專利名稱：制備旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備在藥學上有用的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的新方法。本發(fā)明還涉及所述2-氧代咪唑烷衍生物的新穎中間體。
由下式表示的2-氧代咪唑烷衍生物為藥物化合物，用作降壓藥，具有極好的血管緊張肽轉化酶(ACE)的抑制活性。
其中R1代表氫原子或低級烷基，X代表不對稱碳原子。
2-氧代咪唑烷衍生物在分子中有三個不對稱碳原子，它們的絕對構型對活性影響很大。對本技術領域的人來說，都知道具(S，S，S)構型的化合物，即三個不對稱碳原子的絕對構型都為(S)構型的化合物為最優(yōu)選的。(日本專利出版物，第58233/1985)作為一種制備具(S，S，S)構型的化合物的方法，在上述的專利說明書中，公開了一種方法，它包括以下步驟(1)(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯與2-溴丙酰氯反應，生成(4S)-1-甲基-3-(2-溴丙酰)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯;
(2)此產物與(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸酯反應，然后從產物中分離(S，S，S)構型的化合物，隨后，(3)去除酯殘基。
但是，根據上述公開方法，在步驟(2)縮合反應中，生成(S，S，S)構型和(S，R，S)構型的化合物，而且呈現(xiàn)了非對映選擇性，生成的主要產物為(S，R，S)構型的化合物。因此，為了離析有要求將(S，S，S)構型的化合物與(S，R，S)構型的化合物分離開的缺陷，而且(S，S，S)異構體的分離收率低。
而且，在上述已知方法中，即使2-溴丙酰氯可由(S)構型或(R)構型的化合物替代，在反應步驟(2)中會出現(xiàn)外消旋作用及非對映選擇性，產生(S，S，S)構型和(S，R，S)構型的化合物，也產生(S，R，S)構型的化合物作為主要產品，因此也含有上面所提到的缺陷。
本發(fā)明的發(fā)明人，參考到以上所述的本技術現(xiàn)狀，進行了各種研究以創(chuàng)建一方法，它能制備工業(yè)上有利的(S，S，S)構型，具潛在活性的2-氧代咪唑烷衍生物，隨后發(fā)現(xiàn)通過使用(2R)-2-低級烷基磺酰氧基(或芐基磺酰氧基)丙酸的羧基端活性衍生物以替代已知方法中的2-溴丙酸，在反應中不出現(xiàn)外消旋作用，而上述(R)構型在和(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸酯縮合反應中轉化成(S)構型，產生所需的2-氧代咪唑烷-4-羧酸衍生物，具(S，S，S)構型，立體選擇地和高收率地完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種制備(S，S，S)構型的2-氧代咪唑烷衍生物的新方法。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述2-氧代咪唑烷衍生物的新穎中間體。
根據本發(fā)明，旋光性2-氧代咪唑烷衍生物具(S，S，S)構型如下式
其中R1代表氫原子或低級烷基，可通過將式(Ⅱ)具(S)構型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物
其中R2代表叔丁基或芐基，與式(Ⅲ)具(R)構型的丙酸化合物的羧基端活性衍生物反應，
其中R3代表低級烷基或芐基，生成式(Ⅳ)具(S，R)構型的3-?；?2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物，
其中R2和R3如前所定義，然后將所述化合物與式(Ⅴ)具(S)構型的氨基酸酯衍生物反應
其中R4代表低級烷基或芐基;生成式(Ⅵ)具(S，S，S)構型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物，
其中R2和R4如前所定義隨后從所述化合物中去除R2，且當R4為芐基時，進一步去除該芐基。
具(S)構型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(Ⅱ)與具(R)構型的丙酸化合物的羧基端活性衍生物(Ⅲ)之間的縮合反應能優(yōu)先地在酸性接受體存在下在合適的溶劑中進行。在化合物(Ⅲ)中以R3表示的基團可為低級烷基如甲基、乙基等，也可為芳基，如苯基，P-甲基苯基等;化合物(Ⅲ)的羧基端活性衍生物，可以是例如活性酯帶有N-羥基琥珀酰亞胺，或者?；u如酰基氯和?；?。至于酸性接受體，優(yōu)先選用的例如為t-丁氧鉀，氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑優(yōu)先選用的為四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲基甲酰胺等。此反應優(yōu)先地在冷卻至室溫時進行。
由此，獲得了具(S，R)構型的化合物(Ⅳ)，為新穎化合物。
上述獲得的具(S，R)構型的化合物(Ⅳ)與具(S)構型的氨基酸酯(V)之間的縮合反應優(yōu)先地應在合適溶劑中或無溶劑且在酸性接受體存在下進行。酸性接受體優(yōu)先選用堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉，或者有機叔胺如三乙胺，三丁胺，N-甲基嗎啉等，或者兩者挑一的，超量使用化合物(V)來代替酸性接受體。溶劑可優(yōu)先選用二甲亞砜，六甲基磷酰胺，二甲基甲酰胺等。
這反應優(yōu)先地在室溫至自熱溫度下進行，只立體選擇性地產生(S，S，S)構型異構體，并且收率好。
去除這樣獲得的具(S，S，S)構型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物(Ⅵ)中的叔丁基和/或芐基可按照傳統(tǒng)方法進行。例如，叔丁基的去除可優(yōu)先地用酸處理來實現(xiàn)，而芐基用催化還原去除。
根據上述的本發(fā)明方法，能立體選擇地制備具(S，S，S)構型的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物;且收率良好，此衍生物具血管緊張肽轉化酶(ACE)的有效的抑制活性。因此，本發(fā)明的方法為在工業(yè)上很有利的方法。
實施例1(1)向D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的溶液，即在含1.15克(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酸的5毫升氯仿中加入0.69毫升亞硫酰氯，混合物回流加熱3小時。在反應混合物經減壓濃縮后，向殘余物中加入氯仿，然后再次濃縮得酰基氯(殘余物A)。另一方面，將1.08克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯溶于12毫升四氫呋喃中，冷卻到-50℃，加入607毫克t-丁氧鉀，攪拌混合物20分鐘。在同樣溫度下于溶液中加入含上述酰基氯(殘余物A)的2毫升四氫呋喃溶液，接著攪拌20分鐘。在反應混合物中加入6毫升乙酸乙酯、320毫克乙酸與6毫升飽和氯化鈉水溶液的混合液。分離有機相，依次用飽和氯化鈉水溶液、5%碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘余物，在正己烷中結晶，得1.48克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率74%。熔點78-80℃。25D-3.0°(C＝1，氯仿)IRνNujolmax(cm-1)1750，1735，1690NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.41(3H，s)，2.87(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝4，9Hz)，3.70(1H，t，J＝9Hz)，4.50(1H，dd，J＝4，9Hz)，6.26(1H，q，J＝7Hz)，7.29，7.80(2H每個A2B2，J＝7Hz)
(2)向(2S)2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯(從0.86克它的鹽酸化物制備)中加入1毫升二甲亞砜、0.65毫升三乙胺與1.0克上述(1)的產物，混合物在攪拌下于80℃加熱24小時。在反應混合物中加入3毫升飽和氯化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘余物，得到950毫克無色漿狀(4S)-1-甲基-3｛(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率87.8%。
IR νNujolmax(cm-1)3300，1730，1680MS m/e461(M+)此產物的順式丁烯二酸鹽熔點122-124℃(分解)。25D-58.2°(C＝1，乙醇)(3)向500毫克此產物中加入20毫升15%鹽酸-二氧雜環(huán)己烷溶液，混合物攪拌過夜。過濾收集沉淀下來的結晶，用醚洗滌，得455毫克(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]-丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸氫氯化物。收率95%。熔點214-216℃(分解)。25D-64.1°(C＝1，乙醇)IR νNujolmax(cm-1)1720，1695，1640，1610MS m/c405(M+)實施例2(1)向含4.59克D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的50毫升四氫呋喃溶液中加入2.21克N-羥基琥珀酰亞胺。然后，在冷卻條件下，加入3.96克二環(huán)己基碳化二亞胺，以及在室溫下攪拌混合物過夜。過濾去除不溶物，在減壓下蒸發(fā)去除溶劑得到油狀活性酯(殘余物B)。另一方面，4.14克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯溶解于37毫升四氫呋喃中，在冷卻到-50℃時，加入2.32克t-丁基鉀，接著攪拌20分鐘。隨后，在冷卻到-50℃時，加入10毫升含上述活性酯(殘余物B)的四氫呋喃溶液，攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中加入24毫升乙酸乙酯，1.24克乙酸和24毫升飽和氯化鈉水溶液的混合液。分離有機相，依次用飽和氯化鈉水溶液、5%碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘余物，在正己烷中結晶;得5.17克(4S)-1-甲基-3[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率64.5%。
此產物的物理化學性質與實施例1-(1)中得到的產物一致。
實施例3(1)2.5克D-乳酸-O-甲磺酸酯，即(2R)-2-(甲磺酰氧基)丙酸和3.42克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯用與實施1-(1)中相似的方法處理，以及粗產物用硅膠色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，在正己烷中結晶后，得3.95克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(甲磺酰氧基)-丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率75.8%。熔點97-100℃。25D-3.2°(C＝2，氯仿)IR νNujolmax(cm-1)1740，1700NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.61(3H，d，J＝7Hz)2.89(3H，s)，3.02(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.74(1H，t，J＝10Hz)，4.58(1H，dd，J＝4，10Hz)，6.35(1H，q，J＝7Hz)
(2)1克此產物與0.89克(2S)-2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯如實施例1-(2)那樣相似地進行處理，得1.2克漿狀(4S)-1-甲基-3-[(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率91%。
此產物的物理化學性質與實施例1-(2)中所得產物一致。
實施例4(1)1.97克D-乳酸-O-甲磺酸酯與2.27克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羰酸芐酯如實施例1-(1)那樣相似地進行處理，粗產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化，從異丙醚中結晶后，得3.01克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-甲磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯。收率80.8%。熔點98-102℃。25D-5.0°(C＝2，氯仿)IR νNujolmax(cm-1)1765，1730，1715，1700NMR(CDCl3)δ1.61(3H，d，J＝7Hz)，2.86(3H，s)，2.91(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.73(1H，t，J＝10Hz)，4.77(1H，dd，J＝4，10Hz)，5.20(2H，s)，6.35(1H，q，J＝7Hz)，7.33(5H，s)MS m/z384(M+)(2)1克此產物與950毫克(2S)-2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯氫氯化物如實施例1-(2)那樣相似地進行處理，粗產物用硅膠色譜法純化，得850毫克無色漿狀(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]-丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯。收率65.9%。
該產物的順丁烯二酸鹽熔點84-86℃(在乙酸乙酯-異丙醚中再結晶)25D-49.8°(C＝1，乙醇)(3)將1克此產物溶解于30毫升乙醇中，加入200毫克10%鈀-碳，在常溫常壓下進行3小時催化還原反應。過濾去除催化劑，蒸發(fā)去除溶劑。在結晶殘余物中加入醚，過濾收集產物，得780毫克(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。收率95.4%。熔點140℃。24D-71.9°(C＝0.5，乙醇)實施例5(1)在實施例1-(1)中得到1克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯與1.55克(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸芐酯如實施例1-(2)那樣相似地進行處理，得1.01克無色漿狀(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-(1S)-1-芐氧基羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率82.3%。
此產物的順丁烯二酸鹽熔點108-112℃[α]25D-57.4°(C＝1，乙醇)(2)1.05克此產物溶解于30毫升甲醇中，加300毫克10%鈀一碳在常溫常壓下進行催化還原反應3小時。過濾去除催化劑，濾液在減壓下濃縮。過濾收集沉淀的結晶，用醚洗滌。隨后，將此產物懸浮在10毫升二氧雜環(huán)己烷中，再加入10毫升鹽酸-二氧雜環(huán)己烷溶液，接著在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀的結晶，使之溶解于水，用碳酸氫鈉調節(jié)至pH6。過濾收集沉淀的結晶，用水洗滌，干燥，得664毫克(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-(1S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。收率88%。
熔點240℃(分解)25D-89°(C＝1，5%碳酸氫鈉水溶液)實施例6(1)向含2克D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的20毫升氯仿中，加入2.39毫升亞硫酰氯，混合回流加熱3小時。反應混合物在減壓下濃縮，然后加氯仿再次濃縮，得?；?殘余物C)。另一方面，2.21克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯溶解于25毫升四氫呋喃中，在冷卻至-50℃時，于氮氣流下加入1.06克t-丁氧鉀，接著攪拌20分鐘。向此溶液中在同樣溫度下加入在4毫升四氫呋喃中的上述?；?殘余物C)溶液，接著攪拌20分鐘。在反應混合物中加入15毫升乙酸乙酯。0.57克乙酸和15毫升飽和氯化鈉水溶液的混合液。分離有機相，依次用飽和氯化鈉水溶液、5%碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥。蒸發(fā)去除溶劑，殘余物在乙酸乙酯中再結晶得到3.1克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)-丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯。收率82.8%。熔點153-155℃。25D+2.5°(C＝2，氯仿)IR νNujolmax(cm-1)1740，1730，1695NMR(CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝7Hz)，2.40(3H，s)，2.82(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝4.10Hz)，3.68(1H，t，J＝10Hz)，4.66(1H，dd，J＝4，10Hz)，5.10，5.26(1Hx2，AB，J＝12Hz)，6.24(1H，q，J＝7Hz)，7.32(5H，s)，7.25，7.77(2H每個A2B2，J＝8Hz)MS m/z460(M+)(2)1克此產物與1.44克(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸芐酯如實施例1-(2)那樣相似地進行處理，粗產物用硅膠色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得0.82克無色漿狀(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-((1S)-1-芐氧基羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯。收率67.7%。
此產物的順丁烯二酸鹽熔點111-115℃(分解)[α]25D-51.6°(C＝1，乙醇)(3)0.5克此產物溶解于50毫升甲醇中，加入50毫克鈀黑，在常溫常壓下進行催化還原反應3小時。過濾去除催化劑，蒸發(fā)去除溶劑。在結晶殘余物中加入醚，過濾分離產物，得(4S)-1-甲基-3-｛(2S)-2-[N-(1S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基]丙酰｝-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。
此產物的物理化學性質與實施例5-(2)中獲得的產物一致。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法
其中R1代表氫原子或低級烷基，其特征在于它包括將式(Ⅱ)具(S)構型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物與式(Ⅲ)具(R)構型的丙酸化合物的羧基端上活性衍生物
其中R2代表叔丁基或芐基
其中R3代表低級烷基或芳基，進行反應，生成式(Ⅳ)具(S，R)構型的3-?；?2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物，
其中R2、R3如前所定義，以及將所述式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)具(S)構型的氨基酸酯
其中R4代表低級烷基或芐基，進行反應，生成式(Ⅵ)具(S，S，S)構型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物，
其中R2、R4如前所定義，隨后，從所述化合物去除R2，且當R4為芐基時，進一步去除所述芐基。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物(Ⅲ)的R3為甲基、乙基、苯基或P-甲基苯基。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物的羧基端活性衍生物為帶有N-羥基琥珀酰亞胺、?；然蝓；宓幕钚怎ァ?br> 4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的縮合反應是在從t-丁氧鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中選出的酸性接受體的存在下實行的。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的縮合反應是在從四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺中選出的溶劑存在下實行的。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的縮合反應是在冷卻至室溫時實行的。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應是在從碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、三丁胺或N-甲基嗎啉中選出的酸性接受體的存在下實行的。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應是在從二甲亞砜、六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺中選出的溶劑存在下實行的。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應是在室溫至自熱溫度下實行的。
10.下式具(S，R)構型的3-?；?2-氧代咪唑烷4-羧酸酯衍生物
其中R2代表叔丁基或芐基，以及R3代表低級烷基或芳基。
全文摘要
制備旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法本發(fā)明揭示一種根據說明書中描述制備式(I)旋光性2-氧代咪唑衍生物的方法，以及下式(S，R)構型的3-?；?2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物。
文檔編號A61P43/00GK1043705SQ8910917
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月5日 優(yōu)先權日1988年12月16日
發(fā)明者林公明, 窪田均 申請人:田邊制藥株式會社