專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于雜環(huán)化合物，更具體地說，是關于雜環(huán)酰胺衍生物新的物理形態(tài)，制備該物理形態(tài)的方法，以及含有它們的藥物組合物。
在固態(tài)化合物可用于配制藥物組合物之前，需要獲得該化合物的一種物理形態(tài)，該形態(tài)是物理穩(wěn)定的，并能制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。后一要求是重要的，因為不同的物理形態(tài)具有顯著不同的生物效力。
歐洲專利申請公開號EP-A2-0199543公開了某些雜環(huán)酰胺衍生物，它們對一種或多種已知是白 三烯的花生四烯酸代謝物的藥理作用有拮抗作用。這些雜環(huán)酰胺衍生物之一是N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺，下文稱為化合物1。EP-A2-0199543中的實施例105公開了化合物1的制備及其固態(tài)的分離，所得物質熔點為138-140℃。
已經發(fā)現化合物1可以固體狀態(tài)材料分離，根據所用分離方法不同，這些材料具有一系列不同的物理性質。這一能力歸結于化合物1可以一種以上的物理形態(tài)存在，而且這些形態(tài)的混合物可被分離。
現已找到制備基本不含其它物理形態(tài)的化合物1的一種物理形態(tài)的方法，本發(fā)明即提供此基本不含其它物理形態(tài)的形態(tài)。
相應地，本發(fā)明提供一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的新物理形態(tài)，此形態(tài)為結晶體，其X-射線粉末衍射圖特征峰出現在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，而紅外光譜(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
化合物1的新物理形態(tài)，下文中稱作X型，是物理穩(wěn)定的，并可制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。
在本說明書中確定了基本不含其它物理形態(tài)的X型的標準，它最好是表示在該物理形態(tài)中至少有90%重量的化合物1。
X型的優(yōu)越性能可通過與化合物1的其它物理形態(tài)比較其性質而得到證明。
化合物1的一種其它物理形態(tài)是化合物1的一水合物，它是晶體，紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在3560，1690，1660，1540，1440，1165，880和858cm-1，而X-射線粉末衍射圖的峰在2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°，它在下文稱為B型。
B型可通過從熱的含水丙酮中結晶而制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。具體的是，可在升溫時將化合物1原料溶于含水丙酮，加入更多水，并使產生的混合物冷卻而制得。晶形產品在升高的溫度，如在約60℃或低于60℃時干燥。如果需要從不純的化合物1原料開始，已經發(fā)現在結晶之前將此不純的原料與熱的甲苯/乙酸乙酯研制是有利的。
已經發(fā)現B型要制成基本不含其它物理形態(tài)的形式比X型更困難。尤其是已經發(fā)現在B型已結晶并過濾后，要不失去一些結晶水而除去殘留的有機溶劑是困難的。
化合物1的另一物理形態(tài)是無定形的，紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862，和550cm-1。化合物1的這種無定形的形式在下文中稱作A型。因為A型是無定形的，所以它也可用X-射線粉末衍射圖沒有可識別的峰作為特征。
A型可通過將如上述制備的B型在真空下約120℃脫水而制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。
已經發(fā)現A型在含氯氟烴氣霧推進劑存在下是物理不穩(wěn)定的，因而不適于用作氣霧制劑。特別是當其懸浮于含氯氟烴氣霧推進劑時，發(fā)現其變成一種新的晶狀形式，已發(fā)現該晶體的生長使其超出了適用于計量劑量吸入的大小范圍。
已發(fā)現X型在含氯氟烴氣霧推進劑的存在下是穩(wěn)定的。
X型，A型和B型各自可以方便地使用例如只用它們的X-射線粉末衍射圖，或只用它們的紅外光譜圖來表征。
在本說明書中，紅外光譜用0.5%分散于溴化鉀片中的樣品物質，在波數范圍4000至400cm-1測定。X型，A和B型各自的紅外光譜的例子在后面的附

圖1，2和3中給出。
X-射線粉末衍射圖用2g樣品物質安放于-philips標準深度填充架上，掃描范圍4-40°2θ，以0.02°的間隔每點計數4秒，產生對應于此范圍內強度對間隔的圖形。X型，A和B型各自的X-射線粉末衍射圖的例子在后面的附圖4，5和6中給出。
X型，A和B型各自的熔點一般依賴于其純度。典型地是已發(fā)現X型具有高于190℃的熔點，例如約200℃;A型在115℃至140℃之間，例如約124至132℃;而B型約140至160℃，例如145至155℃，已觀察到B型從約60℃的溫度開始失水，并且不能顯示敏銳的熔點。
另一方面，本發(fā)明提供一種基本不含其它物理形態(tài)的X型的制備方法，該方法包括將化合物1的原料溶于熱的含水丙酮，蒸發(fā)縮小所產生溶液的體積，加入甲苯并進一步蒸發(fā)縮小體積。
如果需要用相當不純的化合物1的原料，則此原料最好在結晶步驟之前用熱的甲苯/乙酸乙酯研制。
如前所述，化合物1顯示了白三烯拮抗性能，即它拮抗一種或多種已知是白三烯的花生四烯酸代謝物，例如C4、D4和/或E4的作用，已知它們是強的致痙物(特別是在肺部)，增加血管滲透性，并且與哮喘和發(fā)炎(見J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383)及內毒性休克(見J.A.Cook等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，235，470)和創(chuàng)傷性休克(見C.Den-zlinger等人，Science，1985，230，330)的發(fā)病機理有關。因此，化合物1對于治療與白三烯有關的疾病，以及在需要拮抗它們的作用時是有用的。這些疾病包括，例如變應性肺部失調如哮喘、枯草熱和變應性鼻炎及某些炎癥如支氣管炎、異位性和特異性皮炎、牛皮癬、血管痙攣性心血管疾病，和內毒性及創(chuàng)傷性休克癥。
X型可單獨給藥，如以微粉化粉末吸入，或以藥物組合物給藥。
另一方面，本發(fā)明提供一類藥物組合物，它包含基本不含其它物理形態(tài)的X型和藥學上可接受的載體。
藥物組合物可用普通方法配制，典型地有用于口服給藥的片劑，膠囊劑或懸浮劑形式;用于直腸給藥的栓劑形式;用于非腸道給藥的懸浮劑形式;通過計量劑量吸入器或噴霧器用于吸入給藥的懸浮劑;以及與藥學上可接受的惰性固體稀釋劑如乳糖一起通過吸入給藥的粉劑形式。
如前所述，X型特別適合用于計量劑量的吸入劑。因此，優(yōu)選的方面是，本發(fā)明提供一類適于通過計量劑量吸入器給藥的藥物組合物，它包含基本不含其它物理形態(tài)的X型和藥學上可接受的推進劑。
無毒的藥學上可接受的推進劑可以是任何在計量劑量吸入器中常規(guī)使用的那些。推進劑的例子包括含氯氟烴，例如三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷;以及1，1，1，2-四氟乙烷。
適于通過計量劑量吸入器給藥的藥用組合物可進一步包含一種或多種其它常用于計量劑量吸入器的成份，例如油酸、脫水山梨醇三油酸酯或卵磷酯。
用于氣霧劑組合物中的X型的平均質量空氣動力學直徑適于小于50微米，優(yōu)選地在1至50微米的范圍內，更優(yōu)選地為1至10微米，特別是1至5微米。
存在于氣霧劑組合物中的X型的量合適地為0.01至10%重量，優(yōu)選地為0.03至2%，更優(yōu)選地為0.05至1%。
X型對于患者的給藥量依賴于患者的體重和被治療的失調的嚴重程度，及給藥的途徑。適合的是，一單位的氣霧劑劑量包含0.01至2.0mg的X型，優(yōu)選地為0.02至1.0mg，更優(yōu)選地為0.05至0.6mg?？梢悦刻旖o藥1至8次，優(yōu)選地為每天1至4次。對于70kg的患者，典型的日劑量為0.01至16mg，優(yōu)選地為0.02至4mg。
已經發(fā)現微粉化的X型具有很差的流動性，并趨于附著于許多不同類型的表面。這些性質是不利的，因為低流動性的粉末難于在生產規(guī)模處理。進一步地，這類粉末不適合用于干粉吸入器，尤其是使用體積計計量的吸入器。
現已發(fā)現可流動態(tài)的X型，并提供作為本發(fā)明的另一特征。
相應地，本發(fā)明提供了由微粒成團組成的軟小球形式的X型，至少90%的微粒的直徑小于10微米，小球的直徑范圍為50至900微米。
小球的直徑可以為，例如在75至250微米的范圍，如100至200微米，或200至500微米，如250至400微米，這取決于其用途。
已經發(fā)現如上定義的軟小球形式的X型具有良好的流動性。進一步地發(fā)現小球在剪切力下很容易破裂成原始的微粒。這些性質特別適合用于干粉吸入器中的粉末的需要，尤其是使用體積計計量的。因此，在使用體積計計量的干粉吸入器中，重要的是粉末能自由地從粉末儲存器中流進給藥孔中;同樣重要的是，在任何干粉吸入器中，任何微粒團在離開裝置前要破碎，否則它們將太大而不能進入肺部。
另一方面，本發(fā)明提供獲得軟小球形式的X型的方法，該方法包括擠壓微粉化的X型，使其通過一具有孔徑范圍150至700微米的篩，滾動擠出的物質，然后篩分滾動過的物質。
微粉化的X型優(yōu)選地擠壓通過具有孔經范圍175至600微米的篩。擠壓可方便地由將刀刃的表面在篩的表面橫切過粉末而實現。
在此方法中滾動步驟的功能是使在擠壓步驟中形成的微粒團強化，并使其成為球狀。滾動可方便地通過使小團在旋轉的容器中打滾而實現，優(yōu)選地在一圓筒形容器中進行。
篩分步驟除去超出或低于尺寸的小球。可以方便地使用按要求確定的較大和較小孔徑的兩個篩來完成。
下面的實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1X型的制備a)不純化合物1原料的制備3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯(如EP-A2-0199543中實施例4所述制備)通過用氫氧化鈉水溶液處理轉化成游離酸。然后通過在二氯甲烷中用亞硫酰氯處理游離酸使之轉化成酰氯。此酰氯再于二氯甲烷中在2.2當量4-二甲氨基吡啶存在下與鄰甲苯磺酰胺反應給出4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶鹽。
將4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶鹽(30g)的2-甲氧基乙醇(130ml)溶液和濃氫氧化鈉溶液(3.2ml)裝入用氮氣清洗過的，其中含有10%鈀/碳(3.3g60.9%水濕的糊狀物)的燒瓶中。然后在氫氣氛中于3巴的壓力下將混合物攪拌2.5小時。然后將混合物用硅藻土過濾，再用2-甲氧基乙醇(37.5ml)洗滌，向合并的液體中加入氯代甲酸環(huán)戊酯(9.2ml)，混合物在氮氣氛中攪拌過夜。然后將溫度調至30-33℃，在強力攪拌下，用20分鐘以上的時間加入0.8M鹽酸(68ml)。然后將混合物冷卻至15-20℃并攪拌1小時。濾出晶狀產品，水洗并在50℃干燥。然后用于下面步驟。
b)不純化合物1的研制將60g(0.101gmol)步驟a)的產品，甲苯240ml(4體積份數)和乙酸乙酯150ml(2.5體積份數)緩慢加熱至回流并收集30ml(0.5體積份數)的蒸餾液以除去大部分釋放的水?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時(88-90℃)然后冷卻到10-15℃。在10-15℃攪拌3小時后，固體用玻璃燒結漏斗過濾并用2∶1甲苯(80ml)和乙酸乙酯(40ml)混合物洗滌。然后將產品在燒結漏斗上干燥至恒重給出53.2g干燥的化合物1(產率91.5%)。
c)X型的制備步驟b)的產品(30.0g，0.0521gmol)經緩慢加熱回流使其溶于丙酮(150ml)和水(4.7ml)，溶液用燒結玻璃漏斗過濾。濾液加熱至沸騰并收集90ml蒸餾液，加入甲苯(120ml)并再收集75ml蒸餾液，再加入甲苯(120ml)并額外收集蒸餾液75ml。再加熱回流1小時后，混合物冷卻至15-20℃，收集產品并用甲苯(2×30ml)洗滌。在燒結漏斗上干燥后產量為29.5g(98.3%)。
B型的制備將30.0g步驟b)的產物、210ml丙酮和12ml水裝入500ml反應瓶中。將混合物加熱回流15分鐘，然后在45-50℃將其通過玻璃燒結漏斗上的硅藻土墊直接濾到500ml反應瓶中。反應瓶和燒結漏斗用丙酮(60ml)和水(3ml)洗滌。合并的液體在約40℃水浴中攪拌，并用5分多鐘時間加水(120ml)。混合物首先析出油，而后快速結晶。然后用1個多小時將混合物冷卻至20℃，在15-20℃攪拌2小時后過濾。產品用水(60ml)洗滌，盡量在燒結漏斗上干燥，然后在烘箱中于60℃下(最高)干燥。B型的產量為30.0g(97%)。
已發(fā)現必須嚴格控制B型的干燥條件以防失水。
A型的制備將如上述制備的B型(15.0g)置入500ml圓底燒瓶中，然后將其在旋轉蒸發(fā)器上抽空至20毫巴。再將燒瓶和內容物浸入預熱到118℃的油浴中，并在此溫度下緩慢旋轉6小時。冷卻時塊狀物破裂給出A型的白色粉末。
實施例2適合于通過計量劑量吸入器給藥的X型的藥物組合物活性成分 0.02g油酸 0.01g三氯一氟甲烷 4.97g(含氯氟烴11)二氯二氟甲烷 10.5g(含氯氟烴12)二氯四氟乙烷 4.5g(含氯氟烴114)先將油酸，再將微粉化的活性成份加到含有三氯-氟甲烷的罐中。將混合物均化并轉移到氣霧劑罐中。然后在氣霧劑罐上裝上一個閥，再將剩余的含氯氟烴通過閥門導入罐中。
在氣霧制劑中X型與A型穩(wěn)定性的比較含X型和A型的組合物如實施例2所述制備，并在各種溫度和濕度條件下儲存1、3和6個月。然后將制劑樣品噴霧到顯微鏡載玻片上并在顯微鏡下觀察。結果歸納在表1和2中。
每個穩(wěn)定試驗的樣品也用于階式沖擊研究。結果列在表3和表4中。
這些對比試驗的結果說明了在氣霧制劑中X型相對于A型的優(yōu)越性。
實施例3適合于通過計量劑量吸入器給藥的X型的藥物組合物活性成份 0.02g脫水山梨醇三油酸酯 0.04g三氯一氟甲烷 7.0g(含氯氟烴11)二氯二氟甲烷 13.0g(含氯氟烴12)此組合物用類似于實施例2所述的方法制備。
表1計量劑量吸入器的X型制劑的顯微鏡觀察結果儲存條件 微粒特性＜5μm的高度結晶初始 形狀不規(guī)則的微粒;
一些由這種微粒形成的團(最大為12.5μm)5℃1個月 NC3個月 NC6個月 NC
RT1個月 NC3個月 NC6個月 NC30℃/80%RH1個月 NC3個月 NC6個月 NC40℃1個月 NC3個月 NC6個月 NCNC＝無變化RH＝相對濕度RT＝室溫表2A型的計量劑量吸入器制劑的顯微鏡觀察結果儲存條件 微粒特性初始 針狀
4℃1個月 針狀3個月 針狀6個月 針狀RT1個月 針狀3個月 針狀6個月 針狀30℃/80%RH1個月 針狀3個月 針狀6個月 針狀，棒狀(許多;
最大為20×600μm)40℃1個月 針狀，棒狀(只有少量，最大為6×173μm)3個月 針狀，棒狀(較多;
最大為15×289μm)6個月 針狀，棒狀(許多;
最大為20×150μm)RH＝相對濕度
RT＝室溫表3含X型的計量劑量吸入器產品的階式沖擊結果儲存條件 MMAD(μm) GSD初始 3.94 1.675℃1個月 3.60 1.953個月 3.60 1.646個月 3.16 1.53RT1個月 3.64 1.783個月 3.53 1.666個月 3.67 1.6230℃/80%RH1個月 3.74 1.893個月 4.25 1.756個月 3.98 1.6640℃1個月 3.73 1.893個月 3.76 1.646個月 3.67 1.62MMAD＝質量中值空氣動力學直徑GSD＝幾何標準誤差
RT＝室溫RH＝相對濕度表4含A型的計量劑量吸入器產品的階式沖擊結果儲存條件 MMAD(μm) GSD初始 2.00 1.824℃1個月 1.45 1.953個月 1.32 1.746個月 1.70 1.81RT1個月 1.70 1.873個月 1.53 1.776個月 1.80 1.8530℃/80%RH1個月 1.76 1.773個月 1.57 1.806個月 ＞＞9.0 ……40℃1個月 1.41 1.763個月 1.70 1.846個月 ＞＞9.0 ……MMAD＝質量中值空氣動力學直徑
GSD＝幾何標準誤差RT＝室溫RH＝相對濕度實施例4X型的片劑造粒材料 mg/片活性成分 20Croscarmellose sodium 5聚乙烯基吡咯烷酮 4微晶纖維素 74乳糖 50注射用純化水 98最終混合材料干燥磨細的顆粒 153乳糖 20Croscarmellose sodium 5微晶纖維素 20硬脂酸鎂 2將造粒材料的各成分濕潤成粒。然后將顆粒干燥磨細。再將干燥磨細的顆粒與最終混合物的其它成分混合并壓成片。
實施例5處理微粉化的X型以改進其流動性將X型微粉化成為粉末，其組成顆粒中至少有98%重量的顆粒直徑小于10μm。
將30g粉末一堆放在孔徑大小為210至500微米之間的黃銅篩上。將粉末用不銹鋼刀片擠壓通過篩孔。然后將這樣形成的擠出物放入旋轉的加蓋玻璃罐中。
將玻璃罐放到滾動裝置上，以100rpm旋轉8至20分鐘。將這樣形成的松軟小球先過850微米的篩，然后過150微米的篩，留在150微米篩上的這一部分是所需產品。
這樣形成的松軟小球可自由流動并相對無塵。然而當此小球受到剪切，例如在雙碰撞器中，重新破裂成粉末原始微粒大小分布。這表明這種小球適合用于用體積計確定劑量的多劑量干粉吸入器中。
權利要求
1.一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現在2θ=8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
2.制備如權利要求1所述的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)的方法，該方法包括將N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的原料溶于熱的含水丙酮中，蒸發(fā)以縮小所得溶液的體積，加入甲苯，再蒸發(fā)縮小體積。
3.藥物組合物，它包含如權利要求1的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)和藥學上可接受的載體。
4.根據權利要求3的藥物組合物，該組合物適用于通過計量劑量吸入器給藥，并含有藥學上可接受的推進劑。
5.根據權利要求4的組合物，其中的推進劑包括三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷或1，1，1，2-四氟乙烷。
6.一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1，該形態(tài)為由其中至少有90%的顆粒直徑小于10微米的微粒形成的團組成的松軟小球，該小球的直徑范圍為50至900微米。
7.一種獲得如權利要求6所述材料的方法，該方法包括將權利要求1所述的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺物理形態(tài)的微粉化顆粒擠壓通過具有孔經范圍150至700微米的篩，滾動擠壓出的材料，然后將滾動過的材料過篩。
全文摘要
一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現在20＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5％于KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm
文檔編號A61K31/404GK1063100SQ9111279
公開日1992年7月29日 申請日期1991年12月11日 優(yōu)先權日1990年12月12日
發(fā)明者M·P·愛德華斯, J·D·舍伍德 申請人:帝國化學工業(yè)公司