專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化合物和它們?cè)卺t(yī)藥方面的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及新的α-D神經(jīng)氨酸的4-取代-2-脫氧-2，3-二脫氫衍生物，它們的制備方法、藥劑組合物及它們作為抗病毒劑的應(yīng)用。
從其它糖類中得到的能夠斷裂N-乙?；窠?jīng)氨酸(NANA)(也叫作唾液酸)的酶存在于許多微生物中，這些微生物包括細(xì)菌如霍亂弧菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞肝菌、肺炎雙球菌及節(jié)桿菌(Arthobacter Sialophilus)，也包括病毒如流感病毒、副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、新城病病毒、家禽疫病毒及仙臺(tái)病毒。大多數(shù)這些病毒屬于正粘液病毒或副粘液病毒，并且在病毒粒子表面帶有神經(jīng)氨酸苷酶活性。
許多具有神經(jīng)氨酸苷酶的微生物是人類和/或動(dòng)物的主要病原體。并且其中某些如流感病毒，新城病病毒，家禽疫病毒能引起對(duì)經(jīng)濟(jì)有重大影響的疾病。
長(zhǎng)期以來人們就知道，神經(jīng)氨酸苷酶活性的抑制劑可以防止由帶有神經(jīng)氨酸苷酶病毒引起的感染。大多數(shù)已知的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑是神經(jīng)氨酸類似物，如α-脫氧-2，3-二脫氫-N-乙?；窠?jīng)氨酸(DANA)及其衍生物。參見如Virology，1974，58457-63(Meindl等)。其中活性最好的是2-脫氧-2，3-脫氫-N-三氟乙酰基神經(jīng)氨酸(FANA)，它能抑制流感病毒和副流感病毒在體外的多次循環(huán)復(fù)制。參見Virology，1974，59 490-498(Palese等)。
許多2-脫氧-2，3-二脫氫-N-乙酰基神經(jīng)氨酸衍生物是本領(lǐng)域中已知的化合物。例如參見Virology，58 457-463(1974)(P.Meindl等);Mh.Chem，100(4)，1295-1306(1969)(P.Meindl和H.Tuppy);Carbohybrate Research 103，281-285(1982)(M.Flashner等);Liebigs Ann.Chem 159-165(1989)(E.Zbiral等)，Tetrahedron Letters，28(49)，6221-6224(1987)(T.Ogawa和Y.Ito);Tetrahedron Letters，27(43)，5229-5232(1986)(T.Goto等);Chem.Pharm.Bull，36(12)，4807-4813(1988)(H.Ogura等);及德國公開說明書P1439249。許多這些化合物在體外對(duì)于抵抗來自霍亂弧菌或新城病病毒以及流感病毒的神經(jīng)氨酸苷酶都是有活性的。另據(jù)報(bào)導(dǎo)，至少某些流感或副流感病毒的菌株中的神經(jīng)氨酸苷酶在體外能被3-氮雜-2，3，4-三脫氧-4-氧代-D-阿拉伯辛糖酸δ-內(nèi)酯和O-α-N-乙?；?D-神經(jīng)氨糖酰基-(2…→3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖抑制，參見Vop.Virol.1972，17 223-28(Zakstel′skaya等)。
來自節(jié)桿菌的神經(jīng)氨酸苷酶在體外能被烯糖2，3-脫氫-4-表-N-乙酰基神經(jīng)氨酸、2，3-脫氫-2-脫氧-N-乙?；窠?jīng)氨酸和5-乙酰氨基-2，6-脫水-2，3，5-三脫氧-D-甘露-壬-2-烯-4-糖酮酸酯及它們的甲基酯抑制。參見Kumar等人，Carbohydrate Res.1981，94，123-130;Carbohydrate Res.1982，103，281-285。還報(bào)導(dǎo)了硫代類似物2-α-疊氮基-6-硫代-神經(jīng)氨酸和2，3-脫氫-6-硫代神經(jīng)氨酸(Mack & Brossmer，Tetra-hebron Letters 1987 28 191-194)及氟代類似物N-乙?；?2，3-二氟-α-D-神經(jīng)氨酸(Nakajima等，Agric.Biol.Chem.1988 52 1209-1215)能抑制神經(jīng)氨酸苷酶，雖然神經(jīng)氨酸苷酶的類型未被鑒定。Schmid等人(Tetrahedron Letters，1958 293643-3646)報(bào)導(dǎo)過2-脫氧-N-乙?；?α-D-神經(jīng)氨酸的合成，但未報(bào)導(dǎo)它對(duì)神經(jīng)氨酸苷酶的活性或其它方面的內(nèi)容。
沒有任何一個(gè)已知的體外的神經(jīng)氨酸苷酶活性抑制劑顯示出在體內(nèi)具有抗病毒活性，而且確實(shí)，特別是其中的某些，如FANA在體內(nèi)是無活性的。因之，按照一般的思維自然認(rèn)為，在體外顯示出病毒神經(jīng)氨酸苷酶抑制作用的化合物對(duì)于在體內(nèi)阻滯病毒感染將是無效的。
Meindl和Tuppy，Hoppe-Seyler，Z.Physiol Chem.1969，350 1088中描述了使2-脫氧-2，3-脫氫-N-乙酰基神經(jīng)氨酸的烯屬雙鍵加氫得到2-脫氧-N-乙?；窠?jīng)氨酸的β-異頭物，這種β-異頭物不能抑制霍亂弧菌神經(jīng)氨酸苷酶。
因此，最有希望的體外病毒神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑被確定為是以神經(jīng)氨酸骨架為基礎(chǔ)的化合物，并且它們被某些人認(rèn)為是過渡態(tài)類似物，Miller等，Biochem.Biophys.Res.，Comm，1978，83 1479。雖然很多上述神經(jīng)氨酸類似物是神經(jīng)氨酸苷酶的有競(jìng)爭(zhēng)力的抑制劑，但至今還未報(bào)導(dǎo)過它們的任何一個(gè)在體內(nèi)顯示了抗病毒活性。例如，雖然曾斷言半平面的不飽和6元環(huán)體系對(duì)于抑制活性是重要的(見Dernick等，ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY，K.K.Gauri編輯，Academic Press，1981，P327-336)，但是據(jù)報(bào)導(dǎo)，以這種體系為特征的某些化合物，特別是FANA在體內(nèi)并不具有抗病毒活性，參見Palese及Schulman，CHEMOPR OP HYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT ，Vol.l(J.S.Oxford編輯)CRC Press，1977，P189-205。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的α-D-神經(jīng)氨酸的4-取代-2-脫氧-2，3-二脫氫衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)具有活性。
所以，本發(fā)明的首要方面是提供了式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的化合物及藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物，
在通式(Ⅰ)中，A是氧、碳或硫;在通式(Ⅰa)中A是氮或碳;
R1是COOH、P(O)(OH)2、NO2、SOOH、SO3H、四唑基、CH2CHO、CHO或CH(CHO)2，R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X其中的X是NHR6、鹵素或者OR6，及R6是氫;1-4碳原子的酰基、1-6碳原子線性或環(huán)狀烷基或其鹵素取代的類似物;烯丙基或未取代芳基或被鹵素、OH、NO2NH2或COOH基取代的芳基，R3和R3′可相同或不同，分別是指氫、CN、NHR6、N3、SR6、＝N-OR6、OR6、胍基、
、NR6、
、
R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)3、CH2COOR6、CH2NO2或CH2NHR6，及
R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6，其中的Y是O、S、NH或H，在R5基團(tuán)中連續(xù)的Y部分可相同或不同。
在上述兩式中，R1、R2、R3、R3′、R4、R5和R6的條件是在通式(Ⅰ)中，(ⅰ)當(dāng)R3或R3′是OR6或氫并且A是氧或硫時(shí)，所述化合物不能同時(shí)是(a)R2是氫和(b)R4是NH-?；?及(ⅱ)當(dāng)Y是氫時(shí)，R6代表共價(jià)鍵;以及在式(Ⅰa)中(ⅰ)當(dāng)R3或R3′是OR6或氫并且A是氮時(shí)，所說的化合物不能同時(shí)是(a)R2是氫，和(b)R4是N-?；?及(ⅱ)當(dāng)Y是氫時(shí)，R6代表共價(jià)鍵。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物可用通式(Ⅱ)表示
即是說，在上述通式(Ⅰ)中，R1是COOH，R2是氫、R4是乙酰氨基，并且R5是-CHOH·CHOH·CH2OH，R3是氫或R3′其中的R3′指-N3、-CN、-CH2NH2或-N·R8·R9;
R8和R9可以相同或不同，各自指氫、1-6個(gè)碳原子的線性烷基或環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的酰基或取代?；?C(NH)NH2-CH2COOH、CH2CH2OH或CH2CH(R9)(R10)，R9和R10可以相同或不同，各自是氧或R11N＝，R11是氫、-OH、-OCH3、-NH2、或(CH3)2N-。
我們還發(fā)現(xiàn)了式(Ⅰ)化合物的一個(gè)亞類，它們比相應(yīng)的4-羥基類似物具有意想不到的更大活性。
因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的情況是，提供了式(Ⅰb)化合物及式(Ⅰb)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以其藥學(xué)上可接受的衍生物，
其中R3b是(烷基)XNR6bR7b、CN或N3，其中的烷基是未取代或取代的亞甲基，X是0或1，R6b是氫、C1-6烷基(例如甲基、乙基)、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苯基C1-4烷基，如芐基)脒、NR7bR8b或含1個(gè)或多個(gè)雜原子(如氮、氧、硫)的不飽和或飽和環(huán)，R7b是氫、C1-6烷基(例如甲基、乙基)，或烯丙基，或NR6bR7b形成一個(gè)任意含一個(gè)或多個(gè)附加雜原子(如氮、氧或硫)的任意取代的5元或6元環(huán)，R8b是氫或C1-6烷基，及R4b是NHCOR9b，其中的R9b是氫、取代或未取代的C1-4烷基或芳基。
在式(Ⅰb)化合物中，取代基(例如在取代基R3中的R6)本身可以帶有在藥物化學(xué)領(lǐng)域中常與此類取代基連接的各種取代基。
優(yōu)選的R3是NR6R7，特別是NH2或胍基。
優(yōu)選的R4是NHCOR9，其中的R9是甲基或鹵素取代的甲基(例如FCH2、F2CH-、F3C)。
參照此處式(Ⅰ)化合物中優(yōu)選的各基團(tuán)的定義，也可適用于式(Ⅰa)、(Ⅰb)及(Ⅱ)中的相應(yīng)的基團(tuán)。
此處所用的C1-4烷基包括直鏈烷基(例如甲基、乙基)及支鏈烷基(例如異丙基、叔丁基)。
藥學(xué)上可接受的衍生物是指式(Ⅰ)化合物的任何藥學(xué)上可接受的酯或這種式(Ⅰ)化合物的酯的鹽或者任何其它對(duì)接受者給藥后能提供(直接或間接)式(Ⅰ)化合物或其抗病毒活性代謝物或殘留物的化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以體會(huì)到，對(duì)式(Ⅰ)化合物在其任一官能團(tuán)上進(jìn)行修改可提供其藥學(xué)上可接受的衍生物。特別重要的這類衍生物是在C-1的羧基、C-7或C-9的羥基或在氨基官能團(tuán)上進(jìn)行修改的化合物。這些重要的化合物包括式(Ⅰ)化合物的C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基，例如異丙基)或芳基(如苯基、苯甲?；?酯，式(Ⅰ)化合物的C-7或C-9的酯，如其乙?；?，C-7或C-9的醚，如苯基醚、芐基醚、對(duì)-甲苯基醚以及?；陌被?，如甲?；⒁阴；被难苌铩?br> 本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物可以在一個(gè)以上的位置上衍生出來。
式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸和堿得到的鹽。合適的酸的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水揚(yáng)酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，但可以作為中間體制備鹽以得到本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
從適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和NR+4鹽(其中R是C1-4烷基)。
下文所涉及的本發(fā)明化合物包括式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖苷醛酸，它的鹽，包括鈉鹽，和5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸及其鹽，包括銨鹽。
式(Ⅰ)化合物具有抗病毒活性，尤其這些化合物是正粘液病毒和副粘液病毒的病毒神經(jīng)氨酸苷酶，例如流感A和流感B、副流感、流行性腮腺炎、新城病、家禽疫病和仙臺(tái)病毒的病毒神經(jīng)氨酸苷酶的抑制劑。
因此，本發(fā)明另一方面還提供用作活性治療劑的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物，特別是用作抗病毒劑，例如用作治療正粘液病毒和副粘液病毒感染的抗病毒劑。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種治療病毒感染的方法，例如治療包括人類的哺乳動(dòng)物正粘液病毒和副粘液病毒感染的方法，它包括給上述哺乳動(dòng)物以有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物的步驟。
另一方面還提供了本發(fā)明的化合物在制造治療病毒感染的藥劑方面的應(yīng)用。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，此處所指的治療可以延伸到予防及治療已被確認(rèn)的感染或癥狀。
還可以理解到，用于治療的本發(fā)明化合物的量不僅要根據(jù)所選擇的特定化合物而變化，而且還要根據(jù)給藥方式、被治療疾病的性質(zhì)、患者的年齡和狀況而變化，并且最終應(yīng)按照應(yīng)診的內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷來決定。但一般而言，合適的劑量范圍是每天0.01-750mg/kg體重，優(yōu)選范圍是0.1-100mg/kg/天，最優(yōu)選范圍是0.5-25mg/kg/天。
尤其是我們發(fā)現(xiàn)了試驗(yàn)化合物的有效劑量和它們?cè)隗w外的效力有關(guān)。因之DANA(其病疫減退的IC50值為5μl/ml)的有效劑量為每次治療1-10mg/kg，DANA的相應(yīng)的甲酯(IC5050-100μl/ml)在按比例提高的劑量時(shí)才有效。
在感染前或感染時(shí)進(jìn)行治療較好，并且治療要一直進(jìn)行直到在呼吸道內(nèi)無病毒存在為止。但是在感染以后，例如當(dāng)確診的癥狀出現(xiàn)后，該化合物也是有效的。
根據(jù)所用的具體化合物，合適的治療次數(shù)為每天1-4次，并在感染后繼續(xù)治療3-7天(如5天)。
理想的劑量是每天以一次劑量給藥，或以適當(dāng)?shù)拈g隔分成多次劑量給藥，例如每天二、三、四次或更多次小劑量給藥。
該化合物通常以單位劑量形式給藥，例如每單位劑量形式含10-1500mg，適宜的含20-1000mg，最適宜的含50-700mg活性組分。
對(duì)治療應(yīng)用來說，雖然本發(fā)明化合物能夠以未加工的化學(xué)品形式給藥，但最好用作藥物配方的活性組分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了與藥學(xué)上可接受的載體一起含有式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物的藥物組合物，而且不限于此。
載體必須是“可接受的”，其意思是能和組合物的其它成份相容并且對(duì)接受者無害。
該藥物組合物可以是適用于予期給藥方式的常規(guī)的藥劑形式。
按照本發(fā)明的方法對(duì)于鼻內(nèi)給藥，該神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑能以鼻內(nèi)給藥技術(shù)領(lǐng)域中使用的任何方法和劑型給藥。
因此，一般來說本發(fā)明的化合物能以溶液或懸浮液或干粉形式給藥。
溶液或懸浮液一般是水劑，例如單純由水(例如無菌或無熱原水)或由水與生理上可接受的共溶劑(例如乙醇、丙二醇和聚乙二醇如PEG400)制備的溶液或懸浮液。
這種溶液或懸浮液還可含有其它賦形劑，例如防腐劑(如氯化苯甲烷基銨)，增溶劑/表面活性劑如多乙氧基醚(例如吐溫80，斯盤80、氯化苯甲基烷基銨)，緩沖劑，等滲壓調(diào)節(jié)劑(例如氯化鈉)增吸收劑及增粘劑。懸浮液還可以含有懸浮劑(例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉)。
溶液或懸浮液可以常規(guī)方法直接用于鼻腔例如用滴管，移液管或噴霧器。配方能以單一或多次劑量形式提供。在后者情況下，需要提供一種測(cè)試劑量的手段。當(dāng)使用滴管或移液管時(shí)，可由患者使用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)，當(dāng)使用噴霧器時(shí)，可以通過例如借助于一計(jì)量的霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
還可以通過氣霧劑配方進(jìn)行鼻內(nèi)給藥，配方中的化合物是由裝有適當(dāng)推進(jìn)劑的壓力容器給出的，適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑例如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯-氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還適宜含有如卵磷脂這樣的表面活性劑。給藥劑量可由計(jì)量閥裝置控制。
另外，上述化合物也能以干粉的形式提供，例如該化合物在適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)中的粉狀混合物，粉末基質(zhì)例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。通常該粉末載體會(huì)在鼻腔內(nèi)形成凝膠。該粉末組合物能在諸如明膠或成泡材料包裝的如膠囊或藥筒中以單位劑量形式提供，用一吸入器可將膠囊或藥筒中的粉末給藥。
在鼻內(nèi)制劑中，該化合物一般是小顆粒的，例如其數(shù)量級(jí)在5微米或更小。這樣的顆粒大小可以通過本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法如粉碎方法而得到。
當(dāng)需要時(shí)，所采用的制劑可以持續(xù)釋放活性成分。本發(fā)明的化合物也可以和其它治療劑結(jié)合使用，例如和其它抗感染劑。尤其是本發(fā)明的化合物可以和其它抗病毒劑一起使用。因之本發(fā)明還提供了一種結(jié)合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及其它治療活性劑，特別是抗病毒劑。
上述結(jié)合物可方便地以藥物組合物的形式使用，因此，含有上述定義的結(jié)合物以及藥學(xué)上可接受的載體的這種組合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在這種結(jié)合物中使用的合適治療劑包括其它抗感染劑，特別是抗菌劑和抗病毒劑，如在治療呼吸道感染中使用的抗菌劑和抗病毒劑。例如能有效抵抗流感病毒的其它化合物如金剛胺，金剛乙胺也可以包括在上述結(jié)合物中。
這種結(jié)合物中的個(gè)別組份能以單獨(dú)的或者結(jié)合的藥物順次給藥或者同時(shí)給藥。
當(dāng)本發(fā)明的化合物與對(duì)同一病毒有活性的另一種治療劑一起使用時(shí)，每種化合物的劑量可以和它們單獨(dú)使用時(shí)的劑量相同，或者不相同。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易知道合適的劑量。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物可以用本技術(shù)領(lǐng)域中制備類似結(jié)構(gòu)化合物的任何已知方法來制備。
在第一個(gè)方法(A)中，式(Ⅲ)化合物，
其中R2如式(Ⅰ)中所定義，L是離去基團(tuán)(例如磺酸的殘基如甲苯磺酰基，甲磺酰基及三氟甲磺?；?或是其被保護(hù)的衍生物，和親核試劑如疊氮化物反應(yīng)……。
式(Ⅲ)化合物可用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法，由相應(yīng)的式(Ⅳ)化合物
通過4-OH基團(tuán)的轉(zhuǎn)化而得到，例如先和路易斯酸(BF醚合物)反應(yīng)接著再水解。式(Ⅳ)化合物或者是公知的，或者可按照與制備已知化合物的方法相類似的方法制得。
在第二個(gè)方法(B)中，式(Ⅰ)化合物可從另一些式(Ⅰ)化合物通過相互轉(zhuǎn)化的方法來制備。因之其中R3是NH2或CH2NH2的式(Ⅰ)化合物可以通過分別還原相應(yīng)的疊氮基或氰基類似物來制備。
R3是NH-烷基或胍基的化合物可以通過R3是NH2的相應(yīng)化合物的衍生化來制備。
其中R1是COOH的式(Ⅰ)化合物可以在酸性或堿性條件下水解相應(yīng)的酯來制備，例如在PH為11-12(使用堿，如氫氧化鈉或氫氧化銨)，或在PH為2-3(使用酸，如硫酸)條件下進(jìn)行。
正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的，在上述方法的任何階段，保護(hù)分子中的一個(gè)或多個(gè)敏感的基團(tuán)以防止不需要的付反應(yīng)是必須的或需要的。保護(hù)基可以在反應(yīng)系列中任何隨后的認(rèn)為是方便的階段除去。
在制備式(Ⅰ)化合物中所用的保護(hù)基能以任何常規(guī)的方式被使用。例如參見“Protective Groups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.Mcomie(plenum press 1973)或“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W Greene，John Wiley and Sons 1981)。
通常的氨基保護(hù)基可以是例如芳烷基如芐基，二苯基甲基或三苯甲基;和?；鏝-芐氧羰基或叔丁氧羰基。因此，R2和R3中一個(gè)或兩者都是氫的式(Ⅰ)化合物可以通過相應(yīng)的被保護(hù)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)作用而制備。
羥基可以被例如芳烷基如芐基，二苯甲基，三苯甲基，?；缫阴；?硅保護(hù)基如三甲基甲硅烷基;或四氫吡喃衍生物保護(hù)。
可以用常規(guī)的方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)，因此，芳烷基如芐基可以通過在催化劑(例如載于碳上的鈀)存在下氫解而斷開;?；鏝-芐氧羰基可以通過例如在乙酸中用溴化氫水解或者通過還原例如催化加氫被除去;硅保護(hù)基例如可以用氟化物離子處理除去;四氫吡喃基可以在酸性條件下水解斷開。
當(dāng)需要以鹽，例如酸加成鹽的形式分離出本發(fā)明的化合物時(shí)，可以用適當(dāng)?shù)乃?，最好是用一?dāng)量的酸，或在適當(dāng)溶劑中(如含水乙醇)用肌酸酐硫酸鹽處理通式(Ⅰ)的自由堿。
本發(fā)明用下述實(shí)施例進(jìn)一步說明，但這些實(shí)施例的目的僅是闡明本發(fā)明，它們并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
一般工藝下述一般方法適用于合成本發(fā)明的化合物。
脫乙酰化作用于室溫?cái)嚢柘掠肁mberlite IRA-400(OH-)處理乙?；镆欢螘r(shí)間，通常為2-3小時(shí)，即可完成完全的脫-O-乙?；饔?。將樹脂濾出，將濾液濃縮至干，即得到所需的脫-O-乙?；?。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)，其它標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)于上述物質(zhì)的完全脫-O-乙酰化作用也是適用的，例如在甲醇中用甲醇鈉處理。
脫酯化作用于室溫?cái)嚢柘聦⑼耆?O-乙?；镌跉溲趸c水溶液中處理一段時(shí)間，通常為2-3小時(shí)，將混合物用Dowex 50W×8(H+)樹脂調(diào)節(jié)PH至7-7.5，過濾，將濾液冷凍干燥，即得到所需的脫酯化物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地能夠確定，對(duì)于上述物質(zhì)的脫酯化作用，某些其它選擇也是同樣可行的，例如酸性水解，其它的堿性水解法如用氫氧化銨或氫氧化鉀。
例1-15所指的中間化合物被鑒定如下化合物25-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-2，3，5-三脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-Neu5，7，8，9 Ac42en1Me)
化合物35-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-疊氮基-2，3，5-三脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-疊氮-Neu 5，7，8，9Ac42en 1Me)化合物55-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-氨基-Neu 5，7，8，9Ac42en1Me)化合物85-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N，N-二烯丙氨基-Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物105-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-N-烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-烯丙氨基-Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物125-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-4-氨基-5，7，8，9Ac42en1Me)化合物137，8，9-三-O-乙酰基-2，3，5-三脫氧-4′，5′-二氫-2′-甲基噁唑并〔5，4-d〕D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-4，5-噁唑并Neu7，8，9Ac32en1Me)化合物155-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-疊氮基Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物165-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-疊氮基Neu5Ac2en1Me)化合物185-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-N-甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氨基-Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物195-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氨基-Neu5Ac2en1Me)化合物215-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-N，N-二甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N，N-二甲氨基-Neu5，7，8，9Ac42en1Me)
化合物225-乙酰氨基-4-N，N-二甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N，N-二甲氨基Neu5Ac2en1Me)化合物245-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-N-甲氧羰基甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氧羰基甲氨基Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物255-乙酰氨基-4-N-甲氧羰基甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氧羰基甲氨基Neu5Ac2en1Me)化合物275-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-N-2′-羥基乙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羥基乙氨基Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物285-乙酰氨基-4-N-2′-羥基乙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羥基乙氨基Neu5，7，8，9Ac42en1Me)化合物295-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-N-2′-羥基乙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羥基乙氨基Neu5Ac2en1Me)化合物303-脫氧-D-甘油-D-半乳-2-壬吡喃糖酮酸(KDN)化合物313-脫氧-D-甘油-D-半乳-2-壬吡喃糖酮酸甲酯(KDN1Me)化合物32(4，5，7，8，9-五-O-乙?；?2，3-二脫氧-D-甘油-b-D-半乳-2-壬吡喃酮糖基氯)酸甲酯 〔-nonulopyranosyl chlorid)onate〕(KDN4，5，7，8，9Ac52bcl1Me)化合物334，5，7，8，9-五-O-乙?；?2，3-二脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(KDN4，5，7，8，9Ac52en1Me)化合物342，3-二脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(KDN2en1Me)化合物364，5-二氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸
(
4，5-二氨基Neu2en)
化合物374，5-二氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(4，5-二氨基Neu2en)實(shí)施例1 5-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(4-疊氮基-Neu5Ac2en)(4)的制備總反應(yīng)流程如下
(2)的制備于室溫氮?dú)夥障掠眉s三十分鐘將BF3Et2O(12ml)滴加到攪拌著的5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(1)(1500mg，3.17mmol)在苯(50ml)和甲醇(300mg)的混合物的溶液中，將全部混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用乙酸乙酯(250ml)將上述溶液稀釋，依次用飽和NaHCO3溶液(30ml×3)和水(20ml×3)洗滌，蒸發(fā)至小體積(約10ml)，往其中加水(0.5ml)和乙酸(0.5ml)。將全部混合物于室溫下攪拌兩天，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用5% NaHCO3溶液(30ml×2)和水(20ml×3)洗乙酸乙酯溶液并蒸發(fā)至干，殘留物用色譜提純(硅膠、洗脫劑為乙酸乙酯)得到純的化合物(2)(550mg，40%)。1H-nmr(CDCl3)δ(ppm);1.95，2.06.2.08 2.10，2.35(s，15H，乙?；鵆H3×5)，3.80(s，3H，COOCH3)，4.1-4.4(m，4H，H4，H5，H6，H9)，4.82(dd，1H，J9，81.8Hz，J9，9，12.3Hz，H9)，5.27(m，1H，H8)，5.45(dd，1H，J7，83.5Hz，H7)6.15(d，1H，J3，45.4Hz，H3)，6.47(d，1H，JNH，58.8Hz，-CONH)。
(3)的制備用約15分鐘于-30-40℃下將三氟甲磺酸酐(Tf2O)(556mg，2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到化合物(2)(800mg，1.67mmol)的無水二氯甲烷(10ml)和無水吡啶(316mg，4mmol)的攪拌著的溶液中。然后將反應(yīng)混合物于-30℃下攪拌5小時(shí)，并真空濃縮至干。將殘留物溶解到含有疊氮化鈉(650mg，10mmol)和四丁基硫酸氫銨(170mg，0.5mmol)的混合物的無水DMF(5ml)中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)并于高真空下蒸發(fā)至干。將殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之間分配，分出有機(jī)相并用水(50ml×2)洗，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到殘留物(780mg)，將其進(jìn)行兩次色譜提純(硅膠，第一溶劑體系為乙酸乙酯/丙酮8/1;第二溶劑體系為二氯甲烷/水，10/l)得到無色油狀物(3)(185mg，24%)。
MS.(FAB)457(M++1)，414(M+-N3)。
〔α〕20D+19.1°(Cl，MeOH).ir.(CHCl3)cm-12100(N-N3).1748(羰基).1H-nmr(CDCl3)δ(ppm).2.04，2.05，2.06，2.12，(s，12H，乙?；鵆H3×4).3.79(s，3H，COOCH3)，3.91(ddd，1H，J5，NH8.4Hz，J5，48.8Hz，J5.69.9Hz，H5)，4.17(dd，1H，J9.86.8Hz，J9.9，12.5Hz，H8)，4.42(dd，1H，J4，32.9Hz，J4，58.8Hz，H4)，4.48(dd，1H，J6，72.3Hz，J6，59.9Hz，H6)，4.46(dd，1H，J9，82.7Hz，J9.912.5Hz，H8)，5.31(m，1H，J3，75.2Hz，J8，92.7Hz，J3，9，6.8Hz，H8)，5.45(dd，1H，J7，62.3Hz，J7，85.2Hz，H7)，5.96(d，1H，J3，42.9H，H3)6.13(d，1H，JNH，58.4Hz，-CONH)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)20.7(CH3-CO-O-)，23.2(CH3CO-NH)，48.3(C5)，52.6(COOCH3)，57.8(C4)，62.1(C9)，67.7，70.9(C7，C8)，75.9(C6)，107.6(C3)，145.1(C2)，161.5(C1)，170.2，170.3，170.7，(乙?；?C＝0×4)。
(4)的制備將化合物(3)(50mg，0.11mmol)溶于含甲醇鈉(8mg，0.15mmol)的無水甲醇(5ml)中，于室溫下將混合物攪拌2小時(shí)并于真空中濃縮至干。將殘余物溶于水(3ml)中并于室溫下攪拌1.5小時(shí)，用Dowex50×8(H+)樹脂調(diào)節(jié)PH至6-7，冷凍干燥給出標(biāo)題化合物(4)(35mg，94%)。
i.r.(KBr)cm-13400(br.-OH)，2100(-N3)，1714(羰基).1H-nmr(D2O)δ(ppm).2.06(5，3H，乙?；鵆H3)，3.64(dd，1H，J9′，86.3Hz，J9′，911.8Hz，H9′，)，3.65(dd，1H，J7，63.9Hz，J7.86.8Hz，H7)，3.88(dd，1H，J9，82.6Hz，J9，9′11.8Hz，H9)，3.94(m，1H，J8，76.8Hz，J8，92.6Hz，J8，9′6.3Hz，H8)，4.21(dd，1H，J5，410.4Hz，J5，68.9Hz，H5)，4.31(dd，1H，J4，92.2Hz，J4，52.2Hz，J4，510.4Hz，H4)，4.34(dd，1H，J6，58.9Hz，J6，73.9Hz，H6)，5.82(d，1H，J3，42.2Hz，H3)。
實(shí)施例2 5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(4-氨基-Neu5Ac2en)(6)的制備總反應(yīng)流程如下
(5)的制備將按實(shí)施例1制備的5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(3)(95mg，0.208mmol)的吡啶(6ml)溶液在室溫下用H2S鼓泡16小時(shí)，然后用氮?dú)獯迪丛撊芤?5分鐘，并在高真空下蒸發(fā)去除吡啶。將殘余物用色譜層析(硅膠，乙酸乙酯/異丙醇/水＝5/2/1)給出無色化合物(5)(50mg，56%)。
MS.(FAB)431(M++1)，414(M+-NH2)，〔α〕20D+34.5°(Cl，MeOH).i.r.(CHCl3)cm-13400(br.NH2)，1740(羰基).
1H-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm).1.96，2.06 2.07，2.10(s，12H乙?；鵆H3×4)，3.81(s，3H，-COOCH3)，3.92(brt，1H，J5，4&J5，610Hz，H5)，4.17(dd，1H，J9′，87.2Hz，J9′，912.3Hz，H9′)，4.22(br.dd，2H，J4，5&J6，510Hz，J4，3&J6，72.1Hz，H4&H6)，4.71(dd，1H，J9，82.6Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.31(m，1H，J8，74.9Hz，J8，92.6Hz，J8，9′7.2Hz，H8)，5.45(d，1H，J7，62.1Hz，J7，84.9Hz，H7)，5.97(d，1H，J3，42.1Hz，H3)。
13C-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)20.2，20.3(CH3-CO-O-)，22.3(CH3-CO-NH)，48.2(C5)，50.4(C4)，52.0(COOCH3)，52.1(C9)，67.8，71.2(C7，C8)，76.5(C6)，112.5(C3)，143.5(C2)，162.0(C1)，170.2，170.4，170.8，172.2(乙?；?C＝0×4)。
(6)的制備把化合物(5)(50mg，0.116mmol)溶于含有甲醇鈉(12.4mg，0.23mmol)的無水甲醇(5ml)中，將混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)并在真空下于30℃將其蒸發(fā)至干，在室溫下將殘余物于水中(3ml)進(jìn)行攪拌，直到TLC(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/0.1NHCl＝5/4/1)表明水解已經(jīng)完成。然后用Dowex 50×8(H+)樹脂把溶液(PH大約10.5)逐漸調(diào)至PH7.5左右，當(dāng)溶液的PH一達(dá)到7.5時(shí)就盡快地用壓濾機(jī)把懸浮液快速過濾，濾液冷凍干燥給出標(biāo)題化合物(6)(30mg，83%)。
1H-nmr(D2O)δ(ppm).2.07(s，3H，乙酰基CH3)，3.59-3.70(m，2H，H7&H9′)，3.89(dd，1H，J9，82.6Hz，-J9，9′11.8Hz，H9)，3.95(m，1H，H8)，3.99(brd，1H，J4，510.6Hz，H4)，4.21(brt，1H，J5，4& J5，610.6Hz，H5)，4.29(brd，1H，J6，510.6Hz，H6)，5.66(d，1H，J3，41.9Hz，H3)。
實(shí)施例3 5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸銨(7)的制備整個(gè)反應(yīng)流程如下
在冰浴溫度下，于S-甲基異脲(546mg，3mmol)的水(15ml)溶液中加入實(shí)施例2中制得的5，7，8，9-三-O-乙酰基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(5)(40mg，0.093mmol)，將反應(yīng)混合物在5℃攪拌7天，并傾入Dowex 50W×8(H+)樹脂(35ml)柱中，然后用冷水(700ml)洗柱，用1.5M NH4OH溶液洗脫。在高真空下將洗脫液(120ml)濃縮至干。所得殘余物用色譜層析(硅膠，溶劑體系1∶乙酸乙酯/異丙醇/水，1/5/1;溶劑體系2∶75%異丙醇)給出標(biāo)題化合物(7)(8mg，24.5%)。
化合物(7)給出強(qiáng)陽性sakaguchi反應(yīng)，說明具有胍基?；衔?7)的核磁共振譜數(shù)據(jù)如下。
1H-nmr(D2O+CD3OD)δ(ppm)2.06(s，2H，乙?；鵆H3)，3.60(br.d.，1H，J7，89.4Hz，H7)，3.63(dd，1H，J9′，86.2Hz，J9′，911.8Hz，H9′)，3.76(br.d.，1H，J4，59.4Hz，H4)，3.87(dd，1H，J9，82.6Hz，J9，9′，11.8Hz，H9)，3.93(ddd，1H，J8，79.4Hz，J8，92.6Hz，J8，9′6.2Hz，H8)，4.01(dd，1H，J5，49.4Hz，J5，610.6Hz，H5)，4.20(br，d.，1H，J6，510.6Hz，H6)，5.63(d，1H，J3，42.1Hz，H3)。
實(shí)施例4 5-乙酰氨基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(9)整個(gè)反應(yīng)流程如下
在烯丙基溴(60mg，0.5mmol)和5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(5)(90mg，0.209mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸銀(116mg，0.418mmol)。將混合物在室溫避光攪拌16小時(shí)，過濾得到 懸浮液，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物用快速柱色譜處理(硅膠，含10%甲醇的乙酸乙酯)給出5-乙酰氨基-7，8，9-三-0-乙?；?4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(8)(85mg，80%)。
1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.94，2.05，2.06，2.11(s，12H，乙?；鵆H3×4)，2.97(dd，2H，J10a，10b&J10′a，10′b14.3Hz，J10a，11&J10′a，11′7.6Hz，H10a&H10′a)，3.24(dd，2H，J10b，10a&J10′b，10′a14.3Hz，J10b，11&J10′b，11′4.9Hz，H10b&H10′b)，3.58(dd，1H，J4，32.4Hz，J4，59.3Hz，H4)，3.79(s，3H，COOCH3)，4.12-4.26(m，3H，H6，H9′，H5)，4.70(dd，1H，J9，82.6Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.09(dd，2H，J12cis，11& J12′，cis，11′10.6Hz，J12gem& J12′gem～1.5Hz，H12cis& H12′cis)，5.14(dd，2H，J12trans，11& J12′trans，11′，17.7Hz，J12gem& J12′gem～1.5Hz，H12trans& H12′trans)，5.27-5.32(m，2H，H3& -CONH-)，5.55(dd，1H，J7，62.1Hz，J7，84.7Hz，H7)，5.72(m，2H，H11& H11′，)，6.07(d，1H，J3，42.4Hz，H3)。
把化合物(8)(80mg，0.156mmol)溶于含甲醇鈉(16.2mg，0.30mmol)的無水甲醇(10ml)中。
該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水(5ml)，并在室溫下放置2小時(shí)，所得溶液用Dowex 50×8(H+)中和并冷凍干燥給出標(biāo)題化合物(9)(49mg，80%)。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.94(s，3H，乙?；?CH3)，3.24-3.44(m，4H，H10×2 & H10′×2)，3.48-4.33(m，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9& H9′，)，5.24-5.29(m，4H，H12×2 & H12′×2)，5.69(d，1H，J3，4～2Hz，H3)，5.73-5.76(m，2H，H11& H11′)實(shí)施例5 5-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(11)整個(gè)反應(yīng)流程如下
在烯丙基溴(48mg，0.40mmol)和化合物(5)(155mg，0.36mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸銀(107mg，0.38mmol)。室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)要避光。過濾所得懸浮液，濾液蒸發(fā)至干，殘余物于硅膠柱上色譜層析(乙酸乙酯/異丙醇/水＝5∶2∶1)。將Rf值為0.5的餾分合并，蒸發(fā)至干給出化合物(10)(53mg，32%)。將Rf值為0.3的起始物(5)(61mg，39%)和Rf值為0.9的N，N-二烯丙基衍生物(8)(20mg，11%)分別回收。
化合物(10)的1H-nmr(CDCl3)如下δ(ppm)1.96，2.05，2.06，2.11(s，12H，乙酰基 CH3×4)，3.25(dd，1H，J10a10b-14.1Hz，J10a，115.8Hz，H10a)，3.37(dd，1H，J10b，10a-14.1Hz，J10b，115.9Hz，H10b)，3.43(dd，1H，J4，33.1Hz，J4，57.5Hz，H4)，3.79(s，3H，COOCH3)，4.09(ddd，1H，J5，47.5Hz，J5，NH9.1Hz，J5，68.1Hz，H5)，4.21(dd，1H，J9′，87.1Hz，J9′，9-12.2Hz，H9′)，4.30(dd，1H，J6，58.1Hz，J6，74.1Hz，H6)，4.63(dd，1H，J9，83.2Hz，J9，9′-12.2Hz，H9)，5.09(dd，1H，J12cis，1110.2Hz，J12cis，12trans-1.3Hz，H12cis)，5.18(dd，1H，J12trans，1117.1Hz，J12trans，12cis-1.3Hz，H12trans)，5.36(ddd，1H，J8，74.2Hz，J8，93.2Hz，J8，9′7.1Hz，H8)，5.57(dd，1H，J7，64.1Hz，J7，84.2Hz，H7)，5.65(d，1H，JNH，59.1Hz，-CONH-)，5 83(dddd，1H，J11，12trans17.1Hz，J11，12cis10.2Hz，J11，10a5.8Hz，J11，10b5.9Hz，H11)，6.09(d，1H，J3，43.1Hz，H3).
室溫下將化合物(10)(50mg，0.11mmol)于含甲醇鈉(12mg，0.225mmol)的無水甲醇(5ml)中攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，殘余物再溶于水(5ml)，并使之在室溫下靜置2小時(shí)，然后用Dowex 50×8(H+)樹脂中和，將水溶液冷凍干燥給出化合物(11)(31mg，78%)。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)2.02(s，3H，CH3CO)，3.42(dd，1H，J10a，10b-13.4Hz，J10a，116.6Hz，H10a)，3.52(dd，1H，J10b，10a-13.4Hz，J10b，116.3Hz，J10b)，3.51-4.27(m，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9& H9′，)，5.30(dd，1H，J12cis，12trans～1.5Hz，J12cis，1110.3Hz，H12cis)，5.34(dd，1H，J12trans，12cis～1.5Hz，J12trans，1117.7Hz，H12trans)，5.72(d，1H，J3，42.4Hz H3)，5.89(dddd，J11，10a6.6Hz，J11，10b6.3Hz，J11，12cis10.3Hz J11，12trans17.7Hz，H11).
實(shí)施例6 5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(14)整個(gè)反應(yīng)流如下
在-30°，用20分鐘的時(shí)間向攪拌的化合物(2)(500mg，1.04mmol)在含有吡啶(205mg，2.6mmol)的無水二氯甲烷(8ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(367mg，1.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。然后，反應(yīng)混合物在-30℃攪拌5小時(shí)，最后在減壓下蒸發(fā)至干。在室溫下把所得殘余物在含有N，N-二異丙基乙基胺(194mg，1.5mmol)的無水DMF中攪拌16小時(shí)。在高真空下濃縮反應(yīng)混合物去除DMF，然后在含有四正丁基銨硫酸氫鹽(950mg，2.8mmol)和疊氮化鈉(137mg，2.1mmol)的甲苯(5ml)和水(5ml)的二相混合物中攪拌所得殘余物。混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)然后蒸發(fā)至干。殘余物在乙酸乙酯(50ml)和水(15ml)之間分配，有機(jī)層連續(xù)用水(5ml×2)洗滌，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于吡啶(5ml)，用H2S鼓泡，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用快速柱色譜處理(硅膠，第一溶劑體系為乙酸乙酯，第二溶劑體系為乙酸乙酯/異丙醇/H2O5/2/1)，乙酸乙酯洗出物含有化合物(13)(260mg，53%)。合并由第二溶劑體系收集的具有陽性茚三酮反應(yīng)的餾分，并蒸發(fā)至干給出化合物(12)(32mg，6.5%)。
MS(FAB)，431(M++1)，414(M+-NH2).1H-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)1.96，2.06，2.08，2.09(s，12H，乙酰基CH3×4)，3.52(dd，1H，J4，35.5Hz，J4，54.5Hz，H4)，3.80(s，3H，COOCH3)，4.16(dd，1H，J6，510.2Hz，J6，72.3Hz，H5)，4.17(dd，1H，J9′，9-12.4Hz，J9′，87.3Hz，H9′)，4.23(dd，1H，J5，610.2Hz，J5，44.5Hz，H5)，4.73(dd，1H，J9，9′-12.4Hz，J9，82.7Hz，H9)，5.34(ddd，1H，J8，74.7Hz，J8，92.7Hz，J8，9′7.3Hz，H8)，5.45(dd，1H，J7，62.3Hz，J7，84.7Hz，H7)，6.12(d，1H，J3，45.5Hz，H3).
13C-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)20.7(CH3C(O)O-)，23.1(CH3C(O)N-)，43.8(C5)，46.2(C4)，52.4(COOCH3)，62.3(C9)，68.3，71.8(C7，C8)，73.0(C6)，111.5(C3)，143.8(C2)，162.4(C1)，170.3 & 170.8(CH3CO×4)。
在室溫下將化合物(12)在含有Amberlite IRA-400(OH-)樹脂(100mg)的無水甲醇(5ml)中攪拌3小時(shí)，接著過濾，濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水(5ml)并用0.1MNaOH調(diào)至PH13。將水溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用Dowex50×8(H+)樹脂中和，過濾后，冷凍干燥濾液給出化合物(14)(16mg，70%)，它在茚三酮反應(yīng)中呈陽性。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)2.10(s，3H，CH3CO)，3.67-3.76(m，2H，H4& H9′)，3.92(dd，1H，J9，82.8Hz，J9，9′-11.9Hz，H9)，3.90-4.02(m，2H，H7& H8)，4.37-4.44(m，2H，H5& H6)，5.81(d，1H，J3，45.14Hz，H8)
實(shí)施例7 5-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(17)
在-30℃，用20分鐘時(shí)間向攪拌的化合物(2)(500mg，mg，1.04mmol)在含有吡啶(205，2.6mmol)的無水二氯甲烷(8ml)中的溶液滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(367mg，1.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后，反應(yīng)混合物在3℃攪拌5小時(shí)，最后在減壓下蒸發(fā)至干。然后將所得殘余物在室溫下于含有N，N-二異丙基乙胺(194mg，1.5mmol)的無水DMF中攪拌16小時(shí)。高真空下濃縮反應(yīng)混合物去除DMF。殘余物在含有四正丁基銨硫酸氫鹽(950mg，2.8mmol)和疊氮化鈉(137mg，2.1mmol)的甲苯(5ml)和水(5ml)的兩相混合物中攪拌，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)而后用0.2M HCl(5ml)稀釋，在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。在此反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和2M HCl(1ml)，分離出有機(jī)相并用水(5ml×3)洗滌，然后蒸發(fā)至干。殘余物用快速柱色譜法處理(硅膠，乙酸乙酯/己烷＝2/1)。合并Rf值為0.32的餾分(乙酸乙酯/己烷＝2/1為展開溶劑)并蒸發(fā)至干給出化合物(15)(40mg，8.4%)。然后色譜柱用乙酸乙酯/甲醇＝10/1洗脫以回收起始物(2)(280mg 56%)。分離出化合物(15)，為白色泡沫狀物。
MS (FAB)457(M++1)，414(M+-N3)，i.r.(CHCl3)cm-12108(-N3)，1748(羰基)1H-nmr(CDCl3)，δ(ppm)1.97，2.04，2.06，2.07(s，12H，乙?；鵆H3×4)，3.82(s，3H，COOCH3)，4.12～4.20(m，3H，C6，C4& C9)，4.51(ddd，1H，J5，44.4Hz，J5，610.7Hz，J5，NH，10.1Hz，H5)，4.69(dd，1H，J9，82.6Hz，J9，9′12.4Hz，H9)，5.31(m，1H，J8，74.9Hz，J8，92.6Hz，J8，9′7.0Hz，H8)，5.45(dd，1H，J7，62.1Hz，J7，84.9Hz，H7)，5.68(d，1H，JNH，510.1Hz，CONH)，6.15(d，1H，J3，45.7Hz，H3)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)20.7，20.8，(CH3CO-O×3)，23.1(O CH3CO-NH)，44.8(C5)，52.6(COOCH3)，54.8(C4)，62.1(C9)，67.6，71.3(C7，C8)，73.5(C6)，104.5(C3)，146.3(C2)，161.5(C1)，169.9，170.2，170.5(乙?；?C＝0×4)把化合物(15)(40mg，0.088mmol)溶于含有甲醇鈉(6.4mg，0.12mmol)的無水甲醇(4ml)中，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)并在真空下濃縮至干給出化合物(16)，然后將其溶于水(3ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)，用Dowex 50×8(H+)樹脂調(diào)至PH6-7，然后冷凍干燥給出標(biāo)題化合物(17)，為帶淡黃色的粉末(25mg，83%)。
i.r.(KBr)cm-13400(br，-OH)，2108(-N3)，1714(羰基)1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.97(s，3H，乙?；?，3.5～4.4(m，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9，& H9′)，6.07(d，J3，45.6Hz，H3)
實(shí)施例8 5-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(20)
在甲基碘(15mg，0.10mmol)和化合物(5)(48mg，0.11mmol)的乙腈(6ml)溶液中加入碳酸銀(42mg，0.15mmol)，室溫下攪拌混合物16小時(shí)，同時(shí)需避光。將所得懸浮物過濾，濾液蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法處理(硅膠，乙酸乙酯/異丙醇/水＝5/2/1)。將Rf值0.6的餾分合并，在真空下濃縮至干給出化合物(18)(25mg，51%)。
MS(FAB)455(M++1)，414(M+-NHCH3)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.95，2.05，2.06，2.12(s，12H，乙?；鵆H3×4)，2.45(s，3H，N-CH3)，3.72(dd，1H，J4，32.3Hz，J4，59.2Hz，H4)，3.89(s，3H，COOCH3)，4.16(dd，1H，J9′，87.2Hz，J9′，912.3Hz，H9′)，4.26(ddd，1H，J5，49.2Hz，J5，NH9.1Hz，J5，69.0Hz，H5)，4.36(dd，1H，J6，59.0Hz，J6，72.7Hz，H6)，4.64(dd，1H，J9，82.9Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.34(m，1H，J8，74.8Hz，J8，92.9Hz，J8，9′7.2Hz，H8)，5.51(dd，1H，J7，62.7Hz，J7，84.8Hz)，6.05(d，1H，J3，42.3Hz，H3)室溫下在含有甲醇鈉(5.4mg，0.1mmol)的無水甲醇(5ml)中將化合物(18)(25mg，0.056mmol)攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干給出化合物(19)，將其再溶于水(5ml)，并在室溫下靜置2小時(shí)。然后用Dowex 50×8(H+)樹脂中和，濾液經(jīng)冷凍干燥給出化合物(20)(15mg，82%)1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.94(s，3H，CH3CO)，2.43(s，3H，N-CH3)3.5～4.3(m，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9& H9′)，5.65(d，1H，J3，42Hz，H3)實(shí)施例9 5-乙酰氨基-4-N，N-二甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(23)
在甲基碘(65mg，0.46mmol)和化合物(5)(100mg，0.23mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸銀(127mg，0.46mmol)，混合物在室溫下避光攪拌16小時(shí)。過濾所得懸浮液，濾液蒸發(fā)至干。殘余物用快速柱色譜法處理二次(硅膠，乙酸乙酯/異丙醇/水＝5/2/1)給出化合物(21)(30mg，28%)，為無色泡沫狀物。
MS(FAB)459(M++1)414(M+-N(CH3)2)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.98，2.05，2.06，2.12(s，12H，乙?；?，CH3×4)，2.33(br s，6H，N(CH3)2)，3.42(dd，1H，J4，32.8Hz，J4，58.6Hz，H4)，3.79(s，3H，COOCH3)，4.17(dd，1H，J9′，87.4Hz，J9′，912.3Hz，H9′)，4.18(ddd，1H，J5，48.5Hz，J5，NH 8.9Hz，J5，69.0Hz，H5)，4.31(dd，1H，J6，59.0Hz，J6，72.9Hz，H6)，4.68(dd，1H，J9，83.0Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.31(m，1H，J8，74.4Hz，J8，93.0Hz，J8，9′7.4Hz，H8)，5.51(dd，1H，J7，62.9Hz，J7，84.4Hz，H7)，5.79(d，1H，JNH，58.9Hz，CONH)，6.09(d，1H，J3，42.8Hz，H3)室溫下將化合物(21)(30mg，0.066mmol)在含有干燥Amberlite IRA 400(OH-)樹脂(90mg)的無水甲醇(4ml)中攪拌3小時(shí)，然后濾出樹脂。合并濾液和洗滌液并蒸發(fā)至干給出化合物(22)(20mg)，室溫下將其在PH12的水中(5ml)攪拌2小時(shí)，然后在過濾之前用Dowex 50×8(H+)調(diào)節(jié)pH至7.5，冷凍干燥濾液給出化合物(23)(15mg，66%)，為白色粉末。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.97(s，3H，乙?；?，2.33(s，6H，N(CH3)2)，3.50～4.26(m，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9& H9′，)，5.71(d，J3，41.8Hz，H3)實(shí)施例10 5-乙酰氨基-4-N-氧基羰基甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸二鈉(25)
在α-溴代乙酸甲酯(36mg，0.23mmol)和化合物(5)(100mg，0.23mmol)的乙腈(12ml)溶液中加入碳酸銀(64mg，0.23mmol)，室溫下將混合物遮光攪拌16小時(shí)，然后過濾。濾液蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/異丙醇/水＝5/2/1)，收集Rf值為0.6的餾分并蒸發(fā)至干給出化合物(24)(80mg，68.5%)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.97;2.044，2.047，2.11(s，12H，乙?；鵆H3×4)，3.49(AB，2H，JAB17.6Hz，H10×2)，3.50(dd，1H，J4，32.9Hz，J4，58.4Hz，H4)，3.71(s，3H，C11OOMe)，3.79(s，3H，C1OOMe)，4.09(ddd，1H，J5，48.4Hz，J5，NH8.8Hz，J5，68.1Hz，H5)，4.17(dd，1H，J9′，87.4Hz，J9′，912.3Hz，H9′)，4.32(dd，1H，J6，58.1Hz，J6，74.1Hz，H6)，4.63(dd，1H，J9，83.1Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.37(m，1H，J8，74.1Hz，J8，93.1Hz，J8，97.4Hz，H8)，5.56(t，1H，J7，64.1Hz，J7，84.1Hz，H7)，6.03(d，1H，JNH，58.8Hz，CONH)，6.04(d，1H，J3，42.9Hz，H3)將化合物(24)(80mg，0.159mmol)于室溫下在含有甲醇鈉(18mg，0.32mmol)的無水甲醇(20ml)中攪拌2小時(shí)，而后蒸發(fā)至干給出化合物(25)，將其再溶于水(15ml)中，并使溶液在室溫下靜置2小時(shí)。然后用Dowex 50×8(H+)樹脂調(diào)節(jié)PH至7冷凍干燥濾液給出化合物(25)(59mg，94.6%)，為白色粉末。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)2.04(s，3H，乙?；?，3.58(AB，2H，JAB17.6Hz，H10×2)，3.50～4.40(M，7H，H4，H5，H6，H7，H8，H9& H9′)，5.68(d，1H，J3，42.1Hz，H3)實(shí)施例11 5-乙酰氨基-4-N-2′-羥乙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(29)
在溴乙醇(158mg，1.26mmol)和化合物(5)(84mg，0.195mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入碳酸銀(100mg，0.36mmol)，室溫下將混合物避光攪拌7天。然后過濾，濾液蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上層析(乙酸乙酯/異丙醇/水＝5/2/1)。合并Rf值0.4的餾分并蒸發(fā)至干給出化合物(27)(40ml，40%)。
MS(FAB)475(M++1)，414(M+-NHCH2CH2OH)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1 96，2.05，2.10(s，12H，乙?；?，CH3×4)，2.29(br.s，2H，NH & OH)，2.76(ABm，2H，H10×2)，3.47(dd，1H，J4，32.9Hz，J4，57.5Hz，H4)，3.62(t，2H，J11，104.9Hz，H11×2)，3.79(s，3H，COOCH3)，4.15(ddd，1H，J5，47.5Hz，J5，68.4Hz，J5，NH8.3Hz，H5)，4.19(dd，1H，J9′，87.5Hz，J9′，912.3Hz H9′)，4.29(dd，1H，J6，58.4Hz，J6，73.8Hz，H6)，4.65(dd，1H，J9，82.9Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.36(m，1H，J8，74Hz，J8，92.9Hz，J8，9′7.5Hz，H8)，5.55(dd，1H，J7，63.8Hz，J7，84Hz，H7)，6.08(d，1H，J3，42.9Hz，H3)，6.09(d，1H，JNH，58.3Hz，CONH)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)
20.6，20.8，(CH3-CO-O-×3)，23.10(CH3-Co-NH)，46.5(C5)，47.2(C10)，52.3(CH3COOCH3)，55.6(C4)，61.1(C11)，62.1(C9)，68.1，71.1(C7，C8)，76.7(C6)，111.6(C3)，143.7(C2)，162.1(C1)，170.1，170.3，170.6，171.0(乙酰基羰基×4)在室溫下將化合物(27)(40mg，0.084mmol)在含有干燥Amberlite IRA-400(OH-)(120mg)的無水甲醇(10ml)中攪拌4小時(shí)，而后過濾。合并濾液和洗滌液，并蒸發(fā)至干給出化合物(28)，將其再溶于水(10ml)并添加NaOH調(diào)節(jié)PH至13。水溶液在室溫放置3小時(shí)然后用Dowex 50×8(H+)樹脂調(diào)節(jié)PH至6-7，溶液經(jīng)過濾后冷凍干燥給出化合物(29)(20mg，66%)，為白色粉末。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.99(s，3H，乙酰基)，2.91(AB，2H，H10×2)，3.53～4.25(m，9H，H4，H5，H6，H7，H8，H9，H9′，H11×2)，5.65(d，J3，42.24Hz，H3)H3)實(shí)施例12 2，3-二脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(35)
室溫下將化合物(30)(332mg，1.24mmol)在含有Dowex 50×8(H+)樹脂(50mg)的無水甲醇(40ml)中攪拌16小時(shí)后過濾。濾液蒸發(fā)至干給出化合物(31)(320mg，1.13mmol，91.5%)，將其在室溫下于乙酰氯(5ml)中攪拌3天，然后蒸發(fā)至干給出化合物(32)(539mg，1.057mmol，93.6%)。把殘余物再溶于含有硝酸銀(500mg，2.94mmol)和碳酸鉀(90mg，0.65mmol)的乙腈(20ml)中，室溫下避光攪拌16小時(shí)，然后過濾。濾液蒸發(fā)至小體積并在乙酸乙酯(75ml)和水(15ml)之間分配，有機(jī)層用水洗滌(10ml×3)并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上層析(乙酸乙酯/己烷＝2/1)給出純化合物(33)(200mg，0.423mmol，40%)。
1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)2.062，2.070，2.073，2.094，2.096(s，15H，乙酰基CH3×5)，3.80(s，3H，COOCH3)，4.19(dd，1H，J9，85.9Hz，J9′，912.3Hz，H9′)，4.33(dd，1H，J6，59.4Hz，J6，73.0Hz，H6)，4.57(dd，1H，J9，81.9Hz，J9，9′12.3Hz，H9)，5.20(dd，1H，J5，47.0Hz，J5，69.4Hz，H5)，5.38(m，1H，J8，75.1Hz，J8，91.9Hz，J8，9′5.9Hz H8)，5.49(dd，1H，J7，63.0Hz，J7，85.1Hz，H7)，5.57(dd，1H，J4，33.1Hz，J4，57.0Hz，H4)，5.97(d，1H，J3，43.1Hz，H3)室溫下將化合物(33)(100mg，0.211mmol)在含有甲醇鈉(24mg，0.423mmol)的無水甲醇(10ml)中攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)至干給出化合物(34)(50mg，90%)，將其再溶于水(5ml)并在室溫下放置3小時(shí)，然后用Dowex 50×8(H+)樹脂調(diào)節(jié)PH至7，冷凍干燥溶液給出化合物(35)(47mg，91%)。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)3.69(dd，1H，J9′85.6Hz，J9′，912.0Hz，H9′)，3.76(dd，1H，J5，47.8Hz，J5，610.5Hz H5)，3.87～3.99(m，3H，H7，H8，H9)，4.13(d，1H，J6，510.5Hz，H6)，4.40(dd，1H，J4，32.3Hz，J4，57.8Hz，H4)，5.67(d，1H，J3，42.3Hz H3)實(shí)施例13 4，5-二氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(38)
在氬氣中將化合物(6)(125mg，0.40mmol)的水合肼(5ml)溶液在85℃加熱3天，使所得混合物真空蒸發(fā)至干。殘余物溶于水(15ml)，通過Amberlite IRA-400(HCOO-)柱，然后用1.5M HCOOH洗出。將洗脫液(200ml)蒸發(fā)至干，殘余物用經(jīng)10%的水減活的硅膠層析(展開溶劑異丙醇/水＝4/1)。合并Rf值0.1的餾分，將其蒸發(fā)至干，然后冷凍干燥。其殘余物，即化合物(36)再溶于水(10ml)，通過-Amberlite IR-4B(OH-)(10ml)的小柱，流出液蒸發(fā)至干給出化合物(37)，它的MS(FAB)為249(M++1)。將化合物(37)再溶于水，用0.1M NaOH調(diào)至PH7.5，然后冷凍干燥給出化合物(38)(20mg，20%)，為白色粉末。
1H-nmr(D2O)δ(ppm)3.01(dd，1H，J5，49.7Hz，J5，610.2Hz，H5)，3.58(m，2H，Hg，&H7)，3.80，3.89(m，3H，H4，H8&H9)，4.06(d，1H，J6，510.2Hz，H6)，5.54(d，1H，J3，42.4Hz，H3)實(shí)施例14 5-乙酰氨基-2，3，5-三脫氧-9-(對(duì)甲苯磺?；?-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)將5-乙酰氨基-2，3，5-三脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(1000mg，3.16mmol)于無水吡啶(85ml)中制得的溶液在冰浴中冷卻，加入對(duì)甲苯磺酰氯(660mg，3.46mmol)，把淡黃色均相溶液在4℃攪拌過夜。
再加入對(duì)甲苯磺酰氯(220mg，1.15mmol)，并將溶液在室溫下再放置攪拌4小時(shí)。
首先加水(1ml)接著再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行處理給出粘稠的黃色油狀物，將其快速層析(SiO2，EtOAc/i-prOH/H2O，6/2/1，V/V/V)給出主要產(chǎn)物化合物(39)1.19g，(80%產(chǎn)率)。
i.r(KBr)νmax(cm-1)2964(OH)，1730(CO2CH3)，1656(NHAC)，1358，1174(so2)，810，662，550(Ar)Ms(FAB);460(M+H+)1H nmr(300 MHz，CD3OD/TMS)δ(ppm)＝2.03(s，3H，NHAC)，2.45(s，3H，ArCH3)，3.49(d，1H，J6，71.70，H6)，3.76(s，3H，CO2CH3)，3.91(dd，1H，J5，610.80，H5)，3.98-4.13(m，3H，H8，H9and H9′)，4.28(dd，1H，J7，89.55，H7)，4.39(dd，1H，J4，58.64，H4)，5.92(d，1H，J3，42.49，H3)，7.74(d，2H，ArH)，7.79(d，2H，ArH)實(shí)施例15 5-乙酰氨基-9-疊氮基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)
使5-乙酰氨基-2，3，5-三脫氧-9-(對(duì)甲苯磺?；?-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)(600mg，1.27mmol)和疊氮化鋰(186mg，3.80mmol)溶于無水DMF(20ml)并將黃色均相溶液加熱至80℃，2小時(shí)后，再加入疊氮化鋰(186mg，3.80mmol)，將溶液在80℃放置過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，把余留的暗棕色油狀物溶于吡啶(2ml)并經(jīng)快速色譜法處理(SiO2，5/2/1 EtOAc/i-prOH/H2O)。
主要產(chǎn)物為化合物(39)(370mg，產(chǎn)率88%)，為白色泡沫狀物。
i.r..(KBr)νmax(Cm-1)3428(s，OH)，2104(s，N3)，1730(s，CO2CH3)，1656(s，NHAC)MS(FAB)331(M+H+)1H nmr(300 MHz，D2O)δ(ppm)＝1.94(s，3H，NHAC)，3.37(dd，1H，H9′)，3.48-3.57(m，2H，J8，9′5.77，H8and J9，9′13.16，H9)，3.66(s，3H，CO2CH3)，3.91-3.98(m，2H，H5and H6)，4.15(d，1H，J7，810.86，H7)，4.38(dd，1H，J4，58.88，H4)，5.91(d，1H，J3，42.44，H3)實(shí)施例16 5，9-二乙酰氨基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40)
將硫羥乙酸(130ml，1.82mmol)加入5-乙酰氨基-9-疊氮基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(70mg，0.21mmol)中給出淡黃色溶液，在室溫下將其放置攪拌過夜。
然后在低壓下蒸出過量的硫羥乙酸，用水重復(fù)處理(3×3ml)剩余的固體，接著蒸發(fā)。將剩余的固體溶于甲醇(4ml)，過濾，濾液經(jīng)制備TLC板(SiO2，20cm×20cm×2mm，用5/2/1 EtOAc/i-prOH/H2O洗脫)，處理Rf＝0.47的譜帶給出51mg(產(chǎn)率70%)的化合物(40)，為白色粉末。
i.r.(KBr)νmax(Cm-1)3400(s，OH)，1728(s，CO2CH3)，1656(s，NHAC)MS(FAB)347(M+H+)1H nmr(300 MHz，D2O)δ(ppm)＝1.96(s，3H，NHAC)，2.00(s，3H，NHAC)，3.23(dd，1H，H9′)，3.48(d，1H H6)，3.56(dd，1H，J9，9′14.17，H9)，3.75(s，3H，CO2CH3)，3.89(m，1H，J8，92.90，J8，9′7.40，H8)，4.02(dd，1H，J5，69.10，H5)，4.22(d，1H，J7，810.85，H7)，4.45(dd，1H，J4，58.94，H4)，5.61(d，1H，J3，42.47，H3);
實(shí)施例17 5，9-二乙酰氨基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(41)由化合物(39)制備化合物(41)的方法歸納如下
將5，9-二乙酰氨基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40)(46mg，0.13mmol)溶于0.1M氫氧化鈉水溶液(5ml)的溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后溶液用Dowex 50W-X8(H+)調(diào)至PH5，濾出樹脂，將濾液冷凍干燥給出40mg(產(chǎn)率91%)化合物(41)，為白色粉末。
i.r.(KBr)νmax(Cm-1)3376(s，OH)，1652(s，NHAC)MS(FAB)333(M+H+)1H nmr(300 MHz，D2O)δ(ppm)＝1.89(s，3H，NHAC)，1.93(s，3H，NHAC)，3.15(dd，1H，H9′)，3.40(d，1H，H6)，3.48(dd，1H，J9，9′14.18，H9)，3.82(m，1H，J8，93.01，J8，9′7.43，H8)，3.94(dd，1H，J5，610.42，H5)，4.13(d，1H，J7，810.91，H7)，4.36(dd，1H，J4，58.80，H4)，5.81(d，1H，J3，42.41，H3)實(shí)施例18 5-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42)將5-乙酰氨基-2，3，5-三脫氧-9-(對(duì)甲苯磺?；?-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)(80mg，0.17mmol)、叔丁基銨氰化物(2mg)和氰化鈉(12mg，0.25mmol)的無水DMSO(1.25ml)溶液在室溫下攪拌5天。
用制備薄層色譜法處理(SiO2，20cm×20cm×2mm，用EtOAc/i-prOH/H2O，5/2/1洗脫)給出30mg化合物(42)的主要組份(61%)為奶油色粉末。
(Rf＝0.74).
i.r.(KBR)νmax(Cm-1)3440(s，OH)，2256(w，CN)，1726(s，CO2CH3)，1638(s，NHAC)MS(FAB)315(M+H+)1H nmr(300mHz，D2O)δ(ppm)＝1.92(s，3H，NHAC)，2.75(dd，1H，H9′)，2.93(dd，1H，J9，9′17.22，H9)，3.55(dd，1H，J6，71.17，H6)，3.67(s，3H，CO2CH3)，4.02(dd，1H，J5，69.05，H5)，4.13-4.19(m，1H，J8，93.91，J8，9′6.56，H8)，4.16(dd，1H，J7，810.90，H7)，4.37(dd，1H J4，58.95，H4)，5.90(d，1H，J3，42.42，H3)實(shí)施例19 5-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(43)用來制備5-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(43)的方法歸納如下
將5-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42)(80mg，0.25mmol)溶于0.1M氫氧化鈉水溶液(10ml)中，在室溫下將所得溶液攪拌3小時(shí)。
然后用Dowex 50W-X8(H+)調(diào)節(jié)PH值至4，濾去樹脂，冷凍干燥濾液給出75mg(產(chǎn)率98%)化合物(43)，為絨毛狀白色粉末。
i.r.(KBr)νmax(cm-1)3370(s，OH)，2254(w，CN)，1656(s，NHAC)MS(FAB)301(M+H+)1H nmr(300 MHz，D2O)δ(ppm)＝1.98(s，3H，NHAC)，2.70(dd，1H H9′)，2.88(dd，1H，J9，9′，17.27，H9)，3.48(d，1H，H6)，3.97(dd，1H，J5，69.84，H5)，4.09-4.24(m，2H，H7and H2，J8，93.90，J8，9′6.53)，4.41(dd，1H，J4，58.87，H4)，5.80(d，1H，J3，42.42，H3)實(shí)施例20 流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶的抑制作用按照Warner和O′Brien，Biochemistry，1979，18 2783-2787的方法，進(jìn)行了上述化合物對(duì)N2流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶的體外生物試驗(yàn)。為進(jìn)行比較，用同樣的試驗(yàn)測(cè)定了2-脫氧-N-乙?；?α-D-神經(jīng)氨酸的ki，為3×10-4M按Meyers等人，Anal.Biochem.1980 101 166-174所述，使用產(chǎn)生熒光的基質(zhì)4-甲基繖形基(methylumbelliferyl)N-乙?；窠?jīng)氨酸(MUN)，通過分光熒光技術(shù)測(cè)定ki值。對(duì)二種酶，試驗(yàn)混合物中含有0至2mM的幾種濃度的試驗(yàn)化合物，以及差不多含1mll酶的緩沖溶液(對(duì)N2為32.5mM MES，4mM CaCl2，PH6.5;對(duì)V.Cholerae(霍亂菌)神經(jīng)氨酸苷酶為32.5mM乙酸酯，4mM CaCl2，PH5.5)。
加入MUN至最后濃度為75或45μM以開始反應(yīng)，37℃，5分鐘后，將PH10.2的2.4ml，0.1M甘氨酸-NaOH加入到0.1ml反應(yīng)混合物中以終止反應(yīng)。在激發(fā)365nm，發(fā)射450nm處讀取熒光指數(shù)，并從讀數(shù)中減去適當(dāng)?shù)腗UN空白(不含酶)，從狄克松(Dixon)曲線(1/熒光讀數(shù)對(duì)化合物濃度)確定ki值。結(jié)果歸納于表1，除另有說明者外，表示N2神經(jīng)氨酸苷酶抑制。
表1流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶的體外抑制作用化合物 Ki(M)2-脫氧-N-乙?；?D-神經(jīng)氨酸 3×10-45-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D- 2×10-6半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(4)5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳 6×10-8-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(6)1.9×10-7(N9神經(jīng)氨酸苷酶)1×10-8(N2病毒)5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳 1.7×10-8-壬-2-烯吡喃糖酸銨(7)＞5×10-8(N9神經(jīng)氨酸苷酶)4.5×10-4(V.Cholerae神經(jīng)氨酸苷酶;PH5.8)＞10-2(羊神經(jīng)氨酸苷酶，PH 4.5)
5-乙酰氨基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(9) 4×10-65-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(11) 2.5×10-6(N2和N9神經(jīng)氨酸苷酶)5-乙酰氨基-7，8，9-三-0-乙?；?4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(12) 大約 3×10-37，8，9-三-0-乙?；?2，3;
5-三脫氧-4′，5′-二氫-2′-甲基-噁唑并〔5，4-d〕D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(13) 3×10-55-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(14) 1×10-7(N2和N9神經(jīng)氨酸苷酶)
5-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(17) 2.8×10-55-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(20) 1.15×10-65-乙酰氨基-4-N，N-二甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(23) 7×10-75-乙酰氨基-4-N-甲氧羰基甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(25) 7×10-65-乙酰氨基-4-N-2′-羥乙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(29) 1.6×10-6(N2和N9神經(jīng)氨酸苷酶)2，3-二脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(35) 4.8×10-44，5-二氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(38) 6.5×10-75，9-二乙酰氨基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40) 3.6×10-55，9-二乙酰氨基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(41) 1.45×10-55-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42) 大約3×10-35-乙酰氨基-9-氰基-2，3，5，9-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(43) 3×10-6實(shí)施例21 流感病毒抑制作用的體外重復(fù)試驗(yàn)流感A/新加坡(Singapore)/1/57(H2N2)和流感B/維多利亞(Victoria)/102/85抑制作用的體外重復(fù)試驗(yàn)以在Madin Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞中減少病毒斑形成進(jìn)行測(cè)定。
在六穴組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)的單層融合MDCK細(xì)胞用稀釋至大約50-100菌斑/穴的0.3ml病毒接種，將病毒在含有經(jīng)胰蛋白酶(worthington Enzymes)處理的2/ml N-甲基磺?；?1-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)的無血清最小限度的基本培養(yǎng)基(MEM)和試驗(yàn)化合物中稀釋。
使病毒在室溫下吸收1小時(shí)，然后用4ml/穴的一定的細(xì)胞培養(yǎng)基，即含有試驗(yàn)化合物的類型1(DCCM-1)/瓊脂覆蓋層覆蓋。DCCM-1是一種無血清完全細(xì)胞生長(zhǎng)介質(zhì)(Biological Industries)，在其中加入經(jīng)胰蛋白酶處理的IPCK和DEAE-葡聚糖，直至其最后濃度分別達(dá)到2/ml和0.001%。在加入到板上之前，覆蓋層中的瓊脂(5%)(Indubiose)被稀釋到1∶10。
一經(jīng)覆蓋后，將培養(yǎng)板在37℃，5%CO2中培育3天，然后用5%戊二醛固定細(xì)胞，用石炭酸品紅染色，并對(duì)病毒斑計(jì)數(shù)。結(jié)果如下表2化合物 IC50病毒斑減少作用(μM)流感A 流感B4-氨基 1.6 1.64-表-氨基 3.0 1.24-胍基 1.6 1.64-N-2′-羥乙氨基(-NOHCH2CHOH) 60 74-N-烯丙基-N-羥基(-NOHCH2CHCH2) 4.7 2.74-氨基，5-氨基神經(jīng)氨酸 11 6.8實(shí)施例22 體內(nèi)抗病毒活性對(duì)實(shí)施例20中表明具有體外抗神經(jīng)氨酸苷酶活性的實(shí)施例2、3和5的化合物(4-氨基，4-胍基和4-表-氨基)以及化合物DANA(2-脫氧-N-乙?；?α-D-神經(jīng)氨酸)按照標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)試其抗病毒活性。當(dāng)在小鼠受到流感A病毒攻擊之前或在其間通過鼻內(nèi)給藥時(shí)，在感染后1-3天內(nèi)這些化合物能減少病毒對(duì)肺組織的作用。
小鼠用50μl 103TCID50單位/小鼠H2N2流感A病毒(A/sing/1/57)經(jīng)鼻內(nèi)感染。以12.5或25mg/kg體重的劑量(50μl水溶液/小鼠)按如下方式將試驗(yàn)化合物經(jīng)鼻內(nèi)給藥感染前24小時(shí)和3小時(shí);感染后3小時(shí)，然后在感染后的第1、2、3天每天二次給藥。還用結(jié)構(gòu)上無關(guān)的化合物三氮唑核苷(ribavirin)和金剛胺(amantadine)作對(duì)照。
在感染后的第1、2、3天將小鼠處死，取出肺，并測(cè)定病毒對(duì)肺的作用。其作用用圖解法畫出，并用曲線(AUC)下的面積百分?jǐn)?shù)表示并與未處理小鼠進(jìn)行比較。結(jié)果歸納如下。
表3對(duì)感冒病毒感染的小鼠的效能實(shí)驗(yàn)編號(hào) 化合物 劑量 %AUC(mg/Kg體重)1 4-氨基 25 0.06金剛胺 25 0.08DANA 25 0.182 4-胍基 12.5 0.03三氮唑核苷 25 29.8
金剛胺 25 0.212.5 0.03DANA 12.5 2.03 4-表-氨基 12.5 21.1金剛胺 12.5 8.8DANA 12.5 48.0實(shí)驗(yàn)的三種化合物均顯示出比DANA更大的效能。
實(shí)施例23 下面的制劑是本發(fā)明有代表性的組合物水溶液%W/W式(Ⅰ)化合物 10.0氯化(芐烷基)鎓 0.04苯乙醇 0.40純水 如至100%W/W含助溶劑的水溶液%W/W式(Ⅰ)化合物 10.0氯化(芐烷基)鎓 0.04聚乙二醇400 10.0丙二醇 30.0純水 加至100%W/W
氣霧劑%W/W式(Ⅰ)化合物 7.5卵磷脂 0.4推進(jìn)劑11 25.6推進(jìn)劑12 66.5干粉劑%W/W式(Ⅰ)化合物 40.0乳糖 60.0將活性組分和賦形劑用常規(guī)制藥方法混合可制備這些制劑。
完全可以理解的是在本發(fā)明的總體方面不受上述具體敘述的限制。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，
其中，在通式(Ⅰ)中，A是氧、碳或硫，在通式(Ⅰa)中A是氮或碳；R1是COOH、P(O)(OH)2、NO2、SOOH、SO3H、四唑基、CH2CHO、CHO或CH(CHO)2，R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X，其中X是NHR6、鹵素或OR6，及R6是氫；1-4碳原子的?；?；1-6個(gè)碳原子的線性烷基或環(huán)烷基，或其鹵素取代的類似物；或未取代的芳基或者是被鹵素、OH、NO2、NH2基團(tuán)或COOH基取代的芳基，R3或R3′可相同或不同，各自是氫、CN、NHR6、N3、SR6、=N-OR6、OR6、胍基、
R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)2、CH2COOR6、CH2NO2、或CH2NHR6，及R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6，其中的Y是O、S、NH、或H，并且在R5基團(tuán)中的連續(xù)的Y部分可以相同或不同，其條件是在通式(Ⅰ)中(i)當(dāng)R3或R3′是OR6或氫，并且A是氧或硫時(shí)，所述化合物不能同時(shí)是(a)R2是氫和(b)R4是NH-?；?，以及(ii)當(dāng)Y是氫時(shí)R6代表共價(jià)鍵，并且在通式(Ⅰa)中，(i)當(dāng)R3或R3′是OR6或氫，并且A是氮時(shí)，所述化合物不能同時(shí)是(a)R2是氫，和(b)R4是NH-酰基，以及(ii)當(dāng)Y是氫時(shí)，R6代表共價(jià)鍵。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于化合物是式(Ⅱ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，
其中R3是氫或R3′，且R3′是-N3、-CN、-CH2NH2或-N·R8·R9;R8和R9可以相同或不同，分別是氫，1-6碳原子的線性烷基或環(huán)烷基，1-6碳原子的?；蛉〈；?，-C·(NH)·NH2-CH2·COOH或CH2·CH·(R10)(R11)，R10和R11可以相同或不同，分別是氧或R12N＝，及R12是氫、-OH、-OCH3、-NH2或(CH3)2N。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是式(Ⅰb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，
其中R3b是(烷基)XNR6bR7b、CN或N3，其中的烷基是未取代或取代的亞甲基，X是0或1，R6b是氫、C1-6烷基、芳基、芳烷基、脒、NR7bR8b或含一個(gè)或多個(gè)雜原子(如氮、氧、硫)的不飽和或飽和環(huán);R7b是氫、C1-6烷基或烯丙基;或NR6bR7b形成任意含一個(gè)或多個(gè)其它雜原子的、任意取代的5或6元環(huán)，R8b是氫或C1-6烷基，以及R4b是NHCOR9b，其中R9b是氫、取代或未取代的C1-4烷基或芳基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R8是NHR6。
5.按照權(quán)利要求3的化合物，其特征在于R3b是NR6bR7b。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R3是NH2或
。
7.按照權(quán)利要求1并選自構(gòu)成基團(tuán)的化合物5-乙酰氨基-4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(4-疊氮基-Neu 5Ac 2en);5-乙酰氨基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉;5-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉(4-表-氨基Neu 4Ac 2en);5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸鈉;5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N，N-二烯丙氨基-Neu5，7，8，9Ac42en 1Me);5-乙酰氨基-4-N，N-二烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉;5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-N-烯丙氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-烯丙氨基-Neu5，7，8，9Ac42en 1Me);5-乙酰氨基-4-N，N-二甲氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉;2，3-二脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉;5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙?；?4-疊氮基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-塔羅-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-疊氮基Neu5，7，8，9Ac42en 1Me)。
8.5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。
9.5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸鈉。
10.5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。
11.5-乙酰氨基-4-胍基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸銨。
12.藥物組合物，它包括式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物
其中在通式(Ⅰ)中，A是氧、碳或硫;在通式(Ⅰa)中，A是氮或碳;R1是COOH、P(O)(OH)2、NO2、SOOH、SO3H、四唑基、CH2CHO、O或CH(CHO)2R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X，其中X是NHR6、鹵素或OR6;及R6是氫，1-4碳原子的?；?，1-6碳原子的線性烷基或環(huán)烷基，或其鹵素取代的類似物，或者是未取代芳基或被鹵素、OH、NO2、NH2或COOH基取代的芳基，R3和R3′相同或不同，分別是氫、CN、NHR6、N3、SR6、＝N-OR6、OR6、胍基、
、NR6、
R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)3、CH2COOR6、CH2NO2或CH2NHR6;及R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6，其中的Y是O、S、NH或H，并且在R5基團(tuán)中連續(xù)的Y部分可以相同或不同，該組合物中還包括藥學(xué)上可接受的載體。
13.按照權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于其中的式(Ⅰ)的化合物是權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物。
14.按照權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其特征在于該組合物采用鼻內(nèi)給藥。
15.權(quán)利要求12所定義的式(Ⅰ)化合物在制造用于治療病毒感染的藥劑方面的應(yīng)用。
16.按照權(quán)利要求15的化合物的應(yīng)用，其特征在于病毒感染是流感。
17.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求11所定義的式(Ⅰ)化合物。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其特征在于病毒感染是流感。
19.制備權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括如下步驟(A)使化合物(Ⅲ)與親核試劑反應(yīng)，
其中R1、R2、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，L是離去基團(tuán);或(B)一種式(Ⅰ)的化合物相互轉(zhuǎn)變成為另一種式(Ⅰ)化合物，并且如果需要或有必要，可使所得到的化合物進(jìn)一步進(jìn)行下述一個(gè)或兩個(gè)反應(yīng)(ⅰ)去除任一保護(hù)基;(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及α-脫氧-2，3二脫氫-N-Z?；窠?jīng)氨酸的衍生物和類似物，其藥物組合物，它們的制備方法及它們?cè)谥委煵《靖腥荆貏e是治療流感的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/34GK1057260SQ9110349
公開日1991年12月25日 申請(qǐng)日期1991年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月24日
發(fā)明者勞倫斯·馬克·馮伊茲思坦, 吳文揚(yáng), 索·范·漢, 貝塞爾·丹里思, 備提·金 申請(qǐng)人:比奧塔科學(xué)管理有限公司