專利名稱：制備咪唑并吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ的咪唑并吡啶的新方法
其中R為有1至6個(gè)碳原子的烷基，該方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)與式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反應(yīng)，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上規(guī)定，R′為R或可為另外的脂族或芳族基團(tuán)，在堿金屬醇化物存在下，在惰性溶劑中，用4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(Ⅴ)將(Ⅳ)轉(zhuǎn)化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)與強(qiáng)酸反應(yīng)，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)作為中間體。
式Ⅰ化合物有抑制血管緊張肽Ⅱ的作用，因此可用作藥物活性成分，特別是用于降低血壓的藥物活性成分。它們也是適合用于制備其他藥物活性成分的中間體。
基團(tuán)R最好是直鏈烷基，優(yōu)選的是丁基或丙基，要不然就是甲基、乙基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-、2-或3-、或4-甲基戊基、1-或2-乙基丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
基團(tuán)R′優(yōu)選的是R，在這種情況下Ⅲ是單一酸酐。但是，基團(tuán)R′也可為另外的脂族或芳族基團(tuán)，在這種情況下Ⅲ是“混合”酸酐。在每種情況下在這里R′最好是至多有10個(gè)碳原子的脂族或芳族烴基。例如烷基，特別是支鏈烷基(如叔丁基)或未取代的或被1至5個(gè)低級(jí)烷基特別是甲基取代的苯基(如3，5-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基)。
通常在多磷酸或POCl3存在下，在相當(dāng)高的溫度下，通過(guò)與式R-COOH的酸反應(yīng)實(shí)現(xiàn)3，4-二氨基吡啶向2-R-咪唑并[4，5-C]吡啶的轉(zhuǎn)化。例如，如果在多磷酸存在下，在100至180℃下Ⅱ與戊酸反應(yīng)，得到2-丁基-4，5-二氫-4-氧-1(或3)H-咪唑并[4，5-C]吡啶作為主要產(chǎn)物，同時(shí)有氯原子水解。這樣就有在與Ⅴ的“烷基化”中生成產(chǎn)物混合物的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是要避免傳統(tǒng)方法的這一缺點(diǎn)，并要找到一種方法，在這一方法中，在任何步驟中與Ⅴ的“烷基化”都選擇性地發(fā)生在所希望的位置。通過(guò)本申請(qǐng)要求的方法達(dá)到了這一目的。
事實(shí)上，如果Ⅱ與酸酐Ⅲ反應(yīng)，那么可選擇性的得到高產(chǎn)率的Ⅳ。這一反應(yīng)最好在相當(dāng)緩和的條件下，在惰性溶劑存在下，在0至100℃下，特別是在10至50℃下進(jìn)行，使用計(jì)算量的Ⅲ進(jìn)行，換句話說(shuō)Ⅲ不過(guò)量。適合溶劑的例子是醚，如四氫呋喃(THF)或二噁烷。
按照本發(fā)明，Ⅳ與Ⅴ的反應(yīng)(由歐洲專利253310實(shí)施例89已知)在惰性溶劑中，優(yōu)選的是在極性溶劑中(如酰胺(如二甲基甲酰胺)或丙酰胺(如N-甲基吡咯烷酮(NMP))，在堿存在下，優(yōu)選的是堿金屬醇化物存在下(如叔丁醇鉀，要不就是甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀)進(jìn)行。
該反應(yīng)最好在約0至50℃，特別是10至20℃下進(jìn)行，其步驟是首先用醇化物使Ⅳ脫質(zhì)子，然后滴加Ⅴ的溶液。令人吃驚的是，在這樣的條件下，選擇性地得到Ⅵ作為主要產(chǎn)物，而通過(guò)脫水生成的Ⅶ為副產(chǎn)物。
然后用強(qiáng)酸，優(yōu)選的是強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)，最好是補(bǔ)充的惰性溶劑或溶劑混合物(如水/NMP)存在下，通常在0至110℃(優(yōu)選的是100至110℃)下處理生成的Ⅵ(或Ⅶ或Ⅵ和Ⅶ的混合物)。因此Ⅵ被環(huán)化成Ⅶ，而氯原子還通過(guò)水解消除。
也可將幾個(gè)步驟結(jié)合起來(lái)，以致不用分離中間產(chǎn)物。具體地說(shuō)，可分別進(jìn)行Ⅵ與Ⅴ生成Ⅵ或Ⅶ的反應(yīng)，隨后一步消除氯原子;在這種情況下，Ⅵ和Ⅶ不需分離。
所有的溫度都以攝氏度給出。
實(shí)施例1(a)將186克戊酸酐滴加到143.5克，3，4-二氨基-2-氯吡啶在1350毫升THF中的溶液中，該混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。將1升飽和NaHCO3溶液和340毫升飽和Na2CO3溶液加入。過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯抽提濾液，用Na2SO4干燥抽提物并蒸發(fā)得到4-氨基-2-氯-3-戊酰胺基吡啶(Ⅳa)，熔點(diǎn)163℃。
(b)在10至15℃下，在攪拌下將36.8克叔丁醇鉀在100毫升NMP中的溶液滴加到64.9克Ⅳa在300毫升NMP中的溶液中。進(jìn)一步攪拌0.5小時(shí)后，在10至15℃下滴加85.2克Ⅴ在300毫升NMP中的溶液。進(jìn)一步攪拌16小時(shí)后，用乙酸乙酯和飽和NaCl溶液處理該混合物。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中結(jié)晶得到40克4-氨基-2-氯-3-N-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)戊酰胺基吡啶(Ⅵa)，熔點(diǎn)144℃。母液重結(jié)晶還可得到13.7克2-丁基-4-氯-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶa)，熔點(diǎn)133.5℃。
(c)在105℃下將43.1克(Ⅵa)、36.2克Ⅶa、2000毫升15%鹽酸和1200毫升NMP的混合物攪拌48小時(shí)。冷卻混合物，用氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)到9，用乙酸乙酯抽提混合物，過(guò)濾抽提物，用水洗滌，并用Na2SO4干燥，得到64克2-丁基-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅰa)，熔點(diǎn)165℃。
實(shí)施例2在氮?dú)庀轮苽?27.7克Ⅳa在1000毫升NMP中的溶液，在5至10℃下，在攪拌下滴加129.1克叔丁醇鉀在400毫升NMP中的溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，在5至10℃下，在攪拌下滴加299.4克Ⅴ在750毫升NMP中的溶液。在20℃下攪拌5小時(shí)后，加入3100毫升18%鹽酸，該混合物加熱到105℃下40小時(shí)。然后將混合物冷卻到80℃，并滴加3700毫升16%氫氧化鈉溶液。將混合物冷卻，過(guò)濾出沉淀Ⅰa，用水洗滌并從1∶1乙醇/水中重結(jié)晶，得到316克純的Ⅰa，熔點(diǎn)165℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ的咪唑并吡啶的方法
其中R為有1至6個(gè)碳原子的烷基，該方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)與式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反應(yīng)，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上規(guī)定，R′為R或可為另外的脂族或芳族基團(tuán)，在堿金屬醇化物存在下，在惰性溶劑中，用4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(Ⅴ)將(Ⅳ)轉(zhuǎn)化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)與強(qiáng)酸反應(yīng)，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)，作為中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I的咪唑并吡啶的新方法。該法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(II)與式RCO-O-COR′(III)的酸酐反應(yīng)，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(IV)，其中R如上規(guī)定，R
文檔編號(hào)A61K31/435GK1089265SQ9310933
公開(kāi)日1994年7月13日 申請(qǐng)日期1993年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月5日
發(fā)明者W·麥德斯基, H·H·博克爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司