g)在無水甲苯(25ml)的混合物加熱回流24小時。
在真空下除去揮發(fā)物，把固體剩余物懸浮在乙醚/石油醚(50∶50)中并過濾;濾液真空蒸發(fā)得到油狀液(2.15g)用色譜在硅膠柱(洗脫液石油醚/乙醚3∶1)提純，這樣得到1.40gN-羧乙氧基-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺〔(Ⅸ)R10＝Et;R2＝Ph;R5＝F〕無色油狀液。
NMR(CDCl3)δ7.3-7.7(m，5H，Ph)，4.25(q，2H，COOCH2)1.2(t，3H，COOCH2CH3)IR(純凈)1725，1680cm-1把N-羧乙氧基-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺(210mg)在無水乙醚(5.0ml)的溶液于室溫下滴加到新制的碘化甲基鎂在乙醚(8.0ml)的1M溶液中;然后反應(yīng)混合物回流0.5小時，接著室溫下攪拌1小時。
用冰浴冷卻到0℃后，用1N鹽酸(10ml)中止反應(yīng)，然后用乙醚提取。用水，1N硫代硫酸鈉，鹽水洗滌該有機提取液并用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后，用快速色譜在硅膠柱(洗脫液石油醚/乙醚4∶1)提純該粗制品，得到730mg(R S)-N-(1-三氟甲基-1-苯乙基氨基甲酸乙酯〔(Ⅷ)R10＝Et;R2＝Ph;R3＝CH3;R5＝F〕白色固體。
NMR(CDCl3)δ7.3-7.6(m，5H，Ph)，5.55(bs，1H，NH)，4.05(q，2H，COOCH2CH3)，2.05(m，3H，PhCCH3(CF3))，1.20(t，3H，COOCH2CH3).
MS(m/z)26lM+·;192M-·CF3|+用48%氫溴酸(2ml)處理溶于二噁烷(6.0ml)的該氨基甲酸酯(730mg)，然后加熱混合物回流16小時。
冷卻并用水稀釋后，用乙醚洗滌該溶液，1N NaoH堿化到pH12-13然后用乙醚提取;鹽水洗滌該有機提取液后，硫酸鈉干燥。濾除脫水劑，加2.2N鹽酸(1ml)然后減壓下除去溶劑;這樣得到的粗制油狀液從乙腈中結(jié)晶出來，得到435mg標題化合物。
MS(m/z)189M+·;174M-·CH3|+;120M-·CF3|+實施例5(22R S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝Ph;R3＝CH3;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代羧酸-2-吡啶酯(205mg)溶于含碘甲烷(63μl)的二氯甲烷(2.5ml)中。室溫下攪拌15分鐘后，加入溶于3mlDMF的(R，S)-1-三氟甲基-1-苯基乙-1-胺(160mg)，然后該混合物在100℃加熱8小時。反應(yīng)混合物傾入水(75ml)中并用二氯甲烷提取。
用1N鹽酸，水洗滌有機提取液，硫酸鈉脫水，然后減壓蒸去溶劑。
乙酸乙酯溶液解固體剩余物濾除不溶性固體，濾液在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)色譜分離，得到47mg標題化合物，用正戊烷處理使之固化(熔點151-155℃)。
NMR(CDCl3)δ7.48-7.35(m，5H，Ph)，6.79(dd，1H，H(1))5.88(d，1H，NH(21))，5.81(dd，1H，H(2))，5.48(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，2.05and2.07(2s，3H，NHCH3(CF3)Ph)，0.98and0.97(2s，3H，CH3(19))，0.72and0.68(2s，3H，CH3(18)).
MS(m/z)488M+·;473M-·CH3|+;173·C(CF3)(CH3)Ph|+按照類似方法和使用合適的原料制備了下列化合物N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實施例6(22R S)-N-(4，4，4)-三氟-3-亞甲基-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝雙鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4不存在;A＝CH2;R5＝CF3〕。
向室溫下保存在氮氣氛中的叔丁醇鉀(9mg)在二甲亞砜(0.5ml)的攪動溶液中分批加入碘化甲基三苯鏻(44mg)。
10分鐘后用(22R，S)-N-(1，1，1-三氟-2-氧丁-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(30mg)在1.5ml二甲亞砜溶液滴加到這樣制得的內(nèi)鎓鹽黃色溶液。幾分鐘之內(nèi)溶液變得透明。乙酸乙酯稀釋后，水洗滌反應(yīng)混合物，硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑。快速色譜(洗脫液二氯甲烷/丙酮50∶50)提純該粗制油狀液，得到21mg標題化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.75(d，1H，NH(21))，5.55(bs，1H，NH(4))，5.60and5.35(2m，2H，C＝CH2)，4.70(m，1H，NHCH(CH3))，3.33(dd，1H，H(5α))，1.35(d，3H，NHCH(CH3))，0.97(s，3H，CH3(19))，0.70(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
實施例7(22R S-23R S)-N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕。
使(22R S)-N-(2-三氟甲基丁-1-烯-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(21mg)在乙酸乙酯的溶液在有10% pd/c(4mg)的情況下室溫加壓(30psi)氫化3小時。
濾去催化劑，在真空下蒸出溶劑。
剩余物在硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/丙酮 50∶50)色譜分離，得到16mg標題化合物。
NMR(CDCl3)δ5.67(s，1H，NH(4))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，NHCH(CH3))，3.03(dd，1H，H(5α))，2.35(m，1H，-CH(CH3)CF3)，1.23(2d，6H，NHCH(CH3)CH(CH3)CF3)，0.87(s，3H，CH3(19))，0.70(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-三氟甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺。
實施例8N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕。
向懸浮在氯苯(5.0ml)的N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;B＝單鍵;Y＝單鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕(55mg)中加入苯亞硒酸酐(64mg)，混合物回流4小時。真空下除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷;用碳酸氫鈉飽和氯化鈉洗滌有機溶液，硫酸鈉脫水，減壓蒸出溶劑。
棕色粗品經(jīng)硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)色譜分離提純，得到28mg標題化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.67(s，1H，NH(21))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，NHCH(CH3)-)，3.33(dd，1H，H(5α))，2.35(m，1H，CH(CH3)CF3)，1.23(2d，6H，NHCH(CH3)CH(CH3)CF3)，0.97(s，3H，CH3(19))，0.68(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實施例9(22RS)-N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝H;R5＝CF3〕。
把(22RS-23RS)-N-(4，4，4-三氟-3-羥基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(ⅩⅣ)X＝雙鍵;B＝單鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;R5＝CF3〕(50mg)在室溫氮氣氛下溶于1，2-二氯乙烷(1.3ml);加入固體90% 1，1′-硫代羰基二咪唑(45mg)，混合物在75℃(油浴溫度)下加熱3小時。
經(jīng)快速色譜硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)提純該反應(yīng)混合物，得到61mg(22RS-23RS)-N-〔4，4，4-三氟-3-｛〔(咪唑-1-基)硫代羰基〕氧｝丁-2-基〕-3-氧代-4-氮雜-5α雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅶ)X＝雙鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;R5＝CF3〕。
氫化三丁基錫(0.049ml)在甲苯(2.5ml)中加熱到回流然后在15分鐘內(nèi)滴加N-〔4，4，4-三氟-3-｛〔(咪唑-1-基)硫代羰基〕氧｝丁-2-基〕-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(51mg)在甲苯(1.3ml)的溶液混合物回流85分鐘。
減壓蒸去溶劑，然后用快速色譜在硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)提純該剩余物，得到標題產(chǎn)物(27mg)MS(m/z)426M+·;411M-·CH3|+NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.67(s，1H，NH(4))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，-NHCH(CH3)-)，3.33(dd，1H，H(5α))，2.42and2.28(2m，2H，-CH2CF3)，1.25(d，3H，-NHCH(CH3)-)，0.97(s，3H，Me(19))，0.68(s，3H，Me(18)).
按照類似方法和使用合適的原料制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實施例10口服用刻痕片劑，每片含有250mg有效成分，其制造方法如下
組成(10，000片)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g玉米淀粉 275g滑石粉 187g硬脂酸鈣 38g有效成分用甲基纖維素的4% W/V水溶液制粒。向烘干的顆粒中加入其余組分的混合物，然后把最終混合物壓制成適當重量的藥片。
實施例11口服用拼合式硬明膠膠囊，每個含有250mg有效成分，其制造方法如下組成(10，000膠囊)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g乳糖 1000g玉米淀粉 300g滑石粉 65g硬脂酸鈣 35g有效成分用淀粉-乳糖混合物混合，接著與滑石和硬脂酸鈣混合。
實施例12口服刻痕片劑，每片含有250mg有效成分，其制造方法如下
組成(10，000片)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g玉米淀粉 280g滑石粉 180g硬脂酸鈣 40g有效成分用甲基纖維素的4% W/V水溶液制粒。向烘干的顆粒加入其余組分的混合物，然后把最終混合物壓制成適當重量的藥片。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物
式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵；B是一個鍵或一個直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；R是一個氫原子或一個C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；R1是一個氫原子；或一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；或一個芐基；R2是a)一個氫原子，一個氟原子，一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；一個C5-C7環(huán)烷基，或一個C6-C9環(huán)烷基烷基；b)一個芳基或一個C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個或多個從下列基團中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基；R3是a)一個氫原子，一個氟原子，一個C1-C4烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；b)一個芳基或一個C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個或多個從下列基團中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基；R4是一個氫原子，一個氟原子，或當Y為雙鍵時此基團不存在；R5是一個氫原子，一個氟原子，或一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；以及其中當(Y)是一個單鍵時，A是氫，氟或
基團，其中R6，R7和R8各自獨立地是氫，氟或一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子被一個或多個氟原子取代；當(Y)是一個雙鍵時，A是
基團，其中R6和R7各自獨立地是氫，氟或一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代；只要至少一個R，R1，R2，R3R4，R5或A中含有至少一個氟原子。
2.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;B是一個鍵;R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫;R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟甲基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;R3是氫或甲基;R4是氫;R5是甲基，三氟甲基，正丁基;(Y)是一個單鍵;A是
基團，其中R6是氫或氟而R7和R8二者都是氫或氟原子，只要至少一個R，R2，R5或A含有至少一個氟原子。
3.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，式中符號
代表一個單鍵或一個雙鍵;B是一個鍵;R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫;R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基-乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;R3是氫;R4不存在;R5是甲基，三氟甲基，正丁基，(Y)是一個雙鍵;A是
其中R7和R8都是氫或氟原子，只要是基團R，R2，R5或A中至少一個含有至少一個氟原子。
4.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，式中符號
代表一單鍵或雙鍵，R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫，2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，甲基，乙基，異丙基，異丁基或叔丁基;R2是氫，甲基，異丙基，氟甲基，三氟甲基，芐基或苯基;R3是氫，甲基，氟甲基，三氟甲基，芐基或苯基;R4是氫或氟;R5是氫，氟或三氟甲基;B是一個鍵;(Y)是一個單鍵;A是氫或氟;只要至少一個R，R1，R2，R3，R4，R5或A中含有一個氟原子。
5.從下列各物中挑選出來的一種化合物N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1-氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，3-二氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，3-二氟-2-氟甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;和N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
6.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，該法包括A)使一種式(Ⅱ)的化合物與一種式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng)，
式中符號
，R和B的定義如權(quán)利要求1，Z是一個羧基的活性官能團，R1，R2，R3，R4，R5和A的定義如權(quán)利要求1所述，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述;或者B)使一種式(Ⅳ)的化合物與一種式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物反應(yīng)，
式中符號
，R，R1，R2，R3和B的定義如權(quán)利要求1所述，R5是一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代;式中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述，各R9是甲氧基，乙氧基或苯基，W是一個鹵原子，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號
，R，R1，R2，R3，和B的定義如上，R5是一個C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，(Y)是一個雙鍵，R4不存在，A是
基團，其中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述;或者C)使一種式(Ⅶ)的化合物還原
(Ⅶ)式中符號
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4是氫，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4和A是氫，(Y)是一個單鍵;和/或D)使一種式(Ⅰ)的化合物氫化，式中符號
，R，R1，R2，R3，和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4不存在，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，(Y)是一個雙鍵，A是
基團，其中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(X)和(Y)是單鍵，R，R1，R2，R3和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4是氫，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個或多個氫原子任選地被一個或多個氟原子取代，A是
基團，其中R8是一個氫原子，R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述;和/或E)使一種式(Ⅰ)的化合物脫氫，式中符號
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述，(X)是一個單鍵，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(Y)，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述，(X)是一個雙鍵;和/或如果需要，把式(Ⅰ)各異構(gòu)物的混合物分離成各個單一的異構(gòu)物。
7.一種藥劑組合物，該組合物包含一種藥用載體和/或稀釋劑和作為一種有效成分、按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物。
8.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，用作睪酮5α-還原酶抑制劑。
9.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，供治療人或動物體的疾病之用。
10.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物用來制造用作睪酮5α-還原酶抑制劑的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有上式結(jié)構(gòu)(I)的甾族5α-還原酶抑制劑，其制備方法，含有這些有效物質(zhì)的藥物組合物，以及用于治療人或動物的因睪酮5α-還原酶異常而引起的疾病。式中符號……、B、R、R
文檔編號A61P17/14GK1085224SQ9310930
公開日1994年4月13日 申請日期1993年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月31日
發(fā)明者A·潘澤里, M·內(nèi)茜, E·迪·薩爾 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司