專利名稱：吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已用于預(yù)防和治療消化系統(tǒng)潰瘍和胃炎的有效藥物-吡啶衍生物的制備方法，它適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，一些具有抗?jié)兓钚缘挠杏眠拎ぱ苌镆驯还@從已公開的專利文獻(xiàn)US4，188，486、US4，255，431、US4，472，409、EP0166287、CN85106134中得到敘述。并且針對(duì)這些已知化合物存在的物理化學(xué)性質(zhì)方面之不穩(wěn)定和易于分解的缺點(diǎn)，已制造出既有抑制胃酸分泌作用，又有增強(qiáng)胃粘膜保護(hù)作用的吡啶衍生物。上述吡啶衍生物中包括了本發(fā)明涉及的兩個(gè)化合物2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯駢咪唑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯駢咪唑。已公知的制備方法各異，一種對(duì)接方法是采用苯駢咪唑環(huán)和吡啶環(huán)兩部分結(jié)構(gòu)對(duì)接的方法，其對(duì)接合成收率較低，約70-80%，巰基苯駢咪唑的合成一般使用二硫化碳，付產(chǎn)物硫化氫對(duì)環(huán)境造成污染，該方法包括將化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 的化合物(此處R1為H或二氟甲氧基)，與結(jié)構(gòu)式為
的化合物反應(yīng)，生成化合物(Ⅰ)(此處R2為甲基或甲氧基，R3為甲基或2，2，2-三氟乙基，X1和X2其中之一為SH，另一個(gè)為一種離去基團(tuán))。另一種對(duì)接方法是以鄰苯二胺和巰甲酸進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)兩部分結(jié)構(gòu)的對(duì)接，該方法包括將化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 的化合物(此處R1為H或二氟甲氧基)，與結(jié)構(gòu)式為 的化合物反應(yīng)，生成化合物(Ⅰ)(此處R2為甲基或甲氧基，R3為甲基或2，2，2-三氟乙基)。反應(yīng)操作條件一般在酸性水溶液中，由于產(chǎn)物在酸性水溶液中不穩(wěn)定，因此產(chǎn)品質(zhì)量不好。
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的吡啶衍生物的制備方法，它采用鄰苯二胺和巰甲酸脂環(huán)合生成苯駢咪唑的方法實(shí)現(xiàn)兩部分結(jié)構(gòu)的對(duì)接，合成收率90%以上，結(jié)構(gòu)中巰基是通過硫脲反應(yīng)而引入，不產(chǎn)生硫化氫氣體，有效防止環(huán)境污染。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的該吡啶衍生物具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu) 其中，當(dāng)R1為氫時(shí)，R2為甲基，R3為2，2，2-三氟乙基。當(dāng)R1為二氟甲氧基時(shí)，R2為甲氧基，R3為甲基，而且n表示0或1。
該化合物的制備方法，包括使下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物和結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，必要時(shí)，將反應(yīng)生成物進(jìn)行氧化。
(此處的R2和R3與上述定義相同，R4為C1-C4的烷基)。
本發(fā)明的吡啶衍生物(Ⅰ)(n＝0)，可以用化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)反應(yīng)的方法制備，其中化合物Ⅱ是游離堿或其鹽，優(yōu)選游離堿，化合物Ⅲ的R4為低級(jí)烷基。
此反應(yīng)在中性條件下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為芳香烴類(例如苯、甲苯、二甲苯)。反應(yīng)溫度通常處于0℃至接近溶劑沸點(diǎn)之間，優(yōu)選80-120℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-36小時(shí)，優(yōu)選20-25小時(shí)。產(chǎn)物(Ⅰ)(n＝0)微溶于甲苯，而相應(yīng)的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)均易溶于甲苯中，因此，該法生產(chǎn)成的產(chǎn)物(Ⅰ)(n＝0)易分離提純，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率較高，一般收率90%以上。
本發(fā)明的磺酰衍生物(Ⅰ)(n＝1)可以用氧化化合物(Ⅰ)(n＝0)的方法制備，此反應(yīng)所用的氧化劑為過酸類，例如間氯過氧苯甲酸、過氧化氫。此反應(yīng)所用溶劑包括二氯甲烷和三氯甲烷。所用氧化劑的優(yōu)選量為約一當(dāng)量或?qū)τ诨衔?Ⅰ)(n＝0)來說稍過量，即約1-3當(dāng)量，更優(yōu)選使用1-1.3當(dāng)量氧化劑，反應(yīng)溫度從-10℃至使用溶劑的沸點(diǎn)之間，通常在室溫下反應(yīng)，優(yōu)選-10-0℃之間，反應(yīng)時(shí)間大約1-24小時(shí)，優(yōu)選3-5小時(shí)。
原料(Ⅱ)采用市售的鄰苯二胺原料(Ⅲ)的制備方法如下
具有分子式(Ⅶ)的化合物(其中R2和R3與前述的定義相同)可以與硫脲反應(yīng)生成化合物(Ⅷ)。該反應(yīng)所用溶劑為乙醇、甲醇或水，反應(yīng)溫度0-100℃，優(yōu)選80-100℃，反應(yīng)時(shí)間0.1-3小時(shí)。
將化合物(Ⅷ)進(jìn)行堿性水解，生成化合物(Ⅸ)。此堿以氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀為例。反應(yīng)溶劑以甲醇、乙醇和水的混合液為例，反應(yīng)溫度通常0-100℃，優(yōu)選0-20℃，反應(yīng)時(shí)間0.1-20小時(shí)，優(yōu)選2-4小時(shí)。
將化合物(Ⅸ)與氯甲酸酯(ClCO2R4，R4為C1-C4烷基)反應(yīng)，生成化合物(Ⅲ)，使用溶劑以氯仿、二氯甲烷和四氫呋喃為例，反應(yīng)溫度0-70℃，反應(yīng)時(shí)間1-24小時(shí)。
原料[4-(2，2，2-三氟乙氫基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯的制備第一步將2-氯甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶鹽酸鹽27.6克、硫脲9.1克和95%乙醇120ml，依次加入反應(yīng)瓶中，加熱回流3小時(shí)，冷卻后再加入2M氫氧化鈉水溶液120ml，室溫下攪拌5小時(shí)，冷卻、抽濾、水洗、干燥，得白色固體4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巰甲基吡啶19.7克，mp126-8℃，NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.5)，4.40(2H，s)，5.9(1H，s)，6.64(1H，d，J＝6)，8.44(1H，d，J＝6)。
第二步將4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巰甲基吡啶11.9克，溶于四氫呋喃100ml中，冷卻至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室溫下攪拌4小時(shí)，抽濾，母液濃縮干，加入乙酸乙酯溶解，水洗一次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色油狀物[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯14.7克，NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.31(3H，s)，4.10(2H，q)，4.36(2H，q，J＝7.5)，4.45(2H，s)，6.64(1H，d，J＝6)，8.42(1H，d，J＝6)。
原料(3，4-二甲基吡啶-2-基)甲硫基甲酯乙酯的制備第一步將2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽22.8克，硫脲9.1克和95%乙醇120ml依次加入反應(yīng)瓶中，加熱回流3小時(shí)，冷卻，再加入2M氫氧化鉀水溶液120ml，室溫下攪拌10小時(shí)，冷卻，氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得白色固體2-巰甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽15.4克，mp113-5℃，NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.44(2H，s)，5.50(1H，s)，6.68(1H，d，J＝6)，8.10(1H，d，J＝6)。
第二步將2-巰甲基-3，4-二甲氧基吡啶9.5克，溶于二氯甲烷100ml中，冷卻至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，水洗后，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色油狀物(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯11.8克，NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.18(2H，q)，4.45(2H，s)，6.70(1H，d，J＝6)，8.12(1H，d，J＝6)。
在下列實(shí)施例中，將詳細(xì)說明化合物(Ⅰ)的制備。
實(shí)施例1第一步將[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫甲酸乙酯14.0克、鄰苯二胺5.4克和甲苯100ml，依次加入反應(yīng)瓶，加熱回流24小時(shí)，冷卻至5℃以下，結(jié)晶析出，抽濾，甲苯洗滌，干燥得白色固體2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯駢咪唑15.3克、mp149-150℃。NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.5)，4.40(2H，s)，6.66(1H，d，J＝6)，7.05-7.65(4H，m)，8.40(1H，d，J＝6)。
第二步將2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯駢咪唑7.0克溶于氯仿100ml中，冰水浴冷卻下，加入間氯過氧苯甲酸3.5克，室溫?cái)嚢?小時(shí)，以10%碳酸鉀溶液洗滌，水洗后無水硫酸鎂干燥，濃縮得粗品，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯駢咪唑6.2克，mp165-8℃(dec)。NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.5)，4.75(2H，m)，6.63(1H，d，J＝6)，7.15-7.90(4H，m)，8.32(1H，d，J＝6)。
實(shí)施例2第一步將[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫甲酸乙酯12.6克，5-二氟甲氧基鄰苯二胺12.4克和甲苯100ml，依次加入反應(yīng)瓶，加熱回流5小時(shí)，冷卻至5℃以下，結(jié)晶析出，抽濾，甲苯洗滌，干燥得白色固體5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯駢咪唑16.2克，mp118-9℃，NMRδ3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.40(2H，s)，6.51(1H，t，J＝74.6)，6.86(1H，d，J＝6)，6.98-7.62(3H，m)，8.26(1H，d，J＝6)，12.5(1H，br)。
第二步將5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯駢咪唑7.4克溶于二氯甲烷100ml中，冰水浴冷卻下，加入間氯過氧苯甲酸3.5克，室溫?cái)嚢?小時(shí)，以10%碳酸鉀水溶液洗滌，水洗后無水硫酸鎂干燥得粗品，異丙醇重結(jié)晶，得白色固體5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯駢咪唑7.0克，mp138-139℃(dec)，NMR(CDCl3)δ3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，4.47(2H，s)，6.51(1H，t，J＝74.6)，6.86(1H，d，J＝6)，7.05-7.55(3H，m)，8.26(1H，d，J＝6)，12.6(1H，br)。
權(quán)利要求
1.一種制備吡啶衍生物的方法，其特征是所說的吡啶衍生物結(jié)構(gòu)式為 其中當(dāng)R1為氫時(shí)，R2為甲基，R3為2，2，2-三氟乙基。當(dāng)R1為二氟甲氧基時(shí)，R2為甲氧基，R3為甲基，而且n表示0或1，其中包括使用下式化合物(其中R1與上述定義相同) 與化合物(其中R2和R3與上述定義相同，R4為C1-C4烷基) 反應(yīng)，必要時(shí)再加以氧化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是其中化合物Ⅱ?yàn)橛坞x堿或其鹽，化合物Ⅲ的R4為低級(jí)烷基。
全文摘要
制備具有下列分子式的化合物的一種新方法，這些藥物是H
文檔編號(hào)C07D401/12GK1102411SQ9411034
公開日1995年5月10日 申請(qǐng)日期1994年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月23日
發(fā)明者程卯生, 王慶河, 潘莉, 沈建民, 肖師輝 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué), 汕頭特區(qū)濱制藥廠