專利名稱：1，4-二氫-吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種新的、改進(jìn)的制備1，4-二氫吡啶衍生物的方法，以及關(guān)于可用于制備該衍生物的新的中間產(chǎn)物和制備該新的中間產(chǎn)物的方法。
特別是，本發(fā)明涉及新的、改進(jìn)的制備如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的二甲基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法
(下文也稱之為“硝苯吡啶”)。
人們已知硝苯吡啶是一種有價(jià)值的鈣拮抗劑，廣泛用于治療各種高血壓和心肌疾病(美國專利NO.3，485，847)。
人們已知幾種制備硝苯吡啶的方法，A·Hantzsch〔JustusLiebigsAnnalenderChemie215，1(1882)〕描述了制備1，4-二氫-吡啶衍生物的一般方法，即醛與3-酮-羧酸酯在存在過量氨時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)以反應(yīng)線路A說明。
R-CHO+2R1-CO-CH2-COOR2+NH3(過量)→
反應(yīng)線路AA.Hantzsch-Beyer〔C.Beyer，Ber.Dtsch.Chem.Ges.24，1662(1891)〕的另一個(gè)一般方法示于反應(yīng)線路B，
反應(yīng)線路B根據(jù)該方法，醛與二當(dāng)量的烯胺羧酸酯反應(yīng)。E.Knoevenagel〔Ber.Dtsch.Chem.Ges.31，743(1898)〕詳細(xì)描述了羧酸亞酯與烯胺羧酸酯的反應(yīng)，該反應(yīng)示于反應(yīng)線路C。
反應(yīng)線路C
H.H.Foxetal.〔J.Org.Chem.16，1259(1951)〕研究了醛、3-酮-羧酸酯和烯胺羧酸酯的反應(yīng)，反應(yīng)示于反應(yīng)線路D。
反應(yīng)線路D根據(jù)西德專利No.2，117，571，硝基-苯基-亞芐基-乙酰乙酸酯與β-氨基-巴豆酸酯或氨及乙酰乙酸酯反應(yīng)制備二氫吡啶，該反應(yīng)示于反應(yīng)線路E。
反應(yīng)線路E
上述方法用于制備硝苯吡啶，因此，根據(jù)西德專利No.1，620，827，通過2-硝基-苯甲醛與甲醇中的乙酰乙酸甲酯在存在過量氨的條件下反應(yīng)制備硝苯吡啶，然而，該方法的產(chǎn)品受大量副產(chǎn)品污染，為紅褐色硝苯吡啶。Hungarian專利NO.192546包含了對(duì)該方法的中肯評(píng)價(jià)，本申請(qǐng)重復(fù)了西德專利No.1620827實(shí)施例1得到的受7種副產(chǎn)物污染的硝苯吡啶。
Hungarian專利No.192，546涉及上述Knoevenagel合成法的改進(jìn)形式，用于制備對(duì)稱的1，4-二氫-吡啶-二羧酸酯，其包含硝苯吡啶。
合成的第一步是將2-硝基-苯甲醛與乙酰乙酸甲酯，在有效量(0.01～0.7mole，相對(duì)于1mole乙酰乙酸甲酯)的哌啶乙酸酯催化劑存在下反應(yīng)，得到產(chǎn)率高達(dá)約97%的甲基-2-硝基-亞芐基-乙酰乙酸酯。該產(chǎn)物經(jīng)分離或不分離后與甲基-3-氨基-巴豆酸酯反應(yīng)，第二步的產(chǎn)率為87%，兩步的總產(chǎn)率達(dá)84.4%。根據(jù)引用的Hungarian專利，如此得到的硝苯吡啶的薄層色譜分析表明無副產(chǎn)物生成(用涂有Kieselgel的Merck型板，并再涂有3∶2∶5的氯仿、丙酮和汽油醚混合物)。
在早期方法過程中，特別是Hantzsch型合成法，若完成反應(yīng)期間，存在游離氨，則可能發(fā)生不需要的反應(yīng)，可能形式污染最終產(chǎn)品的副產(chǎn)物，由于藥典對(duì)硝苯吡啶的要求非常高，藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也日益提高，因此，迫切要求制備高質(zhì)量的無污染的硝苯吡啶。
在Hungarian專利NO.192546中公開的方法的工業(yè)應(yīng)用有若干缺點(diǎn)。從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，在反應(yīng)中使用的酯成分其一半是昂貴的甲基-3-氨基-巴豆酸酯，所以不受歡迎。另一個(gè)缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。第一步生成甲基-2-硝基-亞芐基-乙酰乙酸酯的反應(yīng)時(shí)間是16小時(shí)，而第二步上述亞基化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶的反應(yīng)過程需36小時(shí)，從而共計(jì)需52小時(shí)，使用的甲基-3-氨基-巴豆酯必須單獨(dú)制備，更為昂貴。
本發(fā)明的目的是提供一種較經(jīng)濟(jì)的制備硝苯吡啶的工業(yè)方法，縮短反應(yīng)時(shí)間，得到無污染的純凈產(chǎn)品。
本發(fā)明的方法適用于經(jīng)濟(jì)地、高產(chǎn)率地工業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量的硝苯吡啶。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ的二甲基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-硝基-苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯，它包括a)將如下通式Ⅱ的化合物
(其中n是1或3;若n是1，則R表示如下通式(a)
或(b)
的基團(tuán);若n是3，則R表示氫原子)與如下結(jié)構(gòu)式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和任意的如下通式Ⅳ的氨基化合物
(其中Z是如下通式(C)的基團(tuán)
K是1，兩個(gè)符號(hào)P為0;或Z代表C1～5直鏈或支鏈醇氧基或碳酸根、碳酸氫根或氫陽離子，K是1，兩個(gè)符號(hào)P是1;或K是0，兩個(gè)P之一為0，另一個(gè)為1)在惰性溶劑存在下反應(yīng);或b)2-硝基-苯甲醛與式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和含水氫氧化銨，在惰性溶劑存在下進(jìn)行一步反應(yīng)，反應(yīng)溫度為101-120℃，壓力為2.0～6.0bar。
根據(jù)實(shí)施方法a)的形式，如下結(jié)構(gòu)式ⅡA的1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺
用作原料，這是通式Ⅱ的化合物，其中R是式(a)基團(tuán)，n為1，該反應(yīng)用反應(yīng)線路F表示
反應(yīng)線路F在反應(yīng)過程中，1mole結(jié)構(gòu)式ⅡA的化合物與3mole乙酰乙酸甲酯和1mole的甲基-3-氨基-巴豆酯反應(yīng)，后一組份也可通過乙酰乙酸甲酯與氨反應(yīng)就地制備，為此可使用含水氫氧化銨或甲醇銨，反應(yīng)可以在惰性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，任何合適的惰性溶劑可用作反應(yīng)介質(zhì)，只要它在使用的反應(yīng)條件下不與起始物質(zhì)發(fā)生作用。因此，可以使用極性質(zhì)子溶劑(例如水;醇類例如，甲醇、乙醇等;酰胺如甲酰胺、乙酰胺等)或雙極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如乙腈、乙酮、二甲基亞砜、硝基苯等)。非常優(yōu)選的是使用甲醇作為介質(zhì)，該反應(yīng)可以在一個(gè)寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的是-10℃～+120℃，最好在5～100℃，特別是25～80℃。反應(yīng)時(shí)間取決于溫度，可以是12～60小時(shí)，最好為25～55小時(shí)，反應(yīng)一般在36小時(shí)內(nèi)以高產(chǎn)率完成。
一種優(yōu)選方法是加入1mole式ⅡA化合物在甲醇中的懸浮液、3mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酸酯，加熱反應(yīng)混合物至沸點(diǎn)，反應(yīng)36小時(shí)。
還有一種方法是將式ⅡA化合物在同一設(shè)備中不經(jīng)分離轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
反應(yīng)完成后，通過簡(jiǎn)單方法將硝苯吡啶從反應(yīng)混合物中分離，冷卻反應(yīng)混合物，過濾出沉淀的硝苯吡啶，溶于熱乙酸中，用水沉淀，洗滌并干燥。該產(chǎn)品滿足藥典需要，不需要再結(jié)晶。
根據(jù)方法a)的其它實(shí)施方式，使用結(jié)構(gòu)式ⅡB的1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲二胺。這是結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物，其中n是1，R是結(jié)構(gòu)式(b)基團(tuán)，該反應(yīng)用反應(yīng)線路G說明
反應(yīng)線路G在反應(yīng)過程中，1mole如下結(jié)構(gòu)式ⅡB化合物
與5mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酯反應(yīng)。這是通式Ⅳ化合物，其中Z是結(jié)構(gòu)式(C)的基團(tuán)，K是1，符號(hào)P均為0。后一組分也可通過乙酰乙酸甲酯和氨反應(yīng)就地制備，為此可以使用含水氫氧化銨或甲醇銨，反應(yīng)在惰性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，在反應(yīng)條件下任何不與起始原料作用的惰性溶劑都可作為反應(yīng)介質(zhì)，可以使用用于結(jié)構(gòu)式ⅡA的起始原料的所列舉的惰性溶劑。尤其優(yōu)選在甲醇介質(zhì)中反應(yīng)，該反應(yīng)可以在一個(gè)很寬的溫度區(qū)間內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)溫度可在-10℃～+120℃之間變化，最好是5～100℃，特別是25～80℃，反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，通常要12～60小時(shí)，最好為25～55小時(shí)，反應(yīng)通常在36～40小時(shí)內(nèi)以高產(chǎn)率完成。
還可以在同一設(shè)備中不經(jīng)分離將結(jié)構(gòu)式ⅡB化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
反應(yīng)完成后，用簡(jiǎn)單方法將硝苯吡啶從反應(yīng)混合物中分離，最好先過濾出沉淀的硝苯吡啶，經(jīng)洗滌然后干燥，還可以在加熱條件下將硝苯吡啶溶于乙酸中，加水沉淀出產(chǎn)品，由此得到的硝苯吡啶滿足藥典要求，不需要再結(jié)晶。
根據(jù)方法a)的其它實(shí)施方式，將如下結(jié)構(gòu)式ⅡC的三聚2-硝基亞芐基亞胺
用作起始物料，這種化合物也可以一聚形式存在，是通式Ⅱ化合物，其中n是3，R表示氫，反應(yīng)用反應(yīng)線路H說明
反應(yīng)線路H在反應(yīng)過程中，1mole結(jié)構(gòu)式ⅡC化合物與6mole乙酰乙酸甲酯反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，只要惰性溶劑在所用的反應(yīng)條件下不與起始物料作用，可以使用與用于結(jié)構(gòu)式ⅡA的起始物料有關(guān)的那些溶劑或溶劑混合物作為反應(yīng)介質(zhì)，在反應(yīng)中甲醇作為介質(zhì)尤其有利。
反應(yīng)溫度可以在很寬范圍內(nèi)變化，一般在-10℃至+120℃，最好是5～100℃，特別是25-80℃，反應(yīng)時(shí)間取決于溫度，一般要12～60小時(shí)，最好為25～55小時(shí)，特別優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為36～50小時(shí)。
也可以在同一設(shè)備中不經(jīng)分離而將結(jié)構(gòu)式ⅡC化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
由此得到的硝苯吡啶可通過簡(jiǎn)單的方法從反應(yīng)混合物中分離，可以冷卻反應(yīng)混合物，通過過濾或離心分離分離出硝苯吡啶，或?qū)⑾醣竭拎と苡谝宜嶂?，加水而沉淀，然后洗滌并干燥，由此得到的硝苯吡啶滿足藥典要求。
通式Ⅱ的起始原料是新化合物，在現(xiàn)有技術(shù)中沒有介紹。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備通式Ⅱ化合物的方法，它包括A)制備通式Ⅱ化合物，其中n是1，R代表結(jié)構(gòu)式(a)的基團(tuán)，將2-硝基-苯甲醛與通式R1-COONH4(其中R1是氫或C1-4烷基)的銨鹽和甲醇反應(yīng);或B)制備通式Ⅱ的化合物，其中n是1，R表示結(jié)構(gòu)式(b)的基團(tuán)，將2-硝基-苯甲醛與通式R1-COONH4(其中R1如上定義)的銨鹽或氫氧化銨反應(yīng);或C)制備通式Ⅱ化合物，其中n是3，R代表氫，將2-硝基-苯甲醛與氨在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng);并且若需要，從反應(yīng)混合物中分離得到的通式Ⅱ化合物。
根據(jù)上述方法A)，2-硝基-苯甲醛與通式R1-COONH4的銨鹽和甲醇反應(yīng)，R1可以是1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等等)。作為通式R1-COONH4的銨鹽優(yōu)先使用乙酸銨，用作反應(yīng)試劑的甲醇最好過量使用，從而也用作反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，可以是-10℃～+80℃，最好為15～40℃，反應(yīng)在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)完成，要約1.5～7小時(shí)，在約7小時(shí)的反應(yīng)周期內(nèi)，得到產(chǎn)率極高的所需結(jié)構(gòu)式ⅡA化合物。
反應(yīng)也可在其它惰性溶劑中進(jìn)行，只要惰性溶劑在所用反應(yīng)條件下不與起始物料反應(yīng)。
用已知方法將該得到的結(jié)構(gòu)式ⅡA化合物從反應(yīng)混合物中分離，通過冷卻反應(yīng)混合物、過濾或離心分離、然后洗滌和干燥可以很容易地分離出產(chǎn)品。也可以在同一設(shè)備中，不經(jīng)分離直接將結(jié)構(gòu)式ⅡA化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
根據(jù)方法B)，2-硝基-苯甲醛與結(jié)構(gòu)式R1-COONH4的銨鹽或氫氧化銨反應(yīng)，作為通式R1-COONH4的銨鹽，優(yōu)先使用乙酸銨。2-硝基-苯甲醛和乙酸銨的反應(yīng)可以在惰性溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。為此，可以使用在所用反應(yīng)條件下不與起始物料相互作用的惰性溶劑，因此，最好使用極性質(zhì)子溶劑(例如水;具有至少兩個(gè)碳原子的脂肪醇，如乙醇、異丙醇等;酰胺，如甲酰胺、乙酰胺等)或雙極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如乙腈、乙酮、二甲基亞礬、硝基苯等)，反應(yīng)最好是在異丙醇介質(zhì)中進(jìn)行。
也可以將2-硝基-苯甲醛與氫氧化銨反應(yīng)，反應(yīng)介質(zhì)最好使用甲醇。
方法B)的反應(yīng)可以在一個(gè)很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好在-10℃至+80℃之間，特別是15～40℃。反應(yīng)時(shí)間相當(dāng)短，一般要6～7小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間約7小時(shí)時(shí)得到的結(jié)構(gòu)式ⅡB化合物產(chǎn)率很高。
得到的結(jié)構(gòu)式ⅡB化合物用已知簡(jiǎn)單方法分離，如，象分離結(jié)構(gòu)式ⅡA化合物中所介紹的。
也可以在同一設(shè)備中，不經(jīng)分離，將結(jié)構(gòu)式ⅡB化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
根據(jù)方法C)，2-硝基-苯甲醛在惰性溶劑中與氨反應(yīng)，最好是將2-硝基苯甲醛與甲醇的溶液與甲醇銨溶液反應(yīng)，然而反應(yīng)也可以在任何在所用反應(yīng)條件下不與起始物料相互作用的溶劑中進(jìn)行，因此可以使用用于結(jié)構(gòu)式ⅡB(方法B)的起始物料中所列舉的溶劑。
反應(yīng)可以在一個(gè)很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如-10℃～+80℃之間，最好為15～40℃，反應(yīng)一般要5～25小時(shí)。
結(jié)構(gòu)式ⅡC化合物可用如方法A)所介紹的簡(jiǎn)單方法分離，也可以在同一設(shè)備中，不經(jīng)分離，將結(jié)構(gòu)式ⅡC化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式Ⅱ化合物可以極高的產(chǎn)率和純度制備，該純度使得不用重結(jié)晶即能直接轉(zhuǎn)化成高純度的滿足藥典要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的硝苯吡啶。
我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，若2-硝基苯甲醛在同一有機(jī)溶劑(如甲醇)中反應(yīng)，形成的通式Ⅱ化合物的結(jié)構(gòu)式取決于所使用的氨的原料的特性，所得氨源與通式Ⅱ化合物結(jié)構(gòu)之關(guān)系示于表1。
表1氨源產(chǎn)品結(jié)構(gòu)產(chǎn)率乙酸銨ⅡA98%氫氧化銨ⅡB92%無水氨ⅡC75%使用的起始原料(2-硝基-苯甲醛、通式R1-COONH4的銨鹽、氫氧化銨、甲醇)是商業(yè)上可得到的產(chǎn)品。
根據(jù)方法b)，硝苯吡啶制備如下2-硝基-苯甲醛與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和含水氫氧化銨在惰性溶劑中在一步內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度101～120℃，壓力為2.0～6.0bar。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果在壓力2.0～6.0bar，溫度101～120℃、2-硝基-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氫氧化銨在惰性有機(jī)溶劑在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在非常短的時(shí)間內(nèi)一步發(fā)生，得到純產(chǎn)品，不用提純即滿足藥典需要。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在101～120℃在壓力下使用氨的反應(yīng)得到如此高純度的產(chǎn)品是沒有預(yù)見的，并且是令人吃驚的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)升高溫度至上述區(qū)間，生成硝苯吡啶的主反應(yīng)以適當(dāng)?shù)乃俾蔬M(jìn)行，而生成副產(chǎn)品的副反應(yīng)沒有加快，甚至在使用的短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)不可能發(fā)生。特別吃驚的是，在氨存在時(shí)，若反應(yīng)在氨大量過量(2.0mole)下進(jìn)行，甚至不形成所謂的二胺和一胺結(jié)構(gòu)副產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的方法b)，對(duì)于1mole2-硝基苯甲醛最好用2～4mole乙酰乙酸甲酯和1～3mole氨(以氫氧化銨水溶液形式)，尤其有利的是，對(duì)于1mole2-硝基-苯甲醛使用2.2～3.5mole乙酰乙酸甲酯和1.04～2.00mole含水氫氧化銨，氫氧化銨溶液的濃度最好為20～30%(重量比)，特別是25%(重量比)。
方法b)是一步反應(yīng)，不需要甲基-3-氨基-巴豆酯，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)先使用低級(jí)脂肪醇，特別是甲醇。
根據(jù)方法b)的特別優(yōu)選的實(shí)施方式，在加壓下，將2-硝基-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氫氧化銨水溶液和惰性有機(jī)溶劑(最好是甲醇)的混合物加熱到101～120℃，所用操作壓力為2.0～6.0bar，特別是2.0～3.0bar，反應(yīng)在很短時(shí)間內(nèi)完成，約2～5小時(shí)。
反應(yīng)混合物以非常簡(jiǎn)單的方式處理，反應(yīng)在101～120℃進(jìn)行幾小時(shí)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻，通常冷卻到0～5℃，通過過濾或離心分離，分離出沉淀的硝基吡啶，用甲醇洗滌。
由此得到的產(chǎn)物滿足藥典的要求，不需要進(jìn)一步提純。
該方法特別適合于工業(yè)生產(chǎn)。
該方法的優(yōu)點(diǎn)概括如下方法a)在非Hantzsch型反應(yīng)的已知方法中(例如，除β-酮-羧酸酯外，還使用更昂貴的烯氨羧酸酯)，上述昂貴的烯氨羧酸酯成分占所用的起始物料酯量的一半，因此，根據(jù)Hungarian專利NO.192，546中公開的方法，對(duì)于1mole乙酰乙酸甲酯，使用1mole甲基-3-氨基-巴豆酯。
另一方面，根據(jù)本發(fā)明的方法a)，烯氨羧酸酯(甲基-3-氨基-巴豆酯)或者根本不用(在起始物料為結(jié)構(gòu)式ⅡC的情況下)，或者其用量?jī)H為所用總酯成分的1/6(在起始物料為結(jié)構(gòu)式ⅡB的情況下)，或者用量為所用總酯成分的1/4(在起始物料為結(jié)構(gòu)式ⅡA的情況下)。
反應(yīng)時(shí)間比Hungarian專利NO.192，546中公開的方法所用時(shí)間短，在該已知合成的第一步，形成亞基衍生物需要16小時(shí)，而本發(fā)明方法a)的起始物料在約7小時(shí)內(nèi)幾乎定量地、更快速地形成(特別參見反應(yīng)線路G和F)。通式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶與Hungarian專利NO.192，546所列方法的第二步(亞基中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成硝苯吡啶)需大致相同的時(shí)間。
令人吃驚并沒有預(yù)見的是，盡管反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜，根據(jù)方法a)，新的合成線路提供了極好產(chǎn)率，高純度的硝苯吡啶，它適合于制藥過程，而不需要進(jìn)一步結(jié)晶和提純步驟。
方法b)-一步反應(yīng);
-幾小時(shí)的極短反應(yīng)時(shí)間;
-不使用甲基-3-氨基-巴豆酯;
-高產(chǎn)率;
-高純度。
沒有預(yù)料的是，在所用的反應(yīng)條件下，氨不引起不需要的副反應(yīng)，不生成一胺或二胺結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，若反應(yīng)在氨大量過量時(shí)進(jìn)行，甚至抑制了副反應(yīng)。
本發(fā)明的具體細(xì)節(jié)見實(shí)施例，但保護(hù)范圍不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1向315.3g(1mole)1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺和1升甲醇的懸浮液中加入348.3g(3mole)乙酰乙酸甲酯，然后加入115.1g(1mole)甲基-3-氨基-巴豆酯，將反應(yīng)混合物加熱到沸點(diǎn)，進(jìn)行反應(yīng)36小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，吸干，在加熱下溶于乙酸中，用水沉淀產(chǎn)物，過濾，用甲醇洗滌并干燥，得到572g硝苯吡啶，產(chǎn)率82.6%，熔點(diǎn)172～174℃。
將得到的產(chǎn)物溶于氯仿，在二異丙醚浴中的HPTLCKieselgel60塊板上進(jìn)行薄層色譜分析2小時(shí)，色譜分析表明無附加(陌生)點(diǎn)。
起始物料可按如下方法制備將151.1g(1mole)2-硝基-苯甲醛溶于250ml甲醇中，攪拌加入80g(1.04mole)乙酸銨，在40℃將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌7小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，濾出沉淀物，用水洗滌并干燥，得到154.5g1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺，產(chǎn)率98%，熔點(diǎn)117～118℃。
實(shí)施例2將31.5g(0.1mole)的1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺懸浮在100ml甲醇中，加入46.45g(0.4mole)乙酰乙酸甲酯，然后逐滴加入含1當(dāng)量氨的氫氧化銨。將反應(yīng)混合物加熱到沸點(diǎn)，反應(yīng)14小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀產(chǎn)物，用冷甲醇和水洗滌并干燥，從而得到49.2g硝苯吡啶，產(chǎn)率71%，熔點(diǎn)170～172℃。
實(shí)施例3向31.5g(0.1mole)1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺和68ml甲醇的混合物中先加入46.45g(0.4mole)的乙酰乙酸甲酯，然后加入含1.7g(0.1mole)氨的甲醇銨溶液，將反應(yīng)混合物加熱到沸點(diǎn)，反應(yīng)36小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，吸干，在加熱條件下溶于乙酸中，用水沉淀、過濾，水洗并干燥，從而得到51.2g硝苯吡啶，產(chǎn)率74%，熔點(diǎn)171～175℃。
實(shí)施例4向433.4g(1mole)1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲二胺和1.5升甲醇的懸浮液中攪拌加入580.6g(5mole)乙酰乙酸甲酯和115.1g(1mole)甲基-3-氨基-巴豆酸酯，將反應(yīng)混合物加熱至沸點(diǎn)，反應(yīng)46小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，吸干，在加熱條件下溶于乙酸，用水沉淀、過濾并干燥，從而得到810.2g硝苯吡啶，產(chǎn)率78.5%，熔點(diǎn)173～174℃。
起始物料制備如下a)向500ml異丙醇中先加入151.1g(1mole)2-硝基-苯甲醛，然后加入80g(1.04mole)乙酸銨，在40℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后在室溫下攪拌7小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，順齔戀砦錚床⒏稍錚傭玫 41.6g1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲二胺，產(chǎn)率98%，熔點(diǎn)124～127℃。
b)向處于攪拌的15.1g(0.1mole)2-硝基-苯甲醛和40ml甲醇的溶液中加入含有1.7g(0.1mole)氨的氫氧化銨溶液，在室溫下攪拌該溶液25小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，用甲醇洗滌并干燥，從而得到13.3g1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲二胺，產(chǎn)率92%，熔點(diǎn)123～126℃。
實(shí)施例5向43.3g(0.1mole)1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲二胺和140ml甲醇的懸浮液中，攪拌加入69.7g(0.6mole)乙酰乙酸甲酯和8.7ml25%氫氧化銨水溶液，在45℃攪拌反應(yīng)混合物42小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，在加熱條件下溶于乙酸，用水沉淀并干燥從而得到79.0g硝苯吡啶，產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)172～173℃。
實(shí)施例6將9g(0.02mole)三聚2-硝基-苯甲醛亞胺和14g(0.12mole)乙酰乙酸甲酯溶于25ml甲醇中，反應(yīng)混合物在沸騰狀態(tài)攪拌25小時(shí)，然后冷卻，將沉淀晶體在加熱條件下溶于乙酸，用水沉淀，冷卻、過濾，用水和甲醇洗滌，并干燥，從而得到12.4g硝苯吡啶，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)170～173℃。
起始物料制備如下向15.1g(0.1mole)2-硝基-苯甲醛和40ml甲醇的溶液中，攪拌下逐滴加入1.7g(0.1mole)氨的甲醇溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)，然后冷卻，濾出沉淀物，用甲醇洗滌并干燥，得到11.3g三聚2-硝基-苯甲醛亞胺，產(chǎn)率75.3%，熔點(diǎn)117～119℃。
實(shí)施例7向1升的玻璃反應(yīng)器中，裝入60.4g(0.4mole)2-硝基-苯甲醛、102.1g(0.88mole)乙酰乙酸甲酯，28.25g(0.415mole)25%氫氧化銨水溶液和150ml甲醇，密封反應(yīng)器。然后在溫度101～103℃，壓力2.0～2.2bar，將反應(yīng)混合物加熱至沸點(diǎn)，反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到0～5℃，濾出沉淀物，用甲醇洗滌，從而得到110.5g硝苯吡啶，產(chǎn)率79.8%，熔點(diǎn)171.5～175℃。
根據(jù)薄層色譜分析，未檢出副產(chǎn)物，在商業(yè)上可得到的涂有Kieselgel的Merck薄板上進(jìn)行TLC，使用3∶2∶5的氯仿、乙酮和石油醚的混合物產(chǎn)生薄層色譜。根據(jù)最新的HPLC分析(USPXXI，Supplement3，page2018;有效期從1986.1.1開始)，產(chǎn)品的硝苯吡啶含量達(dá)98.39%，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥典要求，不需要進(jìn)一步提純。
實(shí)施例8按照實(shí)施例7介紹的方法進(jìn)行，只是反應(yīng)在120℃、壓力6.0bar進(jìn)行3小時(shí)，得到110.7g硝苯吡啶，產(chǎn)率80.0%，熔點(diǎn)172～175℃，產(chǎn)品符合USPXXI要求，不需要提純。
實(shí)施例9按照實(shí)施例7中描述的方法，只是使用0.4mole2-硝基-苯甲醛、0.8mole25%氫氧化銨水溶液和0.88mole乙酰乙酸甲酯，得到111.4g硝苯吡啶，產(chǎn)率80.5%，產(chǎn)品符合USPXXI要求，不需進(jìn)一步提純，熔點(diǎn)172～175℃。
實(shí)施例10按照實(shí)施例7描述的方法，只是使用0.4mole2-硝基-苯甲醛，0.415mole25%的氫氧化銨水溶液和1.40mole乙酰乙酸甲酯，得到112.1g硝苯吡啶，產(chǎn)率81%，熔點(diǎn)172～175℃，產(chǎn)品符合USPXXI要求，不需要進(jìn)一步提純。
實(shí)施例11向250升搪瓷蒸壓釜中裝入25kg(0.165Kmole)2-硝基-苯甲醛，53kg(0.456Kmole)乙酰乙酸甲酯，16kg(0.235Kmole)25%的氫氧化銨水溶液和80升甲醇，密封設(shè)備，在溫度101～103℃和壓力2.0～2.2bar攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)物到0～5℃，濾出沉淀的硝苯吡啶，用甲醇洗滌，得到44.4kg硝苯吡啶，產(chǎn)率77.5%，根據(jù)TLC，產(chǎn)品均勻。根據(jù)HPLC硝苯吡啶含量為98.24%，產(chǎn)品符合USPXXI要求，不需要進(jìn)一步提純，熔點(diǎn)171.5～175℃。
權(quán)利要求
1.制備如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的二甲基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基-苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法，
其包括a)將如下通式Ⅱ的化合物
(其中n是1或3；若n是1，則R表示如下結(jié)構(gòu)式(a)
的基團(tuán)，若n是3，則R表示氫)與如下結(jié)構(gòu)式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯以及任意地如下通式Ⅳ的氨基化合物在惰性溶劑中反應(yīng)
(其中Z是如下結(jié)構(gòu)式(c)的基團(tuán)，
K是1，兩個(gè)P均為0；Z代表C1～5直鏈或支鏈醇氧基或碳酸根、碳酸氫根或氫陽離子，K為1，兩個(gè)P為1；或K為0，兩個(gè)P中一個(gè)為0；另一個(gè)為1)；b)在溫度101～120℃，壓力2.0～6.0bar下，2-硝基-苯甲醛與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和氫氧化銨水溶液在惰性溶劑中進(jìn)行一步反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1a所述的方法，其包括用通式Ⅱ化合物作起始物料，其中R是結(jié)構(gòu)式(a)的基團(tuán)，n為1，即為結(jié)構(gòu)式ⅡA的1-甲氧基-1-(2′-硝基-苯基)-N-(2′-硝基-苯基)-亞甲基-甲胺
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其包括1mole結(jié)構(gòu)式ⅡA的化合物與3mole乙酰乙酸甲酯和1mole通式Ⅳ化合物反應(yīng)，其中Z是結(jié)構(gòu)式(C)的基團(tuán)，K＝1，兩個(gè)P為0，即甲基-3-氨基-巴豆酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1a所述的方法，其包括使用通式Ⅱ化合物作起始物料，其中R是結(jié)構(gòu)式(b)的基團(tuán)，n是1，即為如下結(jié)構(gòu)式ⅡB的1-(2′-硝基-苯基)-N，N′-雙(2′-硝基-苯基)-亞甲基甲二胺
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其包括1mole通式ⅡB化合物與5mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酯(通式Ⅳ化合物，其中Z是結(jié)構(gòu)式(C)的基團(tuán)，K是1，兩個(gè)P為0)反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1a所述的方法，其包括使用如下結(jié)構(gòu)式ⅡC的三聚2-硝基-亞芐基亞胺作起始物料
即通式Ⅱ化合物，其中R為氫，n為3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其包括1mole結(jié)構(gòu)式ⅡC化合物與6mole乙酰乙酸甲酯反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1b)所述的方法，其包括反應(yīng)在溫度100～105℃，壓力2.0～2.5bar條件下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括對(duì)于1mole2-硝基-苯甲醛，使用2-4mole乙酰乙酸甲酯和1-3mole含水氫氧化銨。
10.通式Ⅱ的化合物(其中n是1和3，若n是1，則R表示結(jié)構(gòu)式(a)和(b)的基團(tuán)，若n是3，則R表示氫)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于制備結(jié)構(gòu)式I的二甲基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-硝基-苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法。
文檔編號(hào)C07D211/90GK1037505SQ8910201
公開日1989年11月29日 申請(qǐng)日期1989年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月8日
發(fā)明者帕·本克, 達(dá)尼爾·伯茨幸, 拉茨羅·里法, 吉奧吉·考法尼, 吉烏拉·米吉特, 伊洛納·丹尼斯, 皮特·托姆, 埃娃·普克斯克, 吉奧吉·茨拉瓦里尼多薩, 埃娃·福迪加, 伊萬·貝克, 伊斯特凡·西莫尼, 卡爾曼·納吉, 亞羅斯·伊姆拉, 埃爾茨貝特·凱斯尼伯托克, 埃娃·朱迪·塔西, 尼米哈斯, 阿迪拉·曼迪, 弗里吉斯·格吉尼 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠