專利名稱：哌啶化合物及其制備和用途的制作方法
由于西方世界健康狀況的普遍改善，老年病現(xiàn)在比過去更常見，將來很可能更為常見。
老年癥狀之一是識別功能衰退，這種癥狀在稱為早老性癡呆的病理生理疾病方面尤為明顯，這種疾病與下橄欖核(無名質(zhì)的一部分)中毒蕈堿膽堿能神經(jīng)元高達90%的退化有關(guān)，且很可能是由這種退化引起的。這些神經(jīng)元觸至額葉前部的皮質(zhì)和海馬且對前腦以及海馬的識別功能即學(xué)習(xí)、聯(lián)想、思考和辨別能力具有一般的刺激作用。
雖然膽堿能神經(jīng)元退化，但突觸后毒蕈堿受體仍存在于前腦和海馬中，這是早老性癡呆的一個特點。因此，毒蕈堿膽堿能激動劑可用于治療早老性癡呆并改善老年人的識別功能。
眾年周知，檳榔堿(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯)是這樣一種膽堿能激動劑(見式A)，
但是，檳榔堿具有很短的生物半壽期且在中央和外周毒蕈堿作用之間有小的區(qū)別。另外，檳榔堿是具有相當(dāng)毒性的化合物。3-乙酸基-奎寧環(huán)(見式B)是一種毒蕈堿激動劑，這也是已知的，
但是，該化合物的缺點與檳榔堿所述的缺點相同。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供具有不同結(jié)構(gòu)和不同活性水平的新的毒蕈堿膽堿能化合物。
本發(fā)明的新化合物是通式Ⅰ的化合物和其與藥用酸形成的鹽，
式中Z為氧或硫，R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的派啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷氨基、C1-15二烷氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4、和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基。
上述化合物的鹽的例子包括無機和有機酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥用無機酸和有機酸的加成鹽。
本發(fā)明還包括對合適的吡啶化合物進行烷基化和還原以制備通式Ⅰ的化合物的方法。另外本發(fā)明還進一步包括含通式Ⅰ的化合物的藥用組合物以及用這些化合物治療早老性癡呆的方法。
本發(fā)明的化合物也是有效的止痛劑，因此可用于治療劇烈疼痛的疾病。
再者，本發(fā)明的化合物可有效地治療青光眼。
本發(fā)明包括制備具有通式Ⅰ的3-(1，2，5-噁二唑-3-基)或3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫吡啶化合物的方法，
該方法包括用烷基鹵對式Ⅱ的化合物進行烷基化，
然后用氫化物離子還原由此生成的化合物，從而生成具有式Ⅰ的化合物或其與藥用酸形成的鹽
式中Z為氧或硫，R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的派啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5、其中R3、R4和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基。
已知下面所示的所有結(jié)構(gòu)對毒蕈堿受體具親和力，但僅有3-烷基-1，2，4-噁二唑-5-基化合物(Ⅲ和Ⅶ)和3-烷基-1，2，4-噻二唑-5-基化合物(Ⅳ和Ⅷ)是激動劑，5-烷基-1，2，4-噁二唑-3-基化合物對(Ⅴ和Ⅸ)和5-烷基-1，2，4-噻二唑-3-基化合物(Ⅵ和Ⅹ)是拮抗劑
(式中R為C1-2烷基)與毒蕈堿受體具有親和力的所有列出的雜環(huán)的共同特點在于取代基(R)總是處于環(huán)胺的β-位
Ⅺ和Ⅻ的區(qū)別在于雜環(huán)上的電子分布。換句話說，Ⅺ中的雙鍵與Ⅻ相比位于取代基的另一相應(yīng)位置上。
不受任何理論和基理的約束，人們認(rèn)為，這可能就是為什么具有結(jié)構(gòu)Ⅺ的化合物是毒蕈堿激動劑，而具有結(jié)構(gòu)Ⅻ的化合物是毒蕈堿拮抗的原因。
正如本文所公開的和要求保護的活性化合物一樣，取代基在環(huán)胺的α位的雜環(huán)化合物是極為有效的酯等排物，這十分令人驚奇。以前人們并不知道α取代的雜環(huán)化合物是酯等排物。
例如，已發(fā)現(xiàn)3-(3-取代基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(ⅩⅢ)是很有效的毒蕈堿激動劑，該激動劑的M1-選擇性比β-位具有取代基的激動劑更好。
再者，并不是所有α取代的雜環(huán)化合物都是酯等排物。人們認(rèn)為，與取代基(R)有關(guān)的雙鍵的位置是很重要的。如果靜電性質(zhì)不同于結(jié)構(gòu)ⅩⅢ所指出的，則毒蕈堿激動劑活性劇烈降低。通式ⅩⅣ的化合物或者是拮抗劑或者無活性。
X＝CorNZ＝OorS因此，通式ⅩⅤ的雜環(huán)化合物在結(jié)構(gòu)上和生物活性上不同于結(jié)構(gòu)Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅣ的化合物。
X＝CorNZ＝OorS化合物ⅩⅢ比結(jié)構(gòu)Ⅲ至Ⅹ更適合于毒蕈堿受體的情形可在以下事實中反映出來，即在不喪失親和力和激動活性的情況下取代基(R)可更大且具有更大的親脂性。事實上，正是C4-8烷氧基具有最好的M1選擇性。
測定本發(fā)明(式Ⅰ)化合物阻止3H-Oxotremorine-M(3H-Oxo)的專業(yè)性結(jié)合可顯示出其藥理性。
3H-Oxo在CNS中標(biāo)出毒蕈堿受體(優(yōu)選是受體的激動范圍)。3H-Oxo可標(biāo)出3個不同的位置，這3個位置的親和力分別為1.0，20和300.0nM。采用現(xiàn)有試驗條件，只能確定高等和中等親和力位置?；衔镌?H-Oxo結(jié)合方面的抑制效果反映了對毒蕈堿乙酰膽堿受體的親和力。
除另有說明而外，所有制劑均在0-4℃配制成。用Ultra-Turrax均化器將從雄性Wistar鼠(150-250g)身上取下的新鮮皮(0.1-1g)在10ml的20mMHepespH7.4均化5-10秒鐘。均化器用10ml緩沖液沖洗并將組合起來的懸浮液以40，000xg離心分離15分鐘。用緩沖液沖洗丸片3次。每一步都同前一樣將丸片均化在210ml緩沖液中并以40，000xg離心分離10分鐘。最終的丸片均化在20mMHepespH7.4中(100ml/g原始組織)并用來進行結(jié)合試驗。向0.5ml等分試樣中加入25ml試驗液，然后與25ul H-Oxotremorine(1.0nM，最終濃度)混合并于25℃培育30分鐘。用Arecoline(1ug/ml，最終濃度)作為試驗物質(zhì)測定非專業(yè)性結(jié)合3次。培育后向試樣中加入5ml冰冷卻緩沖液，然后在吸濾下直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維過濾器上并立即用5ml冰冷卻緩沖液沖洗2次。濾片上放射活性量是用常規(guī)的液體閃爍計數(shù)法確定的。專業(yè)性結(jié)合等于總結(jié)合量減去非專業(yè)性結(jié)合量。試驗物質(zhì)以2.2mg/ml的濃度溶于10ml水中(必要時在蒸發(fā)浴上加熱不超過5分仲)。在計算IC50之前必須達到25-75%的專業(yè)性結(jié)合抑制率。
試驗值以IC50給出[試驗物質(zhì)50%抑制3H-Oxo專業(yè)性結(jié)合的濃度(ng/ml)]。
其中Co為對比試驗的專業(yè)性結(jié)合量，而Cx為本發(fā)明測試試驗的專業(yè)性結(jié)合量。(計算過程中假設(shè)為正常質(zhì)量作用動力學(xué))本發(fā)明某些化合物的試驗結(jié)果見于下表1。
本發(fā)明化合物，必要時可以其藥用酸加成鹽的形式與常見輔藥，載體或稀釋劑一起制成藥劑及其單位劑型，其形式有固體，如片劑或膠囊劑，或液體，如溶液，懸浮液，乳液，酏劑或含有上述液體的膠囊，均可口服，直腸用藥時可制成栓劑;或制成腸胃外(包括皮下)無菌注射液。這些藥物組合物及其單位劑型可以常規(guī)比例含有常見成分，可加或不加其它活性化合物或活性成分，并且這些單位劑型可含毒蕈堿膽堿能有效激動量的活性成分，這與用藥時的要求日用量相當(dāng)。因此，對于片劑，典型的單位劑型中每片含10mg活性成分，或范圍更寬一點，每片含1-100mg活性成分比較合適。
因此，本發(fā)明化合物適用于制成口服或腸胃外用藥物制劑，可按常規(guī)蓋侖調(diào)劑法用于哺乳動物，包括人類。
常見賦形劑為藥用無機或有機載體物質(zhì)，適用于腸胃外或腸內(nèi)使用，這些物質(zhì)不會與活性成分發(fā)生有害反應(yīng)。
這些載體例子可舉出水，鹽溶液，醇，聚乙二醇，聚羥乙氧基化蓖麻油，明膠，乳糖，淀粉酶，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，脂肪酸單苷和二苷，季戊四醇脂肪酸酯，羥甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。
這種藥物制劑可消毒并在必要時與助劑，乳化劑，影響滲迤壓的鹽，緩沖液和/或色素等混合，這些物質(zhì)應(yīng)不與活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)。
對于腸胃外用藥來說，特別合適的是制成注射液或懸浮液，優(yōu)選是將活性化合物溶于多羥基化蓖麻油中制成的水溶液。
適宜的單位劑型為安瓿。
特別適用于口服的劑型為片劑，糖衣丸，或有滑石和/或碳水化合物或粘結(jié)劑等的膠囊，載體優(yōu)選為乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在采用增甜載體時，可用糖漿或酏劑等。
一般來說，本發(fā)明化合物以每單位劑型于藥用載體中含1-100mg的量服用。
本發(fā)明化合物作為藥用于病體，如人時，用量為1-100mg/天，優(yōu)選為10-70mg/天。
能用常規(guī)成片法制成的常規(guī)片劑含活性化合物5.0mgLactosum67.8mgPh.EurAvicel 31.5mgAmberlite 1.0Magnesiistearas2.5mgPh.Eur.
由于本發(fā)明化合物具有很高的毒蕈堿膽堿能受體激動活性，所以以有效剌激前腦和海馬的識別功能的劑量用藥時，對治療涉及哺乳動物大腦識別功能衰退的病癥就極其有效。本發(fā)明化合物重要的激動活性包括抗病理生理疾病，早老性癡呆及抗腦功能正常退化均有活性。
因此可將本發(fā)明化合物給于需要剌激前腦和海馬的識別功能的病體，如活體動物，包括人類，必要時可給于其藥用酸加成鹽(如氫溴化物，鹽酸鹽，或硫酸鹽，但無論如何應(yīng)以普通或常見方式制取，如游離堿在溶液中與酸一起蒸發(fā)至干)，一般來說還共同或同時采用藥用載體或稀釋劑，尤其是可優(yōu)先制成其藥用組合物，給藥形式為口服，直腸內(nèi)，腸胃外(包括皮下)給藥，用量為剌激前腦和海馬區(qū)的有效量，并且無論如何要達到因其毒蕈堿膽堿能受體激動活性而改善哺乳動物識別功能的量。
本發(fā)明化合物還是有用的止痛劑，因此可用來治療嚴(yán)重疼痛疾病。
另外，本發(fā)明化合物還可用于治療青光眼。
適宜的用量范圍為1-100mg，10-100mg，特別是30-70mg/天，這常取決于實際服藥形式，服用劑型，直接給藥指示，涉及病體及其體重，以及就診醫(yī)生或獸醫(yī)的傾向和經(jīng)驗。
以下實施例詳述本發(fā)明化合物制法。
實施例1A.3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向單氯化硫(2.4ml，30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中緩慢加入α-氨基-α-(3-吡啶基)乙腈(Archive der Pharmazie 289(4)(1956))(1.70g，10mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加水(20ml)后用乙醚萃取水相并除去乙醚相。將50%氫氧化鉀溶液加入水相直至ph＞9。水相再用乙醚萃取幾次并將醚相干燥和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))提純。收集到題示化合物880mg，收率45%，M+197。
B.3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-吡啶向鈉(460mg，20mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶(750mg，3.8mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌1小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。有機相組合起來后干燥并蒸發(fā)而得題示化合物，再用石油醚重結(jié)晶，得到630mg，收率86%。
C.碘化3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基-吡啶鎓甲基碘(0.37ml，6mmol)和3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(500mg，2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得，產(chǎn)量1.0g(100%)。
D.1，2，5，6-四氫-3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(460mg，12mmol)加入碘化3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.0g，3mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提純殘余物。題示化合物以草酸鹽形式從丙酮中結(jié)晶出來。產(chǎn)量390mg。(M.P.150℃;M+211;化合物1)。
實施例2A.3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(440mg，17mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(540mg，3.3mmol)。在40℃攪拌混合物10小時并蒸發(fā)。將殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥并蒸發(fā)，得到520mg(76%)題示化合物。
B.碘化3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基-吡啶鎓將甲基碘(0.3ml，5mmol)和3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(520mg，2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.72g(83%)。
C.3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(300mg，8mmol)加入碘化3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.72g，2mmol)的乙醇(99，9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪抖小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)提純。題示化合物以草酸鹽形式從丙酮中結(jié)晶出來，并用甲醇重結(jié)晶而得190mg。(M.p.137℃;M+225;化合物2)實施例3A.3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(440mg，17mmol)的1-丙醇(10ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(650mg，3.3mmol)。在50℃攪拌混合物2小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥，蒸發(fā)，得到700mg(96%)題示化合物。
B.碘化3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.37ml，6mmol)和3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(700mg，3.1mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集，得到0.98g(88%)。
C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加入碘化3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶(980mg，2.7mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)提純。題示化合物以草酸鹽形式從丙酮結(jié)晶而得440mg。(M.p.148℃;M+239;化合物3)。
實施例4A.3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(290mg，12.5mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)混合物在25℃下攪拌18小時并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，得到580mg(100%)題示化合物。
B.碘化3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.3ml，5mmol)和3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(580mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.60g(64%)。
C.3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-甲氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(240mg，6.4mmol)加入碘化3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.60g，1.6mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO，洗脫劑乙酸乙酯甲醇(4∶1)提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮結(jié)晶而得280mg。(M.p.158℃;M+253;化合物4)。
實施例5A.3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(290mg，12.5mmol)的異丙醇(10ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。在25℃攪拌混合物18小時并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，得到540mg(98%)題示化合物。
B.碘化3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.3ml，5mmol)和3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(540mg，2.4mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.68g(77%)。
C.1，2，5，6-四氫-3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(280mg，7.2mmol)加入碘化3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(650mg，1.8mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮生結(jié)晶而得280mg。(M.p.164℃;M+239;化合物5)。
實施例6A.3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的1-戊醇(20ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。在50℃攪拌混合物3小時并蒸發(fā)。殘余物于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，而得到所需化合物。
B.碘化3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.3ml，5mmol)和3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(620mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集到0.81g(84%)。
C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(300mg，8mmol)加入碘化3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.81g，2mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后將殘余物溶于水并用乙醚萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮結(jié)晶并用甲醇重結(jié)晶而得220mg。(M.p.150℃;M+267;化合物6)。
實施例7A.3-(4異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的異丁醇(10)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌3小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，得到所需化合物。
B.碘化3-(4-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.6ml，10mmol)和3-(4-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(588mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.88g(87%)。
C.1，2，5，6-四氫-3-(4-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(160mg，4.3mmol)加入碘化3-(4-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.82g，2.2mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后殘余物溶于水平用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO 洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮結(jié)晶而得400mg。(M.p.135℃;M+253;化合物7)。
實施例8A.3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的異丙醇(20ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌2小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水并用乙醚萃取。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，得到所需化合物。
B.碘化3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶將甲基碘(0.5ml，10mmol)和3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(622mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.78g(81%)。
C.1，2，5，6-四氫-3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加入碘化3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(780mg，2mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后殘余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮結(jié)晶而得350mg。(M.p.152℃;M+267;化合物8)。
實施例9A.3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(230g，10mmol)的1-己醇(15ml)溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌2小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水并用乙醚萃取。干燥合并的有機相并蒸發(fā)，得到所需化合物。
B.碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.5ml，7.5mmol)和3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(658mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。題示化合物從溶液中沉淀出來并過濾收集而得0.81g(80%)。
C.3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加入碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(810mg，2mmol)的乙醇(99.9%，20ml)溶液之中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)后將剩余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相后，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提純。題示化合物以草酸鹽形式用丙酮結(jié)晶而得350mg。(M.p.148℃;M+281;化合物9)。
實施例10A.3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往鈉(490mg，2.5mmol)和芐醇(15ml)的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。混合物于50℃攪拌2小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水中并用乙醚萃取。干燥和蒸發(fā)合并的有機相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.5ml，7.5mmol)、3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(673mg，2.5mmol)和丙酮(5ml)構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出并用過濾法收集，產(chǎn)量為0.75g(73%)。
C.3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到碘化3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(750mg，1.8mmol)和乙醇(99.9%，20ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。標(biāo)題化合物用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為340mg(M.p.149℃;M+287;化合物10)。
實施例11A.3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往3-丁烯-1-醇(540mg，7.5mmol)氫化鈉(180mg，7.5mmol)和無水四氫呋喃構(gòu)成的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)溶于無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚基萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到650mg標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)、3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(583mg，2.5mmol)和丙酮(5ml)構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，用過濾法收集，產(chǎn)量為890mg(96%)。
C.3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.5mmol)加到碘化3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.03g，2.8mmol)溶于乙醇(99.9%，20ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。標(biāo)題化合物用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為380mg(M.p.141℃;M+251;化合物11)。
實施例12A.3-(4-2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往2-丁炔-1-醇(530mg，7.5mmol)、氫化鈉(180mg，7.5mmol)和無水四氫呋喃構(gòu)成的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)溶于無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)、3-(4-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(578mg，2.5mmol)和丙酮(5ml)構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，用過濾法收集，產(chǎn)量為0.88g(95%)。
C.3-(4-2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(180mg，4.7mmol)加到碘化3-(4-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.88g，2.35mmol)溶于乙醇(99.9%，20ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，在甲醇中重結(jié)晶，產(chǎn)量為140mg(M.p.158℃;M+249;化合物12)。
實施例13A.3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往炔丙醇(420mg，7.5mmol)、氫化鈉(180mg，7.5mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)溶于無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到530mg(98%)的標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.45ml，7.2mmol)、3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(430mg，2.4mmol)和丙酮構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，用過濾法收集，產(chǎn)量為0.58g，(67%)。
C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到碘化3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.68g，1.9mmol)溶于乙醇(99.9%，20ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為200mg，(M.p.155℃;M+235;化合物13)。
實施例14A.3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往環(huán)丙基甲醇(360mg，5mmol)、氫化鈉(110mg，5mmol)和無水四氫呋喃構(gòu)成的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)溶于無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到400mg(69%)的標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.25ml，4mmol)、3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(400mg，1.7mmol)和丙酮(5ml)的混合物于室溫下攪拌36小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，通過過濾收集，產(chǎn)量為0.41g(65%)。
C.3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(170mg，4.4mmol)加到碘化3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(410mg，1.1mmol)溶于乙醇(99.9%，20ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為130mg(M.p.153℃，M+251;化合物14)。
實施例15A.碘化3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(1.98g，10mmol)、甲基碘(4.25g，30mmol)和丙酮(10ml)的溶液于室溫下攪拌16小時。過濾收集沉淀物，得到3.40g(100%)標(biāo)題化合物。
B.3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽在0℃下，將碘化3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.46g，4.3mmol)加到硼氫化鈉(330mg，8.6mmol)于乙醇(20ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時(于0℃)。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥之后，蒸發(fā)乙酸乙酯相，殘余物用柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇(4∶1))。產(chǎn)量880mg(95%)。用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(M.p.124℃;M+215和217;化合物16)。
C.1，2，5，6-四氫-3-(4-甲氧基乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶草酸鹽往鈉(120mg，5mmol)和2-甲氧基乙醇(10ml)的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(310mg，1mmol)。混合物于50℃攪拌18小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸發(fā)合并的有機相。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為270mg(M.p.152.1;M+253;化合物15)D.3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽在0℃下，往3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(670mg.3.1mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)的溶液中加氯甲酸-1-氯-甲酯(440mg，3.1mmol)和1，2-二氯乙烷的溶液。反應(yīng)混合物加熱到40℃，歷時2小時并蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇中并加熱回流1小時。冷卻到室溫后，用過濾法收集沉淀物，產(chǎn)量為320mg(41%)(M.p.224℃;M+201和203;化合物17)。
E.3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽往鈉(150mg，6.5mmol)和1-丁醇(15ml)的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽(240mg，1mmol)。反應(yīng)混合物于50℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸發(fā)乙酸乙酯相，得到一種油狀物(200mg)。用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量170mg(52%)(M.p.173-174℃;M+239;化合物18)。
實施例16A.碘化3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基吡啶鎓將3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(1.13g，5.7mmol)、乙基碘(22.65g，17mmol)和丙酮的(15ml)溶液于40℃攪拌16小時。用過濾法收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量510mg(26%)。
B.3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽在0℃下，往硼氫化鈉(170mg，4.5mmol)和乙醇(10ml)的懸沲液中加碘化3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基吡啶鎓(510mg，1.5mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥之后，蒸發(fā)乙酸乙酯相，殘余物用柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))，用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶，得到70mg標(biāo)題化合物(M.p.143℃;M+229和231;化合物19)。
實施例17A.碘化3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基吡啶鎓將3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.90g，4.3mmol)、乙基碘(2.03g，13mmol)和丙酮(4ml)構(gòu)成的溶液于40℃攪拌16小時。用過濾法收集沉淀物，得到1.34g(86%)的標(biāo)題化合物。
B.3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽在0℃下，往硼氫化鈉(410mg，10.8mmol)和乙醇(10ml)的懸浮液中加碘化3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基吡啶鎓(1.32g，3.6mmol)?；旌衔镉?℃攪拌1小時。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥后，蒸發(fā)乙酸乙酯相，殘余物用柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。草酸鹽用丙酮結(jié)晶，得到0.49g標(biāo)題化合物(M.p.120-122℃;M+239;化合物20)。
實施例183-(4-庚氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽往鈉(120mg，5mmol)和1-庚醇的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(310mg，1mmol)。反應(yīng)混合物于50℃攪拌18小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸發(fā)乙酸乙酯相，得到一油狀物。用丙酮以草酸鹽的形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量270mg(70%)(M.p.152℃;M+295;化合物21)。
實施例19
A.3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往3-戊炔-1-醇(750mg，9mmol)、氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃構(gòu)成的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃構(gòu)成的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.6ml，9mmol)、3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3ml)和丙酮(10ml)構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌18小時。從溶液中析出標(biāo)題化合物，過濾收集之，產(chǎn)量為0.68g(59%)。
C.3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到碘化3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.68g，1.7mmol)和乙醇(99.9%，15ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為240mg(m.p.166-167;M+263;化合物22)。
實施例20A.3-(4-(4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往4-戊烯-1-醇(640mg，7.5mmol)、氫化鈉(260mg，7.5mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(490mg，2.5mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)、3-(4-(4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(2.5mmol)和丙酮(10ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。從溶液中析出標(biāo)題化合物，通過過濾收集之，產(chǎn)量為0.67g(69%)。
C.3-(4-(4-戊烯氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到碘化3-(4-(戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶(0.67g，1.7mmol)和乙醇(99.9%，15ml)的溶液中，將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為150mg(M.p.141-142;M+265;化合物23)。
實施例21A.3-(4-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往烯丙醇(650mg，9mmol)、氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-丙烯氧基)1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.4ml，6mmol)、3-(4-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(5ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。從溶液中析出標(biāo)題化合物，過濾收集之，產(chǎn)量為0.96g(88%)。
C.3-(4-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.5mmol)加到碘化3-(4-(2-丙烯氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶(0.96g，2.6mmol)和乙醇(99.9%，25ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為270mg(M.p.136-137;M+237;化合物24)。
實施例22A.3-(4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往鈉(350mg，15mmol)和1-辛醇(10ml)的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶9590mg，3mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌1小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥和蒸發(fā)合并的有機相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-辛氧基-1，2，5-噻唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、3-(4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(5ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，過濾收集之，產(chǎn)量為0.81g(62%)。
C.3-(4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.6mmol)加到碘化3-(4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶(0.81g，1.87mmol)和乙醇(99.9%，10ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為330mg(M.p.144-145℃;M309;化合物25)。
實施例23A.3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往3-己炔-1-醇(880mg，9mmol)、氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、3-(4-3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶(3mmol)和丙酮(5ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，過濾收集之，得到0.85g(71%)。
C.3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到碘化3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.85g，2.1mmol)和乙醇(99.9%，10ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為350mg(M.p.174-175℃;M+277;化合物26)。
實施例24A.3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往3-甲基-2-丁烯-1-醇(780mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌0.3小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(3ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，過濾收集之，產(chǎn)量為0.92g(79%)。
C.3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(220mg，6mmol)加到碘化3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.92g，2.3mmol)和乙醇(99.9%，15ml)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為380mg(M.p150-151℃;M+265;化合物27)。
實施例25A.3-(4-(3-丁烯-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶往3-丁烯-2-醇(650mg，9mmol)、氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-丁烯-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、3-(4-(3-丁烯-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(3ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，過濾收集之，產(chǎn)量為0.73g(65%)。
C.3-(4-(3-丁烯-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到碘化3-(4-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.73g，1.9mmol)和乙醇(99.9%，15ml)的溶液中，反應(yīng)混合物于-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為270mg(M.p.134-135℃;M+251;化合物28)。
實施例26A.3-(4-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往4-己烯-1-醇(900mg，9mmol)、氫化鈉(310mg，9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、3-(4-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(5ml)的溶液于室溫下攪拌18小時。標(biāo)題化合物從溶液中析出，過濾收集之，產(chǎn)量為0.54g(45%)。
C.3-(4-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到碘化3-(4-(4-己烯氫基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.54g，1.3mmol)和乙醇(99.9%，15ml)的溶液，反應(yīng)混合物于-10℃攪拌0.5小時，蒸發(fā)之后，殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮將標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式結(jié)晶出，產(chǎn)量為190mg(M.p.151-152℃;M+279;化合物29)。
實施例27反式-3-(4(-3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶往反式-3-己烯-1-醇(900mg，9mmol)、氫化鈉(310mg、9mmol)和無水四氫呋喃的溶液中加3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)和無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸發(fā)醚相，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化反式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)、反式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)和丙酮(5ml)的混合物于室溫下攪拌18小時。從溶液中析出標(biāo)題化合物，過濾收集之，產(chǎn)量為0.90g(75%)。
C.反式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化反式-3-(4-(3-己烯氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.90g，2.2mmol)在乙醇(99.9%，15ml)中的溶液加入硼氫化鈉(190mg，5mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)無水的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醉(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽420mg(M.p.163-164℃;M+279;化合物30)。
實施例28A.順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向順式-2-戊烯-1-醇(780mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)和順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液中沉淀并用過濾收集得到標(biāo)題化合物0.53g(46%)。
C.順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.53g，1.3mmol)在乙醇(99.9%，15ml)中的溶液加入硼氫化鈉(150mg，4mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)無水有機相。殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))，用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽210mg(M.P.143-144℃;M+265;化合物31)。
實施例29A.順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向順式-2-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，反應(yīng)混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)和順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)從溶液中沉淀并過濾收集標(biāo)題化合物。
C.順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.6g，1mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(150mg，4mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)無水有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽150mg(M.P.122-123℃;M+279;化合物32)。
實施例30A.3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向5-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)和3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀并過濾回收標(biāo)題化合物0.75g(62%)。
C.3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.75g，1.8mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(150mg，4mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽250mg(M.P.137-138℃;M+279;化合物33)。
實施例31A.順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向順式-3-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)和順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液中沉淀并過濾回收得到標(biāo)題化合物0.9g(46%)。
C.順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.90g，2.2mmol)在乙醇(99.9%，15ml)中的溶液加入硼氫化鈉(230mg，6mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))，用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽300mg(M.P.149-150℃;M+279;化合物34)。
實施例32A.反式-3-(4-(2-乙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向反式-2-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃的溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，混合物用醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化反式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，7.5mmol)和反式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(15ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液中沉淀并過濾收集，得到標(biāo)題化合物1.09g(90%)。
C.反式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化反式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.09g，2.7mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽400mg(M.P.130-131℃M+279;化合物35)。
實施例33A.3-(1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向1-丁硫醇(2.7g，30mmol)和氫化鈉(1.2g，30mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(1.2g，6mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)。殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(1ml，15mmol)和3-(1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(6mmol)在丙酮(15ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集得到標(biāo)題化合物1.2g(74%)。
C.3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.2g，4.4mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(380mg，10mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌0.5小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽430mg(M.P.189-190℃，M+181;化合物36)。
實施例341，2，5，6-四氫-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶草酸鹽向3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(0.70g，2.4mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液加入氯甲酸1-氯甲酯(0.35g，2.4mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液，加入溫度為0℃。然后將反應(yīng)混合物加熱至40℃，保持2小時后蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇，加熱回流1小時后蒸發(fā)。殘余物溶于稀釋的氫氧化鈉，用乙醚提取。干燥合并的醚相并蒸發(fā)。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽，產(chǎn)率為72%(620mg)(M.P.157-159℃;M+267;化合物37)。
實施例35A.3-(4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向鈉(210mg，9mmol)在2-(2-甲氧乙氧基)乙醇(10ml)中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌4小時后蒸發(fā)。殘余物溶于水，用乙醚提取。干燥合并的有機相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集得到標(biāo)題化合物0.76g(60%)。
C.3-(4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2-5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(0.76g，1.8mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(150mg，4mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽70mg(M.P.142-143℃;M+299;化合物38)。
實施例36A.3-(4-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向3-乙氧基-1-丙醇(940mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-乙氧基-1-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時，經(jīng)溶液沉淀和過濾收集得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)在乙醇(99.9%，15ml)中的溶液加入硼氫化鈉(190mg，5mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽210mg(M.P.149-150℃;M+283;化合物39)。
實施例37A.3-(4-(2-乙氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向2-乙氧基乙醇(1.08g，12mmol)和氫化鈉(410mg，12mmol)在無水四氫呋喃的溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(790mg，4mmol)在無水四氫呋喃中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-乙氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-(2-乙氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(4mmol)在丙酮(3ml)中的溶液于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集得到標(biāo)題化合物1.45g(92%)。
C.3-(4-(2-乙氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(2-乙氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.45g，3.7mmol)在乙醇(99.9%，15ml)的溶液中加入硼氫化鈉(350mg，9mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽640mg(M.P.153-156℃;M+269;化合物40)。
實施例38A.3-(4-(2-丁氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向2-丁氧基乙醇(1.06g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃的溶液中加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-丁氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-(2-丁氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的溶液于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集，得到標(biāo)題化合物1.07g(85%)。
C.3-(4-(2-丁氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(2-丁氧乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.07g，2.5mmol)在乙醇(99.9%，20ml)的溶液中加入硼氫化鈉(230mg，6mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽490mg(M.P.152-153℃;M+297;化合物41)。
實施例39A.3-(4-(2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向2-(2-丁氧乙氧基)乙醇(1.46g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-(2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集，得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-(2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(230mg，6mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽340mg(M.P.90-91℃;M+341;化合物32)。
實施例40A.3-(4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向2-(2-乙氧乙氧基)乙醇(1.21g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(590mg，3mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，9mmol)和3-(4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集，得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(230mg，(6mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽290mg(M.P.115-116℃;M+313;化合物43)。
實施例41A.3-(4-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(10.80g，4mmol)和4-甲基哌啶(1.96g，20mmol)在DMF(10ml)中的溶液在100℃加熱3小時。蒸發(fā)后，向殘余物中加水，用乙醚提取。蒸發(fā)合并的干燥有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶2))。產(chǎn)率為77%(0.8g)。
B.碘化3-(4-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，8mmol)和3-(4-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.8g，3.1mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集，得到標(biāo)題化合物1.14g(92%)。
C.3-(4-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.14g，2.8mmol)在乙醇(99.9%，20ml)中的溶液加入硼氫化鈉(270mg，7mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽450mg(M.P.106-107℃;M+278;化合物44)。
實施例42A.3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3mmol)和嗎啉(1.3g，15mmol)在DMF(5ml)中的溶液在100℃加熱3小時。蒸發(fā)后向殘余物加水，用乙醚提取。蒸發(fā)合并的干燥有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1))。產(chǎn)率為91%(0.68g)。
B.碘化3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.5ml，8mmol)和3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(680mg，2.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。經(jīng)溶液沉淀和過濾收集，得到1.09g標(biāo)題化合物(94%)。
C.3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.53g，39mmol)在乙醇(99.9%，30ml)中的溶液加入硼氫化鈉(380mg，10mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽470mg(M.P.177-178℃;M+266;化合物45)。
實施例43A.3-(4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3mmol)和己胺(1.52g，15mmol)在DMSO(5ml)在100℃加熱48小時，蒸發(fā)后，殘余物中加水，用乙醚提取。干燥合并的有機提取物，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓甲基碘(0.6ml，9.6mmol)和3-(4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3.2mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時后蒸發(fā)。
C.3-(4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向碘化3-(4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(4.2mmol)在乙醇(99.9%，25ml)中的溶液加入硼氫化鈉(380mg，10mmol)，反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用色譜柱提純(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。用丙酮結(jié)晶出標(biāo)題化合物草酸鹽490mg(M.P.102-103℃;M+280;化合物46)。
實施例44A.3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3mmol)在DMF中的溶液于室溫下用時30分鐘加入硫氫化鈉(220mg，3mmol)。然后加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和碘丙烷(0.76g，4.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水，混合物用乙醚提取。干燥合并的有機提取物并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(10.5ml，8毫摩爾)和3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.63g，2.6毫摩爾)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫攪拌18小時，然后將其蒸發(fā)。
C.3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(200mg，5毫摩爾)加到碘化3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(2.6毫摩爾)的乙醇(99.9%，15ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物于-10℃攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。由丙酮結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的草酸鹽，產(chǎn)量310mg。
(熔點138-139℃;M+255化合物47)實施例45A.3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫將氫硫化鈉(0.5g，6.8毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.5g，2.5毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將碳酸鉀(2g，14.5毫摩爾)和丁基碘(1ml，8.8毫摩爾)加到該反應(yīng)混合物中并再攪拌10分鐘。往反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取。合并乙醚相，干燥，然后蒸除乙醚，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.6g。
B.碘化3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基-吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)加到3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.6g，2.3毫摩爾)的溶液中，于室溫攪拌該反應(yīng)混合物48小時，然后蒸發(fā)。
C.3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(250mg，6.2毫摩爾)加到碘化3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(2.3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中，該反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的草酸鹽，產(chǎn)量300mg。
(熔點148-150℃;M+269;化合物48)。
實施例46A.3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫，將氫硫化鈉(0.5g，6.8毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.5g，2.5毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中，然后攪拌30分鐘。往其中加入碳酸鉀(2g，14.5毫摩爾)和甲基碘(1ml，15毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。往其中加入水(50ml)，然后用乙醚萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.5g。
B.碘化3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基-吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)加到3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.5g，2.3毫摩爾)溶液中，于室溫攪拌該反應(yīng)混合物48小時，然后蒸發(fā)。
C.3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(250mg，6.2毫摩爾)加到碘化3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(2.3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中，于0℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的草酸鹽，產(chǎn)量300mg。
(熔點169-170℃;M+227;化合物49)。
實施例47A.α-肟基-3-吡啶基乙腈將3-吡啶基乙腈(47.2g，400毫摩爾)溶于氫氧化鈉(16g，400毫摩爾)的甲醇(100ml)溶液中，將通過把濃硫酸(12.8ml)和水(26ml)滴加到亞硝酸鈉(33.2g，480毫摩爾)的水(20ml)和甲醇(20ml)溶液中所產(chǎn)生的亞硝酸甲酯于0℃加入3-吡啶乙腈溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，過濾收集沉淀。用少量甲醇洗滌沉淀，得到所要產(chǎn)物，產(chǎn)率70%(41.1g)。M+147。
B.α-肟基-3-吡啶乙酰胺肟將α-肟基-3-吡啶基乙腈(41.0g，279毫摩爾)，羥胺鹽酸(21.g310毫摩爾)和乙酸鈉(50.8g，620毫摩爾)的乙醇(99.9%，500ml)溶液所組成的混合物回流4小時，冷卻后，過濾收集沉淀，然后干燥。該沉淀含所要的產(chǎn)物和乙酸鈉(85g，168%);M+180。
C.3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶將粗α-肟基-3-吡啶乙酰胺肟(5g)和五氯化磷(5g)在無水乙醚(250ml)中回流6小時。加入水和碳酸鉀，從而將PH調(diào)至堿性，分離開有機相和水相。水相用乙醚萃取，合并乙醚相，然后干燥。蒸發(fā)干燥的乙醚相得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量850mg;M+162。
D.碘化3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓往3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(870mg，5.3毫摩爾)的丙酮(20ml)溶液中加入甲基碘(990μl，16毫摩爾)，然后將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。過濾收集沉淀出的標(biāo)題化合物(1.1g，69%)。
E.3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(262mg，6.9毫摩爾)加到碘化3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶(1.05g，3.45毫摩爾)的甲醇(80ml)溶液中。15分鐘后，往其中加入水(40ml)，然后用乙醚萃取該混合物。干燥乙醚相，蒸除乙醚，然后用柱層析(洗脫劑乙酸乙酯∶甲酯(2∶1))純化。從含草酸的丙酮中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量310mg(50%)，(熔點181-183℃;M+180;化合物50)。
實施例48A.3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶將粗的羥亞胺-3-吡啶甲偕胺肟(4.5g)和多磷酸(49g)于100℃攪拌18小時。冷卻到室溫后，往其中緩慢加入氨水(25%)使PH＞9。過濾收集沉淀。將該沉淀先溶于水，然后用二氯甲烷萃取。干燥有機相，然后蒸除有機溶劑，得到430mg標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(450μl，7.2毫摩爾)加到3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(490mg，2.4毫摩爾)的丙酮溶液中。該反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。過濾收集沉淀。產(chǎn)量640mg(77%)C.3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(140mg，3.7毫摩爾)加到碘化3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(640mg，1.85毫摩爾)的甲醇(15ml)溶液中。15分鐘后，往其中加入10ml水，然后用乙醚萃取該反應(yīng)混合物。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚。用含草酸的丙酮結(jié)晶，得到140mg標(biāo)題化合物。(熔點180-184℃;M+222;化合物51)。
實施例49A.3-(1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶和3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶于0℃，將CuCl2(938mg，7毫摩爾)和銅線(100mg)加到3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(1.0g，6.2毫摩爾)的冰乙酸(16ml)和濃鹽酸(5.2ml)溶液中。10分鐘后，于5℃往其中滴加亞硝酸鈉(483mg，7毫摩爾)的水(3ml)溶液。將該反應(yīng)混合物于0℃再攪拌30分鐘。往其中加入氫氧化鈉(2N)溶液使其PH呈堿性，然后用乙醚萃取該混合物。干燥乙醚相，蒸除乙醚得到標(biāo)題化合物的混合物。用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯)分離該混合物，由上部得到230g含氯化合物，從下部得到60mg未取代產(chǎn)品。
B.碘化3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(230mg，1.2毫摩爾)的丙酮溶液中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物18小時，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃，將硼氫化鈉(119mg，3.2毫摩爾)加到碘化3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.2毫摩爾)的甲醇(5ml)溶液中。15分鐘后，往其中加入水，用乙醚萃取該混合物。干燥乙醚相，然后蒸除乙醚。用含草酸的丙酮結(jié)晶，然后再用丙酮重結(jié)晶，結(jié)果得到60mg標(biāo)題化合物。
(熔點126-129℃;M+198和200;化合物52)。
實施例50A.碘化3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)加到3-(1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(430mg，2.9毫摩爾)的丙酮(20ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌18小時。由溶液中沉淀出產(chǎn)品。過濾收集標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82%(700mg)。
B.3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(168mg，4.4毫摩爾)加到碘化3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(640mg，2.2毫摩爾)的甲醇(15ml)和水(2ml)溶液中。15分鐘后，往其中加入水，用乙醚萃取該混合物。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚。殘余物由丙酮結(jié)晶成其草酸鹽，得到100mg標(biāo)題化合物。
(熔點238-240℃(分解);M+165;化合物53)。
實施例51A.3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(180mg，1毫摩爾)加到含鈉(100mg，4.3毫摩爾)的1-己醇(10ml)溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物18小時，蒸除溶劑。將殘余物溶于水，用乙醚對其萃取。干燥合并的有機相，然后蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)和3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(1毫摩爾)的丙酮(5ml)溶液的混合物于室溫攪拌18小時，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(76mg，2毫摩爾)加到碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1毫摩爾)的甲醇(5ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌15分鐘。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，然后用乙醚提取。蒸發(fā)干燥的有機相，用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))對殘余物純化。由丙酮結(jié)晶得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量60mg。
(熔點143-147℃;M+265;化合物54)。
實施例52A.3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(350mg，1.9毫摩爾)加到含鈉(150mg，6.5毫摩爾)的1-丁醇(5ml)溶液中。該混合物于25℃攪拌2小時，然后蒸除溶劑。將殘余物溶于水，然后用乙醚對其萃取。干燥合并的有機相，然后蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)與3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(1.9毫摩爾)的丙酮(10ml)溶液的混合物于室溫攪拌18小時，然后蒸除溶劑。
C.3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(148mg，3.8毫摩爾)加到碘化3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.9毫摩爾)的甲醇(20ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌15分鐘。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用乙醚對其萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。由丙酮結(jié)晶得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量120mg。(熔點132-135℃;M+237;化合物55)。
實施例53A.3-(4-(3-己炔氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶將3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(450mg，2.5毫摩爾)的無水四氫呋喃溶液加到3-己炔-1-醇(980mg，10毫摩爾)和氫化鈉(240mg，10毫摩爾)的無水四氫呋喃溶液中。該反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。往其中加入水，然后用乙醚萃取該混合物。干燥乙醚相，蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1.5ml，22毫摩爾)和3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(2.5毫摩爾)的丙酮(20ml)溶液的混合物于室溫攪拌18小時，蒸除溶劑得標(biāo)題化合物。
C.3-(4-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5毫摩爾)加到碘化3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(2.5毫摩爾)的甲醇(20ml)溶液中，該反應(yīng)混合物于0℃攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于水，然后用乙醚萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。從丙酮中結(jié)晶得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量50mg。
(熔點159-161℃;M+261;化合物56)實施例54草酸3-(4-戊基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃，將溴化戊鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5毫摩爾)四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。往其中加入水(20ml)。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物從丙酮中結(jié)晶，得到300mg(58%)草酸鹽。用乙醇重結(jié)晶得到125mg(24%)標(biāo)題化合物。
(熔點156-157℃;M+251;化合物57)。
實施例55草酸3-(4-庚基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，
5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃，將溴化庚鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物從丙酮中結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量400mg(73%)。
(熔點151-152℃;M+274;化合物58)。
實施例56草酸3-(4-(5-己烯基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃，將溴化5-己烯鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)純化。用丙酮結(jié)晶得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物340mg(64%)。
熔點113-115℃;M+263;化合物59。
實施例57草酸3-(4-辛基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃，將溴化辛鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物430mg(75%)。
熔點157-158℃;M+293;化合物60。
實施例58草酸3-(4-異丁基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃，將溴化異丁基鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(300mg，1.5毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1)純化。從丙酮中結(jié)晶得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物350mg(76%)。
熔點148-149℃;M+237;化合物61。
實施例59草酸3-(4-環(huán)丙甲基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓于0℃將環(huán)丙甲基溴鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(300mg，1.4毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物380mg(83%)。
(熔點147-148℃;M+235;化合物62)。
實施例603-(4-丙基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃，將丙溴鎂(1.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液緩慢加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5毫摩爾)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并往其中加入20ml水。用乙醚(3×100ml)萃取該產(chǎn)物，蒸發(fā)干燥的乙醚相。殘余物用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物350mg(75%)。
熔點141-142℃;M+223;化合物63。
實施例61A.3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫，將氫硫化鈉10.25g，3.3毫摩爾)加到3-(4-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中，然后攪拌30分鐘。往其中加入碳酸鉀(1.24g，9毫摩爾)和1-溴辛烷(0.81ml，4.5毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。往其中加入50ml水，用乙醚對其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.5ml，7.5毫摩爾)加到3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3毫摩爾)溶液中，然后將該混合物于室溫攪拌48小時，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，7毫摩爾)加到碘化3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中，然后于0℃攪拌1小時。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯對其萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱層析(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物400mg。
熔點121-122℃;M+325;化合物64。
實施例62A.3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫，將氫硫化鈉(0.25g，3.3毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。往其中加入碳酸鉀(1.24g，9毫摩爾)和乙基碘(0.36ml，4.5毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，往其中加入50ml水，用乙醚對其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.5ml，7.5毫摩爾)加到3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3毫摩爾)溶液中，將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌48小時，然后蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
C.3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，7毫摩爾)加到碘化3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯對其萃取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物490mg。
熔點145-146℃;M+241;化合物65。
實施例63A.3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫，將氫硫化鈉(0.25g，3.3毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。往其中加入碳酸鉀(1.24g，9毫摩爾)和溴戊烷(700mg，4.5毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。往其中加入50ml水，用乙醚對其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(0.5ml，7.5毫摩爾)加到3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3毫摩爾)溶液中，該反應(yīng)混合物于室溫攪拌48小時，蒸除溶劑得標(biāo)題化合物。
C.3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將氫硼化鈉(300mg，8毫摩爾)加到碘化3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中并于0℃攪拌1小時。蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯對其提取。蒸除干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物430mg。
熔點136-138℃;M+283;化合物66。
實施例64A.3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶于室溫，將氫硫化鈉(0.25g，3.3毫摩爾)加到3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(0.59g，3毫摩爾)的DMF(20ml)溶液中并攪拌該混合物30分鐘。往其中加入碳酸鉀(1.24g，9毫摩爾)和己基溴(0.63ml，4.5毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。往其中加入50ml水，用乙醚對其提取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶劑得標(biāo)題化合物。
B.碘化3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓將甲基碘(1ml，15毫摩爾)加到3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(3毫摩爾)溶液中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物48小時，蒸除溶劑得標(biāo)題化合物。
C.3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6毫摩爾)加到碘化3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(3毫摩爾)的乙醇(99.9%，20ml)溶液中，該混合物于0℃攪拌1小時。蒸除溶劑后，殘余物溶于水，用乙酸乙酯對其提取。蒸發(fā)干燥的有機相，殘余物用柱色譜(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用丙酮結(jié)晶，得到呈草酸鹽形式的標(biāo)題化合物350mg。
熔點126-127℃;M+297;化合物67。
應(yīng)明白本發(fā)明不局限于詳細(xì)介紹或描述的具體化合物，組合物，方法，步驟或優(yōu)選實施例，對于本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來說明顯的修飾是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其與藥用酸形成的鹽，
式中Z為氧或硫，R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的哌啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，式中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基。
2.選自下列的化合物和其與藥用酸形成的鹽1，2，5，6-四氫-3-(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶;3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶;3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-3-(4-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶;1，2，5，6-四氫-3-(4-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-3-(4-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶;3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-芐氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(4-炔丙氧基-1，2，5-噻唑-3-基)吡啶;3-(4-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-3-(4-甲氧基乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-1-甲基吡啶;3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽;3-(4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫吡啶;3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶;3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶;3-(4-庚氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-戊炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;反式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;順式-3-(4-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;順式-3-(4-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;順式-3-(4-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;反式-3-(4-2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;1，2，5，6-四氫-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶;3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-己基氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-(3-己炔氧基-1，2，5-噁二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;草酸3-(4-戊基-1，2，5-噻二唑-3-基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-庚基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-(5-己烯基)-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-辛基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-異丁基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-環(huán)丙基甲基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;草酸3-(4-丙基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓;3-(4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶;3-(4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶。
3.制備通式Ⅰ的化合物或其與藥用酸形成的鹽的方法，
式中，Z為氧或硫，R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的哌啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2、其中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基，該方法包括用一種烷基鹵對通式Ⅱ的化合物進行烷基化，
然后用氫化物離子對由此生成的化合物進行還原，從而生成通式Ⅰ的化合物。
4.一種適用于剌激包括人類的哺乳動物的前腦和海馬的識別功能和治療早老性癡呆和/或劇烈疼痛疾病和/或青光眼的藥用組合物，該組合物包括一定量的式Ⅰ的化合物或其與藥用酸形成的鹽以及藥用載體或稀釋劑，通式Ⅰ的化合物或其鹽可有效地剌激哺乳動物的前腦或治療早老性癡呆，式中Z為氧或硫、R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的哌啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基。
5.權(quán)利要求4所述的藥用組合物，該組合物為口服制劑，每劑量單位含1-100mg通式1的化合物或其與藥用酸形成的鹽。
6.在需要剌激和/或治療的對象上剌激前腦或海馬的識別功能并因此治療早老性癡呆和/或劇烈疼痛疾病和/或青光眼的方法，該方法包括給予所述對象一定量的治療有效量的通式Ⅰ的化合物或其與藥用酸形成的鹽，
式中，Z為氧或硫，R為H、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R1為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-8環(huán)烷基烷基、苯氧基、芐氧基、嗎啉代、C1-6烷基取代的哌啶子基、鹵素、氨基、C1-6酰氨基、C1-15烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4和R5各為C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的化合物以與藥用載體或稀釋劑一起形成的藥用組合物的形式給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療活性的哌啶化合物，制備該化合物的方法和含該化合物的藥用組合物。該新的化合物用于刺激哺乳動物的前腦或海馬的識別功能，尤其是治療早老性癡呆、劇烈疼痛疾病和青光眼。
文檔編號A61P25/04GK1045104SQ9010087
公開日1990年9月5日 申請日期1990年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月22日
發(fā)明者波·沙爾伯格, 波里奔·赫爾伯格·奧里森 申請人:弗勞森公司