專利名稱：用于制作藥片的顆粒的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于制作藥片的顆粒的制備方法，所說的方法包括通過制片液使甜味添加劑粉顆粒化，并將這種顆粒與固體潤滑劑調制在一起。
制備各種藥片，如用包含活性組份和甜味添加劑(如山梨醇和/或木糖醇)顆粒所制作的維生素和礦物質片劑，已是公知的技術。這種甜味添加劑特別用于嘴嚼藥片，尤其是用于兒童服用的嘴嚼藥片。這種甜味添加劑除產生甜味外，還用于降低活性組份的活化性。
山梨醇和木糖醇的主要缺點是這些組份價格昂貴，且由于基本上只有工業(yè)化國家生產，因此原料取材困難。
已嘗試過在藥片中用蔗糖代替山梨醇和木糖醇。蔗糖是由可在溫帶生長的制糖甜菜或亞熱帶或在熱帶生長的糖甘蔗中提取的。因此蔗糖是一種在世界大部份地方容易購得的產品。
還嘗試過，首先用粉碎活性組份、糖粉和一種制片液(即一種水、動物膠和酒精的混合物)所獲得的粉末來制作含蔗糖的藥片。其中，將糖粉加到上述的制片液中，然后烘干除去其中的水份得到顆粒。
用這種顆粒制作藥片時，產生摩擦強熱，這將導致制作藥片的模具受強熱，最終導致在稍后的時間里首次出現糖粉轉化為焦糖。
糖轉化為焦糖不僅妨礙生產，而且由于焦化的糖牢牢地粘在金屬上，所以使制作藥片的模具的清理非常困難。
還嘗試過，在這種顆粒中加入少量的潤滑劑或固體潤滑劑(如各種形式的硬脂酸鹽)，但也沒有消除這種顆粒受局部強熱而導致糖粉轉化成焦糖的危險。
增加固體潤滑劑的含量可以減少或消除糖轉化成焦糖的危險，但這導致用這種材料的混合物所制作的藥片差的強度特性。
根據本發(fā)明的方法，其特征是以蔗糖作為甜味劑，并且在制片液與蔗糖粉接觸之前，將固體潤滑劑與制片液混合。
本發(fā)明基于這樣一種認識，即通過固體潤滑劑在制片液中的混合，來使得固體潤滑劑在各個蔗糖顆粒表面上均勻分布，而不象上述方法那樣分布于各個顆粒的表面，所述的改進后的分布明顯地減少了摩擦，從而減少了用這種顆粒材料制作藥片時制片模具所受的熱。
固體潤滑劑的改進的分布還產生進一步的優(yōu)點，即低抗壓強度的活性組份變得較易制成藥片，并且活性組份的活化性被降低，這是因為在固體潤滑劑中實現了對這些組份的局部包封。這種活化組份的局部包封改進了對這些組份可能的臭味和臭氣的遮掩性，并增加了由此制作的藥片的耐久性。
當用根據本發(fā)明的方法制備的顆粒材料制作藥片時，制備含高達95%重量比的蔗糖的藥片沒有生產問題，即按重量比，藥片含蔗糖40-95%，礦物質含量2-55%，維生素含量0.5-15%。
本發(fā)明方法中所用的蔗糖粉的顆粒尺寸最好小于100μm。
為防止蔗糖粉粘結，從而減少在各個顆粒表面上的固體潤滑劑的分布，應按重量比加入1-5%，最好大約3%的抗粘結劑，如淀粉末。
最好用水作為一種制片液，隨便與一種可降低蔗糖在制片液中的可溶性的組份(如酒精)混合。這種制片液還可隨意包含一種粘接劑，如動物膠，其含量按重量比占1-20%，這種制片液的用量按重量比最好以干料重量計為5-20%。
作為一種固體潤滑劑，采用一種酸的酯，尤其是一種脂肪酸和一種多羥基醇，如一種糖醇。這種固體潤滑劑的用量按重量比最好占制片液的0.5-20%，尤其推薦的滑動劑是脂肪酸的單酸甘油脂、雙酸甘油脂和三酸甘油脂。卵磷脂是一種尤其推薦的固體潤滑劑。
活性組份的混合物和蔗糖粉的顆?；梢杂梢阎念w粒機完成，然后在干燥盤或在一張流化床上干燥所得的顆粒到40至60℃的最終溫度。由此而形成的顆粒在制作藥片之前最好進行篩選，以分離出不需要的粒度的顆粒。
本發(fā)明的方法尤其適用于制作藥片的礦物質的包容材料的制備，可用作藥片中所含的礦物質為亞鐵富馬酸，氧化鋅，鉬酸銨，硫酸錳，氧化銅，三氧化鉻，硒酸鈉和磷酸氫鈣。單一的一種礦物質，例如亞鐵富馬酸，或兩種或兩種以上的礦物質的混合物也可以使用。
另外，本發(fā)明的方法尤其適用于制作含維生素的藥片的顆粒的制備。
那些由需要粉碎的原料所構成的維生素品種是維生素B1、B2、B6、C及維生素BC和維生素PP。
本發(fā)明所制備的礦物質的包容材料適用與本發(fā)明所制備的維生素顆粒相混合，以制備一種包含礦物質和維生素的藥片的顆?；旌衔?。
有的時候不將蔗糖粉的結合量與藥片中所包含的礦物質或維生素混合，而是僅制備一種包含部分蔗糖粉末的顆粒，且將剩余部分以選擇形式的另一種蔗糖顆粒形式加到前述的顆粒中。
另外，最好是僅制備由蔗糖構成的粉，并將這種蔗糖粉在制在藥片之前與一種或多種活性組份相混合。
在大量含有維生素A、D、E、B12和/或公知的添加劑，如二氧化硅，滑石，玉米淀粉，甲基纖維素，硬脂酸鹽，檸檬酸，香味添加劑和選擇的合成甜味劑(如aspartame)的藥片制成之前，可以加入這種顆粒。
下面將參考下述的例子對本發(fā)明作詳細的描述。
例1a.制片液的制備將58.6克的水加熱到60℃左右，然后加入13.1克的動物膠并攪拌，連續(xù)攪拌直至動物膠溶解于水中。
脂肪酸單酸甘油脂、雙酸甘油脂和三酸甘油脂的混合物10.1克懸浮于制備的含水溶劑中，并劇烈攪拌。將這種制備的液體冷卻到40℃左右，然后加入18.2克的酒精添加劑及水，最終得到總量100克的液體。
制備好的制片液具有下面以百分比表示的組份動物膠 13.10%重量百分比酒精 18.20重量百分比甘油脂 10.10重量百分比水 58.10重量百分比b.蔗糖顆粒的制備平均顆粒度小于100μm的500克的蔗糖粉以1400轉/分的攪拌速度在一臺KA-70型“樂萬達多能攪拌器”(ROwenta Multimixer)的攪拌裝置中進行攪拌。在1分鐘內加入45克上述制片液，且在1400轉/分的轉速下顆?；?至2分鐘，將所得到的顆粒注入干燥盤，在60℃左右的溫度下干燥4小時。干燥后的顆粒用網目寬1mm的篩子進行篩選以分出粗粒。
所得的顆粒具有以下特性質量密度(松散的) g/cm30.62Hausner比率 1.15計時沙漏 8mm2)，秒 14篩選分析＞1.25mm，% 0.1＞0.8mm，% 18.5＞0.4mm，% 17.2＞0.2mm，% 20.5＞0.125mm，% 20.2＞0.063mm，% 19.5＜0.063mm，% 4.0總計，% 1001)在松散條件下質量密度與密實條件下的質量密度之比所得出的Hausner比率是對顆粒的流動特性的測量值。
2)以計時沙漏的方法得出給定量的顆粒從漏斗口徑為8mm的漏斗中流出的時間，該時間是這種顆粒流動特性的測量值。
在一臺混合裝置中，將914克如此獲得的顆粒與9.45克磨碎的Sio2(Aerosil
)混合10分鐘，將15.60克粉碎的脂肪酸單酸甘油脂、雙酸甘油脂和三酸甘油脂(“Boeson VP”)和5.65克硬脂酸顆粒加入上述混合物中，再繼續(xù)混合5分鐘。然后以每分鐘50片的速度將所獲得的混合物制成藥片，從而制成重945克的成型藥片。
藥片的成型無困難，且所得到的藥片具有如下的耐磨性和極限強度耐磨性3)，% 0.70極限強度，N 88.33)耐磨性以在規(guī)定的25轉/分，4分鐘的耐磨性試驗中重量的相對損失來表示。
比較例用不含固體潤滑劑的制片液重復例1，所得到的顆粒具有以下特性質量密度(松散的)，g/cm30.62Hausner比率 1.15計時沙漏，8mm，秒 14篩選分析＞1.25mm，% 1.0＞0.8mm，% 16.0＞0.4mm，% 18.0＞0.2mm，% 21.0＞0.125mm，% 20.0＞0.063mm，% 19.5＜0.063mm，% 4.0總計，% 100.0
這種顆粒具有好的流動特性和壓縮特性，但基本形成藥片即必須迅速停止，因為在很短的時間以后這種藥片就粘結在藥片成型模具上，從而導致首次的蔗糖轉化為焦糖。
例2在制片液中用卵磷脂作為固體潤滑劑重復例1，所得到的藥片具有如下特性質量密度(松散的)，g/cm30.66Hausner比率 1.11計時沙漏，8mm，秒 8篩選分析＞1.25mm，% 0.2＞0.8mm，% 21.9＞0.4mm，% 21.8＞0.2mm，% 29.8＞0.125mm，% 12.8＞0.063mm，% 9.7＜0.063mm，% 3.8總計，% 100.0藥片的成型無困難且制成的藥片具有以下強度特性耐磨性，% 0.60極限強度，N 92.2例3使用兩種其它固體潤滑劑，如用與制片液重量成正比的5%濃度的甘油-硬脂酸(例3a)和甘油三硬脂酸(例3b)重復例1，所獲得的藥片具有下述特性例3a 例3b質量密度(松散的)，g/cm30.61 0.58Hausner比率 1.17 1.15計時沙漏，8mm，秒 13 14篩選分析＞1.25mm，% 5.7 6.9＞0.8mm，% 27.2 31.3＞0.4mm，% 17.5 18.0＞0.2mm，% 20.9 19.6＞0.125mm，% 12.9 11.3＞0.063mm，% 12.3 10.6＜0.063mm，% 3.4 2.5總計，% 100.0 100.0這種顆粒的藥片的成型無困難且這種藥片具有如下特性例3a 例3b耐磨性，% 0.77 0.35極限強度，N 85.32 91.20水活性，% 40.0 40.0例4如例1所描述的制備一種糖顆粒，且將這種顆粒與干的維生素E相混合，維生素E的量應使得用這種混合物制成的藥片含維生素E100毫克。
用所得到的混合物制成藥片無困難且所得到的藥片具有如下特性耐磨性，% 0.7極限強度，N 108.85水活性，% 40.0例5如例1所描述的制備一種顆粒，其中僅含蔗糖和阿司匹靈，用35.30克的制片液粉碎222.20克的蔗糖和277.80克的阿司匹靈，當在藥片中含有大量的阿司匹靈時，藥片的成型將有問題，這是眾所周知的。
914克的上述蔗糖-水揚酸顆粒與9.45克粉碎的Sio2(Aerosil
)在一臺混合裝置中混合10分鐘左右，然后加入15.60克的脂肪單酸甘油脂、雙酸甘油脂、三酸甘油脂(“Boeson VP”)和5.69克的硬脂酸粉末，隨后再混合5分鐘，用DIAF藥片成型機以每分鐘50片的迅速將這種混合物成型為藥片。
藥片的成型無困難且所得到的重945毫克的藥片具有以下特性耐磨性，% 0.07極限強度，N 108.85水活性，% 40.0例6制備一種如例1所描述的制片液，并用這種制片液制備具有下述組份的5種顆粒
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ制片液，kg 18.6 20.2 16.2 12.0 18.6糖粉末，kg 245.7 183.2 183.2 204.4 84.4亞鐵富馬酸，kg 62.5氧化鋅，kg 62.5維生素B6，kg 3.75維生素PP，kg 37.5磷酸二鈣，kg 161.3酒精-水混合物，kg 1.9 6.7在一臺轉筒混合裝置中將這些固體組份干混合2分鐘，然后在3至4分鐘內加入制片液，以此制成顆粒，在下表所列的指定時間以內，隨著酒精和水的混合物的選擇添加，將上述混合物顆?；?，所獲得的顆粒在表中所列的指定溫度下干燥，干燥后的顆粒用網目寬1.2mm的網篩分選。
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ粉碎時間，分 2 3 4 0.8 2干燥入口溫度，℃ 70 70 70 70 70出口溫度，℃ 60 60 57 50 59如此制備的顆粒具有如下特性Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ質量密度(松散的)，g/cm30.84 0.86 0.95 0.75 1.01質量密度(壓實的)，g/cm30.99 1.02 1.10 0.90 1.16計時沙漏，8mm，秒 17 13 12 25 12
篩選分析Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ＞1.25mm，% 3.1 2.5 0.9 0.4 2.4＞0.8mm，% 16.4 16.1 8.9 7.6 15.8＞0.4mm，% 19.3 15.9 18.3 13.4 15.3＞0.2mm，% 12.0 9.4 21.5 10.7 17.5＞0.125mm，% 10.9 18.1 20.7 12.4 21.4＞0.063mm，% 25.2 31.9 24.3 37.7 18.9＜0.063mm，% 13.0 6.0 5.4 17.9 8.8總計，% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0用上述顆粒和一些未顆粒化的成份，制備一種混合物，以其所制作的藥片具有以下成份干維生素A＊＊ 6.64kg干維生素D3100＊＊ 4.73kg鐵顆粒(顆粒Ⅱ)＊＊ 103.36kg鋅顆粒(顆粒Ⅲ)＊＊ 49.88kg維生素顆粒(顆粒Ⅳ)＊＊ 79.47kg糖顆粒(顆粒Ⅰ)＊＊ 5.40kg鈣顆粒(顆粒Ⅴ)＊＊ 666.67kg櫻桃香料＊＊ 12.00kg硝酸硫胺＊ 1.16kg維生素B2＊ 1.20kg
維生素C＊ 30.00kg二氧化硅＊ 10.00kgAspartame＊ 1.00kg檸檬酸水合物＊＊＊ 6.00kg脂肪酸單酸甘油脂、雙酸甘油脂三酸甘油脂(“Boeson VP”)＊＊＊ 16.5kg硬脂酸＊＊＊ 6.00kg總計 1000.00kg標有＊的組份表示其通過了網目寬1mm的篩子并在一臺園錐混合機中與標有＊＊的組份混合15分鐘。
標有＊＊＊的組份表示其通過了網目寬1mm的篩子并與上述混合物混合30分鐘。
以大約每小時300.000片的速度，用一臺Manesty Ratapress MK Ⅳ型藥片成型機將所獲得的混合物制成藥片。
藥片的成型無困難，且所得到的藥片具有如下特性重量變化 1%極限強度 78-98N耐磨性 ＜1%各種維生素的穩(wěn)定性由聚氯乙烯發(fā)泡材料包裝藥片，將其貯存于25℃溫度下，并在規(guī)定的時間之后檢查剩余的維生素含量來測定。
上述穩(wěn)定性試驗的結果如下表所示
維生素 加入量，% 剩余量，% 月以后0月 3月 6月 12月 18月 24月A 140 137 130 119 120 118 109D 130 127 127 133 132 120 119B1110 106 111 103 101 106 96B2100 99 97 91 91 100 97B6100 104 96維生素PP 100 90 104C 100 102 101 100 100 98 102外觀 好 好 好 好 好 好氣味和味道 好 好 好 好 好 好從上面被檢測的藥片看出，這種藥片具有令人滿意的耐久性。
權利要求
1.一種用于制作藥片的顆粒的制備方法，所說的方法包括利用一種制片液將一種甜味添加劑粉顆?；?，將這種顆粒與一種固體潤滑劑相調和，其特征在于以蔗糖粉作為甜味添加劑，并且在制片液與蔗糖粉末接觸之前先將固體潤滑劑混入制片液中。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于所用的蔗糖粉的顆粒度小于100μm。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于所用的蔗糖粉中含有按重量百分比的1%至5%的抗粘接劑。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其特征在于所用的制片液含有粘接劑。
5.根據上述任一項權利要求的方法，其特征在于以卵磷脂作為固體潤滑劑。
6.根據上述任一項權利要求的方法，其特征在于以多元醇的脂肪酸酯作為固體潤滑劑。
7.根據上述任一項權利要求的方法，其特征在于固體潤滑劑的用量為制片液的0.5-20%重量百分比。
8.根據上述任一項權利要求的方法，其特征在于在粉碎之前，將蔗糖粉與一種或多種礦物質混合。
9.根據權利要求1至7中任一項的方法，其特征在于在粉碎之前，將蔗糖粉末與一種或多種維生素混合。
10.根據上述任一項權利要求的方法，其特征在于在粉碎之前，將蔗糖粉與至少一種礦物質和至少一種維生素混合。
全文摘要
用于制作藥片的顆粒的制備方法，其中用一種制片液將含有固體潤滑劑的蔗糖粉顆?；?，以防止在以后的藥片成型中蔗糖粉轉化成焦糖。
文檔編號A61J3/00GK1054008SQ9110061
公開日1991年8月28日 申請日期1990年12月21日 優(yōu)先權日1989年12月22日
發(fā)明者斯蒂恩·卡斯頓·瑪蒂尼, 布雷安·克努森, 本特·帕姆奎斯特 申請人:弗勞森公司